JP4987339B2

JP4987339B2 - 医療用シリンジ用プロピレン樹脂およびこれを射出成形して得られる医療用シリンジ並びにプレフィルドシリンジ製剤

Info

Publication number: JP4987339B2
Application number: JP2006104473A
Authority: JP
Inventors: 功和田; 直也秋山
Original assignee: Prime Polymer Co Ltd
Current assignee: Prime Polymer Co Ltd
Priority date: 2006-04-05
Filing date: 2006-04-05
Publication date: 2012-07-25
Anticipated expiration: 2026-04-05
Also published as: JP2007275255A

Description

本発明は、ポリプロピレン樹脂を用いて射出成形によって生産され、薬液を充填したプレフィルドシリンジ関し、さらに詳しくは、衛生性、耐熱性、成形時の気泡発生抑制とロングラン成形性、更には射出成形時のコア金型抜き取り時の傷付性を従来成し得なかったレベルで全てを満足した医療用シリンジに関するもの、且つ内溶液であるｐＨが５．０〜９．０である各種薬剤とのＥＳＣＲによる耐衝撃性、薬剤安定性をも考慮したプレフィルドシリンジ製剤に関する。

近年、誤った投薬処理などによる問題を減少させる目的で、薬液充填プレフィルドシリンジ製剤が注目されている。

一般に薬液充填プレフィルドシリンジはガラスや環状ポリオレフィンで生産されているが、価格が高く市場普及が進んでいない。一方、ポリプロピレン樹脂を用いたプレフィルドシリンジは化学的特性、物理的特性および成形加工性に優れ、しかも安価であることから使用が検討されているが、内溶液との相互作用によるシリンジの耐衝撃性低下による割れ問題や特にシリンジ成形時のコア金型抜き取り時の傷付が大きな問題となり、安定生産ができていないのが現状である。特許第３１９５４３４号や特許第２５２８４４３号記載のいわゆる従来のポリプロピレン樹脂では、機械的強度、衛生性、透明性、射出成形時のコア金型引き抜き時のシリンジ傷抑制というロングラン生産性、更に落下時の耐衝撃性が問題となっており、これらを全て満足させるポリプロピレン樹脂は無く、問題を全て解決した薬液充填プレフィルドシリンジ生産は困難であった。

こうした要求を安価なポリプロピレン樹脂を用いる事で実現できれば、広く薬液充填プレフィルドシリンジ製剤の普及に貢献でき、高齢患者への医療費抑制など非常に社会貢献度が高い。
特許第３１９５４３４号特許第２５２８４４３号

本発明は、上記のような従来技術に伴う問題を解決しようとするものであって、衛生性、耐熱性、成形時の気泡発生抑制とロングラン成形性、更には射出成形時のコア金型抜き取り時の傷付性を従来成し得なかったレベルで全てを満足する医療用シリンジの提供と、内溶液のｐＨが５．０〜９．０である各種薬剤を充填し、ＥＳＣＲ（薬剤によって耐衝撃性が低下する現象で耐環境応力破壊とも言う）による耐衝撃性、薬剤安定性をも考慮した安価なプレフィルドシリンジ製剤を提供し、医療現場への更なる安全性を提供することを課題とする。

〔１〕i)メルトフローレート（ASTM D 1238，230℃、2.16kg荷重）が１０〜６０ｇ／１０分、ii)メソペンタッド分率（ｍｍｍｍ）が０．９２０〜０．９５０、iii)分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）が２．０〜５．６のプロピレン単独重合体からなり、iiii)過酸化物による分子量減量調整処理を施していない事を特徴とする医療用シリンジ用ポリプロピレン樹脂。
〔２〕〔１〕記載のポリプロピレン樹脂を射出成形して得られる医療用シリンジ。
〔３〕〔２〕記載の医療用シリンジにｐＨが５．０〜９．０である薬液を充填した事を特徴とするプレフィルドシリンジ製剤。

本発明によれば、衛生性、耐熱性、成形時の気泡発生抑制とロングラン成形性、更には射出成形時のコア金型抜き取り時の傷付性を従来成し得なかったレベルで全てを満足し且つ安価な医療用シリンジが完成し、且つ内溶液ｐＨが５．０〜９．０である各種薬剤を充填し、ＥＳＣＲによる耐衝撃性、薬剤安定性をも達成した市場浸透が急速に拡大する安価プレフィルドシリンジ製剤が得られる。

以下、本発明に係るポリプロピレン樹脂およびその用途について具体的に説明する。

本発明に係るポリプロピレン樹脂は、i)メルトフローレート（ＭＦＲ）（ASTM D 1238，230℃、2.16kg荷重）が１０〜６０ｇ／１０分、ii)メソペンタッド分率（ｍｍｍｍ）が０．９２０〜０．９５０、iii)分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）が２．０〜５．６であるプロピレン単独重合体からなり、iiii)過酸化物による分子量減量調整処理を施していないことを特徴とする。

本発明にかかるポリプロピレン樹脂は、１種のプロピレン単独重合体であっても、２種以上のプロピレン単独重合体のブレンド品であってもよい。

本発明に係るプロピレン単独重合体のＭＦＲは１０〜６０ｇ／１０分の範囲であるが、分子量分布が３．０以上５．５以下の場合は特に、１５〜４０ｇ／１０分であることが好ましく、２０〜３０ｇ／１０分であることがより好ましい。また、分子量分布が２．０以上３．０未満の場合は特に、３０〜６０ｇ／１０分であることが好ましく、３５〜５５ｇ／１０分であることがより好ましく、４０〜４５ｇ／１０分であることがさらに好ましい。

ＭＦＲがこの範囲にある場合、医療用シリンジの多数個取りの射出成形が可能であり、且つ耐衝撃性も保持できる。ＭＦＲがこの範囲にない場合、即ちＭＦＲが１０未満の場合、医療用シリンジの多数個取りの射出成形ができず、実生産性に乏しく、ＭＦＲが６０を超える場合、低分子量過ぎて耐衝撃性が保てない。

ＭＦＲの調整にあたっては、今回の発明の大きな特徴であるが、過酸化物による分子量減量調整処理をしてはならない事が重要である。過酸化物による分子量減量調整処理により生成する低分子量成分と過酸化物の分解物が、シリンジ生産時に金型へ吸着することにより、シリンジ内面へ傷がつき、射出成形時のコア金型抜き取り時の傷付性が問題となる。

ポリプロピレン樹脂が減成したものであるかの確認方法は、ポリプロピレン樹脂をクロロホルムに入れ、超音波洗浄６０分にて抽出処理し、ガスクロマトグラフ分析によって過酸化物の分解生成物であるアセトン、アルコール類を分析する事で可能である。

過酸化物による減成以外でＭＦＲの好ましい調整方法は重合における水素濃度と重合温度が最も効果的であるが、複数の樹脂ブレンドによるＭＦＲ調整も可能である。

本発明に係るプロピレン単独重合体の、^１３Ｃ−ＮＭＲで測定したメソペンタッド分率（ｍｍｍｍ）は０．９２０〜０．９５０であり、好ましくは０．９２０〜０．９４０である。

メソペンタッド分率をこの範囲とすることによるメリットは、３つあり、１つは透明性の大幅向上である。これは水蒸気滅菌後の透過率低下をも抑制できる。２つ目はシリンジの耐衝撃性である。シリンジ成型では、筒状の部位を溶融させて成型する為、歪みとウェルドが残りやすく、且つポリプロピレンの流動配向結晶化（流動しながら結晶化しながら固化する）によって更に歪みが生じる。これによって衝撃が加わった時に破壊しやすくなる問題がある。メソペンタッド分率をこの範囲とすることにより、特にポリプロピレンの配向結晶化を大幅に低減でき、耐衝撃性を向上させる事ができる事を我々は新たに発見した。３つ目はこの範囲から大幅に外れるとシリンジの耐熱性やシリンジ同士の接触による耐傷付性が不良になる点である。

メソペンタッド分率（ｍｍｍｍ）は、^１３Ｃ−ＮＭＲを使用して測定されるポリプロピレン分子鎖中のペンタッド単位でのアイソタクチック連鎖の存在割合を示している。具体的には、プロピレン単位で５個連続してメソ結合した連鎖の中心にあるメチル基に由来する吸収強度（Ｐｍｍｍｍ）のプロピレン単位の全メチル基に由来する吸収強度（Ｐｗ）に対する比、すなわち〔（Ｐｍｍｍｍ）／（Ｐｗ）〕として求められる値である。また、本発明に係るプロピレン単独重合体の分子量分布は２．０〜５．６であり、好ましくは３．０〜５．０である。

メソペンタッド分率及び分子量分布を上記範囲に調節する方法は詳細は実施例に記載するが、触媒と助触媒、重合条件によって調節可能である。

分子量分布をこの範囲に限定することにより、配向結晶化による残留応力を低減でき、耐衝撃性に寄与できるメリットがある。

メルトフローレートとメソペンタッド分率及び分子量分布の全てが上記の範囲内にあると、得られるポリプロピレン樹脂の流動性（成形性）とシリンジとした時の透明性及び特に高い耐衝撃性が得られ、且つ従来無し得なかったコア金型抜き取り時の傷が高度に抑制され、内容物視認性に富んだ非常に良好で高機能なシリンジを得る事ができる。

本発明に係るプロピレン単独重合体は、公知のチタン系やメタロセン系重合用触媒と助触媒の存在下に、プロピレンを単独重合させることによって製造される。重合用触媒としては、例えば、ＷＯ０１／２７１２４号公報に記載された重合用触媒を用いることができる。プロピレン単独重合体の重合工程は、通常、約−５０〜２００℃、好ましくは約５０〜１００℃の温度で、また通常、常圧〜１００ｋｇ／ｃｍ²、好ましくは約２〜５０ｋｇ／ｃｍ²の圧力下で行なわれる。プロピレンの重合は、回分式、半連続式、連続式の何れの方法によっても行うことができる。

本発明に係るポリプロピレン樹脂は、必要に応じてリン系酸化防止剤、アミン系酸化防止剤、ハイドロタルサイトを代表とする塩酸吸収剤を含有してもよい。

リン系酸化防止剤としては、特に制限はなく、従来公知のリン系酸化防止剤を用いることができる。なお、リン系酸化防止剤の使用が１種類のみであると、ブリードによる内容物汚染が少ないため好ましい。リン系酸化防止剤としては、３価の有機リン化合物が好ましく、具体的には、トリス（2,4-ジ-t-ブチルフェニル）フォスファイト、2,2-メチレンビス（4,6-ジ-t-ブチルフェニル）オクチルフォスファイト、ビス（2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェニル）ペンタエリスリトールジフォスファイトなどが挙げられる。

リン系酸化防止剤は、ポリプロピレン樹脂１００重量部に対して、通常０．０５〜０．３重量部、好ましくは０．０７〜０．２重量部、特に好ましくは０．１〜０．１５重量部の割合で用いられる。

アミン系酸化防止剤としては、ピペリジン環を持つ化合物が例示される。具体的には、コハク酸ジメチル・1-（2-ヒドロキシエチル）-4-ヒドロキシ-2,2,6,6- テトラメチルピペリジン重縮合物、ビス（2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジル）セバケート、ポリ[[6-[1-[(1,1,3,3-テトラメチルブチル)アミノ]-ｓ-トリアジン-2,4-ジイル][[（2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジル）イミノ]ヘキサメチレン[（2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジル）イミノ]]などが挙げられる。

アミン系酸化防止剤は、ポリプロピレン樹脂１００重量部に対して、通常０．０１〜０．３重量部、好ましくは０．０１〜０．２重量部、さらに好ましくは０．０１〜０．１重量部、特に好ましくは０．０３〜０．０６重量部の割合で用いられる。

塩酸吸収剤としては、滅菌方法や薬液との白濁物生成、造核剤との相互作用を考慮し、ハイドロタルサイトが好ましいが、薬液との反応性などが無い場合に限っては、適宜脂肪酸金属塩を極力減量したハイドロタルサイトとの併用系も使用できる。塩酸吸収剤添加量は、ポリプロピレン樹脂１００重量部に対して、０．０２〜０．２０重量部の割合で用いられる。

本発明に係るポリプロピレン樹脂は、必要に応じて、本発明の目的を損なわない範囲で、さらに耐熱安定剤、帯電防止剤、スリップ剤を配合することもできる。

本発明に係るポリプロピレン樹脂に対して、透明性を付与するため、核剤を添加してもよい。核剤としては一般的な核剤が使用可能である。有機リン酸エステルに代表されるアデカスタブＮＡ−１１が最も一般的である。但し、第１４改正日本薬局方一般試験法『プラスチック製医薬品容器試験法』のプラスチック製水性注射剤容器（ポリエチレン製またはポリプロピレン性注射剤容器）規格である紫外吸収スペクトルを満足する為、ソルビトール系核剤の添加は望ましくない。

本発明に係るポリプロピレン樹脂は、前記プロピレン単独重合体に対して、必要に応じて造核剤および他の添加剤たとえばリン系酸化防止剤、アミン系酸化防止剤、塩酸吸収剤等を、ヘンシェルミキサー、Ｖ型ブレンダー、タンブラーブレンダー、リボンブレンダーなどを用いて混合した後、単軸押出機、多軸押出機、ニーダー、バンバリーミキサーなどを用いて溶融混練することによって、上記各成分および添加剤が均一に分散混合された高品質のポリプロピレン樹脂組成物として得ることが出来る。

本発明に係る医療用シリンジは、前記ポリプロピレン樹脂を射出成形して得られる。ポリプロピレン樹脂の射出成形の方法としては、通常用いられる方法を用いることが出来る。前記ポリプロピレン樹脂を用いて射出成形を行うことによって、衛生性、耐熱性、成形時の気泡発生抑制とロングラン成形性、更には射出成形時のコア金型抜き取り時の傷付性を従来成し得なかったレベルで全てを満足する医療用シリンジを提供することができる。

本発明に係るプレフィルドシリンジ薬剤において用いられる薬液はｐＨが５．０〜９．０である事が望ましい。それよりも酸性や塩基性の高い薬剤の場合、水蒸気滅菌や長期保存においてシリンジへの薬液成分のシリンジへの吸着や、ポリプロピレン樹脂組成物からの微量抽出物との相互作用によって効能失効のおそれがあり望ましくない。

薬液は上記ｐＨ範囲であれば限定されないが、例えばヘパリン水溶液や塩化カリウム水溶液に代表される中性（ｐＨが７．０近傍）の薬液である事が特に望ましい。高揮発性製剤や高濃度アルコール製剤は滅菌時にシリンジ内圧上昇による変形などがあり、ｐＨに寄らず薬液から除外する。

本発明に係るプレフィルドシリンジ製剤は特定のポリプロピレン樹脂を射出成形してなり、剛性、耐熱性、成形時の気泡抑制、衛生性、ハイサイクル生産性を保持したまま特に従来到達しえない更なる透明性改良と耐衝撃性に優れ、且つ、ロングラン射出成形においてシリンジ内面に傷がつきにくいという、従来のポリプロピレン樹脂では得られない全てのバランスを有する。

次に、本発明を実施例により説明するが、本発明は、これらの実施例によって何ら限定されるものではない。

実施例等において、物性は次の方法で測定した。
・メルトフローレート（ＭＦＲ）は、ASTM D 1238に準拠し、230℃、荷重2.16kgで測定した。
・メソペンタッド分率（ｍｍｍｍ）は、^１３Ｃ−ＮＭＲを使用して測定されるポリプロピレン分子鎖中のペンタッド単位でのアイソタクチック連鎖の存在割合を示している。具体的には、プロピレン単位で５個連続してメソ結合した連鎖の中心にあるメチル基に由来する吸収強度（Ｐｍｍｍｍ）のプロピレン単位の全メチル基に由来する吸収強度（Ｐｗ）に対する比、すなわち〔（Ｐｍｍｍｍ）／（Ｐｗ）〕として求めた。
（３）曲げ弾性率は、ASTM D 790に準拠して曲げ試験を行ない、その結果から曲げ弾性率を算出した。
（４）加熱変形温度；ASTM D 648に準じて行った。単位は℃。
（５）透明性（視認性）評価；長さ１２ｃｍ、幅１１ｃｍ、厚み１ｍｍの角板を２００℃溶融温度／金型温度３０℃にて射出成形し、第１４改正日本薬局方一般試験法『プラスチック製医薬品容器試験法』のプラスチック製水性注射剤容器（ポリエチレン製またはポリプロピレン性注射剤容器）に準じ、１２１℃１時間シリンジを水蒸気滅菌し、滅菌前後での純水中での並行透過光率を測定した。日本薬局方基準は並行透過光率で５５％以上であるが、製品形状や肉厚、特にシリンジの場合１ｍｍ〜１．２ｍｍ肉厚にて設計されており、５５％を１ｍｍとして、１．２ｍｍ肉厚の場合を想定し、１ｍｍの５５％の２割増しである６６％以上を合格判定基準○とし、６５％以下の並行透過光率で×とした。
（６）成形性の評価として、２０ｍｌ、厚み１ｍｍの注射器外筒８本取り金型にて１５０ｔ電動射出成形機にて、シリンジ生産サイクルタイム（秒）をもとめ、６秒以上となる物は×とした。

また、２００ショットを生産し、シリンジ内面にコア金型抜き取り傷が入ったものを×、傷の無いものを○とした。

後述するが、ＭＦＲが低い為に成形できなかったものは成形不可と記した。
（７）上記シリンジを用い、ヘパリン（５００ｕ／ｍｌ）水溶液を入れて押し子をし、日局方溶出物試験１２１℃１時間水蒸気滅菌後のシリンジの変形を目視で評価した。
（８）シリンジ破壊高さは４５ｇの四角錘を上記シリンジ胴部に種々の高さで落下させ、破壊高さの平均（ｎ＝１０）をもとめ、５０ｃｍ高さ以下で割れた場合を×とした。

〔製造例１〕
［固体状チタン触媒成分（ａ）の調製］
無水塩化マグネシウム９５２ｇ、デカン４４２０ｍｌおよび２−エチルヘキシルアルコール３９０６ｇを、１３０℃で２時間加熱して均一溶液とした。この溶液中に無水フタル酸２１３ｇを添加し、１３０℃にてさらに１時間攪拌混合を行って無水フタル酸を溶解させた。

このようにして得られた均一溶液を２３℃まで冷却した後、この均一溶液の７５０ｍｌを、−２０℃に保持された四塩化チタン２０００ｍｌ中に１時間にわたって滴下した。滴下後、得られた混合液の温度を４時間かけて１１０℃に昇温し、１１０℃に達したところでフタル酸ジイソブチル（ＤＩＢＰ）５２．２ｇを添加し、これより２時間攪拌しながら同温度に保持した。次いで熱時濾過にて固体部を採取し、この固体部を２７５０ｍｌの四塩化チタンに再懸濁させた後、再び１１０℃で２時間加熱した。
加熱終了後、再び熱濾過にて固体部を採取し、１１０℃のデカンおよびヘキサンを用いて、洗浄液中にチタン化合物が検出されなくなるまで洗浄した。
上記の様に調製された固体状チタン触媒成分（ａ）はヘキサンスラリーとして保存されるが、このうち一部を乾燥して触媒組成を調べた。固体状チタン触媒成分（ａ）は、チタンを３重量％、塩素を５８重量％、マグネシウムを１８重量％およびＤＩＢＰを２１重量％の量で含有していた。

［予備重合触媒の調製］
２００リットルの攪拌機付きオートクレーブ中に、窒素雰囲気下、精製ヘプタン１４０リットル、トルエチルアルミニウム０．２８ｍｏｌ、および上記で得られた固体状チタン触媒成分（ａ）をチタン原子換算で０．０９４ｍｏｌ装入した後、プロピレンを１３５０ｇ導入し、温度２０℃以下に保ちながら、１時間反応させた。
重合終了後、反応器内を窒素で置換し、上澄液の除去および精製ヘプタンによる洗浄を３回行った。得られた予備重合触媒を精製ヘプタンに再懸濁して触媒供給槽に移し、固体状チタン触媒成分（ａ）濃度で１．５ｇ／Ｌとなるよう、精製ヘプタンにより調整を行った。この予備重合触媒は固体状チタン触媒成分（ａ）１ｇ当りポリプロピレンを６ｇ含んでいた。

［重合］
内容積５００リットルの攪拌機付き重合槽１に液化プロピレンを３００リットルを装入し、この液位を保ちながら、液化プロピレン１３０ｋｇ／ｈ、前記予備重合触媒１．７ｇ／ｈ、トリエチルアルミニウム４２ｍｍｏｌ／ｈ、シクロヘキシルメチルジメトキシシラン６．３ｍｍｏｌ／ｈ、ノルマルブチルメチルジメトキシシラン０．７ｍｍｏｌ／ｈを連続的に供給し、温度７５℃で重合した。また水素２２０ＮＬ／ｈ供給した。得られたスラリーは失活後、液体プロピレンによる洗浄槽に送液後、ポリプロピレンパウダーを洗浄した。その後、プロピレンを蒸発させてポリプロピレンパウダー（Ａ１）を得た。
この組成はＭＦＲ２０ｇ／１０分、メソペンタッド分率（ｍｍｍｍ）が０．９５０、Ｍｗ／Ｍｎが５．２であった。

〔製造例２〕
内容積５００リットルの攪拌機付き重合槽１に液化プロピレンを３００リットルを装入し、この液位を保ちながら、液化プロピレン１３０ｋｇ／ｈ、製造例１と同じ予備重合触媒１．９ｇ／ｈ、トリエチルアルミニウム５０ｍｍｏｌ／ｈ、シクロヘキシルメチルジメトキシシラン３．９ｍｍｏｌ／ｈ、ノルマルブチルメチルジメトキシシラン４．４ｍｍｏｌ／ｈを連続的に供給し、温度７５℃で重合した。また水素１７０ＮＬ／ｈ供給した。得られたスラリーは失活後、液体プロピレンによる洗浄槽に送液後、ポリプロピレンパウダーを洗浄した。その後、プロピレンを蒸発させてポリプロピレンパウダー（Ａ２）を得た。
この組成はＭＦＲ２０ｇ／１０分、メソペンタッド分率（ｍｍｍｍ）が０．９３５、Ｍｗ／Ｍｎが５．１であった。

〔製造例３〕
内容積５００リットルの攪拌機付き重合槽１に液化プロピレンを３００リットルを装入し、この液位を保ちながら、液化プロピレン１３０ｋｇ／ｈ、製造例１と同じ予備重合触媒２．０ｇ／ｈ、トリエチルアルミニウム５５ｍｍｏｌ／ｈ、シクロヘキシルメチルジメトキシシラン１．８ｍｍｏｌ／ｈ、ノルマルブチルメチルジメトキシシラン７．３ｍｍｏｌ／ｈを連続的に供給し、温度７５℃で重合した。また水素１１５ＮＬ／ｈ供給した。得られたスラリーは失活後、液体プロピレンによる洗浄槽に送液後、ポリプロピレンパウダーを洗浄した。その後、プロピレンを蒸発させてポリプロピレンパウダー（Ａ３）を得た。
この組成はＭＦＲ２０ｇ／１０分、メソペンタッド分率（ｍｍｍｍ）が０．９２０、Ｍｗ／Ｍｎが５．１であった。

〔製造例４〕
〔固体触媒担体の調整〕
１Ｌ枝付フラスコにＳｉＯ_２（洞海化学社製）３００ｇをサンプリングし、トルエン８００ｍＬを入れ、スラリー化した。次に５Ｌ４つ口フラスコへ移液をし、トルエン２６０ｍＬを加えた。メチルアルミノキサン（以下、ＭＡＯ）−トルエン溶液（アルベマール社製１０ｗｔ％溶液）を２８３０ｍＬ導入した。室温のままで、３０分間攪拌した。１時間で１１０℃に昇温し、４時間反応を行った。反応終了後、室温まで冷却した。冷却後、上澄みトルエンを抜き出し、フレッシュなトルエンで、置換率が９５％になるまで、置換を行った。
〔固体触媒成分（b）の調整（担体への遷移金属化合物成分の担持）〕
グローブボックス内にて、５Ｌ４口フラスコにジフェニルメチレン（3-t-ブチル-5-メチルシクロペンタジエニル）（2,7-ジ-t-ブチルフルオレニル）ジルコニウムジクロリドを２．０ｇ秤取った。フラスコを外へ出し、トルエン０．４６リットルと固体触媒担体の製造で調製したＭＡＯ/Ｓｉ、ＳｉＯ２/トルエンスラリー１．４リットルを窒素下で加え、３０分間攪拌し担持を行った。得られたジフェニルメチレン（3-t-ブチル-5-メチルシクロペンタジエニル）（2,7-t-ブチルフルオレニル）ジルコニウムジクロリド／ＭＡＯ／ＳｉＯ_２／トルエンスラリーはノルマル−ヘプタンにて９９％置換を行い、最終的なスラリー量を４．５リットルとした。この操作は、室温で行った。

〔前重合体の製造〕
前記の固体触媒成分（b）１８９ｇ、トリエチルアルミニウム９９．５ｍＬ、ヘプタン９４．５Ｌを内容量２００Ｌの攪拌機付きオートクレーブに挿入し、内温１５〜２０℃に保ちエチレンを２６４０ｇ挿入し、１８０分間攪拌しながら反応させた。重合終了後、固体成分を沈降させ、上澄み液の除去およびヘプタンによる洗浄を２回行った。得られた前重合体を精製ヘプタンに再懸濁して、固体触媒成分濃度で２ｇ／Ｌとなるよう、ヘプタンにより調整を行った。一部、サンプリングを行い、前重合体の分析を行った。この前重合体、即ち前重合触媒は固体触媒成分（b）１ｇ当りポリエチレンを１０ｇ含んでいた。
〔予重合体の製造〕
内容量５８Ｌの管状重合器にプロピレンを４５ｋｇ／ｈ、水素を１２ＮＬ／ｈ、前記で製造した触媒スラリーを固体触媒成分（b）として２．５ｇ／ｈ、トリエチルアルミニウム１．５ｇ／ｈを連続的に供給し、気相の存在しない満液の状態にて重合した。管状反応器の温度は３０℃であり、圧力は２．８ＭＰａ／Ｇであった。

〔本重合〕
前記の予重合で得られたスラリーは内容量１０００Ｌの攪拌機付きベッセル重合器へ送り、更に本重合を行った。重合器へは、プロピレンを５０ｋｇ／ｈ、水素を気相部の水素濃度が０．４５ｍｏｌ％になるように供給した。重合温度７０℃、圧力２．７ＭＰａ／Ｇで重合を行った。
得られたスラリーは内容量５００Ｌの攪拌機付きベッセル重合器へ送り、更に本重合を行った。重合器へは、プロピレンを３０ｋｇ／ｈ、水素を気相部の水素濃度が０．５ｍｏｌ％になるように供給した。重合温度６８℃、圧力２．７ＭＰａ／Ｇで重合を行った。
得られたスラリーを気化後、気固分離を行い、プロピレン系重合体粒子（Ａ４）を得た。得られたプロピレン系重合体粒子は、８０℃で真空乾燥を行った。
この組成はＭＦＲ４０、メソペンタッド分率（ｍｍｍｍ）が０．９５０、Ｍｗ／Ｍｎが２．０であった。

〔製造例５〕
内容積５００リットルの攪拌機付き重合槽１に液化プロピレンを３００リットルを装入し、この液位を保ちながら、液化プロピレン１３０ｋｇ／ｈ、製造例１と同じ予備重合触媒２．１ｇ／ｈ、トリエチルアルミニウム５８ｍｍｏｌ／ｈ、シクロヘキシルメチルジメトキシシラン０．２ｍｍｏｌ／ｈ、ノルマルブチルメチルジメトキシシラン９．５ｍｍｏｌ／ｈを連続的に供給し、温度７５℃で重合した。また水素５０ＮＬ／ｈ供給した。得られたスラリーは失活後、液体プロピレンによる洗浄槽に送液後、ポリプロピレンパウダーを洗浄した。その後、プロピレンを蒸発させてポリプロピレンパウダー（Ａ５）を得た。この組成はＭＦＲ２０ｇ／１０分、メソペンタッド分率（ｍｍｍｍ）が０．９１０、Ｍｗ／Ｍｎが５．１であった。

〔製造例６〕
内容積５００リットルの攪拌機付き重合槽１に液化プロピレンを３００リットルを装入し、この液位を保ちながら、液化プロピレン１３０ｋｇ／ｈ、製造例１と同じ予備重合触媒１．５ｇ／ｈ、トリエチルアルミニウム３８ｍｍｏｌ／ｈ、ジシクロペンチルジメトキシシラン６．３ｍｍｏｌ／ｈを連続的に供給し、温度７５℃で重合した。また水素２３０ＮＬ／ｈ供給した。得られたスラリーは失活後、液体プロピレンによる洗浄槽に送液後、ポリプロピレンパウダーを洗浄した。その後、プロピレンを蒸発させてポリプロピレンパウダー（Ａ６）を得た。
この組成はＭＦＲ２０ｇ／１０分、メソペンタッド分率（ｍｍｍｍ）が０．９６０、Ｍｗ／Ｍｎが５．６であった。

〔製造例７〕
（１）固体触媒成分（Ｂ）の調製窒素で置換した内容積５リットルの攪拌器付三つ口フラスコにジエトキシマグネシウム１６０ｇ（１．４モル）を投入し、さらに脱水処理したヘプタンを５００ミリリットル加えた。４０℃に加熱し四塩化ケイ素２８．５ミリリットル（２２５ミリモル）を加え、２０分間攪拌し、フタル酸ジエチルを１２７ミリモル加えた。溶液を８０℃まで昇温し、引き続き四塩化チタンを滴下ロートを用いて４６１ミリリットル（４．２モル）滴下した。内温を１１０℃とし２時間攪拌し担持操作とした。その後脱水ヘプタンを用いて十分洗浄を行った。さらに四塩化チタンを７６８ミリリットル（７モル）加え、内温を１１０℃とし２時間攪拌し２回目の担持操作とした。その後脱水ヘプタンを用いて十分洗浄を行い固体成分（Ｂ）を得た。（２）固体触媒の予備重合窒素で置換した内容積１リットルの攪拌機付きの三つ口フラスコに上記の固体状チタン触媒成分６０グラム（３７．６ミリモル−Ｔｉ）を含むヘプタンスラリーを投入し、更に脱水したヘプタンを加えて、全量を５００ミリリットルとした。これを４０℃に制御しながら攪拌し、トリエチルアルミニウム２４．８ミリモル、シクロヘキシルジメトキシシラン６．２ミリモルを加えた。４０℃のまま、１２０分間プロピレンを所定量吸収させ、残留プロピレンを窒素で置換して、ヘプタンを用いて充分洗浄を行い、予備重合触媒成分（Ｂ）を８５グラム得た（シール量：０．４３グラム−ＰＰ／グラム固体状Ｔｉ触媒成分）。（３）プロピレンスラリー重合内容積１０リットルの攪拌機付ステンレス製オートクレーブを十分乾燥し、窒素置換の後、内部に脱水処理したヘプタン６リットルを加えた。このオートクレーブ温度を８０℃に加温し、トリエチルアルミニウム１２ミリモル、続いてシクロヘキシルメチルジメトキシシラン１．２ミリモルを加えた。次いで水素を０．０２MＰa導入した後、プロピレンを導入して全圧を０．７８MPaとした。系内が安定した後、上記予備重合触媒成分をＴｉ当たりで０．３ミリモルを加え、重合を開始しとした。その１時間後、メタノール５０ミリリットルを系内に投入して重合終了とし降温、脱圧した。続いて、固体部を取り出し、ろ別、真空乾燥した。その結果、プロピレン重合体（Ａ７）２．４kgを得た。この重合体の１３５℃テトラリン中で測定した極限粘度[η]は１．４９ｄｌ／ｇであった。また、ＪＩＳＫ７２１０に準拠して測定したＭＦＲは２０．０ｇ／１０分、メソペンタッド分率（ｍｍｍｍ）は０．９２７、Ｍw／Mnは５．８であった。

〔製造例８〕
予備重合内容積５リットルの攪拌機付きの三つ口フラスコを十分に乾燥し窒素ガスで置換した後、脱水処理したヘプタンを４リットル、ジエチルアルミニウムクロライド１４０グラムを加え固体触媒成分（Ａ）（市販のＳｏｌｖａｙ型三塩化チタン触媒（東ソー・ファインケム社製））２０ｇを加えた。内温を２０℃に保持し、攪拌しながらプロピレンを連続的に導入した。８０分後、攪拌を停止し結果的に固体触媒１ｇ当たり０．８ｇのプロピレンが重合した予備重合触媒成分（Ａ）を得た。（２）プロピレン重合内容積１０リットルの攪拌機付きステンレス製オートクレーブを十分乾燥し窒素ガスで置換した後、脱水処理したヘプタン６リットルを加え、系内の窒素をプロピレンで置換した。その後、内温を６０℃として水素を０．１４ＭＰａ加えて攪拌しながらプロピレンを導入した。系内が全圧０．７８ＭＰａ、６０℃に安定した後、上記予備重合触媒成分を固体触媒換算で０．７５グラム含んだヘプタンスラリー１５０ミリリットルを加えて重合開始とした。重合開始４時間プロピレンを連続的に供給した後、５０ミリリットルのメタノールを添加し重合終了とし降温、脱圧した。内容物を全量フィルター付きろ過槽へ移し１−ブタノール１００ミリリットルを加え８５℃で１時間撹拌した後に固液分離した。更に、８５℃のヘプタン５リットル、蒸留水１リットルの混合液で固体部を２回洗浄し、真空乾燥した。その結果、プロピレン重合体（Ａ８）３．５ｋｇを得た。この重合体の１３５℃テトラリン中で測定した極限粘度[η]は１．４２ｄｌ／ｇであった。また、ＪＩＳＫ７２１０に準拠して測定したＭＦＲは２０．７ｇ／１０分、メソペンタッド分率（ｍｍｍｍ）は０．９４０、Ｍw／Mnは８．４であった。

プロピレン重合体（Ａ１０）及びプロピレン重合体（Ａ１１）は製造例６における水素量を調整してそれぞれ製造した。

〔製造例９〕
内容積５００リットルの攪拌機付き重合槽１に液化プロピレンを３００リットルを装入し、この液位を保ちながら、液化プロピレン１３０ｋｇ／ｈ、予備重合触媒１．４ｇ／ｈ、トリエチルアルミニウム３５ｍｍｏｌ／ｈ、シクロヘキシルメチルジメトキシシラン５．２ｍｍｏｌ／ｈ、ノルマルブチルメチルジメトキシシラン０．６ｍｍｏｌ／ｈを連続的に供給し、温度７５℃で重合した。また水素２４０ＮＬ／ｈ、エチレン２ｋｇ/ｈ供給した。得られたスラリーは失活後、液体プロピレンによる洗浄槽に送液後、ポリプロピレンパウダーを洗浄した。その後、プロピレンを蒸発させてポリプロピレンパウダー（Ａ１２）を得た。
この組成はＭＦＲ２０ｇ／１０分、エチレン含有量２．３ｗｔ％、Ｍｗ／Ｍｎが５．６であった。

実施例等で使用した原料およびその物性値は以下のとおりである。
プロピレン単独重合体（Ａ１）
メルトフローレート：２０ｇ／１０分、メソペンタッド分率：０．９５０。
Ｍｗ／Ｍｎ＝５．２。
プロピレン単独重合体（Ａ２）
メルトフローレート：２０ｇ／１０分、メソペンタッド分率：０．９３５。
Ｍｗ／Ｍｎ＝５．１。
プロピレン単独重合体（Ａ３）
メルトフローレート：２０ｇ／１０分、メソペンタッド分率：０．９２０。
Ｍｗ／Ｍｎ＝５．１。
プロピレン単独重合体（Ａ４）
メルトフローレート：４０ｇ／１０分、メソペンタッド分率：０．９５０。
Ｍｗ／Ｍｎ＝２．０。
プロピレン単独重合体（Ａ５）
メルトフローレート：２０ｇ／１０分、メソペンタッド分率：０．９１０。
Ｍｗ／Ｍｎ＝５．１。
プロピレン単独重合体（Ａ６）
メルトフローレート：２０ｇ／１０分、メソペンタッド分率：０．９６０。
Ｍｗ／Ｍｎ＝５．６。
プロピレン単独重合体（Ａ７）
メルトフローレート：２０ｇ／１０分、メソペンタッド分率：０．９２７。
Ｍｗ／Ｍｎ＝５．８。
プロピレン単独重合体（Ａ８）
メルトフローレート：２０ｇ／１０分、メソペンタッド分率：０．９４０。
Ｍｗ／Ｍｎ＝８．４。
プロピレン単独重合体（Ａ９）
メルトフローレート：２０ｇ／１０分、メソペンタッド分率：０．９３０。
Ｍｗ／Ｍｎ＝４．１。
プロピレン単独重合体（Ａ１０）
メルトフローレート：５ｇ／１０分、メソペンタッド分率：０．９２０。
Ｍｗ／Ｍｎ＝５．６。
プロピレン単独重合体（Ａ１１）
メルトフローレート：６５ｇ／１０分、メソペンタッド分率：０．９２０。
Ｍｗ／Ｍｎ＝５．６。
エチレン−プロピレンランダム共重合体（Ａ１２）
メルトフローレート：２０ｇ／１０分、エチレン含有量：２．３ｗｔ％、Ｍｗ／Ｍｎ＝５．６。

造核剤（Ｂ）
ナトリウム-2,2-メチレンビス（4,6-ジ-t-ブチルフェニル）ホスフェート（アデカ社製、商品名アデカスタブＮＡ−１１ＵＹ）。
リン系酸化防止剤（Ｃ）
トリス（2,4-ジ-t-ブチルフェニル）フォスファイト（チバスペシャリティケミカルズ社製、商品名イルガフォス１６８）。
アミン系酸化防止剤（Ｄ）
コハク酸ジメチル・1-（2-ヒドロキシエチル）-4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン重縮合物（チバスペシャリティケミカルズ社製、商品名チヌビン６２２ＬＤ）。
塩酸吸収剤（Ｅ）
Ｍｇ₄Ａｌ₂（ＯＨ）₁₂ＣＯ₃・３Ｈ₂０で表されるハイドロタルサイト（協和化学社製、商品名ＤＨＴ−４Ａ）。
過酸化物（Ｆ）
2,5-ジメチル-2,5-ジ（t-ブチルパーオキシ）ヘキサン（日本油脂社製、商品名パーヘキサ２５Ｂ）。

プロピレン単独重合体（Ａ１）１００重量部をヘンシェルミキサー中に供給し、さらに、前記造核剤（Ｂ）０、１０重量部、リン系酸化防止剤（Ｃ）０．１０重量部、アミン系酸化防止剤（Ｄ）０．０４重量部、塩酸吸収剤（Ｅ）０．０３重量部を添加し、攪拌混合した。
次いで、得られた混合物を、日本製鋼所製高速ニ軸押出機ＣＩＭ５０Ｓと単軸押出機Ｐ６５ＥＸＴ（６５ｍｍφ）のタンデム機を用いて、樹脂温度２００℃で溶融混練し、その混練物を押出し、水槽にて冷却・切断してポリプロピレン樹脂組成物のペレットを得た。次いで、そのペレットを用いて、射出成形により２００℃、金型温度４０℃にて厚み２ｍｍのシート状試験片、曲げ強度試験用の試験片（ASTM D 790、厚み３．２ｍｍ、長さ１２７ｍｍ、幅１２．７ｍｍ）、および加熱変形温度試験用の試験片（ASTM D 648、厚み４．０ｍｍ、長さ１２７ｍｍ、幅１２．７ｍｍ）を作製した。
これら試験片を用いて、前述の方法に従って測定した。これらの結果を表１に示す。

実施例１において、プロピレン単独重合体（Ａ１）をプロピレン単独重合体（Ａ２）に変更した以外は実施例１と同様に行った。物性測定結果を表１に示す。

実施例１において、プロピレン単独重合体（Ａ１）をプロピレン単独重合体（Ａ３）に変更した以外は実施例１と同様に行った。物性測定結果を表１に示す。

実施例１において、プロピレン単独重合体（Ａ１）をプロピレン単独重合体（Ａ４）に変更した以外は実施例１と同様に行った。物性測定結果を表１に示す。

〔比較例１〕
実施例１において、プロピレン単独重合体（Ａ１）をプロピレン単独重合体（Ａ５）に変更した以外は実施例１と同様に行った。物性測定結果を表１に示す。

〔比較例２〕
実施例１において、プロピレン単独重合体（Ａ１）をプロピレン単独重合体（Ａ６）に変更した以外は実施例１と同様に行った。物性測定結果を表１に示す。

〔比較例３〕
実施例１において、プロピレン単独重合体（Ａ１）をプロピレン単独重合体（Ａ７）に変更した以外は実施例１と同様に行った。物性測定結果を表１に示す。

〔比較例４〕
実施例１において、プロピレン単独重合体（Ａ１）をプロピレン単独重合体（Ａ８）に変更した以外は実施例１と同様に行った。物性測定結果を表１に示す。

〔比較例５〕
プロピレン単独重合体（Ａ９）は、以下のようにして過酸化物による分子量減量調整処理によってメルトフローレートを調整して用いた。
ＭＦＲが２ｇ／１０分、メソペンタッド分率：０．９３０、Ｍｗ／Ｍｎ＝５．１のプロピレン単独重合体パウダー１００重量部をヘンシェルミキサー中に供給し、さらに、前記造核剤（Ｂ）０、１０重量部、リン系酸化防止剤（Ｃ）０．１０重量部、アミン系酸化防止剤（Ｄ）０．０４重量部、塩酸吸収剤（Ｅ）０．０３重量部、過酸化物（Ｆ）を０．０４重量部添加し、攪拌混合した。
次いで、得られた混合物を、日本製鋼所製高速ニ軸押出機ＣＩＭ５０Ｓと単軸押出機Ｐ６５ＥＸＴ（６５ｍｍφ）のタンデム機を用いて、樹脂温度２００℃で溶融混練し、その混練物を押出し、水槽にて冷却・切断してポリプロピレン樹脂組成物のペレット（Ａ９）を得た。この組成は、メルトフローレート２０ｇ／１０分にし、メソペンタッド分率：０．９３０、Ｍｗ／Ｍｎ＝４．１であった。次いで、そのペレットを用いて、実施例１同様に射出成形により２００℃、金型温度４０℃にて厚み２ｍｍのシート状試験片、曲げ強度試験用の試験片（ASTM D 790、厚み３．２ｍｍ、長さ１２７ｍｍ、幅１２．７ｍｍ）、および加熱変形温度試験用の試験片（ASTM D 648、厚み４．０ｍｍ、長さ１２７ｍｍ、幅１２．７ｍｍ）を作製した。
これら試験片を用いて、前述の方法に従って測定した。これらの結果を表１に示す。

〔比較例６〕
実施例１において、プロピレン単独重合体（Ａ１）をプロピレン単独重合体（Ａ１０）に変更した以外は実施例１と同様に行った。物性測定結果を表１に示す。

〔比較例７〕
実施例１において、プロピレン単独重合体（Ａ１）をプロピレン単独重合体（Ａ１１）に変更した以外は実施例１と同様に行った。物性測定結果を表１に示す。

〔比較例８〕
実施例１において、プロピレン単独重合体（Ａ１）をエチレン−プロピレンランダム共重合体（Ａ１２）に変更した以外は実施例１と同様に行った。物性測定結果を表１に示す。

表１に記載した物性測定結果から、本発明に係る高度に制御されたポリプロピレン樹脂により、成形品（医療用シリンジ）が、従来無し得なかった透明性と耐衝撃性と剛性のバランス、衛生性、耐熱性、成形時の気泡発生抑制とロングラン成形性、更には射出成形時のコア金型抜き取り時の傷付性全てを満足した。

今回の狭いプロピレン単独重合体の組成範囲且つ過酸化物による分子量調整をしない事によって初めてこのようなすべてのシリンジとしての必要物性を全て満足できる事を見出した事は大きい。

また、この医療用シリンジに内溶液のｐＨが５．０〜９．０である各種薬剤を充填し、薬剤安定性をも達成したプレフィルドシリンジ製剤を得た。

この樹脂組成物を使用した場合、他の高価な副原料を用いておらず、薬価の低い薬剤を用いたプレフィルドシリンジの市場供給性に大いに貢献し、安全な医療現場への貢献が大きい。今後の市場への浸透が大いに期待でき、医療現場での誤使用や破損、内溶液の視認性などの安全性が向上し、非常に有用である。

Claims

メルトフローレート（ASTM D 1238，230℃、2.16kg荷重）が１０〜６０ｇ／１０分、ii)メソペンタッド分率（ｍｍｍｍ）が０．９２０〜０．９５０、iii)分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）が２．０〜５．６のプロピレン単独重合体からなり、iiii)過酸化物による分子量減量調整処理を施していないポリプロピレン樹脂を射出成形して得られる医療用シリンジ。
請求項１記載の医療用シリンジにｐＨが５．０〜９．０である薬液を充填した事を特徴とするプレフィルドシリンジ製剤。