JP4959916B2 - 関節軟骨損傷治療用組成物 - Google Patents
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Description
しかし、軟骨成形術においては実際の関節に必要な硝子軟骨(hyaline cartilage)ではなく繊維軟骨(fibro-cartilage)が主に生成されるため、機能的な側面から見る時には満足に値するだけの効果を得ることができないでいる。
しかし前記方法は移植された部位と本来の組織間に隙間が残るという問題等があるため完全な治療方法とは言い難く、それさえも自家移植(autolaugous transplantation)が可能な患者のみを対象として施行できるため普遍的な方法とはなり得ない。
前記方法においては供与部位が制限されているので損傷部位が大きい場合施術を行うことができず、供与部位に合併症が発生するおそれがある。また施術過程が比較的複雑で、関節鏡視下施術が不可能な場合もしばしばある。
即ち、前記方法において正常組織の軟骨は簡単な関節鏡視下施術が技術的に困難な点が多く、正常軟骨部位を犠牲にすることになるため、このような供与部に新たな痛みが生じ得るなどの脆弱点があり、手術後に痛み、骨折、出血、瘢痕を始めとして回復が遅くなる等の合併症が発生し得る。
しかし、軟骨細胞を採取する時、そして体外で培養された軟骨細胞を再び関節軟骨損傷部位に移植する時に夫々手術を必要とするため、結局2回にわたる手術により患者の苦痛、後遺症および経済的負担が大きく、施術過程もまた複雑でややこしい。
しかし前記方法もまた多様な軟骨損傷を充分に治療するには依然微弱な水準の細胞増殖力を示している。また前記方法はややこしい骨髄採取過程を必要とし、骨髄保管バンク等のインフラ構築が微弱であるという限界を有している。
本発明の関節軟骨損傷治療用組成物は臍帯血から分離、増殖または分化された細胞成分とその培地でなされることを特徴とする。
本発明のまた他の関節軟骨損傷治療用組成物は前記細胞成分とその培地及び生体適合性高分子でなされることを特徴とする。
本発明の関節軟骨損傷治療用組成物は臍帯血から分離または分化された細胞成分及び生体適合性高分子でなされることを特徴とする。
本発明の関節軟骨損傷治療用組成物の生体適合性高分子は軟膏(oint)又は歯磨き粉(paste)に似た程度の半固形性状を有し、細胞移植及び軟骨組織再生に適した程度の機械的強度及び柔軟性を併せて有する。
例えば、天然高分子のうち蛋白質はフィブリン(fibrin)、ゼラチン(gelatin)及びコラーゲン(collagen)、天然高分子のうち多糖類はヒアルロン酸(hyaluronic acid)、合成高分子はポリフォスファジン(polyphosphazine)、ポリアクリレート(polyacrylate)、ポリグラクティック酸(polyglactic acid)、及びポリグリコール酸(polyglycolic acid)、そして有機高分子はプルロニック酸(pluronic acid)、アルギン酸(alginate)とその塩(salts)等がある。
臍帯静脈を確保した後、採取針を利用して抗凝固剤が含有された臍帯血採取バッグ(袋)に臍帯血を採取する。
このようにして製造された間葉幹細胞及びこれから分化された細胞はすぐに施術に使用することもでき、冷凍保管しておいて必要な時期に解凍して再び増殖させて使用することもできる。
一旦アンプルの温度が−180℃に到達すると、液体窒素貯蔵タンクに移動させる。冷凍保管された細胞は数年間貯蔵することができるが、周期的に少なくとも5年ごとに生存性を維持するかどうかを点検する。
冷凍保管された細胞を解凍させる時は、アンプルを液体窒素貯蔵タンクから迅速に37℃に調節された水槽に移動させる。アンプル内に解凍された内容物は滅菌状態下において10%FBS、5%ESを含む培地を有する培養容器に即刻移す。
培養培地上において細胞密度は培地1ml当たり約3×105〜6×105個の細胞が存在するようにする。細胞の増殖可否を倒立顕微鏡で毎日検査して、適正密度に到達したら新たな培地に移して継代培養する。
即ち、培地に懸濁された細胞を軟骨損傷部位に骨膜等の適切な生体膜で作られた空間に重合体と混合しない状態で注入し、以後この骨膜の隙間を通して細胞懸濁液が漏れ出ないように密封し、以後手術切開創を全て縫合する方法を使用することもできる。
または前記細胞を培地と共に適切な重合体と混合して軟膏又は歯磨き粉に似た状態にして使用することもできる。
全ての場合において、本発明の組成物に最終的に含有される細胞の濃度は1ml当たり1×106個〜5×107個が存在するようにすることが望ましい。
本発明の組成物の投与量は治療しようとする関節損傷部位の大きさに応じて加減することができ、一般的に約2cm2の大きさの成人膝関節の場合約2ml程度を使用するのが望ましい。
この時本発明の組成物は注入前に予め損傷部位に合うように形態を作っておいたり、又は損傷部位に注入した後に形態を変形させることもできる。
下記の実施例により本発明の範囲が局限されるものではない。またその内容が動物実験の内容と結果であるため、人に適用する場合とは異なる。
本発明の組成物製造のために、次のように細胞成分を分離・培養した。
本発明の組成物製造のために、次のように高分子を製造しその機械的強度を確認する実験を事前に実行して重合体の機械的性質を確認した。
前記成分を15mlチューブに混合して各高分子を製造した後、前記混合体が含有されたチューブを逆さに立てて機械的強度を有しているかどうかを評価した。
プルロニック酸を最終30%含有する高分子の場合にも適当な機械的強度と柔軟性を示した。
本発明の組成物を製造するために、前記2)で製造された高分子のうちプルロニック酸を最終30%含有する高分子を選択してDMEM培地約0.9mlに高分子0.3gを混合して十分にまんべんなく混合されるようにし、以後1×107個の細胞が含まれた1)の細胞懸濁液を遠心分離で濃縮した後に上層液を捨て細胞部分のみに2)で作られたものを入れた。これに適当量の培地を添加して最終的に1mlを作った。即ち培地1mlに重合体30%(0.3g)と細胞1×107個が含まれるようにして本発明の関節軟骨損傷治療用組成物を製造し、量が多くなる場合には同じ比率で混合した。
本発明の関節軟骨損傷治療用組成物を使用して関節軟骨損傷を治療した。
うさぎに十分に全身麻酔がかかったのを確認し、両側下肢の膝関節部位の毛を剃った後、仰臥の姿勢を維持させながら絆創膏で固定した。
両側膝関節部位をベタジンで消毒し、膝蓋骨を触知して位置を確認した後、膝関節の上、下、膝蓋骨の内側を通過する切開線に沿って傍正中アプローチ(paramedian approach)で膝関節内に到達し、膝蓋骨を外側に反らしつつ膝関節を屈曲させて関節内部を観察した。
前記のように軟骨損傷を誘発してから3〜4ヶ月後に損傷部位を観察して、軟骨損傷部位が自然治癒しなかったことを確認することができた。
うさぎが麻酔から覚めるのを確認した後に自由に動くことができるように許容し、手術後とその翌日まで感染を防ぐために抗生剤を投与した。
11週が経過した後、各ウサギから損傷及び治療を遂行した関節軟骨部位の切片を得て新たに形成された軟骨を比較し、その結果を図2に示した。
図3に示されるように、本発明の組成物を注入した場合(図3b)では本来の正常軟骨細胞(右側)と殆ど同じ形態の軟骨細胞が新たに生成されており(左側)、細胞密度は本来の正常軟骨組織よりもさらに高かった。
反面、高分子のみを注入した場合(図3a)は細胞の形態が正常細胞に比べて粗雑でその密度も低かった。
Claims (13)
- 臍帯血由来の細胞成分、培地、および生体適合性高分子を含む関節軟骨損傷治療用組成物であって、前記臍帯血由来の細胞成分が、臍帯血から由来した間葉幹細胞または前記臍帯血由来間葉幹細胞から得られる前駆細胞から選ばれる1つ以上の細胞成分であることを特徴とする関節軟骨損傷治療用組成物。
- 臍帯血由来の細胞成分が、臍帯血から由来した間葉幹細胞または前記臍帯血由来間葉幹細胞から得られる前駆細胞を継代培養して得られることを特徴とする請求項1に記載の関節軟骨損傷治療用組成物。
- 生体適合性高分子が、フィブリン、ゼラチン、コラーゲン、ヒアルロン酸、ポリフォスファジン、ポリアクリレート、ポリグラティック酸、ポリグリコール酸、プルロニック酸、又はアルギン酸とその塩のうちから選択された1つ以上であることを特徴とする請求項1または2に記載の関節軟骨損傷治療用組成物。
- 生体適合性高分子が、ヒアルロン酸、プルロニック酸のうちから選択された1つ以上であることを特徴とする請求項3に記載の関節軟骨損傷治療用組成物。
- 生体適合性高分子がいずれかの形のキトサンが加えられたものであることを特徴とする請求項3に記載の関節軟骨損傷治療用組成物。
- 生体適合性高分子が細胞と混合された後のプルロニック酸の最終含量が30%になるように製造されたものであることを特徴とする請求項5に記載の関節軟骨損傷治療用組成物。
- 生体適合性高分子は細胞と混合された後のヒアルロン酸の最終含量が3〜4%となるように製造されたものであることを特徴とする請求項5に記載の関節軟骨損傷治療用組成物。
- 生体適合性高分子は細胞と混合された後のプルロニック酸の最終含量が15〜30%、そしてヒアルロン酸の最終含量が2〜4%となるように製造された混合物であることを特徴とする請求項5に記載の関節軟骨損傷治療用組成物。
- 生体適合性高分子は前記プルロニック酸とヒアルロン酸の混合物にキトサンを添加して製造されたものであることを特徴とする請求項8に記載の関節軟骨損傷治療用組成物。
- 組成物の1ml当たり1×106〜5×107個の細胞成分が最終含有されていることを特徴とする請求項1−9のいずれか1つに記載の関節軟骨損傷治療用組成物。
- 生体適合性高分子が、組成物の全容積を基準にして0.5−4.0重量%のヒアルロン酸であることを特徴とする請求項3に記載の関節軟骨損傷治療用組成物。
- ヒアルロン酸の最終含量が組成物の全容積を基準にして1.0−4.0重量%である請求項11に記載の関節軟骨損傷治療用組成物。
- ヒアルロン酸の最終含量が組成物の全容積を基準にして2.0−4.0重量%である請求項11に記載の関節軟骨損傷治療用組成物。
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