JP4963001B2

JP4963001B2 - Ｗ／ｏ／ｗ型複合エマルション及びその製造方法

Info

Publication number: JP4963001B2
Application number: JP2001048454A
Authority: JP
Inventors: 賢治松田; 裕子尾林
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2001-02-23
Filing date: 2001-02-23
Publication date: 2012-06-27
Anticipated expiration: 2021-02-23
Also published as: JP2002255791A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション及びその製造方法に関し、より詳しくは、エマルションの保存安定性に優れるのみならず、エマルション中に含有される水溶性有効成分の吸収性を向上させることができ、特に外用剤組成物として調製すると非常に優れた使用感が得られるＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、内水相に水溶性薬物等の水溶性有効成分を封入することにより、従来のＯ／Ｗ型やＷ／Ｏ型単相エマルションよりも相対的に薬物吸収性が高まることが知られている。ここで、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、水溶性薬物を含有する内水相と含有しない外水相に分かれており、ミクロに見ると薬物を内水相に「偏在」している状況である。従って、内水相比を高めて、より薬物が「均一」な状況となれば、更に吸収性を向上させる可能性が考えられる。
【０００３】
しかし、内水相比を高めるために多量のＷ／Ｏ型エマルションと少量の外水相水とを乳化すると、良好な乳化ができず、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得ることは極めて困難であった。更に、従来のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの製造では、乳化時に内水相の薬物が相外に（外水相へ）漏洩する等の問題があり、これを解決することにより、更に水溶性有効成分の吸収性の向上が可能であると予想される。
【０００４】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、エマルションの保存安定性に優れるのみならず、エマルション中に含有される水溶性有効成分の吸収性を向上させることができ、特に外用剤組成物として調製すると非常に優れた使用感が得られるＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション及びその製造方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、後述する実施例に示すように、特定の油性成分と界面活性剤とを使用すると、水溶性有効成分の漏洩及びＷ／Ｏ型エマルションへの転相を起こさずに、二次乳化時に外水相から内水相への水の流入が起こることを知見し、複合粒子（Ｗ／Ｏ型エマルション粒子）濃度が高い（即ち内水相比が高い）Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが得られることを見出した。更に、このＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが、外水相比が高いＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションよりも優れた薬物吸収性を発現すること、加えて外用剤として使用した際、非常に優れた使用感の乳化物であることを知見し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、（１）Ｗ／Ｏ型エマルション粒子が外水相中に分散してなるＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションであって、（Ａ）水溶性有効成分、（Ｂ）無極性油、（Ｃ）親水性ポリグリセリン脂肪酸エステル、及びソルビタン脂肪酸エステルを含有し、且つポリオキシエチレン基の付加モル数が１５以上のポリオキシエチレン型非イオン界面活性剤の含有量が１質量％以下であり、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの内水相に（Ａ）水溶性有効成分を含有し、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの油相に（Ｂ）無極性油を含有し、（Ｂ）成分のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中の含有量が３〜２５質量％であり、（Ａ）水溶性有効成分を含有する第一水相と、（Ｂ）無極性油及びソルビタン脂肪酸エステルを含有する油相とを、質量比で第一水相：油相＝６０：４０〜８５：１５となるように混合してＷ／Ｏ型エマルションを形成させた後、このＷ／Ｏ型エマルションを、親水性ポリグリセリン脂肪酸エステルを含有する第二水相に、上記Ｗ／Ｏ型エマルションと上記第二水相との質量比がＷ／Ｏ型エマルション：第二水相＝４０：６０〜５０：５０となるように配合して、分散・乳化させてなり、Ｗ／Ｏ型エマルション粒子の合計含有量と外水相の含有量とが質量比でＷ／Ｏ型エマルション粒子：外水相＝７１：２９〜８７：１３であることを特徴とするＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを提供する。
【０００７】
ここで、上記（Ｃ）親水性ポリグリセリン脂肪酸エステルの脂肪酸部分が、直鎖飽和脂肪酸、分岐鎖飽和脂肪酸及び／又は直鎖不飽和脂肪酸であると、より好適であり、また、上記Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが、更に、多価アルコールを含有するものであると、より好適である。そして、上記Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、外用剤組成物として調製すると、特に効果的である。
【０００８】
また、本発明は、（２）（Ａ）水溶性有効成分、（Ｂ）無極性油、（Ｃ）親水性ポリグリセリン脂肪酸エステル、及びソルビタン脂肪酸エステルを含有し、（Ｂ）成分のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中の含有量が３〜２５質量％であるＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの製造方法であって、（Ａ）水溶性有効成分を含有する第一水相と、（Ｂ）無極性油及びソルビタン脂肪酸エステルを含有する油相とを、質量比で第一水相：油相＝６０：４０〜８５：１５となるように混合してＷ／Ｏ型エマルションを形成させた後、このＷ／Ｏ型エマルションを、（Ｃ）親水性ポリグリセリン脂肪酸エステルを含有する第二水相に、上記Ｗ／Ｏ型エマルションと上記第二水相との質量比がＷ／Ｏ型エマルション：第二水相＝４０：６０〜５０：５０となるように配合し、上記Ｗ／Ｏ型エマルションを上記第二水相に分散・乳化させることを特徴とするＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの製造方法を提供する。
【０００９】
ここで、上記Ｗ／Ｏ型エマルションと上記第二水相とをこれらの配合量が質量比でＷ／Ｏ型エマルション：第二水相＝３０：７０〜６５：３５となるように配合すると、より好適であり、また、上記第一水相と上記油相とをこれらの配合量が質量比で第一水相：油相＝６０：４０〜８５：１５となるように配合すると、より好適である。なお、本発明の記載において、「第一水相」とは、Ｗ／Ｏ型エマルションを製造する一次乳化で配合する水相を指し、「第二水相」とは、二次乳化で配合する水相を指す。
【００１０】
以下、本発明をより詳細に説明すると、本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、（Ａ）水溶性有効成分、（Ｂ）無極性油、（Ｃ）親水性ポリグリセリン脂肪酸エステルを含有するものである。また、ポリオキシエチレン基の付加モル数が１５以上のポリオキシエチレン型非イオン界面活性剤を含有しないか、含有する場合であってもその含有量は、１％（質量％、以下同様）以下である。
【００１１】
ここで、本発明の（Ａ）成分である水溶性有効成分としては、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの用途などにより適宜選定することができるが、本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが後述するように、外用剤組成物として調製すると、特に効果的であることを考慮すれば、皮膚、毛髪、粘膜などに適用される香粧品、医薬品、医薬部外品等に配合される水溶性有効成分が好適であり、このような水溶性有効成分として、具体的には、例えばアクリノール，塩化セチルピリジニウム，塩化デカリニウム，塩化ベンザルコニウム，塩化ベンゼトニウム，塩化クロルヘキシジン，グルコン酸クロルヘキシジン，サリチル酸，ホモスルファミン，スルフイソミジンナトリウム，スルファメトキサゾールナトリウム，レゾルシン等の殺菌剤、尿素，グリセリン，ヘパリン類似物質，ヘパリンナトリウム等の保湿成分、アロエエキス，ダービリアエキス等の植物抽出物、塩酸ピリドキシン，アスコルビン酸，パントテン酸，リン酸リボフラビンナトリウム等のビタミン類、塩酸ジブカイン，塩酸リドカイン等の局所麻酔剤、塩酸ジフェンヒドラミン，塩酸イソチペンジル，塩酸ジフェニルピラリン，塩酸トリペレナミン，サリチル酸ジフェンヒドラミン，マレイン酸クロルフェニラミン，ラウリル硫酸ジフェンヒドラミン等の止痒剤、アズレンスルホン酸ナトリウム（水溶性アズレン），グリチルリチン酸及びその塩類（グリチルリチン酸二カリウムなど），サリチル酸ナトリウム，アラントイン等の抗炎症剤、塩酸エフェドリン，塩酸ナファゾリン，塩酸フェニレフリン，ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン等の血管収縮剤、硫酸コリスチン，硫酸フラジオマイシン等の抗生物質、プレドニゾロンナトリウム等のステロイドなどを挙げることができる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。なお、本発明の水溶性有効成分は、上記例示成分に限定されるものではない。
【００１２】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションにおける上記水溶性有効成分の含有量は、特に制限されるものではないが、通常、内水相中の含有量は、好ましくは０．２〜２０％、より好ましくは０．３〜１５％である。また、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション全体に対する含有量は、好ましくは０．１〜１０％、より好ましくは０．２〜８％である。内水相における含有量が少なすぎると十分な有効成分の効果が得られない場合があり、多すぎるとＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製が困難となる場合がある。また、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション全体に対する含有量が少なすぎると、水溶性有効成分配合の効果を充分に得ることが困難となる場合があり、多すぎると本発明が目的とする優れたエマルション安定性を得ることが困難となる場合がある。
【００１３】
本発明の（Ｂ）成分である無極性油としては、一般外用剤、化粧品に配合される無極性油あるいはそれらの混合物であれば特に限定されることなく使用することができる。具体的には、流動パラフィン，軽質流動パラフィン，流動イソパラフィン，軽質流動イソパラフィン，パラフィンワックス，ワセリン，スクワラン，セレシン，マイクロクリスタリンワックス，プラスチベース，ポリエチレン末等の炭化水素系油、ジメチルポリシロキサン等のシリコーン油、キャンデリラロウ，ミツロウ，カルナウバロウ等の天然ロウ類が挙げられ、これらの中でも、特に流動パラフィン、軽質流動パラフィン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス等がより好ましい。これらは、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。なお、本発明において、無極性油の種類は、上記例示成分に限定されるものではなく、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの用途などに合わせて、適宜選択することができる。
【００１４】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションにおける上記無極性油の含有量は、特に制限されるものではないが、通常、油相全体に対して、好ましくは１０〜８０％、より好ましくは１５〜７５％である。また、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション全体に対する含有量は、好ましくは２〜３０％、より好ましくは３〜２５％である。油相中の含有量が少なすぎると十分な乳化安定性が得られない場合があり、多すぎるとＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製が困難となる場合がある。また、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション全体に対する含有量が少なすぎると、無極性油配合の効果を充分に得ることが困難となる場合があり、多すぎると本発明が目的とする優れたエマルション安定性を得ることが困難となる場合がある。
【００１５】
本発明の（Ｃ）成分である親水性ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの用途などにより適宜選定することができるが、本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが後述するように、外用剤組成物として調製すると、特に効果的であることを考慮すれば、皮膚、毛髪、粘膜などに適用される香粧品、医薬品、医薬部外品等に配合される親水性ポリグリセリン脂肪酸エステルが好適であり、これらの中でも、平均重合度４〜１５、特に６〜１０のポリグリセリンと炭素数６〜２２、特に１２〜１８の直鎖脂肪酸及び／又は分岐飽和脂肪酸からなり、平均エステル化度が１又は２である親水性ポリグリセリン脂肪酸エステルが好ましい。
【００１６】
親水性ポリグリセリン脂肪酸エステルにおけるポリグリセリンの平均重合度が６未満、脂肪酸の炭素数が１２未満、ポリグリセリンと脂肪酸の平均エステル化度が３以上であると、二次乳化の際にＷ／Ｏ型エマルションに転相する場合がある。また、親水性ポリグリセリン脂肪酸エステルの脂肪酸部分が、直鎖又は分岐の飽和脂肪酸あるいは直鎖の不飽和脂肪酸、即ち、脂肪酸部分が分岐不飽和ではない脂肪酸であると、より好ましい。分岐不飽和脂肪酸を有するポリグリセリン脂肪酸エステルは、べたつき等、使用感の悪化を引き起こしたり、油相への溶解性が低いため、複合粒子（Ｗ／Ｏ型エマルション粒子）の生成率が低下し、十分な経皮吸収性が得られない場合がある。
【００１７】
本発明の（Ｃ）成分である親水性ポリグリセリン脂肪酸エステルとして、より具体的には、例えばモノラウリン酸デカグリセリル、モノミリスチン酸デカグリセリル、モノパルミチン酸デカグリセリル、モノステアリン酸デカグリセリル、モノオレイン酸デカグリセリル、モノイソステアリン酸デカグリセリル、ジミリスチン酸デカグリセリル、ジパルミチン酸デカグリセリル、ジステアリン酸デカグリセリル、ジオレイン酸デカグリセリル、ジイソステアリン酸デカグリセリル、モノミリスチン酸ヘキサグリセリル、モノパルミチン酸ヘキサグリセリル、モノステアリン酸ヘキサグリセリル、モノオレイン酸ヘキサグリセリル、モノイソステアリン酸ヘキサグリセリル等が好適であり、これらの中でも、モノラウリン酸デカグリセリル、モノオレイン酸デカグリセリル、モノイソステアリン酸デカグリセリル、モノステアリン酸デカグリセリル等がより好適である。これらは、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１８】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションにおける上記親水性ポリグリセリン脂肪酸エステルの含有量は、特に制限されるものではないが、例えば後述する本発明の製造方法によりＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを調製する場合、二次乳化工程に使用する第二水相に対して、好ましくは０．５〜３％、より好ましくは０．８〜２％となるように配合すると好適であり、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション全体に対して、好ましくは０．５〜１．５％、より好ましくは０．８〜１．２％である。第二水相における含有量が少なすぎるとＷ／Ｏ型エマルションに転相し、調製が困難となる場合があり、多すぎるとＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの生成率が低下したり、Ｏ／Ｗ型エマルションに転相する場合がある。また、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション全体に対する含有量が少なすぎると十分な乳化安定性が得られない場合があり、多すぎるとべたつき等、使用感を損なう場合がある。
【００１９】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、上記成分に加えて、更に、多価アルコールを配合すると、使用感がより向上し、また、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの生成率、保存安定性もより良好にすることができる。ここで、多価アルコールとしては、その種類が特に制限されるものではなく、ポリグリセリン、（ポリ）エチレングリコール、（ポリ）プロピレングリコール、糖アルコール（ソルビトールなど）等を挙げることができ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。本発明の場合、これらの中でも特にポリグリセリンが、より好適であり、特に平均重合度２〜２０、好ましくは６〜１０のポリグリセリンがより好適である。
【００２０】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが上記多価アルコールを含有する場合、その含有量は、特に制限されるものではないが、好ましくは０．００１〜２０％、より好ましくは０．００５〜１５％、更に好ましくは０．０１〜１０％の範囲で、特に良好な使用感が得られる。更に、上記多価アルコールとして少なくともポリグリセリンを含有する場合、ポリグリセリンの含有量をＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション全体に対して０．００１〜３％、特に０．００５〜２％とするとより好適であり、また、上記（Ｃ）成分の親水性ポリグリセリン脂肪酸エステルに対して、質量比で親水性ポリグリセリン脂肪酸エステル／ポリグリセリン＝９９／１〜４０／６０、好ましくは９８／２〜５０／５０となるように含有すると、長期の保存安定性が得られるので特に好適である。
【００２１】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、更に、上記（Ｃ）成分の親水性ポリグリセリン脂肪酸エステル以外の界面活性剤を配合することもできるが、他の界面活性剤としてポリオキシエチレン基の付加モル数が１５以上のポリオキシエチレン型非イオン界面活性剤、具体的には、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等を配合する場合、その含有量はＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション全体に対して１％以下とする必要があり、好ましくは０％、即ち、上記ポリオキシエチレン型非イオン界面活性剤を含有しないことが好ましい。上記ポリオキシエチレン型非イオン界面活性剤の含有量が１％を超えると、本発明の目的とするＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの優れた保存安定性が得られない。
【００２２】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、本発明の効果を妨げない範囲で上記成分以外の成分を適宜配合することができる。具体的には、上記以外の界面活性剤、油溶性薬物、上記無極性油以外の油性基剤などを配合することができる。これらの成分の配合量は、本発明の効果を妨げない範囲で各成分の常用量とすることができる。
【００２３】
上記以外の界面活性剤として、より具体的には、例えばソルビタン脂肪酸エステル，蔗糖脂肪酸エステル，グリセリン脂肪酸エステル，エチレングリコール脂肪酸エステル，ジエチレングリコール脂肪酸エステル，プロピレングリコール脂肪酸エステル，アルキロールアミドなどの非イオン界面活性剤、レシチンなどの天然界面活性剤、スチレン・マレイン酸重合物などの高分子界面活性剤、高級脂肪酸塩、アルキルスルホン酸塩などのアニオン界面活性剤、アルキルアミンオキシドなどの両性界面活性剤、アルキルトリメチルアンモニウムクロライドなどのカチオン界面活性剤等が挙げられる。
【００２４】
上記油溶性薬物として、より具体的には、例えばクロタミトン、ジフェンヒドラミン、サリチル酸グリコール、酢酸トコフェロール、ブフェキサマク、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、サリチル酸、アスピリン、サザピリン、アルクロフェナク、スプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェンブフェン、グリチルレチン酸、インドメタシン、アセメタシン、メチアジン酸、プロチジン酸、スリンダク、プラノプロフェン、フェンチアザク、ジフルニサル、チアプロフェン酸、オキサプロジンなどが挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００２５】
上記油性基剤としては、例えば脂肪酸、高級アルコール、これら以外の油性基剤が挙げられる。上記脂肪酸としては、一般外用剤、化粧品に配合される脂肪酸類、好ましくは高級脂肪酸、より好ましくは炭素数８〜３４、更に好ましくは１０〜２２の直鎖又は分岐炭化水素基を有する高級脂肪酸であり、ヒドロキシル基などで置換されていてもよい。具体的には、例えばラウリン酸，ミリスチン酸，パルミチン酸，ステアリン酸，ベヘン酸等の飽和脂肪酸、オレイン酸，リノール酸，ウンデシレン酸等の不飽和脂肪酸、イソステアリン酸，イソパルミチン酸，イソトリデカン酸，イソノナン酸，２−エチルヘキサン酸，１２−ヒドロキシステアリン酸，ラノリン脂肪酸等のその他の脂肪酸などが挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００２６】
上記高級アルコールとしては、例えば下記一般式で表されるものを挙げることができる。
Ｒ¹（−ＯＨ）_n
ここで、上記式中、Ｒ¹は、炭素数１２〜３３、好ましくは１６〜２２の飽和又は不飽和の直鎖、分岐、環状又はエーテル結合を有する炭化水素基を表す。ｎは、１又は２であり、好ましくは１である。ｎ＝２の場合、２つの水酸基が結合する炭素原子は、同一でも異なっていてもよいが、異なっている方が好ましい。
【００２７】
本発明の場合、上記一般式で表される高級アルコールの中でも、特に一般外用剤、化粧品などに配合される高級アルコール類で、直鎖アルコール、環状アルコール、合成アルコールに分類されるものが好適であり、具体的には、直鎖アルコールとして、例えばラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコール、ホホバアルコール、キミルアルコール、バチルアルコール、セラキルアルコール、コッセリルアルコール等、環状アルコールとして、例えばコレステロール、ジヒドロコレステロール、フィトステロール、ラノリンアルコール、水素添加ラノリンアルコール等、合成アルコールとして、例えばオクチルドデカノール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール等が挙げられる。これらの中でも、直鎖アルコール及び環状アルコールが好ましく、特にセタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、コレステロール、ラノリンアルコール等がより好適である。これらは、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００２８】
上記高級アルコールを配合する場合、その配合量は、特に制限されるものではないが、通常、油相全体に対して、好ましくは０．５〜５５％、より好ましくは２〜４５％、更に好ましくは５〜３５％である。また、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション全体に対して、好ましくは０．１〜１０％、より好ましくは０．３〜８％、更に好ましくは０．５〜７％である。
【００２９】
更に、上記以外の油性基剤として、より具体的には、例えばオリーブ油、サフラワー油、大豆油、アルモンド油、ヒマシ油等の植物油、鯨ロウ、ラノリン等の動物性固体ロウ、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン等の脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの油性基剤の含有量は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション全体に対して、好ましくは１〜４５％であり、より好ましくは２〜２５％である。
【００３０】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、更に、その他成分として、キレート剤、防腐剤、清涼化剤、ｐＨ調整剤などを配合することもでき、上記キレート剤としては、例えばエデト酸二ナトリウム等のエチレンジアミン四酢酸塩、ピロリン酸塩等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。キレート剤の含有量は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション全体に対して、好ましくは０．０５〜１％であり、より好ましくは０．０５〜０．５％である。
【００３１】
上記防腐剤としては、例えばパラベン類、安息香酸類、クロロブタノール、フェノキシエタノール等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。防腐剤の含有量は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション全体に対して、好ましくは０．０１〜３％であり、より好ましくは０．０５〜１％である。
【００３２】
上記清涼化剤としては、例えばメントール、カンフル、ケイヒ油等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。清涼化剤の含有量は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション全体に対して、好ましくは０．０１〜５％であり、より好ましくは０．０５〜３％である。
【００３３】
上記ｐＨ調整剤としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸水素カリウム等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができ、これらのｐＨ調整剤を用いて、本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションのｐＨを５〜８に調整すると、より好適である。
【００３４】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、上記各成分を適宜含有する内水相、油相、外水相とからなり、内水相が油相に内包されたＷ／Ｏ型エマルション粒子が外水相に分散したものであり、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションにおけるＷ／Ｏ型エマルション粒子（内水相＋油相）の合計含有量と外水相の含有量とが、Ｗ／Ｏ型エマルション粒子：外水相＝４５：５５〜９９：１であり、好ましくは５０：５０〜９０：１０、より好ましくは５５：４５〜８５：１５である。上記範囲以外では、本発明の目的とする水溶性有効成分の吸収性、エマルションの保存安定性が得られない。
【００３５】
Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション全体に対する上記油相の含有量、水相の総量（内水相と外水相との合計含有量）は、Ｗ／Ｏ型エマルション粒子（内水相＋油相）の合計含有量と外水相の含有量とが上記範囲となる限り、特に制限されるものではないが、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション全体に対する上記油相の含有量は、好ましくは５〜６０％、より好ましくは１０〜５０％である。そして、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション全体に対する水相の総量（内水相と外水相との合計含有量）は、好ましくは４０〜９５％、より好ましくは５０〜９０％である。上記範囲以外では、本発明が目的とするＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの保存安定性が得られない場合がある。
【００３６】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、その用途、使用方法などが特に制限されるものではないが、上記Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの特性を考慮すれば、例えば皮膚、粘膜、毛髪等に適用する医薬品、医薬部外品、皮膚用化粧料，毛髪化粧料等の香粧品などの外用剤組成物として調製すると、より効果的である。
【００３７】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、その調製方法が特に制限されるものではないが、上記水溶性有効成分を含有する第一水相と上記無極性油を含有する油相とを混合してＷ／Ｏ型エマルションを形成させた後、このＷ／Ｏ型エマルションを親水性ポリグリセリン脂肪酸エステルを含有する第二水相に分散・乳化させる本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの製造方法によって製造すると、第一水相中に配合した水溶性有効成分が二次乳化の際に、Ｗ／Ｏ型エマルション粒子から外水相側へ漏洩したりする事態を防止できるので、より好適である。なお、本発明の製造方法によって上記Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを調製すると、上述したように、二次乳化（Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション形成）時に外水相側から内水相側（分散媒側から分散質側）への水相の流入が起こるので、上記Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの内水相は、第一水相として配合された水相と、外水相用に配合された第二水相の一部とを含有するものとなる。
【００３８】
以下、本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの製造方法について、Ｗ／Ｏ型エマルションの形成工程（一次乳化）と、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの形成工程（二次乳化）とに分けて好適な条件などを例示して詳述するが、本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの製造方法は、下記製造条件に限定されるものではない。
【００３９】
▲１▼一次乳化（Ｗ／Ｏ型エマルションの形成）工程
上記水溶性有効成分を含有する第一水相（更に、任意に上記任意成分中の水溶性成分を含有してもよい）と上記無極性油を含有する油相（更に、任意に上記任意成分中の油溶性成分を含有してもよい）を、好ましくは６５〜８５℃、特に好ましくは７０〜８０℃に加温し、それぞれ均一に溶解させる。溶解後、同温度条件下で油相をホモミキサー等で撹拌しながら、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの内水相となる第一水相と油相との配合量が質量比で、第一水相：油相が好ましくは６５：３５〜８５：１５、より好ましくは７０：３０〜８０：２０となるように、第一水相をゆっくり添加していき、Ｗ／Ｏ型エマルションを調製する。ここで、撹拌条件は、撹拌羽根の大きさや乳化組成によって適宜選定されるが、概ね３０００〜６０００ｒｐｍの回転数で５〜２０分間乳化することが好ましい。乳化物の電気伝導度がほとんどゼロ（外相が油）であることによってＷ／Ｏ型エマルションの生成を確認することができる。
【００４０】
▲２▼二次乳化（Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの形成）工程
好ましくは４５〜７０℃、特に好ましくは５０〜６５℃の温度条件下で、上記親水性ポリグリセリン脂肪酸エステルを含有する第二水相（更に、任意に上記任意成分中の水溶性成分を含有してもよい）をホモミキサー等で撹拌しながら、上記▲１▼工程で得られたＷ／Ｏ型エマルションを添加していき、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを調製する。或いは、上記▲１▼工程で得られたＷ／Ｏ型エマルションへ第二水相を添加しても良い。乳化条件は、一度生成した複合粒子（Ｗ／Ｏ型エマルション粒子）が破壊されないように、適宜選定することが好ましいが、概ね５００〜３０００ｒｐｍの回転数で２０〜９０分間乳化することが好ましい。なお、この工程において上記複合粒子が破壊若しくは内水相の漏洩があると、本発明の効果が十分発揮されない場合がある。
【００４１】
ここで、上記二次工程における上記Ｗ／Ｏ型エマルションと上記第二水相との配合比は、これらの配合量が質量比でＷ／Ｏ型エマルション：第二水相＝３０：７０〜６５：３５、特に４０：６０〜６０：４０となるように配合すると、より好適である。第二水相の配合比が低すぎると本発明が目的とする優れた保存安定性を有するＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが得られ難くなる場合があり、高すぎると本発明が目的とする水溶性有効成分の吸収性が向上したＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが得られ難くなる場合がある。
【００４２】
【発明の効果】
本発明によれば、複合粒子（Ｗ／Ｏ型エマルション粒子）の濃度、内水相比が高く、且つ保存安定性にも優れたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが得られるので、内水相中の水溶性有効成分の封入量を増加させて、水溶性有効成分の経皮吸収性、経粘膜吸収性を向上させることが可能となり、特に外用剤組成物として調製すると、非常に優れた使用感を有するＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが得られる。
【００４３】
従って、本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、皮膚、粘膜、毛髪等に適用する医薬品、医薬部外品、皮膚用化粧料，毛髪化粧料等の香粧品などの外用剤組成物として特に有用である。また、本発明の製造方法は、このようなＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを好適に製造することができる。
【００４４】
【実施例】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記実施例に限定されるものではない。
【００４５】
［実施例１〜９及び比較例１，２］
表１の組成に従って実施例及び比較例のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを下記調製法により調製し、各Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションについて、下記方法に従ってＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの外水相の実測値（複合粒子／外水相の生成比）を求め、また、水溶性有効成分の経皮吸収性（有効成分透過度）及び使用感を評価した。結果を表１に併記する。
【００４６】
（Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製法）
第一水相、油相、第二水相を個別に調製し、それぞれを７０℃〜８０℃に加温攪拌し、均一に溶解させた。７０℃〜８０℃の温度下でホモミキサーを用いて４０００ｒｐｍ〜５０００ｒｐｍで油相を攪拌しながら、第一水相をゆっくり添加していき、５〜１０分間乳化し、Ｗ／Ｏ型エマルションを得た。続いて第二水相を５００〜１０００ｒｐｍで攪拌しながら該Ｗ／Ｏ型エマルションをゆっくり添加していき、３０〜６０分間乳化し、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た。
【００４７】
（経皮吸収性）
レシーバー液をリン酸緩衝液で満たしたフランツ型セルにヘアレスマウスの腹部皮膚を貼り付け、検体を０．５ｍＬ塗布し、１０時間後にレシーバー側に透過してきた有効成分（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジブカイン）量をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で各成分の常法によって定量した。経皮吸収性の評価は、下記式に示すように、検体中の有効成分量（ｇ）に対する透過量（ｇ）の割合で算出して、得られた有効成分透過度を下記の５段階で評価し、◎、○を高い経皮吸収性と判断した。
有効成分透過度（％）＝（透過量（ｇ））／（検体中の有効成分量（ｇ））×１００
【００４８】

【００４９】
（Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションのエマルションの外水相の実測）
第二水相と同組成溶液２０ｍｇを熱重量分析装置にセットした後、２０．０ｄｅｇ／ｍｉｎの速度で昇温し、重量がほぼゼロになる温度（ほぼ蒸発し終える温度＝約１００℃）を測定し、これを基準温度とした。次いで、この第二水相組成で調製したＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション２０ｍｇを同条件で熱重量分析し、基準温度到達時までに減量した重量を測定し、これをＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの外水相量の実測値とした。この実測値からＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションにおけるＷ／Ｏ型エマルション（内水相と油相との合計含有量）と外水相との質量比を算出し、複合粒子／外水相との生成比とした。
【００５０】
（使用感）
実施例及び比較例のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションについて、２０人のパネラーに対して使用テストを実施した。方法は、各Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション（検体）を２０℃／５０％ＲＨの恒温恒湿下で１５分間安静にしたパネラーの前腕内側に所定量（０．５ｍＬ）塗布し、塗布時ののびの良さ、肌へのなじみの良さ、塗布後のさっぱり感、べたつき感のなさ、総合評価の５項目について、下記の各項目の評価基準に従って５段階で評点付けして、各項目ごとに２０人の合計点を求めた。得られた合計点を下記使用感点数評価に従って５段階で評価し、◎、○を良好な使用感と判断した。
【００５１】
＜各項目の評価基準＞
非常に良好：５点
良好：４点
普通：３点
悪い：２点
非常に悪い：１点
【００５２】

【００５３】
【表１】

ポリグリセリン＊：グリセリンの平均重合度１０
【００５４】
表１の結果によれば、上記実施例１〜９の場合、第一水相と油相との合計配合量（Ｗ／Ｏ型エマルションの仕込み量）に対する第二水相の仕込み比（表中の「第一水相＋油相／第二水相(仕込み比)」）と、得られたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションにおけるＷ／Ｏ型エマルション粒子と外水相との生成比（表中の「複合粒子／外水相(生成比)」）とを比較すると、いずれも二次乳化工程により得られたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションにおける外水相に対する複合粒子の割合の方が二次乳化工程における第二水相の仕込み量に対するＷ／Ｏ型エマルションの仕込み量よりも大きいことから、二次乳化の際に外水相側から内水相側へ水相が流入したことが認められ、また、水溶性有効成分の優れた経皮吸収性及び優れた使用触感を有するＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションが得られることが認められた。これに対し、本発明の必須成分である親水性ポリグリセリン脂肪酸エステルの替わりにポリオキシエチレン系の界面活性剤を用いたり（比較例１）、無極性油を用いない場合（比較例２）は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションにおける外水相に対する複合粒子の割合の方が二次乳化時の第二水相の仕込み量に対するＷ／Ｏ型エマルションの仕込み量よりも小さくなっており、良好な経皮吸収性や使用感は得られなかった。なお、更に、ポリグリセリンを含有する実施例１〜５、実施例９は、長期安定性も特に良好であった。

Claims

Ｗ／Ｏ型エマルション粒子が外水相中に分散してなるＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションであって、（Ａ）水溶性有効成分、（Ｂ）無極性油、（Ｃ）親水性ポリグリセリン脂肪酸エステル、及びソルビタン脂肪酸エステルを含有し、且つポリオキシエチレン基の付加モル数が１５以上のポリオキシエチレン型非イオン界面活性剤の含有量が１質量％以下であり、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの内水相に（Ａ）水溶性有効成分を含有し、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの油相に（Ｂ）無極性油を含有し、（Ｂ）成分のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中の含有量が３〜２５質量％であり、（Ａ）水溶性有効成分を含有する第一水相と、（Ｂ）無極性油及びソルビタン脂肪酸エステルを含有する油相とを、質量比で第一水相：油相＝６０：４０〜８５：１５となるように混合してＷ／Ｏ型エマルションを形成させた後、このＷ／Ｏ型エマルションを、親水性ポリグリセリン脂肪酸エステルを含有する第二水相に、上記Ｗ／Ｏ型エマルションと上記第二水相との質量比がＷ／Ｏ型エマルション：第二水相＝４０：６０〜５０：５０となるように配合して、分散・乳化させてなり、Ｗ／Ｏ型エマルション粒子の合計含有量と外水相の含有量とが質量比でＷ／Ｏ型エマルション粒子：外水相＝７１：２９〜８７：１３であることを特徴とするＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
（Ａ）水溶性有効成分が、ヘパリン類似物質、ヘパリンナトリウム、塩酸ジブカイン、塩酸リドカイン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸トリペレナミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、ラウリル硫酸ジフェンヒドラミン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸、その塩類、サリチル酸ナトリウム、アラントイン又はプレドニゾロンナトリウムである請求項１記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
上記（Ｃ）親水性ポリグリセリン脂肪酸エステルの脂肪酸部分が、直鎖飽和脂肪酸、分岐鎖飽和脂肪酸又は直鎖不飽和脂肪酸である請求項１又は２記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
更に、多価アルコールを含有する請求項１〜３のいずれか１項記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
外用剤組成物である請求項１〜４のいずれか１項記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
（Ａ）水溶性有効成分、（Ｂ）無極性油、（Ｃ）親水性ポリグリセリン脂肪酸エステル、及びソルビタン脂肪酸エステルを含有し、（Ｂ）成分のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中の含有量が３〜２５質量％であるＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの製造方法であって、（Ａ）水溶性有効成分を含有する第一水相と、（Ｂ）無極性油及びソルビタン脂肪酸エステルを含有する油相とを、質量比で第一水相：油相＝６０：４０〜８５：１５となるように混合してＷ／Ｏ型エマルションを形成させた後、このＷ／Ｏ型エマルションを、（Ｃ）親水性ポリグリセリン脂肪酸エステルを含有する第二水相に、上記Ｗ／Ｏ型エマルションと上記第二水相との質量比がＷ／Ｏ型エマルション：第二水相＝４０：６０〜５０：５０となるように配合し、上記Ｗ／Ｏ型エマルションを上記第二水相に分散・乳化させることを特徴とするＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの製造方法。
さらに、第二水相がポリグリセリンを含有する請求項６記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの製造方法。