JP4193016B2

JP4193016B2 - 皮膚外用剤

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Publication number: JP4193016B2
Application number: JP35437199A
Authority: JP
Inventors: 昌史後藤
Original assignee: Sunstar Inc
Current assignee: Sunstar Inc
Priority date: 1998-12-14
Filing date: 1999-12-14
Publication date: 2008-12-10
Anticipated expiration: 2019-12-14
Also published as: JP2000239157A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、薬効成分の経皮吸収性に優れた皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、肌、頭皮等に外用し、肌、毛髪等の性質を改善する薬効成分が研究されている。しかし、水溶性薬効成分は、皮脂の存在により吸収されにくく、充分な効果が発揮され難いという問題がある。
【０００３】
特開昭５６−１２３０７号公報には、薬効成分の経皮吸収性を高めるためにＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンに薬効成分を配合する技術が開示されている。該公報には油相の油成分として、エマルジョンの油成分として慣用されている植物油、炭化水素等が開示されており、また、外水相にも水溶性薬効成分を配合してもよいことが開示されている。しかし、かかるエマルジョンによっても水溶性薬効成分の経皮吸収性は充分に改善されておらず、さらに優れた経皮吸収性を示すＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンが求められている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、水溶性薬効成分の経皮吸収性に優れたＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョン（多相エマルジョン）を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は、以下の各項に示す発明を提供するものである。
【０００６】
項１内水相、油相及び外水相からなるＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンにおいて、内水相に水溶性薬効成分を含有し、油相にカルボン酸エステルを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【０００７】
項２頭皮用の外用剤であることを特徴とする項１に記載の外用剤。
【０００８】
項３育毛剤であることを特徴とする項２に記載の外用剤。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンは、内水相に水溶性薬効成分を含有するものであって、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンの連続相である外水相は、薬効成分を含有するものではない。
【００１０】
内水相に含有される薬効成分としては、水溶性の薬効成分であれば特に限定はされるものではないが、例えば、グリチルリチン酸ジカリウム、β−グリチルレチン酸、ヨモギエキス等の抗炎症剤；センブリ抽出液、ニコチン酸ベンジル等の血行促進剤；塩酸ピリドキシン等のビタミン類；トウキンセンカエキス、オウゴンエキス、β−グリチルレチン酸等の育毛成分；ヒアルロン酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ヨモギエキス等の保湿剤；エチニルエストラジオール等のホルモン剤；アミノ酸、加水分解タンパク質、ペプチド及びその誘導体（例えば、カチオン化，エステル化されたペプチド）等が挙げられる。
【００１１】
これら薬効成分は、単独で含有されていてもよく、２種以上組み合わせられて含有されていてもよい。
【００１２】
水溶性薬効成分の含有量は、本発明所期の効果を得られるものであれば特に限定されないが、通常、内水相中に０．０００１〜８０重量％程度、好ましくは０．００１〜５０重量％程度、特に好ましくは０．０１〜３０重量％程度、さらに好ましくは０．０５〜１０重量％程度である。
【００１３】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンの油相は、カルボン酸エステルを含有するものである。
【００１４】
カルボン酸エステルは、通常アルコールとカルボン酸とのエステルである。本発明のカルボン酸エステルの原料となるアルコールとしては、特に限定されないが、炭素数１〜３０、特に２〜２２、さらに２〜１８の直鎖又は分岐のアルコールが好ましい。
【００１５】
具体的には、エタノール、イソプロパノール、イソノニルアルコール、ドデカノール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、セチルアルコール等が挙げられる。
【００１６】
カルボン酸としては、脂肪酸，ヒドロキシ脂肪酸等のモノカルボン酸が好ましく、炭素数１〜２０、特に３〜１８のモノカルボン酸がより好ましい。
【００１７】
また、脂肪酸は、直鎖又は分岐の脂肪酸のいずれであってもよく、飽和又は不飽和のいずれであってもよい。
【００１８】
カルボン酸としては、具体的には、オクタン酸、ノナン酸、イソノナン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、乳酸等が例示できる。
【００１９】
本発明のエステルとしては、上記に例示したようなアルコールとカルボン酸とのエステルが好ましいが、オクタン酸、ノナン酸、イソノナン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸又は乳酸のエステルは経皮吸収性が特に優れているのでより好ましい。
【００２０】
また、アルコールとカルボン酸とのエステルとしては、アルコールとカルボン酸の炭素数の合計が５〜５０、特に８〜４０、さらに１２〜３０であるエステルが好ましい。
【００２１】
このようなエステルとしては、具体的には、乳酸ラウリル、乳酸イソステアリル、乳酸オクチルドデシル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸イソトリデシル、オクタン酸セチル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル等が挙げられる。
【００２２】
本発明外用剤におけるカルボン酸エステルの含有量は、本発明所期の効果が達成できる範囲内において適宜設定できるものであるが、通常、本発明外用剤の全重量に基づいて、０．００１〜６０重量％程度、好ましくは０．０１〜５０重量％程度、特に好ましくは０．１〜４０重量％程度、さらに好ましくは０．５〜３０重量％程度である。
【００２３】
本発明の皮膚外用剤は、内水相の水溶性薬効成分の種類に応じて種々の分野で利用することができ、医薬品、医薬部外品及び化粧品の分野において様々な用途に適用することができる。
【００２４】
本発明の皮膚外用剤は、皮膚（頭皮を含む。以下同様とする。）に塗布する等して適用するものであるが、頭皮用の外用剤であることが好ましい。頭皮用の外用剤としては、育毛成分、血行促進剤，ビタミン類等の育毛を促進する成分を薬効成分として含有する皮膚外用剤、即ち、育毛剤が好ましい。
【００２５】
また、本発明の皮膚外用剤は、抗炎症剤を含む皮膚外用剤（例えば、肌荒れ改善作用を有する皮膚外用剤）、保湿剤を含む皮膚外用剤（例えば、保湿用皮膚外用剤）などとしても好適に用いることができる。
【００２６】
本発明の外用剤の形態は、皮膚に適用できる形態であれば、公知の形態（例えば、ローション剤，乳剤等の外用液剤、クリーム剤、軟膏剤など）から適宜選択することができる。
【００２７】
より具体的には、ヘアトニック、スキャルプローション、ヘアミルク、ヘアクリーム、乳液、ファンデーション、マッサージクリーム、ハンドクリーム、スキンローション、ボディローション、ボディクリーム等の形態とすることができる。
【００２８】
本発明外用剤は、その形態に応じて、適当な添加剤、基剤、希釈剤等と共に用いて、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンを形成するための常法に従って調製することが可能である。
【００２９】
添加剤、基剤、希釈剤等としては、具体的には、水、エタノール等の希釈剤；ヒドロキシエチルセルロース、カチオン化セルロース、タンパク質誘導体、各種毛髪セット用樹脂等の高分子類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等の湿潤剤；ジブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤；紫外線吸収剤；パラベン等の防腐剤；エチレンジアミン四酢酸ナトリウム、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸ナトリウム等のキレート剤；着色剤；香料：ｐＨ調整剤等が挙げられる。
【００３０】
上記した成分以外に、油相には、α−トコフェロール等の油溶性薬効成分；（感触改善等を意図して）シリコーンオイル；オリーブ油、アルモンド油等の油脂類；流動パラフィン、スクワラン等の炭化水素類；オレイン酸、ステアリン酸等の脂肪酸類；オクチルドデカノール、イソステアリルアルコールなどの高級アルコール等の成分を、本発明所期の効果を損なわない範囲で配合することができる。
【００３１】
Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンは、内水相となる液体を油相となる液体乃至流動体に分散させてＷ／Ｏ型エマルジョンを調製し、さらに該エマルジョンを外水相となる液体に分散させることにより製造することができる。かかるエマルジョンの製造方法としては、慣用されている方法を適宜用いることができ、例えば、高圧ホモジナイザー、高速攪拌機、超音波乳化機等を用いた乳化方法が挙げられる。エマルジョンを調製する際には、必要に応じて熱を加えてもよい。
【００３２】
油相には、Ｗ／Ｏ型エマルジョンを調製するために、界面活性剤が配合されている。かかる界面活性剤としては、通常用いられているアニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤から適宜選択して使用することができる。
【００３３】
油相に対する界面活性剤の配合量は特に限定はされないが、通常、本発明外用剤全重量に基づいて０．０００１〜３０重量％程度、好ましくは、０．００１〜１０重量％程度となるような量である。
【００３４】
外水相にも、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンを調製するために、界面活性剤が配合されており、上記と同様に、通常用いられているアニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤から適宜選択して使用することができる。
【００３５】
また、外水相に対する界面活性剤の配合量は特に限定はされないが、通常、本発明外用剤全重量に基づいて０．００００１〜２０重量％程度、好ましくは、０．０００１〜５重量％程度となるような量である。
【００３６】
本発明外用剤のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンにおける内水相、油相及び外水相の重量比、体積比、Ｗ／Ｏエマルジョン粒子の平均粒径等は、その形態、含有される水溶性薬効成分の種類等に応じて適宜設定できる。
【００３７】
本発明の皮膚外用剤の使用量は、特に限定されるものではなく、疾患乃至症状の種類や程度、外用剤の形態、使用者の年齢、性別その他の条件等により適宜選択されるが、通常、薬効成分が、１日成人１人当たり０．００００１〜１０００ｍｇ程度、好ましくは０．００１〜３００ｍｇ程度となるような量とするのがよく、１日に１回又は２〜４回に分けて使用することができる。
【００３８】
【発明の効果】
本発明の皮膚外用剤によれば、水溶性薬効成分の皮膚に対する吸収性を高めることが可能となり、薬効成分が充分な効果を発揮することが期待できる。
【００３９】
【実施例】
次に製造例、実施例、比較例、試験例及び処方例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４０】
製造例１オウゴンエキスを用いたＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンの製造
高圧ホモジナイザーを用いて1,000kg/cm²にて乳化を行い、表１における(Ａ)を(Ｂ)に分散させたＷ／Ｏ型エマルジョンを得た。
【００４１】
なお、オウゴン水抽出液は、純分が固形分として約２．７重量％のものを用いた。
【００４２】
次いで、高速攪拌機を用いて3,000rpmにて１０分間攪拌を行い、上記で得られたＷ／Ｏ型エマルジョンを(Ｃ)に分散させたＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンを得た。
【００４３】
製造例２〜６
製造例１と同様にして、表１に示す組成のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョン得た。
【００４４】
製造例７
オウゴン水抽出液を所定量の精製水と混合した。
【００４５】
試験例１
製造例１〜７で得られたエマルジョン又は水溶液の、マウスの毛再生に対する効果を試験した（製造例１、２及び３をそれぞれ実施例１、２及び３とし、製造例４、５、６及び７をそれぞれ比較例１、２、３及び４とする）。
【００４６】
８週齢のＣ３Ｈ雄性マウスを用いて１群１０匹として試験を行った。約２×４ｃｍの面積を剃毛したマウス背部に、１日に１回、上記製造例で得られたエマルジョン又は水溶液を、０.１ｍｌずつ連日塗布した。経日的に写真撮影による観察を行い、画像処理し、毛再生面積の割合を毛再生率（％）とし、下記式(１)により算出した。
【００４７】
【式１】

【００４８】
結果を下記表１に示す。
【００４９】
【表１】

【００５０】
育毛効果の評価は、以下の基準により行った。
毛再生率が、剃毛１５日後が４０％以上且つ剃毛１７日後が８０％以上……◎
毛再生率が、剃毛１５日後が３０％以上且つ剃毛１７日後が７０％以上……○
毛再生率が、剃毛１５日後が２０％以上且つ剃毛１７日後が６０％以上……△
毛再生率が、剃毛１５日後が２０％未満又は剃毛１７日後が６０％未満……×。
【００５１】
実施例１〜３は、比較例１〜４と比べ、いずれも優れた育毛効果を示した。
【００５２】
なお、比較例２で油成分として使用している流動パラフィンは、特開昭５６−１２３０７号公報に油成分として開示されているものである。
【００５３】
また、薬効成分であるオウゴンエキスが外水相に含有されている比較例３は、薬効成分を含有していない比較例１と同様の結果であった。
【００５４】
製造例８ヨモギエキスを用いたＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンの製造
高圧ホモジナイザーを用いて1,000kg/cm²にて乳化を行い、表２における(Ａ)を(Ｂ)に分散させたＷ／Ｏ型エマルジョンを得た。
【００５５】
なお、濃縮ヨモギエキス末は、純分が固形分として約９５重量％以上のものを用いた。
【００５６】
次いで、高速攪拌機を用いて3,000rpmにて１０分間攪拌を行い、上記で得られたＷ／Ｏ型エマルジョンを(Ｃ)に分散させたＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンを得た。
【００５７】
製造例９〜１２
製造例８と同様にして、表２に示す組成のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョン得た。
【００５８】
製造例１３
濃縮ヨモギエキス末を精製水に溶解させ、水溶液得た。
【００５９】
試験例２
製造例８〜１３で得られたエマルジョン又は水溶液の抗炎症性を評価するために、Compound48/80（ヒスタミン遊離剤）を用いてラット足浮腫反応の抑制効果を試験した（製造例８及び９のエマルジョンを用いたものをそれぞれ実施例４及び５とし、製造例１０、１１、１２及び１３のエマルジョンを用いたものをそれぞれ比較例５、６、７及び８とする）。
【００６０】
５週齢のWister/ST系雄性ラットを用いて１群６匹として試験を行った。ラットの右後肢の容積を足容積測定装置で測定し、直ちに製造例８〜１３で得られたエマルジョン又は水溶液を０.１ｍｌ塗布した後、塗布部分をラップフィルムで覆った。４時間後に塗布部分を拭き、Compound48/80 生理食塩水溶液（10μg/paw）を右後肢足蹠に皮下投与し、２時間後に右後肢足容積を測定した。Compound 48/80 投与前の足容積に対する浮腫率を下記式(2)により算出した。
【００６１】
浮腫率（%）＝（Va−Vb）/Vb×100 (2)
Va：Compound 48/80投与後の足容積
Vb：Compound 48/80投与前の足容積
結果を表２に示す。
【００６２】
【表２】

【００６３】
ラット足浮腫抑制の評価は、以下の基準により行った。
浮腫率が、２０％未満 ……◎
浮腫率が、２０％以上３０％未満 ……○
浮腫率が、３０％以上４０％未満 ……△
浮腫率が、４０％以上 ……×。
【００６４】
実施例４及び５は、比較例５〜８と比べ、いずれも優れた浮腫抑制効果、即ち抗炎症効果を示した。
【００６５】
製造例１４ピロリドンカルボン酸ナトリウムを用いたＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンの製造
高圧ホモジナイザーを用いて1,000kg/cm²にて乳化を行い、表３における(Ａ)を(Ｂ)に分散させたＷ／Ｏ型エマルジョンを得た。
【００６６】
なお、ピロリドンカルボン酸ナトリウム水溶液は、純分が５０％のものを用いた。
【００６７】
次いで、高速攪拌機を用いて3,000rpmにて１０分間攪拌を行い、上記で得られたＷ／Ｏ型エマルジョンを(Ｃ)に分散させたＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンを得た。
【００６８】
得られたＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンに（Ｄ）を添加し、クリーム状のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンを得た。
【００６９】
製造例１５
製造例１４と同様にして、表３に示す組成のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョン得た。
【００７０】
製造例１６
（Ｃ）に（Ｂ）を添加し、高速攪拌機を用いて3,000rpmにて１０分間攪拌し、Ｏ／Ｗ型エマルジョンを得た。
【００７１】
次いで、得られたＯ／Ｗ型エマルジョンに（Ｄ）を添加し、クリーム状のＯ／Ｗ型エマルジョンを得た。
【００７２】
製造例１７
ピロリドンカルボン酸ナトリウム水溶液とカルボキシビニルポリマーを精製水に溶解させて水溶液を得て、次いで（Ｄ）を添加した。
【００７３】
試験例３
製造例１４〜１７で得られたエマルジョン又は水溶液の保湿性を評価するために、人の上腕内側部にて保湿性評価試験を実施した（製造例１４を実施例６とし、製造例１５、１６及び１７をそれぞれ比較例９、１０及び１１とする）。
【００７４】
２７〜３６歳の男女１０人のパネラーの左右の上腕内側部８ヶ所（左右それぞれ４ヶ所、１ヶ所の面積：３×４ｃｍ）の表皮角質層水分量をコルネオメーター CM820 (Corneometer CM820, Courage ＋ Khazaka社製)にて１ヶ所につき５回測定し、最高値と最低値を除いた３つの値の平均値を初期表皮角質層水分量（Ｗｆ）とした。次に、同じ部位に、製造例１４〜１７で得られたエマルジョン又は水溶液をそれぞれ０.１ｍｌ塗布した。１種類のエマルジョン又は水溶液を片腕につき１ヶ所づつ塗布したので、パネラー１名につき、各エマルジョン又は水溶液を２ヶ所に塗布したことになる。１時間放置した後、流水ですすいだ。その１時間後に再度表皮角質層水分量を塗布部位１ヶ所につき５回測定し、最高値と最低値を除いた３つの値の平均値を処理後表皮角質層水分量（Ｗａ）とした。
【００７５】
製造例１４〜１７で得られたエマルジョン又は水溶液の保湿性をＥ値とし、それぞれのパネラーのＥ値を、下記式(３)により各々求めた（Ｅ値は、右腕及び左腕についてそれぞれ求めた）。
【００７６】
Ｅ（％）＝１００×Ｗａ/Ｗｆ (３)
１０名のパネラーのＥ値（データ数２０）の平均値を以下の基準により評価した。結果を表３に示す。
【００７７】
Ｅ値（％）が３以上 ……◎
Ｅ値（％）が２以上３未満 ……○
Ｅ値（％）が１以上２未満 ……△
Ｅ値（％）が１未満 ……×。
【００７８】
【表３】

【００７９】
実施例６は、比較例９〜１１と比べ、優れた保湿効果を示した。
【００８０】
以下に、本発明外用剤の処方例を示す。配合量は、重量％を示す。
【００８１】
処方例１Ｗ／Ｏ／Ｗ型スキンクリーム
（Ａ）
ヒアルロン酸ナトリウム０．０１
ピロリドンカルボン酸ナトリウム液（５０％）２．０
メチルパラベン０．０３
精製水８．０
（Ｂ）
オクタン酸セチル１０．０
シリコンオイル２．０
デカグリセリルトリステアレート３．０
（Ｃ）
ＰＯＥ(20)ソルビタンモノオレエート３．０
カルボキシビニルポリマー０．３
トリエタノールアミン０．３
グリセリン５．０
メチルパラベン０．３
香料０．１
精製水残量
加熱溶解した（Ａ）を分散相、均一溶解した（Ｂ）を連続相として、高圧ホモジナイザーを用いてＷ／Ｏエマルジョンを調製した。次に、得られたＷ／Ｏエマルジョンを分散相、加熱溶解した（Ｃ）を連続相として、高速攪拌機によりＷ／Ｏ／Ｗ型スキンクリームを調製した。得られたスキンクリームは、保湿効果に非常に優れていた。
【００８２】
処方例２Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳液
（Ａ）
β−グリチルレチン酸０．０１
精製水３．０
（Ｂ）
イソノナン酸イソトリデシル５．０
オリーブ油１．０
トリオクタン酸グリセリル０．５
モノオレイン酸ソルビタン２．０
（Ｃ）
ＰＯＥ(60)ソルビットテトラオレエート１．５
ヒドロキシエチルセルロース０．２
１，３−ブチレングリコール５．０
グリセリン３．０
メチルパラベン０．３
香料０．１
精製水残量
均一溶解した（Ａ）を分散相、均一溶解した（Ｂ）を連続相として、高圧ホモジナイザーを用いてＷ／Ｏエマルジョンを調製した。次に、得られたＷ／Ｏエマルジョンを分散相、加熱溶解した（Ｃ）を連続相として、高速攪拌機によりＷ／Ｏ／Ｗ型乳液を調製した。得られた乳液は、抗炎症効果に非常に優れていた。
【００８３】
処方例３Ｗ／Ｏ／Ｗ型スキャルプローション
（Ａ）
ヨモギエキス３．０
メチルパラベン０．０５
精製水２．０
（Ｂ）
オレイン酸エチル３．０
パルミチン酸イソプロピル３．０
ＰＯＥ(6)ソルビットテトラオレエート２．０
（Ｃ）
ＰＯＥ(60)ソルビットテトラオレエート１．５
エタノール２０．０
香料０．０５
精製水残量
加熱溶解した（Ａ）を分散相、均一溶解した（Ｂ）を連続相として、高圧ホモジナイザーを用いてＷ／Ｏエマルジョンを調製した。次に、得られたＷ／Ｏエマルジョンを分散相、均一溶解した（Ｃ）を連続相として、高速攪拌機によりＷ／Ｏ／Ｗ型スキャルプローションを調製した。得られたスキャルプローションは、頭皮のかゆみ止め効果に非常に優れていた。

Claims

内水相、油相及び外水相からなるＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンにおいて、内水相に水溶性薬効成分を含有し、油相に炭素数３〜２０の脂肪酸及び炭素数３〜３０の分岐を有する一価アルコールからなる脂肪酸エステルを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
脂肪酸エステルが、炭素数３〜２０の分岐を有する脂肪酸及び炭素数３〜３０の分岐を有する一価アルコールからなる脂肪酸エステルであることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
油相における脂肪酸エステルの含有量が、５８．８重量％以上であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
スキンケア剤であることを特徴とする、請求項１〜３に記載の皮膚外用剤。