JP5059119B2 - 操作された抗tslp抗体 - Google Patents
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Description
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
ヒトおよびcynoTSLPを特異的に結合する結合化合物であって:
少なくとも1つの抗体重鎖可変領域であって、配列番号1、2および3からなる群から選択される少なくとも1つのCDR配列を含む前記重鎖可変領域、もしくはそのTSLP結合フラグメント;または
少なくとも1つの抗体軽鎖可変領域であって、配列番号4、5および6からなる群から選択される少なくとも1つのCDR配列を含む前記軽鎖可変領域、もしくはそのTSLP結合フラグメントを含む結合化合物。
(項目2)
前記結合化合物は、
少なくとも1つの抗体重鎖可変領域であって、配列番号1、2および3からなる群から選択される少なくとも1つのCDR配列を含む前記重鎖可変領域、もしくはそのTSLP結合フラグメント;および
少なくとも1つの抗体軽鎖可変領域であって、配列番号4、5および6からなる群から選択される少なくとも1つのCDR配列を含む前記軽鎖可変領域、もしくはそのTSLP結合フラグメントを含む、項目1に記載の結合化合物。
(項目3)
前記抗体重鎖可変領域、もしくはそのTSLP結合フラグメントは、配列番号1、2および3からなる群から選択される少なくとも2つのCDR配列を含み;および
前記抗体軽鎖可変領域、もしくはそのTSLP結合フラグメントは、配列番号4、5および6からなる群から選択される少なくとも2つのCDR配列を含む、項目2に記載の結合化合物。
(項目4)
前記抗体重鎖可変領域、もしくはそのTSLP結合フラグメントは、配列番号1、2および3に規定した3つのCDR配列を含み;および
前記抗体軽鎖可変領域、もしくはそのTSLP結合フラグメントは、配列番号4、5および6に規定した3つのCDR配列を含む、項目2に記載の結合化合物。
(項目5)
ヒトおよびcynoTSLPを特異的に結合する結合化合物であって:
少なくとも1つの抗体重鎖可変領域であって、配列番号1のCDR−H1、もしくはその変異体;配列番号2のCDR−H2、もしくはその変異体;配列番号3のCDR−H3、もしくはその変異体を含む前記重鎖可変領域、もしくはそのTSLP結合フラグメントと;または
少なくとも1つの抗体軽鎖可変領域であって、配列番号4のCDR−L1、もしくはその変異体;配列番号5のCDR−L2、もしくはその変異体;および配列番号6のCDR−L3、もしくはその変異体を含む前記軽鎖可変領域、もしくはそのTSLP結合フラグメントとを含む結合化合物。
(項目6)
前記結合化合物は:
少なくとも1つの抗体重鎖可変領域であって、配列番号1のCDR−H1、もしくはその変異体;配列番号2のCDR−H2、もしくはその変異体;配列番号3のCDR−H3、もしくはその変異体を含む前記重鎖可変領域、もしくはそのTSLP結合フラグメントと;および
少なくとも1つの抗体軽鎖可変領域であって、配列番号4のCDR−L1、もしくはその変異体;配列番号5のCDR−L2、もしくはその変異体;および配列番号6のCDR−L3、もしくはその変異体を含む前記軽鎖可変領域、もしくはそのTSLP結合フラグメントとを含む、項目5に記載の結合化合物。
(項目7)
ヒトおよびcynoTSLPを特異的に結合する結合化合物であって:
配列番号10の残基1〜116を含む重鎖可変領域もしくはその変異体と;および
配列番号12の残基1〜108を含む軽鎖可変領域もしくはその変異体とを含み、前記変異体は20個までの保存的に修飾されたアミノ酸残基を含む結合化合物。
(項目8)
配列番号10の残基1〜116を含む重鎖可変領域と;および
配列番号12の残基1〜108を含む軽鎖可変領域とを含む、項目7に記載の結合化合物。
(項目9)
ヒトおよびcynoTSLPを特異的に結合する結合化合物であって:
配列番号10の残基1〜116に対して少なくとも90%の相同性を有する重鎖可変領域と;および
配列番号12の残基1〜108に対して少なくとも90%の相同性を有する軽鎖可変領域とを含む結合化合物。
(項目10)
項目1に記載の結合化合物の重鎖可変領域または軽鎖可変領域の少なくとも1つをコードする単離された核酸。
(項目11)
発現ベクターであって、宿主細胞が前記ベクターを用いてトランスフェクトされると前記宿主細胞によって認識されるコントロール配列へ操作可能に連結された項目10に記載の核酸を含む発現ベクター。
(項目12)
項目11に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目13)
ポリペプチドを生成する方法であって:
核酸配列が発現させられる条件下で培養培地中において項目8に記載の宿主細胞を培養し、それにより前記軽鎖および重鎖可変領域を含む前記ポリペプチドを生成する工程と;および
前記宿主細胞もしくは前記培養培地から前記ポリペプチドを回収する工程とを含む方法。
(項目14)
ヒト重鎖定常領域もしくはその変異体であって、前記変異体は20個までの保存的に修飾されたアミノ酸置換を含むヒト重鎖定常領域もしくはその変異体;または
ヒト軽鎖定常領域もしくはその変異体であって、前記変異体は20個までの保存的に修飾されたアミノ酸置換を含むヒト軽鎖定常領域もしくはその変異体とをさらに含む、項目1に記載の結合化合物。
(項目15)
前記ヒト重鎖定常領域は、γ4もしくはγ1ヒト重鎖定常領域もしくはその変異体を含み、前記変異体は20個までの保存的に修飾されたアミノ酸置換を含む、項目14に記載の結合化合物。
(項目16)
ヒト重鎖定常領域もしくはその変異体であって、前記変異体は20個までの保存的に修飾されたアミノ酸置換を含むヒト重鎖定常領域もしくはその変異体;または
ヒト軽鎖定常領域もしくはその変異体であって、前記変異体は20個までの保存的に修飾されたアミノ酸置換を含むヒト軽鎖定常領域もしくはその変異体をさらに含む、項目2に記載の結合化合物。
(項目17)
前記ヒト重鎖定常領域は、γ4もしくはγ1ヒト重鎖定常領域もしくはその変異体を含み、前記変異体は20個までの保存的に修飾されたアミノ酸置換を含む、項目16に記載の結合化合物。
(項目18)
前記結合化合物は、ヒト化抗体もしくはそのTSLP結合フラグメントである、項目1に記載の結合化合物。
(項目19)
前記結合化合物は、Fab、Fab’、Fab’−SH、Fv、scFv、F(ab’) 2 、およびジアボディからなる群から選択されるTSLP結合抗体フラグメントである、項目1に記載の結合化合物。
(項目20)
ヒト対象における免疫応答を抑制する方法であって、それを必要とする対象へ、TSLPの生物活性をブロックするために有効な量で、項目1に記載の結合化合物、またはそのTSLP結合フラグメントを投与する工程を含む方法。
(項目21)
前記免疫応答は、炎症反応である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記対象は、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎、またはアトピー性皮膚炎からなる群から選択される障害を有する、項目20に記載の方法。
(項目23)
前記対象は、喘息を有する、項目20に記載の方法。
(項目24)
項目1に記載の結合化合物を医薬上許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせて含む組成物。
(項目25)
PTA−7951として寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体によって結合されるヒトTSLP上のエピトープへ特異的に結合する抗体であって、ヒトTSLP上のエピトープへ特異的に結合する抗体は、PTA−7951として寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体ではない抗体。
(項目26)
ヒトTSLPに対するPTA−7951として寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体によって結合を競合的に阻害する抗体であって、結合を競合的に阻害する前記抗体は、PTA−7951として寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体ではない抗体。
(項目27)
前記結合化合物は、TSLP媒介性活性をブロックする、項目1に記載の結合化合物。
(項目28)
前記結合化合物は、交差ブロッキングアッセイにおいてTSLPのTSLPRへの結合をブロックすることができる、項目1に記載の結合化合物。
(項目29)
免疫応答を抑制するための医薬品を調製するための、項目1に記載の結合化合物、またはそのTSLP結合フラグメントの使用。
(項目30)
炎症を治療するための医薬品を調製するための、項目1に記載の結合化合物、またはそのTSLP結合フラグメントの使用。
(項目31)
アレルギー性炎症を治療するための医薬品を調製するための、項目1に記載の結合化合物、またはそのTSLP結合フラグメントの使用。
(項目32)
アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎、またはアトピー性皮膚炎を治療するための医薬品を調製するための、項目1に記載の結合化合物、またはそのTSLP結合フラグメントの使用。
(項目33)
喘息を治療するための医薬品を調製するための、項目1に記載の結合化合物、またはそのTSLP結合フラグメントの使用。
I.用語の定義
「活性化」、「刺激」、および「治療」は、細胞もしくは受容体に適用される場合は、例えば別途明確に示されるか、明らかでない限り、リガンドを用いた細胞もしくは受容体の活性化、刺激、または治療と同一の意味を有する可能性がある。「リガンド」は、天然および合成リガンド、例えば、サイトカイン、サイトカイン変異体、アナログ、突然変異タンパク質、および抗体に由来する結合組成物を含んでいる。「リガンド」は、小分子、例えばサイトカインのペプチドミメティックおよび抗体のペプチドミメティックをさらに含んでいる。「活性化」は、内部機序ならびに外部もしくは環境因子によって調節される細胞活性化を意味することができる。例えば細胞、組織、器官、もしくは生物の「応答」は、生化学的もしくは生理学的挙動における変化、例えば、生物学的区画内の濃度、密度、接着、もしくは移動、遺伝子発現の速度、または分化の状態における変化を含んでいるが、このとき変化は、活性化、刺激、もしくは治療、または例えば遺伝子プログラミングなどの内部機序と相関している。
II.一般
本発明は、遺伝子組み換え抗TSLP抗体、ならびに炎症性疾患、および特にアレルギー性炎症性疾患を治療するためのその使用を提供する。好ましい実施形態では、炎症性疾患は、喘息である。1つの好ましい実施形態では、アレルギー性炎症性疾患は、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎、またはアトピー性皮膚炎である。本発明は、線維症、炎症性腸疾患またはホジキンリンパ腫を治療するための遺伝子組み換え抗TSLP抗体をさらに提供する。
III.TSLP特異的抗体の生成
モノクローナル抗体を生成するためには任意の適切な方法を使用できる。例えば、レシピエントをTSLPヘテロダイマーの連結形もしくは非連結形(例えば、天然型)、またはそれらのフラグメントで免疫することができる。免疫の任意の適切な方法を使用できる。そのような方法は、アジュバント、他の免疫刺激剤、反復ブースター免疫、および1つ以上の免疫経路の使用を含むことができる。
IV. TSLP特異的抗体のヒト化
任意の適切な非ヒト抗体を超可変領域のための起源として使用できる。非ヒト抗体のための起源には、マウス、ウサギ(ラビットを含む)、ウシ、および霊長類が含まれるがそれらに限定されない。大部分について、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域残基が例えば、所望の特異性、親和性、および能力を有するマウス、ラット、ウサギもしくは非ヒト霊長類などの非ヒト種由来の超可変領域残基(ドナー抗体)によって置換されているヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。一部の例では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク領域(FR)残基は、対応する非ヒト残基によって置換されている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体内、またはドナー抗体内では見いだされない残基を含んでいてもよい。これらの修飾は、所望の生物活性の抗体性能をさらに改良するために行われる。さらなる詳細については、Jonesら、(1986)Nature 321:522−525;Reichmannら、(1988)Nature 332:323−329;およびPresta(1992)Curr.Op.Struct.Biol.2:593−596を参照されたい。
V.ヒト化抗TSLPの生物活性
ヒト化抗TSLP抗体において望ましいと本明細書で同定された特性を有する抗体は、インビトロ阻害性生物活性または適切な結合親和性についてスクリーニングすることができる。当該の抗体(例えば、サイトカインのその受容体への結合をブロックする抗体)によって結合されたヒトTSLP上のエピトープへ結合する抗体についてスクリーニングするためには、例えば、ANTIBODIES,A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory,Ed Harlow and David Lane(1988)に記載されたアッセイなどのルーチンの交差ブロッキングアッセイを実施できる。同一エピトープへ結合する抗体はそのようなアッセイでは交差ブロックする可能性が高いが、すべての交差ブロック抗体は正確に同一エピトープで必ずしも結合しないであろう。それは交差ブロックは隣接する、または重複さえしているエピトープで結合した抗体による抗体結合の立体障害の結果として生じる可能性があるからである。
VI. 医薬組成物
医薬組成物もしくは無菌組成物を調製するためには、抗体もしくはそのフラグメントは、医薬上許容される担体もしくは賦形剤と混合される。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences and U.S.Pharmacopeia:National Formulary,Mack Publishing Company,Easton,PA(1984)を参照されたい。治療薬および診断薬の製剤は、例えば、凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液もしくは懸濁液の形状にある生理学的に許容される担体、賦形剤もしくは安定剤と混合する工程によって調製できる(例えば、Hardmanら、(2001)Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,McGraw−Hill,New York,NY;Gennaro(2000)Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Lippincott,Williams,and Wilkins,New York,NY;Avisら、(eds.)(1993)Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,Marcel Dekker,NY;Liebermanら、(eds.)(1990)Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Marcel Dekker,NY;Liebermanら、(eds.)(1990)Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems,Marcel Dekker,NY;Weiner and Kotkoskie(2000)Excipient Toxicity and Safety,Marcel Dekker,Inc.,New York,NYを参照されたい)。
VII.抗体の生成
本発明の抗体の組み換え産生のためには、2本の鎖をコードする核酸が単離され、さらなるクローニング(DNAの増幅)または発現のための1つ以上の複製可能なベクター内に挿入される。モノクローナル抗体をコードするDNAは、従来方法を用いて(例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子へ特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって)容易に単離および配列決定される。多数のベクターを利用できる。ベクター成分には、一般に、以下の:シグナル配列、複製起源、1つ以上のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、および転写終結配列のうちの1つ以上が含まれるがそれらに限定されない。1つの実施形態では、本発明のヒト化抗TSLP抗体の軽鎖および重鎖の両方が同一ベクターから、例えばプラスミドもしくはアデノウイルスベクターから発現させられる。
VIII.使用
本発明は、炎症性疾患を治療および診断するための組み換え抗TSLPを使用するための方法を提供する。
一般的方法
分子生物学の標準の方法は記載されている(Maniatisら、(1982)Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;Sambrook and Russell(2001)Molecular Cloning,3rd ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;Wu(1993)Recombinant DNA,Vol.217,Academic Press,San Diego,CA)。標準の方法は、さらにまた細菌細胞中でのクローニングおよびDNA突然変異誘発(第1巻)、哺乳動物細胞および酵母中でのクローニング(第2巻)、複合糖質およびタンパク質発現(第3巻)、およびバイオインフォーマティクス(第4巻)について記載しているAusbelら、(2001)Current Protocols in Molecular Biology,Vols.1−4,John Wiley and Sons,Inc.New York,NYに登場している。
(実施例2)
抗ヒトTSLP抗体のヒト化
ラット抗ヒトTSLP抗体23B12は、特許預託名称「PTA−7951」でアメリカンタイプカルチャーコレクション(「ATCC」)(バージニア州マナッサス)に預託されたハイブリドーマによって生成される。ラット抗ヒトTSLP抗体23B12のヒト化は、本質的には、参考として本明細書中に援用されるPCT国際公開第2005/047324号パンフレットおよび第2005/047326号パンフレットに記載されたように実施した。
KinExA技術を用いたヒト化抗ヒトTSLPについての平衡解離定数(KD)の決定
平衡解離定数(KD)は、KinExA 3000機器(Sapidyne Instruments社、www.sapidyne.com)を用いて決定した。KinExAは、抗体、抗原および抗体−抗原複合体の混合物中での非複合化抗体の濃度の測定に基づく動的除外アッセイ法(Kinetic Exclusion Assay method)の原理を使用する。遊離抗体の濃度は、この混合物を極めて短い時間にわたって固相固定化抗原へ曝露させることによって測定する。実施においては、これはフローセル内に捕捉された抗原コーティング粒子を越えて液相抗原−抗体混合物を流動させることによって遂行する。機器によって生成されたデータは、特注ソフトウエアによって分析する。平衡定数は、下記の前提条件に基づいて数学理論を用いて計算する:
1.結合は、平衡についての可逆性結合方程式に従う:
kon[Ab][Ag]=koff[AbAg]
2.抗体および抗原は1:1で結合し、全抗体は抗原−抗体複合体+遊離抗体に等しい。
3.機器シグナルは、遊離抗体濃度に対して直線性を有する。
材料
抗体:
ラット抗huTSLP mAb 23B12.H8.A4(SPBロット番号PAB330)
ラット抗huTSLP mAb 23B12.H8.A4(SPBロット番号PAB330A)
ヒト化抗huTSLP mAb 23B12(VL Y49)
ヒト化抗huTSLP mAb 23B12(VL K49)
ヒト化抗huTSLP mAb 23B12(VL Y49)
抗原:
組み換えヒトTSLP(SPBロット番号P345)
組み換えヒトTSLP(SPBロット番号P367)
組み換えヒトTSLP(R&D社、カタログ番号1398−TS/CF、ロット番号IDK015031)
ビオチン化抗原:
ビオチン化ヒトTSLP(SPBロット番号p367AC)
ビオチン化ヒトTSLP(SPBロット番号p367AA)
ビオチン化ヒトTSLP(SPBロット番号p38ABMA)
その他の試薬:
PMMA粒子、98ミクロン(Sapidyne社、カタログ番号440198)
Neutravidin(Pierce社、カタログ番号31000)
Cy5コンジュゲート化ヤギ抗ラットIgG(H+L)(Jackson Immunoresearch Laboratories、カタログ番号112−175−167、ロット番号60306)
Cy5コンジュゲート化ヤギ抗HuIgG(H+L)(Jackson Immunoresearch Laboratories、カタログ番号109−175−088、ロット番号49069およびロット番号58552)
実験条件:
PMMA粒子は、Sapidyne“Protocol for coating PMMA particles with biotinylated ligands having short or nonexistent linker arms”にしたがってビオチン化ヒトTSLPを用いてコーティングした。全実験方法は、KinExA 3000のマニュアルにしたがって実施した。全ランは、2回ずつ実施した。
サンプル量:2mL
サンプル流量:0.25mL/分
標識量:1mL
標識流量:0.25mL/分
抗体濃度:0.1nM
最高抗原濃度:10nM
最低抗原濃度:10pM
ラット抗huTSLP mAb 23B12.H8.A4(SPBロット番号PAB330A)に対しては、以下の条件を使用した:
サンプル量:4mL
サンプル流量:0.25mL/分
標識量:1mL
標識流量:0.25mL/分
抗体濃度:0.05nM
最高抗原濃度:0.5nM
最低抗原濃度:0.5pM
ヒト化抗huTSLP mAbに対しては、以下の条件を使用した:
サンプル量:2mL
サンプル流量:0.25mL/分
標識量:1mL
標識流量:0.25mL/分
抗体濃度:0.02nM
最高抗原濃度:0.2nM
最低抗原濃度:0.2pM
抗原の2倍連続希釈液を調製し、一定濃度で抗体と混合した。この混合液を平衡させるために25℃で2時間にわたりインキュベートした。
ELISAを用いてヒト化抗ヒトTSLPについてのEC50を決定する
ELISAは、ハイブリドーマ上清から精製したラット23B12またはアデノウイルス由来ヒトTSLP(S−P Biopharma社)もしくは大腸菌由来ヒトTSLP(S−P BiopharmaまたはR&D社、1398−TS)のいずれかへ結合する組み換えヒト化23B12 IgG1のEC50を測定する。
Nunc Maxisorb 96ウエルImmunoplate cert.(Nunc社、製品番号439454)
0×リン酸緩衝食塩液(PBS)(pH7.4)(Fisher社、製品番号BP399−20)
20× Tris緩衝食塩液(TBS)(pH7.4)(Technova社、製品番号1680)
Tween−20、酵素グレード(Fisher社、製品番号BP337−500)
500mMのEDTA(Technova社、製品番号E0306)
アルブミン、ウシ血清RIAグレード(Sigma社、製品番号A7888)
コーティングバッファー:100μL/ウエルでのPBS中の1μg/mL(TSLP)
検出試薬:
HRP−F(ab)’2ヤギ抗ヒトIgG H+L(Jackson社、製品番号109−036−088)
HRP−F(ab)’2ヤギ抗ラットIgG H+L(Jackson社、製品番号112−032−072)
基質および停止液:
TMBマイクロウエルペルオキシダーゼ基質系2C(Kirkegaard & Perry Labs社、製品番号50−76−00)1:1;1MのH3PO4 0.1mL/ウエル
ABTS(Kirkegaard & Perry Labs社、製品番号50−66−06)100μL/ウエル
ABTSペルオキシダーゼ停止液(Kirkegaard & Perry Labs社、製品番号50−085−02)MIlli−Q水中で5×濃縮希釈剤1:5、100μL/ウエル
ELISA希釈剤およびアッセイバッファー:
50mMのTBSもしくはPBS;0.5%のBSA;0.05%のTween−20;4mMのEDTA
ELISA洗浄バッファー:
50mMのTBSもしくはPBS;0.05%のTween−20;4mMのEDTA
装置:
Skatron Scanwasher300(商標)
Molecular Devices VersaMax(商標)マイクロプレートリーダー
プロトコール
プレートのコーティングは、次のように実施した:PBS中のTSLP(100または200ng/ウエル)は4℃で一晩インキュベートした。プレートはSkatronプレート洗浄器上で1サイクル(4回の洗浄/サイクル)で洗浄し、0.2mL/ウエルのELISAアッセイバッファーの添加によってブロックし、25℃でオービタルシェーカー上で60分間にわたりインキュベートし、次に1サイクルにわたり洗浄した。抗体を次に、連続3倍の希釈を用いて1000ng/mL〜0.4572ng/mLの範囲内で1列8個のウエルにわたって滴定し、25℃でオービタルシェーカー上で90分間にわたりインキュベートした。プレートを1サイクルにわたり洗浄し、HRP−ヤギF(ab’)2抗ヒトまたは抗ラットIgG(H+L)(1:5,000の希釈率)を0.1mL/ウエルで加え、25℃でオービタルシェーカー上で60分間にわたりインキュベートした。プレートは、サイクル間でプレート回転を行いながら2サイクルにわたり洗浄した。TMBもしくはABTS基質を0.1mL/ウエルで加え、オービタルシェーカー上で5分間にわたりインキュベートした。次に停止液を0.1mL/ウエルで加え、プレートをA450−570nm(TMB)またはA405nm(ABTS)で読み取った。
ヒトおよびcynoTSLPに対するラット23B12およびヒト化23B12抗体の親和性
ヒト(hu)およびカニクイザル(cyno)(cynomolgus monkey)TSLPの両方に対する親ラットおよびそのヒト化誘導体である抗ヒトTSLP抗体23B12の動的結合活性は、BIAcore T100システム(BIAcore AB社、スウェーデン国ウプサラ)を用いた表面プラズモン共鳴法によって測定した。およそ100RUのヒトTSLPもしくはcynoTSLPを、アミン結合化学反応によってSensor Chip CM5(研究用グレード、BR−1006−68)上へ固定化した。HBS−EPバッファー(BR−1006−69)を30μL/分の流量でのランニングバッファーとして使用した。0.82〜600nMの範囲内の様々な濃度のラットおよびヒト化23B12抗体を固定化したhuまたはcynoTSLP表面の上方に30μL/分の流量で注入した。各注入サイクル後、CM5チップ表面は、75μL/分の流量で一連の溶液(各々、10mMのGlycine(pH1.5)および25mMのNaOH)を用いて再生させた。
中和抗TSLP抗体を評価するための増殖バイオアッセイ
モノクローナル抗体がTSLPを生物学的に中和する能力を、組み換えTSLP受容体を発現する細胞を利用する短期間増殖バイオアッセイの適用によって評価した。形質転換体であるBa/F3−TSLPR−IL7Ra細胞はTSLPに応答して増殖したが、この応答は中和抗TSLP抗体によって阻害できた。各抗体は、TSLP用量反応曲線の線形領域内である、ほぼ水平域かつTSLP EC50の上方で選択したTSLPの濃度に対して滴定した。増殖、またはその欠如は、代謝活性の検出に基づく増殖指示染料であるAlamar Blueを用いる比色手段によって測定した。抗体がTSLPを中和する能力は、そのEC50値、またはTSLP増殖の半最大阻害を誘導する抗体の濃度によって評価した。
ヒト一次樹状細胞によるTSLP誘導性TARC産生に抗TSLP mAb r23B12が及ぼす中和活性
末梢血単核球(PBMC)は、Ficoll遠心分離によって健常血液ドナー(スタンフォード医科大学血液センター、カリフォルニア州スタンフォード)から入手したバフィーコートから単離し、CD11c+樹状細胞は、負の選択を用いたMACS(Miltenyi Biotech社、カリフォルニア州オーバーン)後のFACSを用いたセルソーティングによって入手した。Lin−(Lineage negative)細胞は、マウス抗ヒトCD3 mAb(OKT3、DNAX)およびマウス抗CD 16mAbおよびヤギ抗マウスIgGコーティング磁気ビーズ(Miltenyi Biotech社)を用いて、ならびに抗CD19、CD56およびCD14 mAbを直接コーティングした磁気ビーズ(Miltenyi Biotech社)を用いて、T細胞、B細胞、NK細胞、赤血球および単球形PBMCのMACS欠失によって入手した。引き続いて、Lin−細胞は、TC−抗−CD4(Caltag社、カリフォルニア州バーリンゲーム、CA)、PE−抗−CD11cおよびFITC−抗−CD3、−CD14、−CD19、−CD56、−CD16、および−CD20(全部がBD Biosciences社、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて染色し、CD11c+ DCはCD11c+ CD4+ Lin−細胞の>99%の純度までVantage FACsorter(商標)(BD Biosciences社)上でソーティングした。
ヒト一次樹状細胞によるTSLP誘導性Th2分化に抗TSLP mAb r23B12が及ぼす中和活性
末梢血単核球(PBMC)は、Ficoll遠心分離によって健常血液ドナー(スタンフォード医科大学血液センター、カリフォルニア州スタンフォード)から入手したバフィーコートから単離し、CD11c+樹状細胞は、負の選択を用いたMACS(Miltenyi Biotech社、カリフォルニア州オーバーン)後のFACSを用いたセルソーティングによって入手した。Lin−(Lineage negative)細胞は、マウス抗ヒトCD3 mAb(OKT3、DNAX)およびマウス抗CD16 mAbおよびヤギ抗マウスIgGコーティング磁気ビーズ(Miltenyi Biotech社)を用いて、ならびに抗CD19、CD56およびCD14 mAbを直接コーティングした磁気ビーズ(Miltenyi Biotech社)を用いて、T細胞、B細胞、NK細胞、赤血球および単球形PBMCのMACS欠失によって入手した。引き続いて、Lin−細胞は、TC−抗−CD4(Caltag社、カリフォルニア州バーリンゲーム)、PE−抗−CD11cおよびFITC−抗−CD3、−CD14、−CD19、−CD56、−CD16、および−CD20(全部がBD Biosciences社、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて染色し、CD11c+ DCはCD11c+ CD4+ Lin−細胞の>99%の純度までVantage FACsorter(商標)(BD Biosciences社)上でソーティングした。
抗ヒトTSLP抗体のcyno化
2例の試験は、カニクイザル(Macaca fascicularis)VLがヒトVLκ−Iと類似であること、そしてカニクイザルVHがヒトVH−III(41%)、VH−IV(39%)、およびVH−I(14%)と類似であることを証明している(Lewisら、Dev.Comp.Immunol.17:549−560(1993);およびDruarら、Immunogentics 57:730−738(2005)を参照されたい)。カニクイザルにおけるhu23B12の潜在的免疫原性を最小限に抑えるために、ラット23B12 CDRをヒトVLκ−IおよびVH−IIIフレームワーク上へ移した;これらを次にカニクイザルIgG定常ドメインに融合させた。
cyno化抗ヒトTSLP抗体の中和活性を評価するための増殖バイオアッセイ
cyno化抗ヒトTSLP 23B12抗体がヒトもしくはcynoTSLPを生物学的に中和する能力を、組み換えTSLP受容体を発現する細胞を利用する短期間増殖バイオアッセイの適用によって評価した。形質転換体であるBa/F3−huTSLPR/huIL−7RaおよびBa/F3−cyTSLPR/cyIL−7Ra細胞は、ヒトTSLPおよびcynoTSLPに応答して増殖したが、この応答は中和抗TSLP抗体によって阻害することができた。抗体は、TSLP用量反応曲線の線形領域内である、ほぼ水平域かつEC50の上方で選択したヒトまたはcynoTSLPの濃度に対して滴定した。増殖、またはその欠如は、代謝活性の検出に基づく増殖指示染料であるAlamar Blueを用いる比色手段によって測定した。抗体がTSLPを中和する能力は、そのEC50値、またはTSLP増殖の半最大阻害を誘導する抗体の濃度によって評価した。
cyno化抗TSLP抗体に対するBIAcoreおよびKinEXAによる親和性測定
ヒトおよびcynoTSLPリガンドに対するcyno化抗ヒトTSLP 23B12抗体の親和性は、実施例5に記載したBIAcore T100システムを用いて表面プラズモン共鳴法によって決定した。
抗体:
ラット抗hTSLP GNE01.23B12.H8.A4(SPBロット番号pab330A)
ヒト化抗hTSLP mAb 23B12(621HC/780LC)
cyno化抗hTSLP mAb 23B12(782+MAFA19/781MAFA7)
cyno化抗hTSLP mAb 23B12(782+hIgG1/781huκ)
cyno化抗hTSLP mAb 23B12(huV−CynoCキメラ)
抗原:
組み換えヒトTSLP、R&D Systems社(カタログ番号1398−TS/CF、ロット番号IDK015031)
組み換えヒトTSLP、R&D Systems社(カタログ番号1398−TS、ロット番号IDK026031)
ビオチン化ヒトTSLP(SPB、ロット番号38ABMA)
その他の試薬:
PMMA粒子、98ミクロン(Sapidyne社、カタログ番号440198)
Neutravidin(Pierce社、カタログ番号31000)
Cy5コンジュゲート化ヤギ抗ラットIgG(H+L)(Jackson Immunoresearch Laboratories社、カタログ番号112−175−167、ロット番号60306)
Cy5コンジュゲート化ヤギ抗ヒトIgG(H+L)(Jackson Immunoresearch Laboratories社、カタログ番号109−175−088、ロット番号58552)
r23B12に対しては、以下の条件を使用した:
サンプル量:2mL
サンプル流量:0.25mL/分
標識量:1mL
標識流量:0.25mL/分
mAbの濃度:0.05nM
最高Ag(TSLP)濃度:0.5nM
最低Ag(TSLP)濃度:0.5pM
hu23B12に対しては、以下の条件を使用した:
サンプル量:2mL
サンプル流量:0.25mL/分
標識量:1mL
標識流量:0.25mL/分
mAbの濃度:0.02nM
最高Ag(TSLP)濃度:0.4nM
最低Ag(TSLP)濃度:0.4pM
cy23B12に対しては、以下の条件を使用した:
サンプル量:2mL
サンプル流量:0.25mL/分
標識量:1mL
標識流量:0.25mL/分
mAbの濃度:0.1nM
最高Ag(TSLP)濃度:1nM
最低Ag(TSLP)濃度:1pM
hu−cy23B12*およびcy−hu23B12**に対しては、以下の条件を使用した:
サンプル量:2mL
サンプル流量:0.25mL/分
標識量:1mL
標識流量:0.25mL/分
mAbの濃度:0.05nM
最高Ag(TSLP)濃度:1nM
最低Ag(TSLP)濃度:1pM
全実験のために、抗原の2倍連続希釈液を調製し、一定濃度の抗体と混合した。この混合液を平衡させるために室温で2時間にわたりインキュベートした。上述したBIAcoreおよびKinEXA実験の結果は、表11にまとめた。
cyno化抗TSLP 23B12抗体の薬物動態学的試験
ELISAアッセイは、cyno化抗TSLP抗体を接種した動物の血漿、血清もしくは気管支肺胞洗浄液(BAL)に到達するcyno化抗TSLP抗体の量を測定するために設計した。
固体支持体:Nunc Maxisorp 96ウエルプレート(カタログ番号439454)
コーティングバッファー:50mM炭酸/重炭酸ナトリウム(pH9.6)
ブロッキングバッファー:PBS中の0.5%のBSA
アッセイ希釈バッファー:0.5%のBSA[wt/v]、0.05%のTween 20[v/v]、0.25%のCHAPS[wt/v]、5mMのEDTA、PBS(AD)中の0.35MのNaCl、pH7.4
洗浄バッファー:PBS中の0.05%のTween 20
捕捉分子:huTSLP、38ABM、2497μg/mL
検出分子:
・QED R799、3600μg/mL(ウサギポリクローナル抗cy23B12抗体)
・抗ウサギHRP、JIRカタログ番号711−036−152
基質:TMB(Kirkegaard & Perry社、カタログ番号50−76−03)
停止液:1MのH3PO4
プレート洗浄液:Skan Washer 300 Model 12010(Molecular Devices社、カタログ番号0200−3903)
停止液:SpectraMax Plus 384マイクロタイタープレート分光光度計(Molecular Devices社、製品番号0112−0056)
プロトコール:
プレートのコーティングは、次のように実施した:コーティングバッファー中のヒトTSLP(100ng/ウエル)を40℃で一晩インキュベートした。プレートはSkatronプレート洗浄器上で1サイクル(3回の洗浄/サイクル)で洗浄し、150μL/ウエルのブロッキングバッファーの添加によってブロックし、室温のオービタルシェーカー上で60分間にわたりインキュベートし、次に1サイクルにわたり洗浄した。cyno化抗TSLP 23B12抗体標準物質は、連続2倍希釈を用いて200ng/mL〜1.56ng/mLの範囲内で1列8個のウエルにわたって滴定した(反復)。サンプルは、それらの予想レベルに関して連続的に希釈した。100μLの標準物質、コントロール、およびサンプルをコーティングしたプレートに加え、室温で120分間にわたりオービタルシェーカー上でインキュベートした。プレートを2サイクルにわたり洗浄し、ウサギポリクローナル抗cy23B12抗体を100μL/ウエルで加え、室温のオービタルシェーカー上で60分間にわたりインキュベートした。プレートを2サイクルにわたり洗浄し、HRP−ロバ抗ウサギIgG(H+L)(1:10,000の希釈率)を100μL/ウエルで加え、室温のオービタルシェーカー上で60分間にわたりインキュベートした。プレートは、サイクル間でプレート回転を行いながら2サイクルにわたり洗浄した。TMB基質を100μL/ウエルで加え、オービタルシェーカー上でおよそ5分間にわたりインキュベートした。次に停止液を100μL/ウエルで加え、プレートをA450−650nm(TMB)で読み取った。
cyno化抗TSLP 23B12抗体のカニクイザルへの投与
cyno化抗TSLP 23B12抗体は、懸濁培養中で安定性にトランスフェクトしたCHO細胞系から生成した。上清を採取し、濃縮し、>95%の純粋調製物である低エンドトキシンを達成するために数種の標準クロマトグラフィー工程を用いて精製した。精製抗体は、20mM酢酸ナトリウム、pH5.5、7%(w/v)スクロース、および0.05%のTriton X−100中での複数回の冷凍−解凍を含む、取扱いおよび使用中の安定性のために調製した。この抗体は、アレルギー性肺炎症を治療するための抗TSLP抗体の有効性を証明するために、イエダニ(HDM)アレルギー性カニクイザルへ投与すべきである。この動物モデルは、コントロールおよびcy23B12処置動物から採取した気道組織、BAL液、および関連するPBMCの採取を可能にする;および早期アレルギー反応(EAR)および後期アレルギー反応(LAR)における有効性を評価する能力を提供するであろう。慢性アレルギー性喘息の非霊長類モデルに関する詳細な情報は、当技術分野において周知である。例えば、Schelegleら、Am.J.Pathology 158(1):333−341(2001);Avdalovicら、Am.J.Respir.Crit.Care Med.174:1069−74(2006)Care and Van Scottら、J.Appl.Physiol.99(6):2080−2086(2005)を参照されたい。
Claims (17)
- ヒトおよびカニクイザル(cyno)TSLPを特異的に結合する結合化合物であって:
重鎖可変領域であって、配列番号1のCDR−H1、配列番号2のCDR−H2および配列番号3のCDR−H3を含む、前記重鎖可変領域、もしくはそのTSLP結合フラグメント;ならびに
軽鎖可変領域であって、配列番号4のCDR−L1、配列番号5のCDR−L2および配列番号6のCDR−L3を含む、前記軽鎖可変領域、もしくはそのTSLP結合フラグメント
を含み、ここで、前記TSLP結合フラグメントは、Fab、Fab’、Fab’−SH、Fv、scFv、F(ab’) 2 およびジアボディからなる群より選択され、そして、
前記結合化合物は、TSLP媒介性生物活性をブロックし、かつ、以下の生物学的特性:
(i)KinExA技術と、リガンドとしてのヒトTSLPを用いて測定した場合に、約2.1pM以下のKD;または
(ii)表面プラズモン共鳴法と、リガンドとしてのヒトTSLPを用いて測定した場合に、約111pM以下のKD
のうち少なくとも1つを有する、結合化合物。 - 重鎖可変領域および軽鎖可変領域、またはそのTSLP結合フラグメントを含む結合化合物であって、ここで、
前記重鎖可変領域は、配列番号10の残基1〜116、または、配列番号10の残基1〜116に対して95%の同一性を有するその改変体を含み、
前記軽鎖可変領域は、配列番号12の残基1〜108、または、配列番号12の残基1〜108に対して95%の同一性を有するその改変体を含み、
前記結合化合物またはそのTSLP結合フラグメントは、ヒトおよびカニクイザル(cyno)TSLPに特異的に結合し、
前記TSLP結合フラグメントは、Fab、Fab’、Fab’−SH、Fv、scFv、F(ab’) 2 およびジアボディからなる群より選択され、そして、
前記結合化合物またはそのTSLP結合フラグメントは、TSLP媒介性生物活性をブロックし、かつ、以下の生物学的特性:
(i)KinExA技術と、リガンドとしてのヒトTSLPを用いて測定した場合に、約2.1pM以下のKD;または
(ii)表面プラズモン共鳴法と、リガンドとしてのヒトTSLPを用いて測定した場合に、約111pM以下のKD
のうち少なくとも1つを有する、結合化合物。 - 請求項1〜2のいずれか1項に記載の結合化合物をコードする単離された核酸。
- 発現ベクターであって、宿主細胞が前記ベクターを用いてトランスフェクトされると前記宿主細胞によって認識されるコントロール配列へ操作可能に連結された請求項3に記載の核酸を含む、発現ベクター。
- 請求項4に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- ポリペプチドを生成する方法であって:
核酸配列が発現させられる条件下で培養培地中において請求項5に記載の宿主細胞を培養し、それにより前記軽鎖および重鎖可変領域を含む前記ポリペプチドを生成する工程と;
前記宿主細胞もしくは前記培養培地から前記ポリペプチドを回収する工程とを含む、方法。 - ヒト重鎖定常領域もしくはその変異体であって、前記変異体は20個までの保存的に修飾されたアミノ酸置換を含む、前記ヒト重鎖定常領域もしくはその変異体;または
ヒト軽鎖定常領域もしくはその変異体であって、前記変異体は20個までの保存的に修飾されたアミノ酸置換を含む、前記ヒト軽鎖定常領域もしくはその変異体、
をさらに含む、請求項1〜2のいずれか1項に記載の結合化合物。 - 前記ヒト重鎖定常領域は、γ4もしくはγ1ヒト重鎖定常領域もしくはその変異体を含み、前記変異体は20個までの保存的に修飾されたアミノ酸置換を含む、請求項7に記載の結合化合物。
- 前記結合化合物は、ヒト化抗体もしくはそのTSLP結合フラグメントであり、前記TSLP結合フラグメントは、Fab、Fab’、Fab’−SH、Fv、scFv、F(ab’) 2 およびジアボディからなる群より選択される、請求項1〜2のいずれか1項に記載の結合化合物。
- 請求項1〜2のいずれか1項に記載の結合化合物を医薬上許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせて含む組成物。
- 前記結合化合物は、TSLP媒介性活性をブロックする、請求項1〜2のいずれか1項に記載の結合化合物。
- 前記結合化合物は、交差ブロッキングアッセイにおいてTSLPのTSLPRへの結合をブロックすることができる、請求項1〜2のいずれか1項に記載の結合化合物。
- 免疫応答を抑制するための医薬品を調製するための、請求項1〜2のいずれか1項に記載の結合化合物、またはそのTSLP結合フラグメントの使用であって、前記TSLP結合フラグメントは、Fab、Fab’、Fab’−SH、Fv、scFv、F(ab’) 2 およびジアボディからなる群より選択される、使用。
- 炎症を治療するための医薬品を調製するための、請求項1〜2のいずれか1項に記載の結合化合物、またはそのTSLP結合フラグメントの使用であって、前記TSLP結合フラグメントは、Fab、Fab’、Fab’−SH、Fv、scFv、F(ab’) 2 およびジアボディからなる群より選択される、使用。
- アレルギー性炎症を治療するための医薬品を調製するための、請求項1〜2のいずれか1項に記載の結合化合物、またはそのTSLP結合フラグメントの使用であって、前記TSLP結合フラグメントは、Fab、Fab’、Fab’−SH、Fv、scFv、F(ab’) 2 およびジアボディからなる群より選択される、使用。
- アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎、またはアトピー性皮膚炎を治療するための医薬品を調製するための、請求項1〜2のいずれか1項に記載の結合化合物、またはそのTSLP結合フラグメントの使用であって、前記TSLP結合フラグメントは、Fab、Fab’、Fab’−SH、Fv、scFv、F(ab’) 2 およびジアボディからなる群より選択される、使用。
- 喘息を治療するための医薬品を調製するための、請求項1〜2のいずれか1項に記載の結合化合物、またはそのTSLP結合フラグメントの使用であって、前記TSLP結合フラグメントは、Fab、Fab’、Fab’−SH、Fv、scFv、F(ab’) 2 およびジアボディからなる群より選択される、使用。
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