JP5112518B2 - 試料分析装置 - Google Patents

Description

本発明は試料に含まれる成分量を分析する分析装置に関わり、例えば血液や尿に含まれる成分量を分析する自動分析装置に関する。

試料に含まれる成分量を分析する分析装置として、光源からの光を、試料、又は試料と試薬とが混合した反応溶液に照射し、試料又は反応溶液を通過した単一又は複数の測定波長の透過光量を受光素子にて測定して吸光度を算出し、吸光度と濃度の関係から成分量を割り出す自動分析装置が広く用いられている（例えば特許文献１）。自動分析装置では多数の検査項目に対応するため、複数の測定波長を必要とし、また高精度に測定するため、全ての波長において一定以上の光量を安定して測定できることが必要である。これまでに光源として、比較的光量が得られ発光スペクトルが広いハロゲンランプ等が用いられてきた。近年、この光源として半導体発光素子である発光ダイオード（Light Emitting Diode：ＬＥＤ）の適用が検討されている。ＬＥＤは安価で長寿命であり、コンパクト化が図れるという利点がある。しかしながら従来の方法では一定光量を確保するために、反応溶液を一定温度に保つ恒温槽の外部にＬＥＤを配置し、そこからレンズ等の光学部品を用いて、光学系により光を集光し恒温槽内のセルや、受光素子に光を照射することが考案されていた（例えば特許文献２）。このため、光源と受光素子を含む測光ユニットが大きくなり、必ずしもコンパクトになっていなかった。また、ＬＥＤの発光部であるＬＥＤ素子には自己発熱や周囲の温度変化により光量や発光スペクトルが変化するといった欠点があった。これまでに放熱手段として、アルミブロックで放熱する構成などが提案されてきた（例えば特許文献３）が、固体ブロックを用いた放熱では光源近傍に一定体積が必要なためコンパクト化に限界があった。

米国特許第４４５１４３３号明細書 特開２００７−２１８６３３号公報 特許第３９６４２９１号公報

従来の自動分析装置では、光源としてＬＥＤを適用した際、光量を確保するために光を集光する光学系や、温調機構が必要なことから、実際には光源から受光素子までを含む測光ユニットのコンパクト化にはつながらなかった。

とくに自動分析装置においては検査の精度確保のため、０．０１％の光量安定性と０．１ｎｍ以下の発光スペクトル安定性が求められている。従来の方法ではＬＥＤの自己発熱により素子の温度が変化し、光量、及び発光スペクトルが変動していたため、安定して測定することができなかった。ＬＥＤは典型的な例として素子の温度が１℃変化すると光量が０．１％変化する。このため光量変動を０．０１％以下に安定に保つためには、素子の温度変化は０．１℃以下に抑えることが必要である。さらにＬＥＤ素子は素子温度が１℃変化すると発光する中心波長が約０．１ｎｍ変化することが知られており、発光スペクトル）が変化する。前述した光量の変化は定期的に水を反応溶液とし、どの程度変化しているのか検出することが可能であるが、発光スペクトルの変化は分光していないために受光素子において検出できない。そのためＬＥＤ素子の温度変化は０．１℃以下を確実に保つ必要があった。しかしながらそれを実現する具体的な方法は開示されていなかった。

また光量の変動はＬＥＤ素子の温度だけでなく光学系の光路にも由来する。光学系全体の温度が変化すると、ＬＥＤ素子と受光器を支えるホルダが膨張・縮小し、ＬＥＤ素子と受光器の距離である光路長が変化する。これにより光量が変化する。

これらＬＥＤ素子の温度変化や、光路の変化により光量が変化する。このような光量の変化が大きいと正確な測定ができなくなる。このため、より正確な測定をするためには素子の温度を一定に保つことと光学系全体の温度を一定に保つ必要があった。

ホルダにＬＥＤ素子と受光素子を保持し、恒温流体を保持する恒温槽内に設置する。ホルダは、典型的には、発光部を内蔵した第１の垂直アーム、受光素子を内蔵した第２の垂直アーム、第１の垂直アームと第２の垂直アームの下部を接続する接続アームを有する一体構造のものとする。第１の垂直アームと第２の垂直アームの互いに対向する面は平面であるのが好ましく、その側方の面は曲面であるのが好ましい。発光部は、発光ダイオード及び発光ダイオードから発生した熱を恒温槽内の恒温流体に放熱するための放熱板を備える。また、ホルダは取り外し可能とすることができる。自動分析装置において恒温槽内部の恒温流体は、反応溶液の温度を一定に保つために常に３７℃±０．１℃以内に高度に制御されており、その恒温槽内の恒温流体に浸すことで発光部及び発光部と受光部との距離を一定に保つことができる。

本発明に従えば、恒温流体を保持する恒温槽内に光源と受光素子を一体化したホルダを設置することで、測光ユニットをコンパクトにできる。また上記ホルダの内側に向かいあった平面を持たせることで、反応溶液を保持するセルに対して光源と受光素子をより近づけてコンパクトに配置することができる。コンパクト化により光源から受光素子までの距離が近くなり、一定以上の光量を確保しやすくなる。また、恒温流体でホルダを温調できるため、ＬＥＤ素子と受光素子との温度変化による光路の変化を抑え、長時間にわたり光量及び発光スペクトルが安定し、光量安定性０．０１％を維持しながら発光スペクトルを安定に保つ、高精度な測定が可能となる。

分析装置の全体構成例を示す概略図。 測定ユニットの構成例を示す断面模式図。 ホルダの構成例を示す斜視図。 上部から見た出射面と入射面を表す断面模式図。 放熱板の構成例を示す図。 恒温流体が空気である場合の測定ユニットの構成例を示す図。 測定ユニットの構成例を示す図。 測定ユニットの構成例を示す図。 測定ユニットの構成例を示す図。

以下、図面を参照して本発明の実施の形態を説明する。

図１は、本発明による分析装置の全体構成例を示す概略図である。試料ディスク３には、試料１を収めた試料カップ２が複数配置されている。試薬ディスク６には、試薬４を収めた試薬ボトル５が複数配置されている。セルディスク９には、内部で試料１と試薬４とを混合させ反応溶液７とするセル８が複数配置されている。試料分注機構１０は、試料カップ２からセル８に試料１を一定量移動させる。試薬分注機構１１は、試薬ボトル５からセル８に試薬４を一定量移動させる。攪拌ユニット１２は、セル８内で試料１と試薬４を攪拌し混合させる。測定ユニット１３は、反応溶液７に光を照射する光源である発光部１５、及び反応溶液７を透過した光を受光する受光素子２１を備える。分析の終了したセル８は洗浄ユニット１４で洗浄され、試料分注機構１０から次の試料が分注され、試薬分注機構１１から新しい試薬が分注される。セル８は恒温槽１８に保持された恒温流体１７に浸漬され、セル８及びその中の反応溶液７が一定温度に保たれた状態で移動される。

分析装置はさらに、発光部に一定の電流を供給する電流制御回路、装置各部を制御する制御部、制御部からの命令に従い、試料ディスク、試薬ディスク、セルディスクをそれぞれ独立に回転駆動する駆動部、恒温流体の温度と流量を制御する恒温流体制御部、各種データを蓄えたデータ格納部、外部より必要なデータをデータ格納部に入力する入力部、受光素子２１の受ける光量から吸光度を算出する測定部、吸光度データから成分量を割り出す解析部、データを表示し外部に出力できる出力部を有する。

試料１中のある成分量の分析は、次の様な手順で行われる。まず、試料分注機構１０により試料カップ２内の試料１をセル８内に一定量分注する。次に、試薬分注機構１１により試薬ボトル５内の試薬４をセル８内に一定量分注する。これら分注の際は、試料ディスク３、試薬ディスク６、セルディスク９は制御部の制御下にそれぞれの駆動部によって回転駆動され、試料カップ２、試薬ボトル５、セル８を分注機構が届く所定の位置に移動する。続いて、セル８内の試料１と試薬４とを攪拌ユニット１２により攪拌し、反応溶液７とする。反応溶液７の吸光度はセルディスク９を回転中に、セル８が測定ユニット１３を通過するたびに測定され、順次、データ格納部に吸光度データが蓄積される。通常、１０分間程度測光後、洗浄機構１４によりセル８内を洗浄し、次の分析を行う。その間、必要であれば一定時間後、別の試薬４を試薬分注機構１１によりセル８内に追加して分注し、攪拌ユニット１２により攪拌し、さらに一定時間測定する。これにより、一定の時間間隔を持った反応溶液７の吸光度データが、データ格納部に格納される。蓄積された吸光度データは、解析部においてそれぞれの検査項目ごとの検量線データに基づき成分量を分析する。各部の制御・分析に必要なデータは入力部からデータ格納部に入力する。各種データや解析結果は、出力部により表示・出力する。

図２は、測定ユニット１３の構成例を示す断面模式図である。恒温槽１８内は、制御部により温度・流量を制御された恒温流体１７が送りこまれて循環しており、セルディスク９に配置された反応溶液７を保持するセル８が恒温流体１７に浸されている。恒温流体１７には水を用い、温度は反応温度である３７±０．１℃に温調した。発光部１５と受光素子２１は、一体で装置から取り外し可能なホルダ３０により保持される。発光部１５にはＬＥＤ素子を用いた。

図３は、ホルダ３０の構成例を示す斜視図である。ホルダ３０は、発光部１５を内蔵した第１の垂直アーム５１、受光素子２１を内蔵した第２の垂直アーム５２、及び第１と第２の垂直アーム５１，５２の下部を接続して一体化する接続アーム５３を備える。第１の垂直アーム５１及び第２の垂直アーム５２は、内側に向かいあった出射面４４と入射面４５を有する。出射面４４と入射面４５には、それぞれ光出射窓４６と光入射窓４７が設けられている。発光部１５は電流制御回路から電力が配線４１ａにより供給され、光１６を出射する。光１６は光出射窓４６から恒温流体１７内に出射される。図２のように出射面４４と入射面４５の間に位置するセル８内の反応溶液７を通過した結果得られる光は、光入射窓４７からホルダ３０内部に入射し、受光素子２１にて受光される。受光された光は電気信号として、配線４１ｂを通じて測定部に送られ、吸光度データとして測定される。発光部１５の背面に放熱板３１を保持する。

図４は、出射面４４と入射面４５を上部から見た場合の断面模式図である。恒温流体１７中にホルダを設置したことにより恒温流体１７の流れを乱すと、気泡やカビ・汚れの発生原因となり分析が困難になる。そのためホルダ形状はできるだけ恒温流体１７の流れを乱さないことが肝要である。ホルダの出射面４４と入射面４５は、図４（ａ）のように曲面であると、循環する恒温流体の流れを乱さずにホルダを配置できるため有利であるが、発光部１５と受光素子２１との距離ａが長くなり、コンパクト化の面では不利となる。図４（ｂ）のように出射面４４と入射面４５が平面であった方が、発光部１５と受光素子２１の距離ｂが小さくなり、より測光ユニットをコンパクトにすることが可能である。さらには図４（ｃ）のように出射面４４と入射面４５は平面でありながら、出射面４４と入射面４５の側方の面、すなわち循環する恒温流体の流入側の面及び流出側の面を曲面にすることで、恒温流体の流れを乱さずに測光ユニットをコンパクト化することができる。

図５に、発光部背面の放熱板の構成例を示す。市販ＬＥＤには大きく平面実装型と砲弾型の二種類存在する。ＬＥＤ素子の温度を一定に保つためにはＬＥＤ素子と直結しているリードフレームを温調することが肝要である。平面実装型の場合はリードフレームが平面上に配線され、ＬＥＤ素子の背面の平板を温調することで容易に放熱することができる。このようなＬＥＤ素子としてたとえばLUMILEDS LIGHTING社製、LUXEON STARなどがある。図５（ａ）は平面実装型のＬＥＤを放熱する構成であり、発光部１５であるＬＥＤ素子と直結しているリードフレーム６２が接触する平板６１と、放熱板３１が接触するように配置した。平板６１と放熱板３１との間は温調用シリコーングリースで温度伝達がスムーズに行われるよう配慮した。リードフレーム６２は配線４１ａに接続され、電力が供給される。また図５（ｂ）に砲弾型のＬＥＤを放熱する構成を示す。リードフレーム６２周囲を絶縁熱伝導シート６３で包み、放熱板３１’と接触させた後、放熱板３１を通じて外部の恒温流体１７を通じて温調した。絶縁熱伝導シートには株式会社タイカ社製αＧＥＬシートを用いた。以上の構成によりＬＥＤ素子の発光光量を一定に保つことが可能である。

ホルダ３０の材質は、恒温流体１７が内部に入りこまないように防水性を持ち、さらに内部の受光素子２１に光が入りこまないように遮光性のある材料として、本実施例ではＢＭＣ（Bulk Molding Compound）を用いた。光出射窓４６と光入射窓４７の材質は、ガラス、環状オレフィンポリマー、ポリスチレンなどの透明材質とし、内部に恒温流体１７が入りこまないようにシールした。ホルダ３０は、このような流体を通さず、光を透過させる出射面、入射面をもつことにより、容易に恒温流体中で計測することが可能となる。本実施例では恒温流体１７に水を用いたが空気やシリコーンオイル、フッ素オイルでもよい。恒温流体１７がシリコーンオイルやフッ素オイルの場合は、ホルダ３０の材質はポリスチレンや金属などオイルで侵食されない樹脂や材料にする必要がある。

また、移動するセル８に対するホルダ３０の位置精度は測定精度を決める上で非常に重要であり、位置精度が悪いとセル内部の反応溶液を測定できないこともある。本実施例では、図３に示すように、ホルダ３０は固定部である水平固定面４２ａ，４２ｂと垂直固定面４３を有しており、恒温槽１８に位置精度よく取り付けることができる。またホルダ３０と装置の間は電力供給や、信号を取り出すための配線が必要であるが、ホルダ内部から配線をそのまま取り出し、装置につなげると取り付けが複雑となる。本実施例のホルダ３０は、配線４１ａ，４１ｂと接続された電極ソケット４８を有することにより、外部からの電力供給や、内部の信号出力などを容易に入出力することができる。

また本実施例では恒温流体に水を用いたが、空気や油でも同様の効果が得られる。

図６に、恒温流体を空気とした場合の測光ユニットの構成例を示す。恒温流体が空気の場合は恒温槽外部の空気と混合が少ないように、恒温槽１８とセル８との隙間を少なくし配置することで、温調性能を良好に保つことが可能である。

また、ホルダ３０内にガラスや環状オレフィンポリマー、エポキシ樹脂などの透明材料によるレンズ又は、光を通さない遮光材料などによるスリット等を配置し、発光部から出射される光を集光する光学系が組まれていても良い
本実施例によれば、発光部１５と受光素子２１を保持する一体として装置から取り外し可能なホルダ３０の少なくとも一部を、測定光路が恒温流体中に位置するようにして恒温槽１８内に位置させることで、一定光量を保持しながらもコンパクト化を可能とした。またホルダ３０を恒温槽内に配置することで、光源と受光素子との温度変化による位置変動が抑えられ、光量変化が少ない高精度な測定が可能となる。

自動分析装置では多種の検査項目を同時に測定する必要がある。しかしながら検査項目ごと、試薬ごとに測定に使用する波長は異なる。例えばＵＮ（ウレアーゼ）では３４０ｎｍ及び４０５ｎｍ（和光純薬工業株式会社製ＬタイプワコーＵＮ）、ＡＬＰ（アルカリ性ホスファターゼ）では４０５ｎｍ及び５０５ｎｍ（和光純薬工業株式会社製ＬタイプワコーＡＬＰ・Ｊ）、ＣＲＰ（Ｃ反応性蛋白）では６００ｎｍ及び８００ｎｍ（和光純薬工業株式会社製ＬＴオートワコーＣＲＰ）などである。本実施例では、多種の検査項目での同時測定を可能とするため、一つのホルダに発光部１５を複数設けて集積した場合の構成例を示す。分析装置の全体構成、及びその他、以下に記載しない条件は、実施例１と同様である。

図７に、本実施例における測定ユニット１３の構成例を示す。ホルダ３０には測定波長の種類に対応して１２種類の発光部１５Ａ〜１５Ｌと受光素子２１Ａ〜２１Ｌを設けた。ホルダ３０は、セルディスク９に配置され円軌道に沿って移動するセル８を挟んで複数の発光部と受光素子が位置するように、円弧状の形状とした。発光部１５Ａ〜１５Ｌには、測定波長３４０ｎｍ，４０５ｎｍ，４５０ｎｍ，４８０ｎｍ，５０５ｎｍ，５４６ｎｍ，５７０ｎｍ，６００ｎｍ，６６０ｎｍ，７００ｎｍ，７５０ｎｍ，８００ｎｍを発するＬＥＤ素子を用いた。このように複数の別々の発光波長を持つＬＥＤ素子を配置することで、多数の検査項目に対して測定波長を選択し同時に分析することができる。

発光部１５Ａ〜１５Ｌは放熱板３１Ａ〜３１Ｌと接触しており、発光部１５Ａ〜１５Ｌの自己発熱は放熱板３１Ａ〜３１Ｌを通じて恒温流体１７に放熱することができる。また、隣り合う発光部１５Ａ〜１５Ｌの間及び隣り合う受光素子２１Ａ〜２１Ｌの間には、各受光素子に対向する発光部以外の発光部からの光が入り込まないように仕切りを設けた。本実施例によれば、発光部１５と受光素子２１を複数設け、発光部１５の発する光の波長を変えることで、コンパクトな構造でありながらも複数の波長の吸光度データを測定することができる。

本実施例では、複数のホルダを同一円周上に配置した場合の構成例を示す。分析装置の全体構成、及びその他、以下に記載しない条件は、実施例１と同様である。

図８に、本実施例による測定ユニット１３の構成例を示す。セルディスク９に配置され円軌道に沿って移動するセル８を挟んで発光部と受光素子が位置するように、同一円周上に、複数のホルダを配置した。このように測光ユニットを恒温槽内に設置される発光部と受光素子を保持するホルダの構成としたことで、測光ユニットを簡単に複数個配置できるようになる。図８の例では、４個のホルダ３０ａ〜３０ｄをセルディスク９の中心に対して０゜，９０゜，１８０゜，２７０゜の角度位置に配置した。各ホルダ３０ａ〜３０ｄの発光部１５ａ〜１５ｄは同じ波長の光を発光する。

測定は、反時計周りに回転しているセルディスク９に配置されたセル８がホルダ３０ａ〜３０ｄのどれかを通過するたびに行われる。同一円周上に同じ波長の光を発する発光部１５ａ〜１５ｄを持つ４個のホルダ３０ａ〜３０ｄを並べることにより、ホルダが１個の場合に比べて同一時間内に４倍のデータを取得することができる。これにより、反応溶液７の吸光度データの時間分解能を上げることで高精度に測定できるようになる。

本実施例では、分析装置のハイスループット化のためセルディスク９上にセルを多重化して配置した場合の構成例を示す。分析装置の全体構成は実施例１と大部分が同じであるが、セルディスク９上にセル８を複数の同心円状に配置した点が異なる。

図９に、本実施例における測定ユニット１３の構成例を示す。図９（ａ）は測定ユニットの断面模式図、図９（ｂ）はその上面模式図である。図９の例では、セルディスクの異なる半径位置に３重の同心円状に保持されたセル８ａ〜８ｃ内の試料７ａ〜７ｃそれぞれに対して、発光部１５ａ〜１５ｃ、及び受光素子２１ａ〜２１ｃを保持するホルダ３０を配置する。対をなす発光部と受光素子はそれぞれ一対の垂直アームに内蔵され、各垂直アームは下端が接続アームで一体に接続されている。ホルダ３０内の配線はすべて電極ソケット４８より纏めて外部と接続することができる。

発光部１５ａ〜１５ｃに用いたＬＥＤ素子の自己発熱は、放熱板３１ａ〜３１ｃを通じて恒温流体に放熱することができる。本実施例によれば、セルを半径が異なる複数の円周上に配置し、複数の円周上それぞれに対して少なくとも一つの装置から一体として取り外し可能なホルダ３０を配置することにより、よりハイスループットに測定することができる。

１ 試料
２ 試料カップ
３ 試料ディスク
４ 試薬
５ 試薬ボトル
６ 試薬ディスク
７ 反応溶液
７ａ〜７ｃ 反応溶液
８ セル
８ａ〜８ｃ セル
９ セルディスク
１０ 試料分注機構
１１ 試薬分注機構
１２ 攪拌ユニット
１３ 測定ユニット
１４ 洗浄ユニット
１５ 発光部
１５Ａ〜１５Ｌ 発光部
１５ａ〜１５ｄ 発光部
１６ 光
１７ 恒温流体
１８ 恒温槽
２１ 受光素子
２１Ａ〜２１Ｌ 受光素子
２１ａ〜２１ｄ 受光素子
３０ ホルダ
３０ａ〜３０ｄ ホルダ
３１ 放熱板
３１’ 放熱板
３１Ａ〜３１Ｌ 放熱板
３１ａ〜３１ｃ 放熱板
４１ａ〜４１ｂ 配線
４２ 水平固定面
４２ａ〜４２ｂ 水平固定面
４３ 垂直固定面
４４ 出射面
４５ 入射面
４６ 光出射窓
４７ 光入射窓
４８ 電極ソケット
５１ 第１の垂直アーム
５２ 第２の垂直アーム
５３ 接続アーム
６１ 平板
６２ リードフレーム
６３ 絶縁熱伝導シート

Claims (14)

1. 恒温流体を保持する恒温槽と、
   反応溶液を入れる複数のセルと、
   前記複数のセルを前記恒温槽内の恒温流体に浸された状態で保持するセルディスクと、
   前記セルディスクを回転駆動する駆動部と、
   前記セルに照射する光を発生する発光部と前記セルを透過した光を検出する受光素子を保持するホルダとを有し、
   前記ホルダは、前記恒温流体に浸漬して前記恒温槽内に配置されており、
   前記発光部と前記受光素子は、前記ホルダの前記恒温流体に浸漬している部分に一体化して内蔵されていることを特徴とする試料分析装置。
2. 請求項１記載の試料分析装置において、前記ホルダは、前記発光部を内蔵した第１の垂直アームと、前記受光素子を内蔵した第２の垂直アームと、前記第１の垂直アームと第２の垂直アームの下部を接続する接続アームを有することを特徴とする試料分析装置。
3. 請求項１記載の試料分析装置において、前記発光部は発光ダイオードと、前記発光ダイオードから発生した熱を前記恒温流体に放熱するための放熱板とを備えることを特徴とする試料分析装置。
4. 請求項１記載の試料分析装置において、前記ホルダは取り外し可能であることを特徴とする試料分析装置。
5. 請求項２記載の試料分析装置において、前記第１の垂直アームと第２の垂直アームの互いに対向する面は平面であることを特徴とする試料分析装置。
6. 請求項５記載の試料分析装置において、前記第１の垂直アームは光出射窓を有し、前記第２の垂直アームは光入射窓を有することを特徴とする試料分析装置。
7. 請求項５記載の試料分析装置において、前記第１の垂直アーム及び第２の垂直アームの前記互いに対向する面の側方の面は曲面であることを特徴とする試料分析装置。
8. 請求項１記載の試料分析装置において、前記ホルダの壁面は流体を通さず、かつ遮光性を有することを特徴とする試料分析装置。
9. 請求項１記載の試料分析装置において、前記ホルダは、外部と電力や情報を入出力するための電極を有することを特徴とする試料分析装置。
10. 請求項１記載の試料分析装置において、前記ホルダは、前記恒温槽に位置精度よく取り付けるための固定部を有することを特徴とする試料分析装置。
11. 請求項１記載の試料分析装置において、前記ホルダは、複数の発光部及び複数の受光素子を有することを特徴とする試料分析装置。
12. 請求項１記載の試料分析装置において、前記ホルダは前記恒温槽の異なる位置に複数配置されていることを特徴とする試料分析装置。
13. 請求項２記載の試料分析装置において、前記セルディスクは異なる複数の半径位置にセルを保持し、前記ホルダは前記複数の半径位置に対応して前記第１の垂直アームと第２の垂直アームの組を複数組有することを特徴とする試料分析装置。
14. 請求項１１記載の試料分析装置において、前記複数の発光部は、発光波長が３４０ｎｍ、４０５ｎｍ、４５０ｎｍ、４８０ｎｍ、５０５ｎｍ、５４６ｎｍ、５７０ｎｍ、６００ｎｍ、６６０ｎｍ、７００ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍの少なくとも一つの発光部を有することを特徴とする試料分析装置。

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