JP4991556B2 - 炎症性疾患治療用の置換プテリジン - Google Patents

炎症性疾患治療用の置換プテリジン Download PDF

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Description

本発明は、
−呼吸器系又は胃腸系の障害又は疾患、
−関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、
−末梢神経系又は中枢神経系の疾患、あるいは
−癌の治療に適した新規なプテリジンならびに該化合物を含有する医薬組成物に関する。
プテリジンは増殖抑制作用を有する活性物質として従来技術より公知である。Merz等は、7-ベンジルアミノ-6-クロロ-2-ピペラジノ-4-ピロリジノプテリジン及び位置異性体のない誘導体の調製について、Journal of Medicinal Chemistry 1998、41、4733〜4743ページに記載している。調製したこの化合物により腫瘍細胞の増殖を阻止できることが発見された。ＤＥ3540952には、2-ピペラジノ-プテリジンの６位がフッ素、塩素又は臭素から選択されるハロゲン原子によって置換された化合物が記載されている。この化合物が、生体内での腫瘍細胞及びヒト血小板の活性化を抑制できることがわかった。ＤＥ3323932には、４位にジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ又は1-オキシドチオモルホリノ基を有する2-ピペラジノ-プテリジンが開示されている。この化合物は、生体内での腫瘍細胞及びヒト血小板の活性化を抑制できることがわかった。ＤＥ3445298には、２、４、６及び７位に多数の異なる置換基を有するプテリジンが記載されているが、プテリジン骨格に2-ピペラジノ基を有する化合物が腫瘍の増殖の抑制剤として好適であり、また抗血栓特性及び転移抑制特性を有する。米国特許第2,940,972号にはトリ置換及びテトラ置換プテリジン誘導体が記載されているが、このプテリジン化合物には、有用な薬理学的特性である冠動脈拡張効果、鎮静効果、解熱効果及び鎮痛効果があるという主旨で全体が記載されている。
従来技術から公知のIV型ホスホジエステラーゼ阻害剤は、吐き気や嘔吐等の副作用を引き起こすことが知られている（Doherty、1999、Curr. Op. Chem. Biol.、Aug. 3、(4):466〜73）。本発明に記載の物質は、動物実験で吐き気や嘔吐についての副作用をひきおこさなかったことから、前述の疾病の治療に対して特に好ましく適している（S. Murinus、Yamamoto K.等、Physiol. Behav.、2004、Oct. 30、83(1)、151〜6）。
本発明の目的は、呼吸器系もしくは胃腸系の障害又は疾患、関節、皮膚もしくは眼の炎症性疾患、末梢神経系もしくは中枢神経系の疾患あるいは癌の予防又は治療に適した新規な化合物を提供することであり、とりわけ、副作用のなかでも特に嘔吐や吐き気を抑えることを特徴とする前記化合物を提供することである。
驚くべきことに、式１のプテリジンは炎症性疾患の治療に適していることがわかった。そこで、本発明は式１の化合物、又はその医薬的に許容される塩、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。



Figure 0004991556
（式中、
Ｒ1は、窒素原子と、窒素、硫黄及び酸素から選択されるさらにもう１つの原子とを含んでいてもよい飽和又は不飽和の５、６又は７員環の複素環式基を表し、
Ｒ2は、窒素原子と、窒素、硫黄及び酸素から選択されるさらにもう１つの原子とを含んでいてもよい５、６又は７員環の複素環式基を表し、
Ｒ3は式１ａの基を表し、
Figure 0004991556
式中、
Ａはアリールを表し、
ＸはＮＲ3.2、硫黄又は酸素を表し、
Ｙは１個以上のＲ3.3で置換されているC1-4-アルキレンを表し、
ｍは０、１、２を表し、
Ｒ3.1はそれぞれ互いに独立して、C1-4-アルキル、アリール、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-ハロアルキル、SO2R3.1.1、SO2NH2、ハロゲン、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキル-CONH2、O-C1-6-アルキル-NH2、O-C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキルを表し、
Ｒ3.1.1は水素、C1-4-アルキルを表し、
Ｒ3.1.2は水素、C1-4-アルキルを表すか、あるいは、
Ｒ3.1はＡの２個の原子と一緒になって５もしくは６員環の炭素環式基を形成するか、又は１個以上の酸素又は窒素原子を含んでいてもよい５もしくは６員環の複素環式基を形成し、
Ｒ3.2は水素、C1-6-アルキルを表し、
Ｒ3.3はそれぞれ互いに独立して、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-OH、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-OH、O-C1-6-アルキル、COOH、COO-C1-6-アルキル、CONH2を表すか、あるいは
Ｒ3.3は、Ｙの１個もしくは２個の炭素原子と一緒になって３、４、５もしくは６個の炭素原子を含む炭素環式基を形成する。）
式１で表される上記化合物のうち、
Ｒ1が、窒素原子と、窒素及び硫黄から選択されるさらにもう１つの原子とを含んでいてもよい飽和又は不飽和の５又は６員環の複素環式基を表し、
Ｒ2が、１個又は２個の窒素原子を含んでいてもよい５又は６員環の複素環式基を表す化合物、又はその医薬的に許容される塩、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が好ましい。
式１で表される上記化合物のうち、
Ｒ1が、窒素原子を含んでいてもよく、さらに硫黄原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の５又は６員環の複素環式基を表し、
Ｒ2が、２個の窒素原子を含む６員環の複素環式基を表す化合物、又はその医薬的に許容される塩、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が好ましい。
式１で表される上記化合物のうち、
Ｒ3が式１ａの基を表し、
式中、
Ａがアリールを表し、
ＸがＮＲ3.2、硫黄又は酸素を表し、
Ｙが１個以上のＲ3.3で置換されているC1-4-アルキレンを表し、
ｍが０、１又は２を表し、
Ｒ3.1がそれぞれ互いに独立して、C1-4-アルキル、アリール、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-ハロアルキル、SO2R3.1.1、SO2NH2、ハロゲン、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキル-CONH2、O-C1-6-アルキル-NH2、O-C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキルを表し、
Ｒ3.1.1が水素、C1-4-アルキルを表し、
Ｒ3.1.2が水素、C1-4-アルキルを表し、
Ｒ3.2が水素、C1-6-アルキルを表し、
Ｒ3.3がそれぞれ互いに独立して、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-OH、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-OH、O-C1-6-アルキル、COOH、COO-C1-6-アルキル、CONH2を表すか、あるいは
Ｒ3.3が、Ｙの１個又は２個の炭素原子と一緒になって３、４、５又は６個の炭素原子を含む炭素環式基を形成する、式１で表される化合物、又はその医薬的に許容される塩、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が好ましい。
これらの中で、
Ｒ3が式１ａの基を表し、
式中、
Ａがフェニルを表し、
ＸがＮＲ3.2、硫黄又は酸素を表し、
Ｙが１個以上のＲ3.3で置換されているC1-4-アルキレンを表し、
ｍが０、１又は２を表し、
Ｒ3.1がそれぞれ互いに独立してC1-4-アルキル、アリール、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-ハロアルキル、SO2R3.1.1、SO2NH2、ハロゲンを表し、
Ｒ3.1.1が水素、C1-6-アルキルを表し、
Ｒ3.1.2が水素、C1-6-アルキルを表し、
Ｒ3.2が水素、C1-6-アルキルを表し、
Ｒ3.3がそれぞれ互いに独立して、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-OH、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、COOH、COO-C1-6-アルキル、CONH2を表すか、あるいは
Ｒ3.3が、Ｙの１個又は２個の炭素原子と一緒になって３、５又は６個の炭素原子を含む炭素環式基を形成する、式１で表される化合物、又はその医薬的に許容される塩、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が好ましい。
これらの中で、
Ｒ3が式１ａの基を表し、
式中、
Ａがフェニルを表し、
ＸがＮＲ3.2を表し、
Ｙが１個以上のＲ3.3で置換されているC1-2-アルキレンを表し、
ｍが０、１又は２を表し、
Ｒ3.1がそれぞれ互いに独立してC1-4-アルキル、アリール、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-ハロアルキル、SO2R3.1.1、SO2NH2、ハロゲンを表し、
Ｒ3.1.1が水素、C1-4-アルキルを表し、
Ｒ3.1.2が水素、C1-4-アルキルを表し、
Ｒ3.2が水素、C1-4-アルキルを表し、
Ｒ3.3がそれぞれ互いに独立して、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-OH、C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキル、COOH、COO-C1-4-アルキル、CONH2を表すか、あるいは
Ｒ3.3が、Ｙの１個又は２個の炭素原子と一緒になって３、５又は６個の炭素原子を含む炭素環式基を形成する、式１で表される化合物、又はその医薬的に許容される塩、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が好ましい。
式１で表される上記化合物のうち、
Ｒ3が式１ａの基を表し、
式中、
Ａがフェニルを表し、
ＸがＮＲ3.2を表し、
Ｙが１個以上のＲ3.3で置換されているC1-2-アルキレンを表し、
ｍが０、１又は２を表し、
Ｒ3.1がそれぞれ互いに独立してC1-4-アルキル、アリール、COOH、COO-C1-4-アルキル、CONH2、CN、NH2、NHCO-C1-4-アルキル、OH、O-C1-4-アルキル、O-C1-4-ハロアルキル、SO2-C1-4-アルキル、SO2NH2、ハロゲンを表し、
Ｒ3.2が水素、C1-4-アルキルを表し、
Ｒ3.3がそれぞれ互いに独立して、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-OH、C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキル、COOH、COO-C1-4-アルキル、CONH2を表すか、あるいは
Ｒ3.3が、Ｙの１個又は２個の炭素原子と一緒になって３、５又は６個の炭素原子を含む炭素環式基を形成する、式１で表される化合物、又はその医薬的に許容される塩、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が好ましい。
式１で表される上記化合物のうち、
Ｒ3が式１ａの基を表し、
式中、
Ａがフェニルを表し、
ＸがＮＲ3.2を表し、
Ｙが１個以上のＲ3.3で置換されているC1-2-アルキレンを表し、
ｍが０、１又は２を表し、
Ｒ3.1がそれぞれ互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、Ph、COOH、COOMe、CONH2、CN、NH2、NHCOMe、OH、OMe、OEt、OCF3、OCHF2、SO2Me、SO2NH2、フッ素、塩素、臭素を表し、
Ｒ3.2が水素、C1-4-アルキルを表し、
Ｒ3.3がそれぞれ互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH2)2OH、シクロプロピル、COOH、COOMe、COOEt、COOPr、CONH2、OMe、OEt、OPrを表すか、あるいは
Ｒ3.3が、Ｙの１個又は２個の炭素原子と一緒になって３、５又は６個の炭素原子を含む炭素環式基を形成する、式１で表される化合物、又はその医薬的に許容される塩、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が好ましい。
また、式１で表される上記化合物のうち、
Ｒ3が式１ａの基を表し、
式中、
Ａがフェニルを表し、
ＸがＮＲ3.2を表し、
Ｙが１個以上のＲ3.3で置換されているC1-2-アルキレンを表し、
ｍが０、１又は２を表し、
Ｒ3.1がそれぞれ互いに独立してC1-4-アルキル、CN、O-C1-4-アルキル、ハロゲンを表し、
Ｒ3.2が水素を表し、
Ｒ3.3がそれぞれ互いに独立して、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-OH、C3-6-シクロアルキル、COOH、COO-C1-4-アルキル、CONH2、O-C1-4-アルキルを表すか、あるいは
Ｒ3.3が、Ｙの１個又は２個の炭素原子と一緒になって３、５又は６個の炭素原子を含む炭素環式基を形成する、式１で表される化合物、又はその医薬的に許容される塩、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が好ましい。
また、式１で表される上記化合物のうち、
Ｒ3が式１ａの基を表し、
式中、
Ａがフェニルを表し、
ＸがＮＲ3.2を表し、
Ｙが１個以上のＲ3.3で置換されているC1-2-アルキレンを表し、
ｍが０、１又は２を表し、
Ｒ3.1がそれぞれ互いに独立してメチル、イソプロピル、OMe、フッ素、塩素、臭素、CNを表し、
Ｒ3.2が水素を表し、
Ｒ3.3がそれぞれ互いに独立して、メチル、シクロプロピル、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH2)2OH、COOH、COOMe、CONH2、OMeを表すか、あるいは
Ｒ3.3が、Ｙの１個又は２個の炭素原子と一緒になって３個の炭素原子を含む炭素環式基を形成する、式１で表される化合物、又はその医薬的に許容される塩、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が好ましい。
また、特に好ましいのは、上記の式１で表される化合物のうち、
Ｒ1が、ピロリジニル、2.5-ジヒドロ-1H-ピロリル、チオモルホリニルを表し、
Ｒ2がピペラジニルを表し、
Ｒ3が、










Figure 0004991556





















Figure 0004991556
から選択される基を表す化合物、又はその医薬的に許容される塩、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が好ましい。
（使用する用語及び定義）
本出願の範囲において、可能な置換基を定義する際、置換基も構造式の形で示すことができる。置換基の構造式におけるアスタリスク（＊）は、分子の残り部分への結合サイトと解釈される。例えば、N-ピペリジニル(Ｉ)、4-ピペリジニル(II)、2-トリル(III)、3-トリル(IV)及び4-トリル(Ｖ)を以下に示す。





Figure 0004991556
置換基の構造式にアスタリスク（＊）がない場合は、各水素原子が置換基から離脱でき、遊離した原子価が分子残りの部分への結合サイトになる。例えば、VIは2-トリル、3-トリル、4-トリル及びベンジルを表すことができる。
Figure 0004991556
医薬的に許容される酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩から選択される塩を意味し、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩が好ましい。
「C1-6-アルキル」（他の基の一部である場合を含む）という用語は、炭素原子１〜６個を有する分岐及び分岐していないアルキル基を意味し、「C1-4-アルキル」という用語は炭素原子１〜４個の分岐及び分岐していないアルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例としては、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、iso-ペンチル、ネオペンチル又はヘキシルが挙げられる。以下の略語、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等も前述の基に使用することができる。特に記載のない限り、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルの定義には該当基の異性体として存在しうるすべてのものが含まれる。例えば、プロピルには、n-プロピル及びiso-プロピルが、ブチルにはiso-ブチル、sec-ブチル及びt-ブチル等が含まれる。
「C1-4-アルキレン」（他の基の一部である場合を含む）という用語は、炭素原子１〜４個の分岐及び分岐していないアルキレン基を意味する。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン又は1,2-ジメチルエチレンが挙げられる。特に記載のない限り、プロピレン及びブチレンの定義には該当基の異性体として存在しうる、炭素数が同じであるすべてのものが含まれる。例えば、プロピルには1-メチルエチレンが含まれ、ブチレンの場合は、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンが含まれる。アルキレン鎖の１個又は２個の炭素原子と一緒になって３、４、５又は６個の炭素原子を有する炭素環式基を形成する基によって、炭素鎖が置換されている場合、環の例として以下のものが挙げられる。
Figure 0004991556
「C3-6-シクロアルキル」（他の基の一部である場合を含む）という用語は、炭素原子３〜６個の環状アルキル基を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。特に記載のない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、iso-プロピル、t-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。反対のことが記載されていない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンとみなされる。
「C1-6-ハロアルキル」（他の基の一部である場合を含む）という用語は、炭素原子１〜６個の分岐及び分岐していないアルキル基が、１個以上のハロゲン原子で置換されているものを意味する。「C1-4-アルキル」という用語は、炭素原子１〜４個の分岐及び分岐していないアルキル基が、１個以上のハロゲン原子で置換されているものを意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例としては、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3が挙げられる。
「アリール」（他の基の一部である場合を含む）という用語は、炭素原子６〜１０個を有する芳香環系を意味する。例としてはフェニル又はナフチルが挙げられるが、フェニルが好適なアリール基である。特に記載のない限り、芳香族基は、メチル、エチル、iso-プロピル、t-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
「複素環式基」又は「het」という用語は、５、６もしくは７員環の飽和もしくは不飽和複素環式基又は５〜10員環の二環式複素環式基で、酸素、硫黄及び窒素から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、環は炭素を介して分子に結合するか又は窒素原子があれば窒素原子を介して分子に結合していてもよい。下記は、５、６もしくは７員環の飽和もしくは不飽和複素環式基の例である。
Figure 0004991556
特に記載がない限り、複素環式基はケト基を有していてもよい。この例としては、以下が挙げられる。
Figure 0004991556
（実施例）
本発明の化合物は、それ自体は文献から公知である方法によって調製することができ、例えば、ＤＥ3540952に記載されている。下記に挙げる化合物を調製する別の方法について、以下に記載する。
化合物 12： ａ）1-フェニル-シクロプロパンカルボニルクロライド：7.00g（41.87mmol）の1-フェニルシクロプロパンカルボン酸と、30.45ml（418.70mmol）の塩化チオニルと、１滴のジメチルホルムアミドとを100mlのジクロロメタンに投入した後、攪拌しながら３時間還流を行う。反応混合物を蒸発により濃縮させ、トルエンに投入した後、再度蒸発させる。残渣を合わせて水及びジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ蒸発により乾固させる。収量：7.53g
ｂ）1-フェニル-シクロプロピルアミン：7.53g（41.69mmol）の1-フェニル-シクロプロパンカルボニルクロライドを50mlのキシレンに投入し、3.25g（50.03mmol）のアジ化ナトリウムを加える。反応混合物を最初は80℃に加熱し、１時間後、110℃まで加熱してさらに１時間攪拌する。周囲温度まで冷却後、混合物を濾過して濃塩酸を濾液に加える。二酸化炭素の発生が終了するまで70℃に加熱し、その後、100℃で１時間攪拌する。さらに、反応混合物を４Ｎ塩酸で抽出し、水性相をアルカリ性にして石油エーテルで抽出する。有機相を乾燥させて蒸発乾固させる。
収量：1.07g（＝理論値の19％）
ｃ）(6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イル-プテリジン-7-イル)-(1-フェニル-シクロプロピル)-アミン（実施例１２）：80mg（0.263mmol）の2,6,7-トリクロロ-4-ピロリジン-1-イル-プテリジンを５mlのジオキサンに溶解し、0.064ml（0.368mmol）のジイソプロピルエチルアミンと35mg（0.263mmol）の1-フェニル-シクロプロピルアミンとを添加する。反応混合物を周囲温度で16時間、40℃で24時間攪拌する。64.14mg（0.344mmol）のピペラジンと0.064ml（0.368mmol）のジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を100℃で16時間攪拌する。その後、反応混合物を蒸発により濃縮し、50％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液15mlを加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌する。反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をジクロロメタン及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて抽出を行う。有機相を合わせて乾燥させ、蒸発により乾固させる。残渣をクロマトグラフィーで精製する。収量：21mg（＝理論値の18％）
化合物１３： ａ）1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルアミン：37.00ml（111mmol）の臭化メチルマグネシウムをジエチルエーテルに投入し、6.00g（36.40mmol）の3,4-ジメトキシ-ベンゾニトリルを含むテトラヒドロフラン溶液50mlを氷で冷却しながら滴下した後、冷却を続けながら混合物を３時間攪拌する。0.82当量の臭化メチルマグネシウム溶液を添加した後、混合物を1.5時間攪拌する。その後、120mlのメタノールを滴下し、2.78g（72.80mmol）の水素化ホウ素ナトリウムを数回に分けて添加する。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、真空下で濃縮し、水及びクロロホルムと混合する。混合物をｐＨ１に調整して相分離させる。水性相をクロロホルムで抽出した後、アルカリ性にして再度クロロホルムで抽出を行う。有機相を乾燥させて蒸発乾固させる。収量：1.71g（＝理論値の26％）
ｂ）(6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イル-プテリジン-7-イル)-[1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アミン（実施例１３）：80mg（0.263mmol）の2,6,7-トリクロロ-4-ピロリジン-1-イル-プテリジンを５mlのジオキサンに溶解し、0.064ml（0.368mmol）のジイソプロピルエチルアミンと48mg（0.265mmol）の1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルアミンとを添加する。反応混合物を40℃で72時間攪拌する。113mg（1.31mmol）のピペラジンを10mlのジオキサンに溶解し80℃に加熱したところに、反応混合物を滴下する。この反応混合物を２時間攪拌した後、20mlの氷水に滴下してジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させて蒸発乾固させる。残渣をクロマトグラフィーで精製し、該当する留分を蒸発により濃縮する。収量：73mg（＝理論値の56％）
化合物１４： ａ）C-シクロプロピル-C-フェニル-メチルアミン：60.00ml（30mmol）の臭化シクロプロピルマグネシウムをテトラヒドロフランに投入し、1.10ml（10.22mmol）のベンゾニトリルを含むテトラヒドロフラン溶液15mlを氷浴で冷却しながら滴下する。混合物をさらに冷却しながら5.5時間攪拌する。その後、メタノール30mlを滴下し、800mg（20.94mmol）の水素化ホウ素ナトリウムを数回に分けて添加する。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、蒸発により濃縮する。残渣をクロロホルムと水と混合し、ｐＨ１に調整して相分離させる。水性相をクロロホルムで抽出し、アルカリ性にして再度クロロホルムで抽出する。得られた有機相を乾燥させて蒸発乾固させる。収量：1.38g（＝理論値の92％）
ｂ）C-(6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イル-プテリジン-7-イル)-C-シクロプロピル-C-フェニル-メチルアミン（実施例１４）：80mg（0.263mmol）の2,6,7-トリクロロ-4-ピロリジン-1-イル-プテリジンを５mlのジオキサンに溶解し、0.064ml（0.368mmol）のジイソプロピルエチルアミンと38.67mg（0.263mmol）の1-フェニル-シクロプロピルアミンとを添加する。反応混合物を周囲温度で72時間攪拌する。113mg（1.31mmol）のピペラジンを10mlのジオキサンに溶解して80℃に加熱し、そこに反応混合物を滴下する。得られた混合物を２時間攪拌した後、20mlの氷水に滴下してジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させて蒸発乾固させる。残渣をクロマトグラフィーで精製し、該当する留分を蒸発により濃縮し、ジエチルエーテル／石油エーテルとともに粉砕する。
収量：47.70mg（＝理論値の39％）
化合物１５： ａ)1-(4-クロロフェニル)-シクロプロピルアミン：500mg（2.54mmol）の1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパン-カルボン酸と、1.20ml（5.38mmol）のリン酸ジフェニルエステルアジド（phosphoric acid diphenylesterazide）と、0.39ml（2.80mmol）のトリエチルアミンとを10mlのジメチルホルムアミドに投入し、周囲温度で16時間攪拌する。その後、反応混合物を50mlの水及び10mlの１Ｎ塩酸中に100℃で２時間以内で滴下し、冷却して水酸化ナトリウム溶液で中和させる。析出した生成物を吸引濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させる。残渣を酸性にして（acidically）抽出し、水性相を中和させ、ジクロロメタンで抽出する。得られた有機相を乾燥させて蒸発乾固させる。収量：145mg（＝理論値の34％）
ｂ）[1-(4-クロロフェニル)-シクロプロピル]-(6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イル-プテリジン-7-イル)-アミン（実施例１５）：80mg（0.263mmol）の2,6,7-トリクロロ-4-ピロリジン-1-イル-プテリジンを５mlのジオキサンに溶解し、0.064ml（0.368mmol）のジイソプロピルエチルアミンと44mg（0.263mmol）の1-(4-クロロフェニル)-シクロプロピルアミンとを添加し、混合物を40℃に加熱する。反応混合物を24時間攪拌し、さらに１当量の1-(4-クロロフェニル)-シクロプロピルアミンを添加して、混合物を40℃で24時間攪拌する。その後、反応混合物をシリカゲルで濾過し、蒸発により濃縮する。113mg（1.31mmol）のピペラジンを15mlのジオキサンに溶解して80℃に加熱し、反応混合物を滴下する。この反応混合物を１時間攪拌した後、20mlの氷水に滴下して、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させて蒸発乾固させる。残渣をクロマトグラフィーで精製し、該当する留分を蒸発により濃縮し、石油エーテル／ジエチルエーテルと粉砕する。
収量：108mg（＝理論値の85％）
化合物１６： ａ）1-(3-ブロモフェニル)-シクロプロピルアミン：500mg（2.07mmol）の1-(3-ブロモフェニル)-シクロプロパン-カルボン酸と、0.46ml（2.07mmol）のリン酸ジフェニルエステラジドと、0.32ml（2.28mmol）のトリエチルアミンとを10mlのジメチルホルムアミドに投入し、周囲温度で16時間攪拌する。その後、反応混合物を50mlの水及び10mlの１Ｎ塩酸中に100℃で２時間以内で滴下し、冷却して水酸化ナトリウム溶液で中和する。析出した生成物を吸引濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させて蒸発乾固させる。収量：332mg（＝理論値の75％）
ｂ）[1-(3-ブロモフェニル)-シクロプロピル]-(6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イル-プテリジン-7-イル)-アミン（実施例１６）：80mg（0.263mmol）の2,6,7-トリクロロ-4-ピロリジン-1-イル-プテリジンを５mlのジオキサンに溶解し、0.064ml（0.368mmol）のジイソプロピルエチルアミン及び56mg（0.263mmol）の1-(3-ブロモフェニル)-シクロプロピルアミンを添加し、混合物を40℃に加熱する。反応混合物を72時間攪拌する。113mg（1.31mmol）のピペラジンを15mlのジオキサンに溶解して80℃に加熱し、反応混合物を滴下する。この反応混合物を１時間攪拌した後、20mlの氷水に滴下しジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させて蒸発乾固させる。残渣をクロマトグラフィーで精製して、該当する留分を蒸発により濃縮し、石油エーテル／ジエチルエーテルと粉砕する。収量：125mg（＝理論値の90％）
化合物１７： ａ）1-p-トリル-シクロプロピルアミン：500mg（2.84mmol）の1-p-トリル-シクロプロパン-カルボン酸と、0.63ml（2.84mmol)のリン酸ジフェニルエステラジドと、0.40ml（2.84mmol）のトリエチルアミンとを10mlのジメチルホルムアミドに投入した後、周囲温度で16時間攪拌する。その後、反応混合物を50mlの水及び10mlの１Ｎ塩酸中に100℃で２時間以内で滴下し、冷却して水酸化ナトリウム溶液で中和させる。析出した生成物を吸引濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させて蒸発乾固させる。残渣を酸性にして（acidically）抽出し、水性相を中和させジクロロメタンで抽出する。得られた有機相を乾燥させて蒸発乾固させる。収量：110mg（＝理論値の26％）
ｂ）(6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イル-プテリジン-7-イル)-(1-p-トリル-シクロプロピル)-アミン（実施例１７）：80mg（0.263mmol）の2,6,7-トリクロロ-4-ピロリジン-1-イル-プテリジンを５mlのジオキサンに溶解し、0.064ml（0.368mmol）のジイソプロピルエチルアミン及び43mg（0.292mmol）の1-p-トリル-シクロプロピルアミンを加え、この混合物を40℃に加熱する。反応混合物を72時間攪拌する。113mg（1.31mmol）のピペラジンを15mlのジオキサンに溶解して80℃に加熱し、反応混合物を滴下する。この反応混合物を１時間攪拌して、20mlの氷水に滴下しジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させて蒸発乾固させる。残渣をクロマトグラフィーで精製し、該当する留分を蒸発により濃縮し、石油エーテル／ジエチルエーテルと粉砕する。収量：80mg（＝理論値の65％）
化合物２０： ａ）(S)-フェニル-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-酢酸メチル：3.00g（14.877mmol）の(S)-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩と、2.48ml（17.853mmol）のトリエチルアミンとを25mlのテトラヒドロフランに投入し、-78℃まで冷却する。2.50ml（18mmol）の無水トリフルオロ酢酸をゆっくり滴下する。冷却装置をはずした後、反応混合物を周囲温度で16時間攪拌する。その後、水と混合して酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて洗浄し、乾燥、蒸発乾固させる。収量：3.90g（＝理論値の100％）
ｂ）(S)-2,2,2-トリフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニル-プロピル)-アセトアミド：1.00g（3.829mmol）の(S)-フェニル-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-酢酸メチルを40mlのジエチルエーテルに投入し、3.83ml（11.486mmol）のヨウ化メチルマグネシウム溶液をゆっくり滴下する。温度が20℃を超えないようにする。懸濁液を周囲温度で16時間攪拌した後、氷水に投入する。析出物が溶けるまで塩化アンモニウムを加える。水性相をジエチルエーテルで抽出し、有機相を合わせて乾燥を行い、蒸発乾固させる。
収量：1.20g（＞理論値の100％）
ｃ）(S)-1-アミノ-2-メチル-1-フェニル-プロパン-2-オール：1.20g（4.593mmol）の(S)-2,2,2-トリフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニル-プロピル)-アセトアミドと、0.515g（9.187mmol）の水酸化カリウムとを15mlのメタノールに投入し、60℃で16時間攪拌する。反応混合物を水と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせて乾燥を行い、蒸発乾固させる。
収量：500mg（＝理論値の53％）
ｄ）(S)-1-(6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イル-プテリジン-7-イルアミノ)-2-メチル-1-フェニル-プロパン-2-オール（実施例２０）：100mg（0.279mmol）の(S)-2,6,7-トリクロロ-4-ピロリジン-1-イル-プテリジンを15mlのジオキサンに溶解し、0.053ml（0.307mmol）のジイソプロピルエチルアミン及び51.24mg（0.279mmol）の1-アミノ-2-メチル-1-フェニル-プロパン-2-オールを加え、混合物を40℃に加熱する。反応混合物を16時間攪拌する。さらに0.4当量の1-アミノ-2-メチル-1-フェニル-プロパン-2-オールを加え、混合物を40℃で３時間攪拌する。120mg（1.40mmol）のピペラジンを５mlのジオキサンに溶解して80℃に加熱し、反応混合物を滴下する。これを16時間攪拌した後、反応溶液を真空下で濃縮し、50mlの氷水に滴下する。析出した生成物を吸引濾過し、クロマトグラフィーで精製する。該当する留分を合わせて蒸発乾固させる。残渣をジオキサンに投入し凍結乾燥する。
収量：45mg（＝理論値の33％）
化合物２１： ａ）3-(1-アミノ-エチル)-ベンゾニトリル：9.40g（64.757mmol）の3-シアノ-アセトフェノンと、40.00g（518.941mmol）の酢酸アンモニウムと、10.00g（186.951mmol）の塩化アンモニウムとをメタノールに投入する。この混合物を40℃で16時間攪拌する。2.90g（46.149mmol）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物をさらに16時間攪拌する。反応混合物を氷酢酸でｐＨ３に調整し、メタノールを留去する。冷却すると析出物が現れる。これを吸引濾過する。濾液を濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、形成された析出物を吸引濾過する。濾液をジエチルエーテルで抽出し、有機相を合わせて乾燥を行い、蒸発乾固させる。残渣を真空蒸留により精製する。
収量：1.10g（＝理論値の12％）
ｂ）3-[1-(6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イル-プテリジン-7-イルアミノ)-エチル]-ベンゾニトリル（実施例２１）：90.00mg（0.296mmol）の2,6,7-トリクロロ-4-ピロリジン-1-イル-プテリジンと、0.057ml（0.304mmol）のジイソプロピルエチルアミンとを10mlのジオキサンに溶解し、43.20mg（0.296mmol）の3-(1-アミノ-エチル)-ベンゾニトリルを含む５mlのジオキサン溶液を周囲温度で滴下する。反応混合物を周囲温度で２時間、40℃で16時間攪拌し、その間にさらに１当量のジイソプロピルエチルアミン及び3-(1-アミノ-エチル)-ベンゾニトリルとを加える。127mg（1.47mmol）のピペラジンを20mlのジオキサンに溶解し、混合物を80℃まで加熱し、反応混合物を滴下する。16時間攪拌した後、この反応溶液を真空下で濃縮し50mlの氷水に滴下する。析出した生成物を吸引濾過してクロマトグラフィーで精製する。該当する留分を合わせて蒸発乾固させる。残渣をジオキサンに投入し凍結乾燥させる。収量：30.0mg（＝理論値の22％）
化合物２４： ａ）1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-シクロプロピルアミン：5.20g（28.76mmol）の3,4-ジメトキシベンジルシアニド（3,4-dimethoxybenzylcyanide）を150mlのジエチルエーテルに投入し、9.00ml（30.708mmol）のチタン(IV)イソプロポキシドを添加する。氷で冷却しながら、20.00ml（60mmol）の３モル濃度の臭化エチルマグネシウム溶液を滴下し、混合物を0.5時間攪拌する。その後、7.60ml（59.97mmol）の三フッ化ホウ素エーテラートを滴下し、混合物を0.5時間攪拌する。冷却しながら反応混合物を90mlの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と混合し、周囲温度で１時間攪拌する。有機相を取り出し、水性相をジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせて飽和硫酸ナトリウム溶液で洗浄して、酸性にして抽出する。得られた水性相をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物の乾燥を行い、蒸発乾固させる。残渣をクロマトグラフィーで精製する。収量：1.60g（＝理論値の27％）
ｂ）(6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イル-プテリジン-7-イル)-[1-(3,4-ジメトキシベンジル)-シクロプロピル]-アミン（実施例２４）：80mg（0.263mmol）の2,6,7-トリクロロ-4-ピロリジン-1-イル-プテリジンを５mlのジオキサンに懸濁させ、54mg（0.260mmol）の1-(3,4-ジメトキシベンジル)-シクロプロピルアミン及び0.064ml（0.368mmol）のジイソプロピルエチルアミンを添加する。混合物を40℃で72時間攪拌する。113mg（1.31mmol）のピペラジンを15mlのジオキサンに溶解して80℃に加熱し、反応混合物を滴下する。これを２時間攪拌した後、20mlの氷水に滴下する。ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させて蒸発乾固させる。残渣をクロマトグラフィーで精製し、該当する留分を蒸発乾固させた後、石油エーテル／ジエチルエーテルと粉砕する。
収量：78mg（＝理論値の57％）
化合物２７： ａ）1-(4-フルオロフェニル)-シクロプロピルアミン：5.00g（41.28mmol）の4-フルオロベンゾニトリルと、12.10g（41.28mmol）のチタン(IV)イソプロポキシドとを100mlのジエチルエーテルに投入し、70℃に冷却する。30.28ml（90.83mmol）の３モル濃度の臭化エチルマグネシウム溶液を滴下し、混合物を0.1時間攪拌する。周囲温度まで加熱した後、10.42ml（82.56mmol）の三フッ化ホウ素エーテラートを滴下し、混合物を１時間攪拌する。その後、反応混合物を56mlの１Ｎ塩酸と混合し、80mlの４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加する。析出した生成物を吸引濾過して廃棄する。濾液を水で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ、蒸発乾固させる。残渣をジクロロメタンに投入し、酸性にして抽出し、中和させる。有機相を乾燥させて蒸発乾固させる。残渣をクロマトグラフィーで精製する。収量：1.818g（＝理論値の29％）
ｂ）(6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イル-プテリジン-7-イル)-[1-(4-フルオロフェニル)-シクロプロピル]-アミン（実施例２７）：80mg（0.263mmol）の2,6,7-トリクロロ-4-ピロリジン-1-イル-プテリジンを５mlのジオキサンに懸濁させ、40mg（0.264mmol）の1-(4-イソプロピル-フェニル)-シクロプロピルアミン及び0.064ml（0.368mmol）のジイソプロピルエチルアミンを添加する。混合物を40℃で16時間攪拌する。113mg（1.31mmol）のピペラジンを15mlのジオキサンに溶解して80℃まで加熱し、反応混合物を滴下する。これを２時間攪拌した後、20mlの氷水に滴下する。ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させて蒸発乾固させる。残渣をクロマトグラフィーで精製する。該当する留分を蒸発乾固させ、石油エーテル／ジエチルエーテルと粉砕する。収量：52mg（＝理論値の42％）
化合物２９： ａ）1-(4-イソプロピル-フェニル)-シクロプロピルアミン：2.00g（14mmol）の4-イソプロピルベンゾニトリルと、4.04g（13.77mmol）のチタン(IV)イソプロポキシドとを60mlのジエチルエーテルに投入し70℃まで冷却する。10.10ml（30.30mmol）の３モル濃度の臭化エチルマグネシウム溶液を滴下し、混合物を0.1時間攪拌する。周囲温度まで加熱した後、3.48ml（27.55mmol）の三フッ化ホウ素エーテラートを滴下し、混合物を１時間攪拌する。その後、反応混合物を25mlの１Ｎ塩酸と混合し、32mlの４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加する。析出した生成物を吸引濾過し廃棄する。濾液を水で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ、蒸発乾固させる。残渣をジクロロメタンに投入し、酸性にして抽出し、中和させる。有機相を乾燥させて蒸発乾固させる。残渣をクロマトグラフィーで精製する。
収量：425mg（＝理論値の18％）
ｂ）(6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イル-プテリジン-7-イル)-[1-(4-イソプロピル-フェニル)-シクロプロピル]-アミン（実施例２９）：80mg（0.263mmol）の2,6,7-トリクロロ-4-ピロリジン-1-イル-プテリジンを５mlのジオキサンに懸濁させ、51.0mg（0.290mmol）の1-(4-イソプロピル-フェニル)-シクロプロピルアミン及び0.064ml（0.368mmol）のジイソプロピルエチルアミンを添加する。混合物を40℃で72時間攪拌する。113mg（1.31mmol）のピペラジンを15mlのジオキサンに溶解して80℃に加熱し、反応混合物を滴下する。これを２時間攪拌した後、氷水に滴下する。ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させて蒸発乾固させる。残渣をクロマトグラフィーで精製する。該当する留分を蒸発乾固させた後、石油エーテル／ジエチルエーテルと粉砕する。収量：77.50mg（＝理論値の60％）
化合物３１： ａ）(S)-アミノ-(4-フルオロフェニル)-酢酸メチル：500mg（2.96mmol）の(S)-4-フルオロフェニルグリシンを10mlのメタノールに懸濁させ、氷で冷却しながら0.43ml（5.91mmol）の塩化チオニルを慎重に滴下する。混合物を周囲温度で16時間攪拌した後、蒸発乾固させる。収量：700mg
ｂ）(4-フルオロフェニル)-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)-酢酸メチル：700mg（3.19mmol）の(S)-アミノ-(4-フルオロフェニル)-酢酸メチルを５mlのテトラヒドロフランに懸濁させ、0.53ml（40mmol）のトリエチルアミンを添加する。混合物を-70℃に冷却し、0.54ml（40mmol）の無水トリフルオロ酢酸を滴下する。冷却装置を取り外し、反応混合物を周囲温度で16時間攪拌する。その後、水と重炭酸カリウムとを加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて洗浄し、乾燥させ蒸発乾固させる。
収量：680mg（＝理論値の76％）
ｃ）(S)-2,2,2-トリフルオロ-N-[1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]-アセトアミド：680mg（2.44mmol）の(S)-(4-フルオロフェニル)-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)-酢酸メチルを20mlのテトラヒドロフランに投入し、4.06ml（12.18mmol）のヨウ化メチルマグネシウム溶液をゆっくりと滴下する。温度が20℃を超えないようにする。不溶な析出物を含む反応混合物を周囲温度で16時間攪拌し、氷水に投入する。析出物が溶解するまで塩化アンモニウムを加える。水性相をジエチルエーテルで抽出し、有機相を合わせて乾燥させ、蒸発乾固させる。収量：570mg（＝理論値の84％）
ｄ）(S)-1-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール：570mg（2.04mmol）の(S)-2,2,2-トリフルオロ-N-[1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]-アセトアミドと、221mg（40mmol）の水酸化カリウムとを７mlのメタノールに投入し、60℃で16時間攪拌する。反応混合物を水と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、乾燥、蒸発乾固させる。収量：300mg（＝理論値の80％）
ｅ）1-(6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-4-ピロリジン-1-イル-プテリジン-7-イルアミノ)-(S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール（実施例３１）：100mg（0.279mmol）の(S)-2,6,7-トリクロロ-4-ピロリジン-1-イル-プテリジンを５mlのジオキサンに溶解し、0.053ml（0.307mmol）のジイソプロピルエチルアミン及び66.20mg（0.360mmol）の1-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールを加え、混合物を40℃に加熱する。反応混合物を16時間攪拌する。120mg（1.40mmol)のピペラジンを５mlのジオキサンに溶解して80℃に加熱し、反応混合物を滴下する。これを16時間攪拌した後、反応溶液を真空下で濃縮し氷水に滴下する。析出した生成物を吸引濾過し、クロマトグラフィーで精製する。該当する留分を合わせて蒸発乾固させる。残渣をジオキサンに投入し凍結乾燥する。
収量：75mg（＝理論値の54％）
化合物３４： ａ）ベンズアルデヒドトシルヒドラゾン：5.00g（26.85mmol）のp-トルエン-スルホニルヒドラジドを10mlのメタノールに投入し、2.37ml（23.30mmol）のベンズアルデヒドをゆっくり滴下する。生成物が析出する。これを吸引濾過してメタノールで洗浄する。その後、析出物をメタノールで再結晶させる。
収量：3.14g（＝理論値の43％）
ｂ）rac-cis-2-(2-フェニル-シクロプロピル)-イソインドール-1,3-ジオン：2.00g（7.29mmol）のベンズアルデヒドトシルヒドラゾンを40mlのテトラヒドロフランに投入し、-70℃まで冷却する。7.29ml（7.29mmol）のLiHMDSリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（LiHMDS lithium bis(trimethylsilyl)amide）（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、混合物を-78℃で0.25時間攪拌する。反応混合物をゆっくりと周囲温度まで加熱し、蒸発によって濃縮する。残渣を50mlのジオキサンに溶解し、0.166g（1mmol）の塩化トリエチルベンジルアンモニウムと0.032gの酢酸ロジウム２量体と混合し、6.31g（36.45mmol）の2-ビニル-イソインドール-1,3-ジオンを加える。反応混合物を80時間攪拌してから水及びジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させて蒸発乾固させる。残渣をクロマトグラフィーで精製する。
収量：0.650g（理論値の34％）
ｃ）rac-cis-2-フェニル-シクロプロピルアミン：0.460g（1.75mmol）の2-(2-フェニル-シクロプロピル)-イソインドール-1,3-ジオン（キラル）を、６mlのエタノールに投入し、0.115g（1.83mmol）のヒドラジン水和物のエタノール溶液12mlを添加する。反応混合物を40℃で15時間攪拌する。さらに、0.58mlの１Ｎ塩酸を加えて混合物を３時間攪拌する。冷却後、析出した生成物を吸引濾過してエタノールで洗浄する。濾液を蒸発により濃縮し、残渣を12mlの１Ｎ塩酸に投入してジエチルエーテルで抽出を行う。水性相を塩基性にしてジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させて蒸発乾固させる。収量：0.090g（理論値の39％）
化合物３５： ａ）rac-cis-2-フェニル-シクロプロピル酢酸（Racemic 2-phenyl-cyclopropyl cis-acetate）：10.00g（36.45mmol）のベンズアルデヒドトシルヒドラゾンを200mlのテトラヒドロフランに投入し、-70℃に冷却する。36.45ml（36.45mmol）のLiHMDSリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、混合物を-78℃で0.25時間攪拌する。反応混合物をゆっくりと周囲温度まで加熱し、真空下で蒸発させ濃縮する。残渣を250mlのジオキサンに溶解し、0.830g（4mmol）の塩化トリエチルベンジルアンモニウムと0.161gの酢酸ロジウム２量体と混合し、33.59ml（36.45mmol）の酢酸ビニルを加える。反応混合物を70時間攪拌してから水及びジクロロメタンで抽出する。有機相を濃塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥及び蒸発乾固させる。残渣をクロマトグラフィーで精製する。収量：0.800g（理論値の11％）
ｂ）rac-cis-2-フェニル-シクロプロパノール：0.280g（1.59mmol）の2-フェニル-シクロプロピルアセテート（キラル）をアルゴン気流下で1.50mlのジエチルエーテルに溶解し、2.00ml（3.20mmol）のメチルリチウムを溶解した２mlのジエチルエーテル溶液を0.25時間以内に滴下する。反応混合物を周囲温度で0.5時間攪拌した後、６mlの濃ホウ酸に添加する。混合物を水で希釈し抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥を行い蒸発乾固させる。
収量：0.200g（理論値の94％）
以下に例として多数の化合物を示すが、これらは前記で概説した合成方法の１つを使って調製することができる。






















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（適応症）
式１の化合物の特徴として、治療分野における広範囲の用途を有することがわかった。なかでも、式１で表される本発明の化合物が、ＰＤＥ４阻害剤として医薬的効力を有するために好適に適合する用途について、特に言及しておくべきであろう。例としては、呼吸器系又は胃腸系の疾患又は障害、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、末梢神経系又は中枢神経系の疾患が挙げられる。
とりわけ、粘液の産生の増加を伴う気道や肺の疾患、炎症性及び／又は閉塞性の気道疾患の予防や治療に言及する必要がある。この例としては、急性、アレルギー性又は慢性の気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳、肺気腫、アレルギー性もしくは非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、慢性の鼻炎又は副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫病、気道過敏症、感染性の気管支炎又は肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺繊維症、急性成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支浮腫、肺浮腫、例えば誤嚥、毒性ガスの吸入などの様々な要因の結果として起こる気管支炎又は間質性肺炎もしくは肺繊維症、或いは、心不全、放射線被爆、化学療法、嚢胞性繊維症もしくは膵臓繊維症又はα１−アンチトリプシン欠乏症の結果として起きる気管支炎、肺炎又は間質性肺炎が挙げられる。
また、胃腸管の炎症性疾患の治療も特筆に価する。この例としては、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸壁嚢胞状気腫、胆石や凝塊等の胆管及び胆嚢の疾患における急性又は慢性の炎症性の変化、或いはリウマチ様関節炎などの関節の炎症性疾患又は皮膚や眼の炎症性疾患の治療用が挙げられる。
癌の治療についても優先的に言及しておくべきである。この例としては、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病等のあらゆる形態の急性及び慢性白血病、骨肉腫等の骨腫瘍、乏突起膠腫や神経膠芽細胞腫等のあらゆる種類の膠腫が挙げられる。
また、末梢神経系又は中枢神経系の疾患の予防と治療についても優先的に言及しておくべきである。この例としては、鬱病、双極性鬱病もしくは躁鬱病、急性及び慢性の不安神経症、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性の多発性硬化症又は急性及び慢性の疼痛、ならびに卒中、低酸素症又は頭蓋大脳外傷を原因とする脳の損傷が挙げられる。
とりわけ好ましくは、本発明は、肺をはじめとする気道上流及び下流の炎症性又は閉塞性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性繊維症、特発性肺繊維症、繊維性肺胞炎、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎の治療用、とりわけ、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎及び喘息の治療用の医薬組成物を調製するための、式１で表される化合物の使用に関する。
ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎などの炎症性及び閉塞性疾患、とりわけ、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎及び喘息を治療するために、式１で表される化合物を使用することが特に好ましい。
鬱病、双極性鬱病もしくは躁鬱病、急性及び慢性の不安神経症、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性の多発性硬化症又は急性又は慢性の疼痛、ならびに、卒中、低酸素症又は頭蓋大脳外傷を原因とする脳の損傷等の末梢神経系又は中枢神経系の疾患を治療するために、式１で表される化合物を使用することも好ましい。
本発明の卓越した態様の１つは、副作用が抑えられることである。これは、本発明の範囲においては、患者が嘔吐を起こすことなく、好ましくは吐き気を感じることなく、さらに好ましくは倦怠感を催すことなく、投与量の医薬組成物を投与することができることを意味する。疾病のいずれの段階においても、嘔吐又は吐き気を催させることなく治療上有効量の物質を投与することができるということは、極めて好ましい。
（組合せ）
式１の化合物は単独で使用することもできるし、本発明による式１で表される別の有効成分と一緒に使用することもできる。また、所望であれば、式１の化合物は他の薬理学的に有効な成分と一緒に使うこともできる。本目的のためには、例えば、ベータ受容体刺激薬(betamimetics)、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、他のＰＤＥ４−阻害剤、ＬＴＤ４−拮抗薬、ＥＧＦＲ−阻害剤、ドーパミン作動薬、Ｈ１−抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ−拮抗薬及びＰＩ３−キナーゼ阻害剤から選択される有効成分を用いることが好ましく、二重もしくは三重に組合わせて使用することが好ましい。例えば、
− ベータ受容体刺激薬と、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＥＧＦＲ−阻害剤又はＬＴＤ４−拮抗薬、
− 抗コリン作用薬と、ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＥＧＦＲ−阻害剤又はＬＴＤ４−拮抗薬、
− コルチコステロイドと、ＰＤＥ４−阻害剤、ＥＧＦＲ−阻害剤又はＬＴＤ４−拮抗薬、
− ＰＤＥ４−阻害剤と、ＥＧＦＲ−阻害剤又はＬＴＤ４−拮抗薬、
− ＥＧＦＲ−阻害剤とＬＴＤ４−拮抗薬、の組合せである。
本発明は、３種の有効成分の組合せも包含し、それぞれの有効成分が前記化合物カテゴリーの１つから選択される。
（調剤）
本発明の別の態様は、呼吸器系障害の治療用医薬品に関するもので、式１で表される前記プテリジン１種以上を含有し、プテリジンを、ベータ受容体刺激薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、ＬＴＤ４−拮抗薬、ＥＧＦＲ−阻害剤、ドーパミン作動薬、Ｈ１−抗ヒスタミン薬又はＰＡＦ−拮抗薬から選択される追加の有効成分１種以上、好ましくは、ベータ受容体刺激薬、抗コリン作用薬又はコルチコステロイドを一緒に使用するもので、同時投与、連続投与又は別々の投与により一緒又は順次に使用する。
投与に適した形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、溶液、シロップ、エマルジョン又は吸入可能な粉末もしくはエアロゾルが挙げられる。いずれの場合も、医薬的に有効な化合物（化合物類）の含有量は、組成物全質量に対して0.1〜90質量％、好ましくは0.5〜50質量％の範囲であるとよく、即ち、本願明細書で後述の投与量範囲となるような十分な量であるとよい。
調剤品は、錠剤状又は粉末、カプセル（例えばゼラチンのハードカプセル）に内包した粉末、溶液もしくは懸濁液状態で経口投与することができる。吸入による投与の場合は、有効成分組成物を粉末又は水性もしくは水性−エタノール性溶液として投与するか、噴射剤ガス組成物を使用して投与することができる。
そこで、医薬製剤は、上記の好適な実施形態に応じた式１の化合物１種以上の含有量によって特徴づけられる。
式１の化合物は経口投与がとりわけ好ましく、また、１日１回又は２回の投与が特に好ましい。例えば、好適な錠剤の場合、公知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはラクトース等の不活性希釈剤、コーンスターチもしくはアルギン酸等の崩壊剤、デンプン又はゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク等の滑剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリ酢酸ビニル等の放出遅延剤と有効成分とを混合することによって得られる。また、錠剤はいくつかの層を有していてもよい。
したがって、被覆錠剤の場合は、錠剤同様に作製したコアを、錠剤コーティング剤として通常用いられる物質、例えばコリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖などで被覆することによって調製される。放出を遅らせたり、不相溶にならないようにするために、コアを多層で構成してもよい。同様に、錠剤コーティングも、前記錠剤で記載した賦形剤を用いて、多数の層で構成して放出を遅らせることができる。
本発明の有効成分又はその組成物を含有するシロップ剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖等の甘味剤や、例えばバニリン又はオレンジ抽出物のような香味料等の風味相乗剤をさらに含有していてもよい。また、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の懸濁補助剤又は増粘剤、又は、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合物等の湿潤剤、又は、p-ヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤も含有させることができる。
１種以上の有効成分又は有効成分組成物を含むカプセル剤の場合は、例えば、ラクトースもしくはソルビトール等の不活性担体を有効成分と混合して、混合物をゼラチンカプセルに充填して調製することができる。
好適な坐薬は、例えば、中性脂肪、ポリエチレングリコール又はその誘導体等の本目的のために提供される担体と混合して作製することができる。
使用できる賦形剤としては、例えば、水；パラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えば落花生油もしくはゴマ油）、単官能性アルコールもしくは多官能性アルコール（例えばエタノールもしくはグリセロール）等の医薬的に許容される有機溶媒；天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば高分散性ケイ酸及びケイ酸塩）、糖類（例えば蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）等の担体が挙げられる。
経口投与のためには、前記担体の他にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び第二リン酸カルシウム等の添加剤を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等の様々な添加剤と一緒に含有できるのは勿論のことである。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑剤を錠剤作製時に同時に使用することもできる。水性懸濁液の場合、前記の賦形剤に加えて様々な風味相乗剤又は着色剤を有効成分と混合してもよい。
また、式１の化合物を吸入で投与することも好ましく、特に１日１回又は２回投与が好ましい。この目的では、式１の化合物を吸入に合った形態で利用できるようにしなければならない。吸入可能な調剤としては、吸入可能な粉末、噴射剤含有定量エアロゾル又は噴射剤を含有しない吸入可能な溶液が挙げられ、これらは任意であるが、従来からの生理的に許容される賦形剤との混合物で構成されていてもよい。
本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入溶液とは、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入液を含む。本発明により使用できるこれらの調剤については、明細書の次のパートでより詳細に説明する。
（吸入粉末）
式１の有効成分を医薬的に許容される賦形剤との混合物として含有する場合、以下の医薬的に許容される賦形剤を使用して本発明の吸入粉末を調製することができる。単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、あるいはこれら賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、なかでもラクトース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。本発明の目的には、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も好ましい。本発明の吸入粉末の調製方法は、成分を粉砕、微粉砕し、最後に一緒に混合するもので従来技術より公知である。
（噴射剤含有吸入エアロゾル）
本発明で使用できる噴射剤含有吸入エアロゾルは、有効成分１を噴射剤ガス中に溶解又は分散状態で含むことができる。本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては従来技術から公知である。適当な噴射剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくはフッ素化誘導体等のハロ炭化水素化合物のなかから選択される。上記噴射剤ガスは単独で、又はその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）及びＴＧ２２７（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）ならびにその混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。また、本発明の使用の範囲内で用いられる噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
（噴射剤を含有しない吸入可能な溶液）
本発明の式１で表される化合物を用いて、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液や吸入可能な懸濁液が好ましくは調製される。この目的で使用される溶媒は水性又はアルコール系溶媒で、好ましくはエタノール性溶液である。溶媒として水を単独で使用してもよいし、水とエタノールとの混合物でもよい。溶液又は懸濁液は、適当な酸を用いてｐＨ値を２〜７、好ましくは２〜５に調整する。ｐＨは無機酸又は有機酸から選択される酸を用いて調整すればよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の１つとともに酸付加塩を形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
本発明の目的のために使用される噴射剤を含有しない吸入溶液には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル類である。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、薬理学的に好適な溶媒中で１種またはそれより多くの活性物質と共に処方することができ、活性物質を含む調剤の定性的特性を改善することができる、薬理学的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましい。あるいは、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベート等のソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な医薬調剤の品質保持期間を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野において公知の他の添加剤が挙げられる。また、添加剤として、塩化ナトリウム等の薬理学的に許容される塩も等張剤として挙げられる。好ましい賦形剤としては、例えばｐＨの調整に使用されていない場合のアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール類及び人体で産生する類似のビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。防腐剤を使用して病原体による汚染から該調剤を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に、従来技術から公知の濃度の塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩である。
前述の治療用の形態として、呼吸器系障害の治療用医薬品のそのまま使用できるパックが提供されるが、このパックには、例えば、呼吸器系疾患のＣＯＰＤ又は喘息という言葉をはじめとする説明が同封され、プテリジンと前記から選択される１種以上の組合せパートナーとが含まれる。

Claims (7)

  1. 式１で表される化合物、又はその医薬的に許容される塩、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
    Figure 0004991556
    （式中、
    前記Ｒ 1 が、窒素原子を含んでいてもよく、さらに任意で硫黄原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の５又は６員環の複素環式基を表し、
    Ｒ 2 が、２個の窒素原子を含む６員環の複素環式基を表し、
    Ｒ3は式１ａの基を表し、
    Figure 0004991556
     式１ａ中、
    Ａはアリールを表し、
    ＸはＮＲ3.2、硫黄又は酸素を表し、
    Ｙは１個以上のＲ3.3で置換されているC1-4-アルキレンを表し、
    ｍは０、１、２を表し、
    Ｒ3.1はそれぞれ互いに独立して、C1-6-アルキル、アリール、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-6-ハロアルキル、SO2R3.1.1、SO2NH2、ハロゲン、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキル-CONH2、O-C1-6-アルキル-NH2、O-C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキルを表し、
    Ｒ3.1.1は水素、C1-6-アルキルを表し、
    Ｒ3.1.2は水素、C1-6-アルキルを表すか、あるいは、
    Ｒ3.1はＡの２個の原子と一緒になって５又は６員環の炭素環式基を形成するか、又は１個以上の酸素又は窒素原子を含んでいてもよい５又は６員環の複素環式基を形成し、 Ｒ3.2は水素、C1-6-アルキルを表し、
    Ｒ3.3はそれぞれ互いに独立して、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-OH、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-OH、O-C1-6-アルキル、COOH、COO-C1-6-アルキル、CONH2を表すか、あるいは
    Ｒ3.3は、Ｙの１個又は２個の炭素原子と一緒になって３、４、５又は６個の炭素原子を含む炭素環式基を形成する。)
  2. 前記Ｒ1が、ピロリジニルを表し、
    Ｒ2が、ピペラジニルを表す、請求項１記載の式１で表される化合物、又はその医薬的に許容される塩、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
  3. 前記Ｒ3が式１ａの基を表し、
    式１ａ中、
    Ａがフェニルを表し、
    ＸがＮＲ3.2、硫黄又は酸素を表し、
    Ｙが１個以上のＲ3.3で置換されているC1-4-アルキレンを表し、
    ｍが０、１又は２を表し、
    Ｒ3.1がそれぞれ互いに独立してC1-4-アルキル、アリール、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-ハロアルキル、SO2R3.1.1、SO2NH2、ハロゲンを表し、
    Ｒ3.1.1が水素、C1-6-アルキルを表し、
    Ｒ3.1.2が水素、C1-6-アルキルを表し、
    Ｒ3.2が水素、C1-6-アルキルを表し、
    Ｒ3.3がそれぞれ互いに独立して、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-OH、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、COOH、COO-C1-6-アルキル、CONH2を表すか、あるいは
    Ｒ3.3が、Ｙの１個又は２個の炭素原子と一緒になって３、５又は６個の炭素原子を含む炭素環式基を形成する、請求項１又は２記載の式１で表される化合物、又はその医薬的に許容される塩、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
  4. 前記Ｒ3が式１ａの基を表し、
    式１ａ中、
    Ａがフェニルを表し、
    ＸがＮＲ3.2を表し、
    Ｙが１個以上のＲ3.3で置換されているC1-2-アルキレンを表し、
    ｍが０、１又は２を表し、
    Ｒ3.1がそれぞれ互いに独立してC1-4-アルキル、アリール、COOH、COO-C1-4-アルキル、CONH2、CN、NH2、NHCO-C1-4-アルキル、OH、O-C1-4-アルキル、O-C1-4-ハロアルキル、SO2-C1-4-アルキル、SO2NH2、ハロゲンを表し、
    Ｒ3.2が水素、C1-4-アルキルを表し、
    Ｒ3.3がそれぞれ互いに独立して、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-OH、C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキル、COOH、COO-C1-4-アルキル、CONH2を表すか、あるいは
    Ｒ3.3が、Ｙの１個又は２個の炭素原子と一緒になって３、５又は６個の炭素原子を含む炭素環式基を形成する、請求項１〜３のいずれか１項記載の式１で表される化合物、又はその医薬的に許容される塩、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
  5. 前記Ｒ3が式１ａの基を表し、
    式１ａ中、
    Ａがフェニルを表し、
    ＸがＮＲ3.2を表し、
    Ｙが１個以上のＲ3.3で置換されているC1-2-アルキレンを表し、
    ｍが０、１又は２を表し、
    Ｒ3.1がそれぞれ互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、Ph、COOH、COOMe、CONH2、CN、NH2、NHCOMe、OH、OMe、OEt、OCF3、OCHF2、SO2Me、SO2NH2、フッ素、塩素、臭素を表し、
    Ｒ3.2が水素、C1-4-アルキルを表し、
    Ｒ3.3がそれぞれ互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH2)2OH、シクロプロピル、COOH、COOMe、COOEt、COOPr、CONH2、OMe、OEt、OPrを表すか、あるいは
    Ｒ3.3が、Ｙの１個又は２個の炭素原子と一緒になって３、５又は６個の炭素原子を含む炭素環式基を形成する、請求項１〜４のいずれか１項記載の式１で表される化合物、又はその医薬的に許容される塩、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
  6. 前記Ｒ3が式１ａの基を表し、
    式１ａ中、
    Ａがフェニルを表し、
    ＸがＮＲ3.2を表し、
    Ｙが１個以上のＲ3.3で置換されているC1-2-アルキレンを表し、
    ｍが０、１又は２を表し、
    Ｒ3.1がそれぞれ互いに独立してメチル、イソプロピル、OMe、フッ素、塩素、臭素、CNを表し、
    Ｒ3.2が水素を表し、
    Ｒ3.3がそれぞれ互いに独立して、メチル、シクロプロピル、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH2)2OH、COOH、COOMe、CONH2、OMeを表すか、あるいは
    Ｒ3.3が、Ｙの１個又は２個の炭素原子と一緒になって３個の炭素原子を含む炭素環式基を形成する、請求項１〜５のいずれか１項記載の式１で表される化合物、又はその医薬的に許容される塩、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
  7. 医薬組成物としての請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
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