JP4896415B2 - 酸化窒素（ｎｏ）生成を抑制する新規抗炎症性および鎮痛性複素環式アミジン化合物 - Google Patents

酸化窒素（ｎｏ）生成を抑制する新規抗炎症性および鎮痛性複素環式アミジン化合物 Download PDF

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Description

本発明の対象は、抗炎症性および鎮痛性活性を有する新規ヘテロ芳香族アミジン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、該アミジン誘導体の製造法および該アミジン誘導体の配合物、さらにまたその治療用途である。
特に本発明は、下記式（Ｉ）の化合物および対応する医薬的に許容しうる塩に関し、これらの化合物は、酸化窒素（ＮＯ）の生成を抑制しおよびプロスタグランジン（たとえばＰＧＥ２）やサイトカイン（たとえばインターロイキン−６（ＩＬ−６））の生成を抑制する両方によって、著しい抗炎症性および鎮痛性活性を示し、このため、誘発しうるＮＯＳの発現に基づくＮＯの過度の生成や、ＣＯＸ−２によって生じる炎症性プロスタグランジンおよびサイトカイン（たとえばＩＬ−６）の過度の生成を伴なう症状の処置における有用な治療剤である。
ＮＯ、プロスタグランジンおよびサイトカインの異常生成を伴なう典型的な病状としては、慢性関節リウマチ、変形性関節症、滑膜炎、神経障害、潰瘍性大腸炎およびクローン病、並びに心臓血管系の炎症性またはアテローム硬化病状が挙げられる。
酸化窒素（ＮＯ）は、種々の生理学的徴候において広くかかわる化学的メディエイタである。１９８０年代の初めに、内皮によって放出される血管拡張活性を持つ因子（内皮−由来弛緩因子）は、アセチルコリン−仲介血管拡張を起こし、これは血管内皮の細胞によって放出されるＮＯにほかならないことがわかった。この発見は、まず第一にＬ−アルギニンをＬ−シトルリンおよびＮＯに導く、酵素ＮＯシンテターゼ（ＮＯＳ）が仲介する代謝経路の同定と両立した（Ｍoncada Ｓ．，Ｈiggs Ａ．，Ｎ．Ｅngl．Ｊ．Ｍed．１９９３，３２９（２７），２００２−１２）。
酵素ＮＯＳの３つのイソフォーム（isoform）が同定される。今まで特性決定されたイソフォームは、Ｉ型もしくはニューロンイソフォーム（ｎＮＯＳ）およびＩＩＩ型もしくは内皮イソフォーム（ｅＮＯＳ）として公知の２つの構造性イソフォームと、ＩＩ型もしくはｉＮＯＳイソフォームとして公知の誘発性イソフォームである。
ｉＮＯＳは、活性化後内毒素−またはサイトカイン−誘発炎症性刺激に応答して、個々の細胞で誘発され；従ってｉＮＯＳの制御（コントロール）は、たん白質合成のレベルで調節され、いったん発現すると、比較的長時間にわたり高濃度のＮＯをもたらす。
マクロファージ、内皮細胞、内皮平滑筋、軟骨細胞、骨芽細胞および肺外皮が特に、炎症性刺激のあとのｉＮＯＳの発現に関して有効である。
構造性酵素と誘発性酵素の顕著な差異は、誘発性酵素が仲介するＮＯの（このメディエイタが放出する部位と共に）、遅延するが持続性が高くかつ長期に永続する生成である。このことは、ＮＯ−仲介の生理学的もしくは病態生理学的作用を生じさせる差異を決定する。
すなわち、構造性酵素から放出されるＮＯは、シグナル翻訳系内で、メディエイタとして作用するのに対し、たとえば内皮細胞から放出されるＮＯによるグアニル酸シクラーゼの活性化は、ｃＧＭＰのレベルを高めることによって、血管緊張および筋肉弛緩を制御する。
これに反して、誘発性イソフォームから放出されるＮＯは、体の防御メカニズムに必要な、細胞毒分子として作用する（Ｄugas Ｂ．ら；Ｒes．Ｉmmunol．１９９５，１４６（９），６６４−７０）。
従って、一方では、ｉＮＯＳは適切に調節されるとき、免疫系に対して根本的に重要な酵素であるのに対し、ｉＮＯＳ−仲介ＮＯの合成におけるアンバランスは、炎症性プロセスにかかわる、あるいは前で示したように免疫系を必要とする全範囲の病状に導くかもしれない。
ｉＮＯＳは炎症性プロセスによって、あらゆる種で誘発すること、およびその活性の抑圧は炎症性の総体的症状の縮小に有効であることが証明されている（Ａ．Ｊ．Ｈobbsら；Ａnnual Ｒeview of Ｐharmacology and Ｔoxicology，１９９９，３９，１９１−２２０）。
一方では、ＮＯは他のメディエイタと共に、骨組織の形成性や再形成の生理学的プロセスにおいて必要であるが、他方、慢性関節リウマチ（ＲＡ）や変形性関節症（ＯＡ）が特徴である組織の炎症性プロセスおよび変性においてはｉＮＯＳ−誘導ＮＯのかかわりが知られている（van't Ｈof ＲＪ，Ｒalston ＳＨ．；Ｎitric oxide and bone，Ｉmmunology，２００１ Ｊul；１０３（３）：２５５−２６１）。
現実に、ｉＮＯＳは慢性関節リウマチ（ＲＡ）や変形性関節症（ＯＡ）に苦しむ患者の滑液や軟骨に見られ、そして、滑液細胞および軟骨細胞の両方はインビトロで、サイトカインでの刺激によりｉＮＯＳを発現しうることが証明されている。加えて、ＮＯは軟骨細胞や滑液細胞のアポプトシスの強力な刺激薬であることが知られており、このことは、ＲＡに見られる組織変性の釈明となる（Ａrmour ＫＪら，Ａrthritis Ｒheum．２００１ Ｄec ；４４（１２）：２７９０−６）。
またこの場合に、潰瘍性大腸炎を持つ患者における高濃度のＮＯは、該病状でのｉＮＯＳのかかわりをも示唆する。
まとまった数の生理病理学的プロセスの発症メディエイタとしてＮＯの同定により、ＮＯ生成の薬理学的制御は、明らかに治療的潜在性がある。ＮＯＳ−仲介ＮＯの生成を妨げることができる薬剤として、文献に見られる最初のものは、以下に示す基質（Ｌ−アルギニン）の類縁体である酵素インヒビターであった：Ｌ−ＮＭＭＡ（ＮＧ−メチル−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＮＡ（ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＡＭＥ（ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニン・メチルエステル）、Ｌ−ＮＡＡ（ＮＧ−アミノ−Ｌ−アルギニン）およびＬ−ＮＩＯ（Ｎδ−イミノエチル−Ｌ−オルニチン）。
各種イソフォーム間の弱い選択力のため、これらインヒビターの臨床使用には多大なケアが必要で、何故なら、構造性フォームの抑制は、重大な結果（たとえば高血圧症）やより厳しい可能な影響（たとえば血栓症および組織損傷）を有しうるからである。たまに選択的なインヒビターの治療使用が可能であっても、ｉＮＯＳからＮＯの生成を選択的に制御しうる薬剤の使用は、より大きな治療的潜在性がある。
この方向での強烈なリサーチを詳細に記録する文献において、多数の研究が示されており（Ｅxp．Ｏpin．Ｔher．Ｐatents，１９９９，９，５４９−５５６；Ｅxp．Ｏpin．Ｔher．Ｐatents，２０００，１０，１１４３−１１４６）、これらの中で、非アミノ酸構造のＮＯＳインヒビターが報告され、その大部分がアルギニンの構造に存在するグアニジン基の生物同配体（bioisosteres）、たとえばＳ−アルキルイソチオウレア、グアニジンおよびアミジンをベースとする。
これら研究発表の全ては、ｉＮＯＳの活性の調整に基づく、良好な薬理学的プロフィールの特徴がある薬理学的作用物質を求める治療の必要を開示する。
プロスタグランジン（ＰＧＥ）は、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）によって生じる炎症性メディエイタである。誘発性イソフォーム（ＣＯＸ−２）は、炎症を起こした組織において過剰生成（“アップレギュレーション”）し、これはＰＧＥの合成増加に導く。
ＮＯＳおよびＣＯＸ系間に相互作用が存在し、このため、炎症におけるＮＯの役割は、その直接作用ばかりでなく、ＰＧＥ生合成に対するその調整作用にも依存しうる。
インターロイキン−６（ＩＬ−６）は、その過剰発現が種々のヒト疾患、たとえばクローン病［Ｈoら、Ｊ．Ｇastroenterol．Ｓuppl．１４，５６−６１（２００２）参照］または慢性関節リウマチ［Ｎakahara Ｈ．ら；Ａrthritis Ｒheum．４８（６），１４７１−４（２００３）参照］の生理病状を伴なうサイトカインである。
その作用を上記で検討した、ちょうどサイトカインＩＬ−６のような酵素ｉＮＯＳおよびＣＯＸ−２は、炎症プロセスと共に発現されることにより、検討した病状の確立および発生における大きな作用が証明されることから、サイトカイン、たとえばＩＬ−６の発現は言うまでもなく、ＮＯのｉＮＯＳ仲介生成やＣＯＸ−２−仲介炎症性プロスタグランジンの形成に対する抑制作用を示しうる医薬品を使用できることは、明らかに有利となるだろう。
従って、下記式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、ｉＮＯＳからＮＯの過度生成のかなりの作用がある病状や、通常のＮＳＡＩＤｓと同様に炎症性プロスタグランジン（たとえばＰＧＥ２）の減少がたとえば、これらに限定されるものでないが、変形性関節症、慢性関節リウマチ、神経障害関節炎および全身性エリテマト−デスを含む関節炎の処置に薬理学的に有用である病状に有効である。
また本発明化合物は特に、ＩＬ−６の生成に対するその抑制活性によって、胃腸病状、たとえば腸炎症、クローン病および潰瘍性大腸炎の処置にも有用である。最後に本発明化合物は、非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤｓ）またはアヘン誘導体鎮痛薬による処置が指示される病態において、関節または神経障害起点の急性または慢性痛みの処置での使用が認められる。
式（Ｉ）の本発明化合物は、下記一般式（Ｉ）で示される。
Figure 0004896415
 式中、Ｇ１およびＧ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および式Ｑのアミジン置換基から選ばれ、但し、式（Ｉ）の各化合物にあって、２つの置換基Ｇ１またはＧ２の１つのみが式Ｑのアミジン置換基である。
式Ｑのアミジン置換基は、下記構造で示され、ここで、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルまたはシクロアルキルである。
Figure 0004896415
式Ｉの化合物において、
Ｗは結合、置換もしくは非置換炭素原子（＝ＣＲ１−もしくは＝ＣＨ−）、または非置換窒素原子（＝Ｎ−）；
Ｙは置換もしくは非置換炭素原子（＝ＣＲ１−もしくは＝ＣＨ−）、または非置換窒素原子（＝Ｎ−）；
Ｘは置換もしくは非置換炭素原子（＝ＣＲ１−もしくは＝ＣＨ−）、置換もしくは非置換窒素原子（−ＮＲ２−もしくは＝Ｎ−）、硫黄原子（−Ｓ−）または酸素原子（−Ｏ−）、但し、Ｗ、ＹおよびＸは共に組合せて、同一環に２個までのヘテロ原子を含有する９員もしくは１０員の二環式へテロ芳香族誘導体、たとえばインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、イソキノリンまたはシンノリン誘導体を形成する。
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから選ばれる。
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルケニルから選ばれる。
Ｚはアリールもしくはヘテロアリール基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアルケニル基、またはＣ１−Ｃ４アルキル−アリール基もしくはＣ１−Ｃ４アルキル−ヘテロアリール基、ここで、上記アリール基は、非置換のまたはハロゲン，トリフルオロメチル，ヒドロキシル，ニトロ，シアノ，カルボキシル，カルボキサミド，カルボニル，チオ，メチルチオ，メタンスルホニル，メタンスルフィニル，スルホンアミド，トリフルオロメトキシ，Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、および上記ヘテロアリール基は、非置換のまたはハロゲン，トリフルオロメチル，ヒドロキシル，ニトロ，シアノ，カルボキシル，カルボニル，チオ，メチルチオ，メタンスルホニル，メタンスルフィニル，トリフルオロメトキシ，Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で置換された１個以上のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環式芳香族環である。
上記Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール基は，アリール基で置換された直鎖もしくは分枝鎖の飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ４炭化水素基である。該Ｃ１−Ｃ４炭化水素基が不飽和のとき、それは１つだけの置換もしくは非置換二重結合を有することが意図される。該アリール基の置換基は上記アリール基の場合の置換基として定義された基から独立して選ばれる。
上記Ｃ１−Ｃ４アルキル−ヘテロアリール基は、置換もしくは非置換ヘテロアリール基で置換された直鎖もしくは分枝鎖の飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ４炭化水素基である。該Ｃ１−Ｃ４炭化水素基が不飽和のとき、それは１つだけの置換もしくは非置換二重結合を有することが意図される。
語句“ヘテロアリール”とは、上記の複素環式核（nuclei）のいずれかを意味する。
式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基の形状または医薬的に許容しうる塩のいずれかで使用することができる。このように本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容しうる塩の全てを包含する。化合物（Ｉ）の薬理学的（医薬的）に許容しうる塩としては、これらに限定されるものでないが、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびコハク酸塩が挙げられる。
本発明の医薬製剤は、通常の技法を用いて調製しうる。かかる医薬製剤としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、関節内および経皮を含む）、局所もしくは直腸使用に適する製剤または所望の治療効果を得るのに適する他の剤形、たとえば有効成分の時間にわたる遅い放出を可能ならしめる経口使用用の作用遅延性固体製剤が包含される。
医薬分野で普通に使用される物質、たとえば賦形剤、結合剤、崩壊剤および経皮または粘膜吸収を刺激しうる物質が、医薬製剤において有効成分と共に使用されてもよい。
下記表１において、これに制限されないが、本発明の対象である式（Ｉ）の幾つかの化合物を例示する。
表１：式（Ｉ）の化合物の具体例
Figure 0004896415
Figure 0004896415
Figure 0004896415
Figure 0004896415
Figure 0004896415
本発明の他の側面によれば、式（Ｉ）の化合物の製造に必要な方法が記載される。
本発明化合物は、下記式（ＩＩ）の化合物から、これを式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって製造される。
式（ＩＩ）の化合物：
Figure 0004896415
 ［式中、Ｗ，Ｙ，Ｘ，Ｚ，Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物の場合と同意義であるが、Ｇ'１およびＧ'２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびアミン基（−ＮＨ２）から選ばれ、但し、式（ＩＩ）の各化合物にあって、２つの置換基Ｇ'１またはＧ'２の１つのみがアミン基（−ＮＨ２）である］
式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 0004896415
 ［式中、Ｒは式Ｑのアミジン置換基の場合と同意義およびＬは脱離可能基である］
脱離可能基Ｌは、アルコキシ基（エトキシまたはメトキシ、アルキルチオ基（ＲＳ−；チオメチルまたはチオメチルナフチル）またはアリールチオ基（ＡrＳ−；チオフェニル）である。
必要に応じて、下記の工程を行って、式（ＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を完了させることができる：
存在しうるいずれかの保護基の脱離
生成物の対応する塩もしくは溶媒化合物への変換
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応は、適当な溶媒、たとえばアルコール、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、アルコキシ−イミデート（imidates）の場合（Ｃeredaら，Ｊ．Ｍed．Ｃhem．，１９９０，３３，２１０８−２１１３）またはチオ−イミデートの場合（Ｃollinsら，Ｊ．Ｍed．Ｃhem．，１９９８，４１，２８５８−２８７１；Ｍiosokowskiら，
Ｓynthesis，１９９９，６，９２７−９２９；Ｊ．Ｅustacheら，Ｔetrahedron Ｌetters，１９９５，３６，２０４５−２０４６；またはＳhearerら，Ｔetrahedron Ｌetters，１９９７，３８，１７９−１８２）の記載に準じ、０〜５０℃の温度で行なうことができる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、商業上入手しうるかまたは所定の文献の記載に準じて製造することができる。
式（ＩＩ）の化合物は、下記（ＩＶ）の化合物から得られる。
Figure 0004896415
 ［式中、Ｗ，Ｙ，Ｘ，Ｚ，Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の化合物の場合と同意義、Ｎ１およびＮ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ニトロ基（ＮＯ２）、または保護されたアミン基（たとえばカルバメートまたはアミド）あるいはアミン基の適当な前駆体、たとえばカルボキシル（ＣＯＯＨ）もしくはその誘導体（アシルクロリド、エステルまたは第一アミド）から選ばれ、但し、式（ＩＶ）の各化合物にあって、置換基Ｎ１またはＮ２の１つのみがニトロ基または保護されたアミン基、あるいは上述の適当なその前駆体である］
アミン基の適当な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、トリフルオロアセチル、アセチルおよびベンゾイルが挙げられる。
Ｎ１またはＮ２がニトロ基のとき、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を還元することにより得られる。還元は、通常の有機化学の方法に従い（Ｐ．Ｒylander，Ｃatalytic Ｈydrogenation in Ｏrganic Ｓynthesis，Ａcademic Ｐress，１９７９）、水素および触媒（Ｐd／ＣまたはＰtＯ２）を用いるか、または化学的還元剤、たとえば塩化第一錫（Ｆ．Ｄ．Ｂellamyら，Ｔetrahedron Ｌetters，１９８４，２５（８），８３９−８４２）、鉄（Ｃ．Ａ．Ｍerlic，ＪＯＣ，１９９５，３３−６５）、ホウ化ニッケル（Ａtsuko Ｎose，Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．，１９８２，３７，８１６−８１８）ラネーニッケル／プロパノール（Ｋuo Ｅ．，Ｓynthetic Ｃommunication，１９８５，１５，５９９−６０２３）もしくはホウ水素化ナトリウムおよびＰd／Ｃ（Ｐetrini Ｍ．，Ｓynthesis，１９８７，７１３−７１４）を用いて行なうことができる。
Ｎ１またはＮ２が保護されたアミン基のとき、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から有機化学で公知の方法に従い（Ｔ．Ｗ．ＧreenおよびＰ．Ｗuts，Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis，１９９１，Ｊ．Ｗiley ＆ Ｓons）、保護基の脱離によって得ることができる。
Ｎ１またはＮ２がカルボキシル基（ＣＯＯＨ）のとき、式（ＩＶ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への変換は、ＳchmidtまたはＣurtius分解法によって（Ｈ．Ｗolff，Ｏrganic Ｒeactions，１９４６，３，３０７；Ｊ．Ｓaunders，Ｃhem．Ｒev．１９４８，４３，２０３）、行なうことができる。
式（ＩＶ）の化合物は、商業上入手可能かまたは下記式（Ｖ）の化合物から製造しうる。
Figure 0004896415
式中、
ａ）Ｗ，Ｙ，Ｘ，Ｚ，Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物の場合と同意義、およびＰ１およびＰ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれ、但し、式（Ｖ）の各化合物にあって、置換基Ｐ１またはＰ２の少なくとも一方は水素原子である。この場合、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物の芳香族ニトロ化によっておよび適用可能な場合は、対応する位置異性体（regioisomers）から所望生成物の分離によって得ることができる。
ｂ）Ｗ，Ｙ，Ｘ，Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物の場合と同意義、Ｚはハロゲンまたは水素、およびＰ１およびＰ２はそれぞれ独立して、上記ａ）で記載の基およびまたニトロ、アミンおよび保護されたアミンから選ばれ、式（Ｖ）の各化合物にあって、置換基Ｐ１またはＰ２の１つのみがニトロ基、アミン基または保護されたアミン基である。この場合、式（Ｖ）の化合物は、有機化学の標準方法に従い（Ｊ．Ｈassan，Ｃhem．Ｒev．２００２，１０２，１３５９−４６９）、芳香族−芳香族結合の形成によって、Ｚがアリールまたはヘテロアリールである式（ＩＶ）の化合物に変換することができ；式（ＩＶ）の化合物において、Ｚがアリールまたはヘテロアリールのとき、式（Ｖ）の化合物は、アリール−亜鉛と適当なハライドとのカップリング反応または適当なスタンナン（stannane）と対応ハライドのＳtille反応を用いて、式（ＩＶ）の化合物に変換される。
式（Ｖ）の化合物において、Ｚがハロゲンのとき、および式（ＩＶ）の化合物において、Ｚがアリールまたはヘテロアリール基のとき、亜鉛誘導体と芳香族またはヘテロ芳香族ハライドのカップリング反応を用いて、対応する変換を行なうことができる（下記反応式１）。
この方法によれば、ＺがＨまたはハロゲンである式（Ｖ）の化合物をｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムと反応させ、得られる有機リチウム誘導体（Ｖａ）を塩化亜鉛と反応させて、対応する有機亜鉛反応物（Ｖｂ）を得、これをアリールまたはヘテロアリールハライドと、均質触媒反応（パラジウム）によって反応させ、式（ＩＶ）の化合物を形成する。
反応式１：
Figure 0004896415
反応条件は、報告されたものと同等である（Ｍ．Ａmatら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９９７，６２，３１５８およびＨargreavesら，Ｔetrahedron Ｌetters，２０００，４１，１６５３）。別法として、中間体（Ｖｂ、反応式１）は、式（Ｖ）の化合物から直接、亜鉛金属の酸化付加によって得ることができる（Ｋnochelら，Ｔetrahedron Ｌett．１９９０，３１，４４１３；Ｙamanakaら，Ｔetrahedron，１９９３，４９，９７１３）。
別法として、式（ＩＶ）の化合物は、Ｚがハロゲンである式（Ｖ）の化合物から（反応式１）、上述のものと同一の方法を用い、アリールまたはヘテロアリール亜鉛誘導体との反応によって得られる。
別法として（下記反応式２）、式（Ｖ）の化合物において、Ｚが水素またはハロゲンのとき、および式（ＩＶ）の化合物において、Ｚがアリールまたはヘテロアリール基のとき、化合物（Ｖ）の（ＩＶ）への変換は、Ｓtille法に従って、Ｐｄスタンナンで触媒化するアリールまたはヘテロアリールハライドとのクロス−カップリング反応によって行なうことができる。Ｚがハロゲンである式（Ｖ）の化合物は、公知の方法に従い（Ｐereyere Ｍ．，Ｔin in Ｏrganic Ｓynthesis，Ｂutterworths，１９８７）、すなわち、Ｚがハロゲンである式（Ｖ）の化合物を還流ＴＨＦ中、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）を用い、ヘキサメチルジチンと反応させるか（Ｊ．Ｌａ Ｖoie，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，２０００，６５，２８０２−２８０５）、または溶媒としてトルエン中、同じ触媒を用いヘキサブチルジチンと反応させる（Ｋ．Ｍasanoriら，Ｂull．Ｃhem．Ｓoc．Ｊpn，１９８３，５６，３８５５−３８５６）ことにより、対応するアリール−スタンナン（Ｖｂ）に変換される。この方法は特に、式（Ｖ）の化合物においてＰ１またはＰ２がニトロ基のとき、または他の置換基が塩基および／または求核試薬、たとえばアルキルリチウムの存在を支持しない場合に有効である。
別法として（反応式２）、式（ＩＶ）の化合物は、Ｚがハロゲンまたは水素である式（Ｖ）の化合物から、有機リチウム化合物（ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウム）との反応によって得ることができる。この場合、式（Ｖ）の化合物は対応誘導体（Ｖａ）を付与し、これを塩化トリメチル錫または塩化トリ−ｎ−ブチル錫と反応させて、対応するスタンナン（Ｖｂ）を得る。これらの中間体を、パラジウム触媒作用下、適当な芳香族またはヘテロ芳香族ハライドと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る。式（Ｖ）の化合物の式（Ｖｂ）の化合物への変換は、公知の手順を用いて行なうことができる（Ｐ．Ｊutzi，Ｊ．Ｏrganometallic Ｃhem．，１９８３，２４６，１６３−１６８）。スタンナン（Ｖｂ）と芳香族またはヘテロ芳香族ハライドのカップリング反応は、標準手順に従って行なう（Ｐ．Ｇros．Ｓynthesis，１９９９，５，７５４−７５６）。
別法として、式（ＩＶ）の化合物は、Ｚがハロゲンである式（Ｖ）の化合物から（反応式２）、上記の方法を用い、存在する置換基の適合性に基づく好ましい手段で、アリールまたはヘテロアリールスタンナンとのパラジウム−触媒化カップリング反応によって得られる。
反応式２：
Figure 0004896415
別法として（下記反応式３）、Ｚがアリールまたはヘテロアリールである式（ＩＶ）の化合物は、Ｚが水素またはハロゲンである式（Ｖ）の化合物から、ボロン酸誘導体と対応ハライドのＳuzukiカップリング反応によって得ることができる。このアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸誘導体を用いるアリール−アリール結合形成のパラジウム−触媒化反応は、公知の方法である（Ｊ．Ｈassan，２００２，Ｃhem．Ｒev．，１０２，１３５９−１４６９）。
この場合、Ｚが水素またはハロゲンである式（Ｖ）の化合物は、以下の手順でボロネート（Ｖｂ）に変換される。すなわち、アルキルリチウムまたはリチウム・ジイソプロピルアミドとの反応によって、中間体（Ｖａ）を形成し、これを標準手順に従って（Ａ．Ａlvarez，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９９２，５７，１６５３−１６５６；およびＪ．Ｇ．Ｇrieb，Ｓynthetic Ｃommun．，１９９５，２５，２１４−２１５３）、トリメチルまたはトリイソプロピルボレートとの反応によって、ボロネート（Ｖｂ）に変換される。
公知の手順に従い、中間体（Ｖｂ），ボロン酸またはエステル化合物と適当なアリールハライドのパラジウム−触媒化カップリング反応により、式（ＩＶ）の化合物を得る（Ｂ．Ｍaesら，Ｔetrahedron，２０００，５６，１７７７−１７８１）。
別法として、式（ＩＶ）の化合物は、Ｚがハロゲンである式（Ｖ）の化合物から（反応式３）、上述と同じ方法を用い、アリールまたはヘテロアリールボロン酸誘導体とのＳuzukiカップリング反応によって得られる。
反応式３：
Figure 0004896415
別法として（下記反応式４）、Ｗ，Ｙ，Ｘ，Ｒ３およびＲ４が式（Ｉ）の化合物の場合と同意義、Ｚが直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール基またはＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール基、Ｐ１およびＰ２が上記（ｂ）の記載と同意義である式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）のエステルから、Ｈeck合成によって得られる。この場合、Ｚが適当なハロゲンである式（Ｖ）の化合物は、末端オレフィンのパラジウム−触媒化アリール化（Ｈeck反応）によって、Ｚが直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ４アルケニルアリール基またはＣ１−Ｃ４アルケニルヘテロアリール基である式（ＩＶ）の化合物に変換される。
得られるオレフィンは、それ自体式（ＩＶ）の化合物を構成し、あるいはＺが直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール基またはＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール基である式（ＩＶ）の化合物に変換することができる（オレフィンの飽和炭化水素への還元反応により）。Ｈeck反応は、公知の手順に従って行なう（Ｒ．Ｆ．Ｈeck，Ｏrg．Ｒeact．，１９８２，２７，３４５−３９０）。このようにして得られ、Ｚが直鎖もしくは分枝鎖の不飽和Ｃ１−Ｃ６基である式（ＩＶ）の化合物が、接触水素添加によって、Ｚが飽和Ｃ１−Ｃ６基である式（ＩＶ）の化合物に変換する必要がある場合、普通の技法が用いられる（Ｐ．Ｒylander，Ｃatalytic Ｈydrogenation in Ｏrganic Ｓynthesis，Ａcademic Ｐress，１９７９）。
反応式４：
Figure 0004896415
 注）
（１）：ＪがＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキルヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ４ア ルキルアリール基の場合
（２）：必要に応じて二重結合の還元により式（ＩＶ）の別化合物に変換
ｃ）別法として（下記反応式５）、Ｗ，Ｙ，Ｘ，Ｚ，Ｒ３およびＲ４が式（Ｉ）の化合物の場合と同意義、Ｐ１およびＰ２が上記（ｂ）の記載と同意義である式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物の反応によって製造される。式（ＶＩ）の化合物にあって、Ｐ１およびＰ２が前記と同意義である場合、Ｗは結合または前記の置換もしくは非置換炭素原子である。Ｙはチオール基（ＳＨ）、ヒドロキシル基（ＯＨ）、非置換窒素原子（−ＮＨ２）またはトリフェニルホスホニウム基（Ｐ＋（Ｐｈ）３）、Ｘは置換もしくは非置換窒素原子（−ＮＨ２または−ＮＨＲ２）、チオール基（−ＳＨ）またはヒドロキシル基（−ＯＨ）である。
反応式５：
Figure 0004896415
 式（ＶＩＩ）の化合物にあって、Ｚは式（Ｉ）の化合物の場合と同意義、Ｊは酸素原子（Ｏ）または窒素原子（Ｎ）およびＴはヒドロキシル、水素、ハロゲン、アミンまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
合成手段（ｃ）の非制限的具体例を、下記反応式６に示す。
反応式６：
Figure 0004896415
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物と同様、商業上入手可能か、あるいは商業上入手しうる化合物から公知の手順に従って製造することができる。反応式６ａの場合、２−置換ベンゾチアゾールは、式（ＶＩＩ）の酸や式（ＶＩ）の適当なアミノチオフェノール化合物から、ポリリン酸（ＰＰＡ）との反応によって得られる（Ｄ．Ｂoger，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９７８，４３，２２９６−２２９７；またはＤ．Ｗ．Ｈeinら，Ｊ．Ａｍ．Ｃhem．Ｓoc．，１９５７，４２７−４２９）。反応式６ａおよび６ｃに記載の酸の代替として、式（ＶＩＩ）のエステル、イミデートまたはアミドを使用しうる。別法として、２−置換ベンゾチアゾールは、式（ＶＩＩ）のアルデヒドから（反応式６ｂ）、ピリジニウム・ｐ−トルエンスルホネート（ＰＴＳ）または塩化鉄（ＩＩＩ）で触媒化した、適当なアミノチオフェノール化合物との反応によって得られる（Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．，１９９８，４６，６２３−６３０）。
反応式６ｃの場合、２−置換ベンゾキサゾールは、式（ＶＩＩ）の各酸もしくは誘導体（塩化アシル、エステル、オルトエステル、イミデートまたはアミド）や式（ＶＩ）の適当なアミノフェノール化合物から、ＰＰＡとの反応によって得られる（Ｊ．Ｐ．Ｈeeschen，Ｊournal Ｏrg．Ｃhem．，１９９７，６２，３５５２−３５６１）。
またベンゾキサゾール（反応式６ｃ）は以下の手順で得られ、すなわち、アミノフェノール化合物をトルエン中、式（ＶＩＩ）の塩化アシルと反応させ、次いでこのようにして形成される対応アミドを、熱によりあるいは酸触媒反応（ｐ−トルエンスルホン酸）によって環化し（Ｒ．Ｐ．Ｐerryら，Ｊournal Ｏrg．Ｃhem．，１９９２，５７，２８８３−２８８７）、あるいはＰＯＣｌ３−仲介環化により、ベンゾキサゾールとする。
反応式６ｄの場合、２−置換ベンズイミダゾールは、式（ＶＩＩ）の各酸および式（ＶＩ）のフェニレンジアミン化合物のＰＰＡ−仲介反応によって得られる（Ｃ．Ｍ．Ｏrlandoら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９７０，３５，３１４７−３１４８）。別法として、２−置換ベンズイミダゾールは、式（ＶＩＩ）のアルデヒドから、対応ビスルフィト付加物のフェニレンジアミン化合物との縮合によって得られる（Ｍ．Ａ．Ｗeidnerら，Ｂioorganic ＆ Ｍedicinal Ｃhem．Ｌett．，２００１，１５４５−１５４８）。
最後に、２−置換ベンズイミダゾール（反応式６ｄ）は、以下の手順で得られ、すなわち、式（ＶＩ）のフェニレンジアミン化合物を、式（ＶＩＩ）の酸に対応する塩化アシルと反応させ、次いでアミドをベンゾキサゾールの場合の記載に準じて環化し、対応するベンズイミダゾールとする。反応式６ｅの場合、適切な２−置換キナゾリンは、アミン化合物（ＶＩ）の安息香酸化合物（ＶＩＩ）によるアシル化の後、ＰＯＣｌ３−仲介環化によって得られ（Ａ．Ｄownes，Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．，１９５０，３０５３−３０５５）、合成はＤＤＱまたはクロラニル（chloranil）による酸化によって完了し、代替法としてＪ．Ｖan den Ｅynde，Ｓynthesis，１９９３，８６７−８６９に記載の手順を使用しうる。
反応式６ｆの場合、式（ＩＶ）のベンゾフラン誘導体は、式（ＶＩ）のホスホニウム塩や式（ＶＩＩ）の塩化アシルから得られる、対応ホスホランの反応によって製造される。反応式６ｇの場合、式（ＩＶ）のベンゾチオフェン誘導体は、式（ＶＩ）のホスホニウム塩や式（ＶＩＩ）の塩化アシルから得られる、対応ホスホランの反応によって製造される（Ａ．Ａrnoldi，Ｍ．Ｃarughi．，Ｓynthesis，１９８８，１５５−１５７）。
ｄ）別法として（下記反応式７）、Ｗ，Ｙ，Ｘ，Ｚ，Ｒ３およびＲ４が式（Ｉ）の化合物の場合と同意義、およびＰ１およびＰ２が上記（ｂ）の記載と同意義である式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物の環化反応によって製造される。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物の反応によって製造される。式（ＸＩ）の化合物にあって、Ｐ１およびＰ２、Ｒ３およびＲ４が前記と同意義である場合、Ｘは水素原子、窒素原子、カルボキシレート基（ＣＯＯＨ）もしくはその誘導体、またはアルデヒド基（ＣＨＯ）；Ｔはハロゲンまたは硫黄原子である。式（ＸＩＩＩ）の化合物において、Ｗは硫黄原子、置換炭素原子（−ＣＲ１＝）または非置換炭素原子（−ＣＨ＝）（オレフィンまたはアセチレン系に属する）；Ｙは置換もしくは非置換炭素原子およびＺは式（Ｉ）の化合物の場合と同意義である。
反応式７：
Figure 0004896415
式（ＸＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への変換の代表的具体例を、下記反応式８に示す。
反応式８：
Figure 0004896415
反応式８ａ）において、２−ヨード安息香酸誘導体，式（ＸＩ）の化合物は、Ｈeck反応によって式（ＸＩＩＩ）のアセチレン誘導体に変換される（Ｒ．Ｃ．Ｌarockら，Ｊournal Ｏrg．Ｃhem．，２００３，６８，５９３６）。次いで式（ＸＩＩＩ）の化合物はイソクマリン化合物に環化され、次いでメタノール性アンモニアとの反応で対応するイソキノリノン化合物に変換され；イソキノリノン化合物は、公知の方法、たとえば１−クロロイソキノリノン化合物への変換後、還元性脱ハロゲン化によって、式（ＩＶ）の化合物に変換される。
反応式８ｂ）で記載の如く、式（ＸＩ）の２−ブロモアニリン化合物をＨeck条件下、スチレンまたは置換スチレンと反応させて、ＷおよびＹが共に炭素原子でオレフィン結合の部分を形成する、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への環化を、Ｐdによる触媒反応で行なう（Ｊ．ＬaＶaie，Ｂio−organic ＆ Ｍedicinal Ｃhem．，１９９６，４，６２１−６３０）。
以下に示す非制限的実施例は、式（Ｉ）のアミジン誘導体の合成の詳細を記載する。
上記合成手段（ａ）に係る式（Ｉ）の化合物製造の実施例：
実施例１（化合物１）
Ｎ−（２−フェニルベンゾチアゾール−６−イル）アセトアミジン
アセトニトリル（６００mL）中のメチルアセトアミデート塩酸塩（２８．８５g、０．２６３モル）に、トリエチルアミン（３６．７mL、０．２６３モル）を加える。混合物を室温で１５分間撹拌し、２−フェニル−６−アミノベンゾチアゾール（２９．８g、０．１３１モル）を加える。得られる混合物を室温で７２時間撹拌し、固体を濾別し、酢酸エチルに懸濁し、１Ｍ−ＮaＯＨで塩基性化し（pＨ＝１０）、各相を分離する。有機相を水洗し、乾燥し、蒸発する。固体をイソプロピルエーテルより再結晶する。収量：１４．５g（４２％）。
元素分析 C15H13N3S; 理論値: C:67.39 H:4.90 N:15.72; 実測値 C:66.78 H:5.03 N:15.60; IR (KBr): 3260, 3020, 1645, 1590 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.05 (m, 2H); 7.9 (d, 1H); 7.35-7.55 (m, 3H); 6.95 (m, 1H); 5.9-6.2 (broad s, 2H); 1.8 (m, 3H).
１ａ）２−フェニル−６−アミノベンゾチアゾール
３７％ＨＣl（３００mL）中の二塩化錫（２００．７４g、０．８９モル）に、２−フェニル−６−ニトロベンゾチアゾール（７３．５g、０．２８６モル）を加える。混合物を１００℃で４０分間加熱する。得られる混合物を冷却し、水性アンモニアを滴下する（pＨ＝１０）。生成物をクロロホルムで抽出し、抽出物を濃縮する。固体をイソプロピルエーテル／ヘキサン（２：１）より再結晶する。収量：２９．９g（４６％）。
Rf (9/1 クロロホルム/メタノール): 0.68; m.p.: 199.8-201.1℃; IR (KBr): 3450, 3305, 3190, 1619 cm-1 .
１ｂ）２−フェニル−６−ニトロベンゾチアゾール
２−フェニルベンゾチアゾール（Ａldrich、６３．８９g、０．３０２モル）を、５℃にて１００％硝酸（１９０mL、４．５３モル）で処理する。混合物を５℃で７０分間撹拌し、氷水中で反応を抑え、３２％ＮaＯＨで塩基性化する（pＨ＝１０）。生成物を濾過し、得られる固体を水に懸濁し、濾別する。生成物をイソプロピルエーテルより再結晶する。収率：７３．６g（９５％）。
Rf (8/2 石油エーテル/酢酸エチル): 0.76; m.p.: 178.9-181.3°; 1 H-NMR (d6-DMSO): 9.16 (d, 1H); 8.35 (dd, 1H); 8.23 (d, 1H); 8.15 (dd, 1H) 7.58; (m, 4H).
実施例２（化合物１のマレイン酸塩：化合物２）
Ｎ−（２−フェニルベンゾチアゾール−６−イル）アセトアミジン・マレイン酸塩
アセトン（３０mL）中のＮ−（２−フェニルベンゾチアゾール−６−イル）アセトアミジン（１g、０．００３７４モル）（実施例１）に、マレイン酸／アセトンの１Ｍ溶液（１０mL）を滴下する。生成物が沈殿し、これを濾別する。収量：１．０９g（７７％）。
元素分析 C15H13N3S.C4H4O4; 理論値 C:59.51 H:4.47 N:10.96; 実測値 C:59.30 H:4.36 N:10.62; IR (KBr): 3060, 1700, 1480, 1360 cm-1 .
実施例３（化合物３）
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］アセトアミジン
実施例１と同様な方法で製造する。収率：４０％。
元素分析 C19H17N3O4S; M.W.: 383.419; 理論値 C:59.70 H:4.00 N:13.92; 実測値 C:59.29 H:3.70 N:13.63; IR (KBr): 3450, 3290, 3115, 1640 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO): 8.2 (d, 2H); 7.9 (m, 1H); 7.6 (d, 2H); 7.4 (m, 1H); 6.9 (m, 1H); 6.3 (ブロード s, 2H); 1.9 (m, 3H).
３ａ）２−（４−クロロフェニル）−６−アミノベンゾチアゾール
実施例１ａと同様な方法で製造する。収率：７９％。
Rf (8/2 ヘキサン/酢酸エチル): 0.16; m.p.: 165.9-168℃; 元素分析 C13H9ClN2S; 理論値 C:59.88 H:3.48 N:10.74; 実測値 C:59.22 H:3.34 N:10.84; IR (KBr): 3460, 3355, 3195, 1620 cm-1 .
３ｂ）２−（４−クロロフェニル）−６−ニトロベンゾチアゾール
実施例４ｃと同様にして製造した、２−（４−クロロフェニル）ベンゾチアゾールから、実施例１ｂと同様な方法で製造する。収率：８４％。
Rf (3/7 クロロホルム/トルエン): 0.50; m.p.: 227.2-232℃; IR (KBr): 1515, 1340 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO): 9.16 (d, 1H); 8.35 (dd, 1H); 8.23 (d, 1H); 8.15 (dd, 1H); 7.58 (m, 4H).
実施例４（化合物４）
Ｎ−（２−ペンチルベンゾチアゾール−６−イル）アセトアミジン
アセトニトリル（１００mL）中のメチルアセトアミデート塩酸塩（５．５８g、０．０５１モル）に、トリエチルアミン（１６．６mL、０．１１９モル）を加える。混合物を室温で１５分間撹拌し、２−ペンチル−６−アミノベンゾチアゾール塩酸塩（８．９g、０．０３４モル）を加える。得られる混合物を室温で４８時間撹拌し、濾過し、蒸発する。残渣を酢酸エチルに溶かし、生成物を０．１Ｍ−ＨＣlで抽出する。水性相をコンバインし、ＮaＯＨで塩基性化し（pＨ＝１０）、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水洗する。
得られる有機相を乾燥し、濾過し、蒸発する。固体をイソプロピルエーテルより再結晶する。収量：５．０g（５６％）。
元素分析 C14H19N3S; M.W.: 261.39; 理論値 C:64.33 H:7.32 N:16.07; 実測値 C:64.42 H:7.48 N:16.13; IR (KBr): 3318, 3085, 1655, 1615, 1586 cm-1 ; 1 H-NMR (d6-DMSO) 7.7 (d, 1H); 7.3
(m, 1H); 6.8 (m, 1H); 6.1 (m 2H); 3 (t, 2H); 2-0.7 (m, 12H).
４ａ）２−ペンチル−６−アミノベンゾチアゾール塩酸塩
メタノール（２５０mL）中の２−ペンチル−６−ニトロベンゾチアゾール（１０．３g、０．０４１モル）に、１０％Ｐd／Ｃ（０．８８g）を加える。混合物を水素添加し、触媒を濾去し、濾液を蒸発する。残渣をメタノールに溶かし、イソプロピルエーテル／ＨＣlを加え、塩酸塩が沈殿する。
Rf (95/5 ジクロロメタン/メタノール): 0.75; IR (KBr): 3465, 3395, 2955, 1505, 1455, 1155, 810 cm-1.
４ｂ）２−ペンチル−６−ニトロベンゾチアゾール
塩化メチレン（２７０mL）中のトリフルオロメタンスルホン酸（４４．６mL、０．５０４モル）および１００％硝酸（１０．６mL、０．２１５モル）に、０℃にて２−ペンチルベンゾチアゾール塩酸塩（２０．５g、０．０８４モル）を加え、混合物を０℃で１．５時間および室温で１時間撹拌する。水（１５０mL）を滴下し、各相を分離する。有機相を０．５Ｍ−ＮaＨＣＯ３および水で洗う。得られる溶液を乾燥し、濾過し、濃縮する。得られる固体を石油エーテルより再結晶する。収量：１０．６g（５０％）。
Rf (8/2 石油エーテル/酢酸エチル): 0.71; 1 H-NMR (d6-DMSO) 9.05 (d, 1H); 8.25 (dd, 1H); 8.15 (d, 1H); 3.13 (t, 2H); 1.28-1.36 (m, 4H); 0.85 (t, 3H).
４ｃ）２−ペンチルベンゾチアゾール塩酸塩
ヘキサン酸（２５．０６mL、０．２モル）および２−メルカプトアニリン（２１．８４mL、０．２モル）に、ＰＰＡ（１４０g）を加える。混合物を１２０℃で３０分間加熱する。得られる混合物を冷却し、水（２００mL）を滴下した後、３２％ＮaＯＨを加える（pＨ＝１０）。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、水洗する。得られる溶液を乾燥し、蒸発し、残渣をメタノールに溶かし、イソプロピルエーテル／ＨＣlを加え、塩酸塩が沈殿する。収量：４３．８g（９０％）。
Rf (8/2 石油エーテル/酢酸エチル): 0.78; m.p.: 106.6-109.0℃; IR (KBr): 30.75, 2925, 2210, 1884, 1440, 775 cm-1.
実施例５（化合物５）
Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミジン
実施例１と同様な方法で製造する。収率：６３％。
元素分析 C16H15N3 M.W.: 249.31; 理論値 C:77.08 H:6.06 N:16.85; 実測値 C:76.97 H:6.29 N:16.85; IR (KBr): 3434, 3024, 1634, 1597 cm-1 ; 1 H-NMR (d6-DMSO) 7.8-6.3 (m, 9H); 1.8 (s, 3H).
５ａ）２−フェニル−５−アミノ−１Ｈ−インドール
実施例４ａと同様な方法で製造する。収率：８３％。
Rf (2/1 ヘキサン/酢酸エチル): 0.30; m.p.: 220.2-220.5℃. 元素分析 C14H12N2; 理論値 C:80.74 H:5.81 N:13.45; 実測値 C:80.55 H:5.76 N:13.35; IR (KBr): 3416, 3036, 1622, 1585 cm-1.
５ｂ）２−フェニル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
この中間体は、２−フェニルインドール（６g、３１ミリモル）を５℃にてＮaＮＯ３（２．８g、３３ミリモル）／９７％Ｈ２ＳＯ４（２００mL）でニトロ化することによって製造する。収率：６．９g（９３％）。
m.p.: 198.7-200℃ (lit. 201-203℃; Wayland, E.N. et al. J.O.C. 1966, 65).
実施例６（化合物６）
Ｎ−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミジン
実施例１と同様な方法で製造する。収率：６８％。
元素分析 C17H17N3; 理論値 C:77.54 H:6.51 N:15.96; 実測値 C:76.77 H:6.83 N:15.65; IR (KBr): 3441, 3013, 1634, 1597 cm-1 ; 1 H-NMR (d6-DMSO) 7.90-7.20 (m, 6 H); 6.90 (d, J = 1.5Hz, 1H); 6.60 (dd, J = 8.6Hz, 1.5Hz, 1H); 6.40 (s, 1H); 5.90 (bs, 2H, exch. D2O); 3.75 (s, 3 H); 1.8 (s, 3H).
６ａ）５−アミノ−２−フェニル−１−メチルインドール
実施例４ａと同様な方法で製造する。収率：８６％。
Rf (2/1 ヘキサン/酢酸エチル): 0.30; m.p.: 107.5-110.5℃. IR (KBr): 3388, 3020, 1622, 1472 cm-1.
６ｂ）２−フェニル−１−メチル−５−ニトロインドール
１００mLのＤＭＦ中の２−フェニル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（実施例５ｂ、６．５g、２６．０ミリモル）に、水素化ナトリウム（１．１g、２９．０ミリモル）を加える。混合物を室温で１時間撹拌する。ＭeＩ（１．６２mL、２６．０ミリモル）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌する。得られる混合物をＨ２Ｏ／氷に注ぎ、生成物を濾別し、Ｈ２Ｏで洗う。固体をヘキサンより再結晶し、濾別する。収量：６．５g（９９．７％）。
Rf (2/1 ヘキサン/酢酸エチル): 0.60; IR (KBr): 3434, 2923, 1515, 1462 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.50 (d, J = 1.5Hz, 1H); 7.90 (dd, J = 8.6Hz, 1.5Hz, 1H); 7.80-7.30 (m, 6H); 6.75 (s, 1H); 3.75 (s, 3H).
上記合成手段（ｂ）に係る式（Ｉ）の化合物製造の実施例：
実施例７（化合物５）
実施例５に記載の方法の別法とし、この生成物は下記の手順に従って製造しうる。
Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミジン
実施例５と同様な方法で製造する。収率：６０％。
元素分析 C16H15N3; 理論値 C:77.08 H:6.06 N:16.85; 実測値 C:77.17 H:5.89 N:16.68; IR (KBr): 3434, 3024, 1634, 1597 cm-1 ; 1 H-NMR (d6-DMSO) 7.8-6.3 (m, 9H); 1.8 (s, 3H).
７ａ）２−フェニル−５−アミノ−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ（１０mL）中の２−ボロン酸１−Ｎ−ＢＯＣ−５−（Ｎ',Ｎ'−ビスＢＯＣ）アミノインドール（０．６９g、０．００１４モル）に、ブロモベンゼン（０．１５７mL、０．００１４モル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５１．３mg、０．０７３ミリモル）を加える。混合物を２４時間還流し、４Ｎ−ＨＣl（４mL）を加え、得られる混合物を８０℃で１０時間加熱する。得られる混合物を４Ｍ−ＮaＯＨで塩基性化し（pＨ＝１０）、酢酸エチルで抽出する。
有機相をコンバインし、水洗し、乾燥し、濾過し、濃縮する。得られる固体をイソプロピルエーテルより再結晶する。
Rf (2/1 ヘキサン/酢酸エチル): 0.30; m.p.: 220.2-220.5℃. 元素分析 C14H12N2 理論値 C:80.74 H:5.81 N:13.45; 実測値 C:80.55 H:5.76 N:13.35; 1 H-NMR (d6-DMSO) 11.0 (s, 1H, exch. D2O); 7.8 (dd, J = 8.6Hz, 1.5Hz, 1H); 7.6-7.20 (m, 4H); 7.05 (d, J = 8.6Hz, 1H); 6.8-6.3 (m, 3H); 4.5 (bs, 2H, exch. D2O).
７ｂ）２−ボロン酸１−Ｎ−ＢＯＣ−５−（Ｎ',Ｎ'−ビスＢＯＣ）アミノインドール
ＴＨＦ（３mL）中の１−Ｎ−ＢＯＣ−５−（Ｎ',Ｎ'−ビスＢＯＣ）アミノインドール（１g、０．００２３モル）に、トリイソプロピルボレート（０．８mL、０．００３５モル）を加える。混合物を−５℃に冷却し、２Ｍ−リチウム・ジイソプロピルアミド（１．３８mL、０．００２８モル）を加える。混合物を室温で３時間撹拌し、１Ｍ−ＨＣlを加える（pＨ＝３）。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗する。得られる溶液を乾燥し、濃縮する。固体をイソプロピルエーテルより再結晶する。収量：０．５６g（５１％）。
1 H-NMR (d6-DMSO) 8.1 (s, 2H); 8.0 (d, 1H) 7.3 (d, 1H); 7.0 (dd, 1H); 6.6 (s, 1H); 1.6 (s, 9H); 1.3 (s, 18H).
７ｃ）１−Ｎ−ＢＯＣ−５−（Ｎ',Ｎ'−ビスＢＯＣ）アミノインドール
ＴＨＦ（３００mL）中の５−アミノインドール（９g、０．０６８モル）に、ＤＭＡＰ（１．６６g、０．０１３モル）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３２．６g、０．１４９モル）を加える。混合物を室温で４８時間撹拌し、さらにＤＭＡＰ（０．８３g、０．００７モル）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１４．８g、０．０６８モル）を加える。得られる混合物を室温でさらに６日間撹拌する。この混合物を蒸発し、固体を希クエン酸より再結晶し、濾別する。固体をイソプロピルエーテルより再結晶し、濾別する。収量：２．０４g。
m.p.: 189.6-192.7℃. IR (KBr): 3450, 3140, 1740, 1470, 1160, 1120, 780 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8 (d, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.1 (dd, 1H); 6.7 (d, 1H); 1.6 (s, 9H); 1.3 (s, 18H).
実施例８（化合物８）
Ｎ−（２−フェニルキノール−６−イル）アセトアミジン
実施例１と同様な方法で製造する。収率：４８％。
元素分析 C17H15N3; 理論値 C:78.13 H:5.79 N:16.08; 実測値 C:77.27 H:5.91 N:15.70; IR (KBr): 3345, 3055, 1640, 1600, 1480 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.2-8.05 (m, 4H); 7.85 (d, 1H); 7.55-7.7 (m, 2H); 7.4-7.5 (m, 1H); 7.35-7.3 (dd, 1H); 7.25 (bs, 1H); 4.5 (bs, 2H); 2.1 (bs, 3H).
８ａ）２−フェニル−６−アミノキノリン
ＴＨＦ（３００mL）およびメタノール（３００mL）中の２−フェニル−６−ニトロキノリン（７g、０．０２８モル）に、Ｐd／Ｃ（１０％、０．６０g）を加える。混合物を室温および１気圧で水素添加する。触媒を濾去し、濾液を蒸発し、生成物をイソプロピルエーテルより再結晶する。収量：５．７g（９２％）。
Rf (9/1 クロロホルム／メタノール): 0.56; IR (KBr): 3455, 3320, 3205, 1625, 1495 cm-1.
８ｂ）２−フェニル−６−ニトロキノリン
２００mLの無水ＴＨＦ中の２−クロロ−６−ニトロキノリン（１０．５g、５０．４ミリモル）（Ｂyoung Ｓ．Ｌ．ら，Ｈeterocycles，１９９８，４８．１２，６５）、フェニルボロン酸（７．４g、６０．４ミリモル）、パラジウムジクロリド・ビス（トリフェニルホスフィン）（０．７０g、１．０１ミリモル）および水酸化バリウム（３８．１g、０．１２１モル）を、６５℃で２０時間撹拌する。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃl２で抽出し、蒸発し、残渣をシリカゲルにて、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付す。収量：７．８g（６２％）；ＩＲ（ＫＢr）：３４７５、３３５７、１５９２、１４７９cm−１。
上記合成手段（ｃ）に係る式（Ｉ）の化合物製造の実施例：
実施例９（化合物９）
Ｎ−（２−フェニルベンゾチアゾール−５−イル）アセトアミジン
アセトニトリル（１２０mL）中のメチルアセトアミデート塩酸塩（５．４４g、０．０５０モル）に、トリエチルアミン（６．９mL、０．０５０モル）を加える。混合物を室温で１５分間撹拌し、２−フェニル−５−アミノベンゾチアゾール（１．８g、８．５６ミリモル）加える。得られる混合物を室温で７２時間撹拌する。混合物を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水酸化ナトリウムで洗い、生成物を０．１Ｍ−ＨＣlで抽出する。
酸性水性相をコンバインし、ＮaＯＨで塩基性化し（pＨ＝１０）、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し、濃縮する。生成物をイソプロピルエーテルより再結晶する。収量：２．０g（２３％）。
元素分析 C15H13N3S; 理論値 C:67.39 H:4.90 N:15.72; 実測値 C:67.38 H:5.17 N:15.61; IR (KBr): 3378, 3053, 1650, 1593 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.01 (m, 2H); 7.88 (d, 1H); 7.53 (m, 3H); 7.39 (s, 1H); 6.90 (d, 1H); 1.91 (s, 3H).
９ａ）２−フェニル−５−アミノベンゾチアゾール
実施例１ａと同様な方法で製造する。収率：８５％。
Rf (8/2 石油エーテル/酢酸エチル): 0.30; IR (KBr): 3439, 3316, 3199, 1621 cm-1 .
９ｂ）２−フェニル−５−ニトロベンゾチアゾール
安息香酸（１２．９６g、０．１０４モル）およびナトリウム・２−アミノ−４−ニトロチオフェノキシド（１９．９８g、０．１０４モル）（Ｖ．Ｌ．Ｇuarda，Ｈeterocyclic Ｃomm．，２０００，１．６，４９−５４）に、ＰＰＡ（２１０g）を加える。混合物を１１５〜１２０℃で１０分間加熱し、冷却し、水（２００mL）を滴下した後、３２％ＮaＯＨを加える（pＨ＝５）。生成物を濾別し、ＮaＨＣＯ３ ss に懸濁し、濾別し、水洗し、イソプロピルエーテルより再結晶する。収量：１７．０g（６４％）。
IR (KBr): 1515, 1341 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.77 (d, 1H); 8.39 (d, 1H); 8.25 (dd, 1H); 8.11 (dd, 1H); 7.61 (m, 4H).
実施例１０（化合物１０）
Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］アセトアミジン
実施例９と同様な方法で製造する。収率：６７％。
元素分析 C16H15N3OS; 理論値 C:64.62 H:5.08 N:14.13; 実測値 C:64.71 H:5.04 N:14.29; IR (KBr): 3439, 3067, 1641, 1586, cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.31 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 7.29 (m, 4H); 6.71 (m, 1H); 6.05 (m, 2H); 3.95 (s, 3H).
１０ａ）２−（２−メトキシフェニル）−５−アミノベンゾチアゾール
実施例１ａと同様な方法で製造する。収率：５１％。
Rf (85/25/1/2 クロロホルム／メタノール/水性アンモニア/水): 0.84; 元素分析 C14H12N2OS; 理論値 C:65.60 H:4.72 N:10.93; 実測値 C:65.44 H:4.61 N:10.97; IR (KBr): 3418, 3302, 3197, 1606, 1428 cm-1.
１０ｂ）２−（２−メトキシフェニル）−５−ニトロベンゾチアゾール
実施例９ｂと同様な方法で製造する。収率：５９％。
Rf (8/2 石油エーテル/酢酸エチル): 0.54; C14H10N2O3S; M.W.: 286.30.
実施例１１（化合物１１）
Ｎ−［２−ベンジルベンゾチアゾール−５−イル］アセトアミジン
実施例９と同様な方法で製造する。収率：４３％。
元素分析 C16H15N3S; 理論値 C:68.30 H:5.37 N:14.93; 実測値 C:67.90 H:5.75 N:14.59; IR (KBr): 3320, 3085, 1625, 1105 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 7.8 (m, 1H); 7.3 (m, 6H); 6.8 (m, 1H); 6.0 (m, 2H); 1.9 (m, 3H).
１１ａ）２−ベンジル−５−アミノベンゾチアゾール
実施例１ａで製造。収率：６８％。
Rf (95:5:0.5 クロロホルム／メタノール/水性アンモニア): 0.46; IR (KBr): 3410, 3305, 3205, 1595, 1463, 1425 cm-1 .
１１ｂ）２−ベンジル−５−ニトロベンゾチアゾール
実施例９ｂと同様な方法で製造する。収率：６９％。
Rf (8:2 石油エーテル/酢酸エチル): 0.58; IR (KBr): 1525, 1335, 695 cm-1.
実施例１２（化合物１２）
Ｎ−［２−スチリルベンゾチアゾール−５−イル］アセトアミジン
実施例９と同様な方法で製造する。収率：３２％。
元素分析 C17H15N3S; 理論値 C:69.60 H:5.15 N:14.32; 実測値 C:69.89 H:5.28 N:14.11; IR (KBr): 3320, 3080, 1625 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.0-7.1 (m, 9H); 6.9 (m, 1H); 6.1 (m, 2H); 1.9 (m, 3H).
１２ａ）２−スチリル−５−ニトロベンゾチアゾール
実施例１ａと同様な方法で製造する。収率：６９％。
Rf (8/2 石油エーテル/酢酸エチル): 0.54; IR (KBr): 1515, 1335, 740 cm-1.
１２ｂ）２−スチリル−５−アミノベンゾチアゾール
実施例９ｂと同様な方法で製造する。収率：６８％。
Rf (95/5/0.5 クロロホルム／メタノール/水性アンモニア): 0.50; IR (KBr): 3440, 3330, 1605, 1320 cm-1 .
実施例１３（化合物１３）
Ｎ−［２−（５−アミノスルホニル−２−メトキシフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］アセトアミジン塩酸塩
アセトニトリル（２０mL）中のメチルアセトアミデート塩酸塩（０．８３g、０．００８モル）に、ＴＥＡ（１．５mL、０．００８モル）を加える。混合物を室温で１５分間撹拌し、２−（５−アミノスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−アミノベンゾチアゾール（１．０g、０．００３モル）を加える。混合物を３５℃で９６時間撹拌し、濾過する。固体をＴＨＦ／メタノール（９：１）より再結晶する。
元素分析 C16H17N4O3S2Cl; IR (KBr): 3034, 1678, 1143 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.81 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 7.91 (m, 2H); 7.45 (m, 6H); 4.11 (s, 3H); 2.40 (m, 3H).
１３ａ）２−（５−アミノスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−アミノベンゾチアゾール
クロロスルホン酸（１６mL、０．２４モル）と２−（２−メトキシフェニル）−５−ニトロベンゾチアゾール（１３．５g、０．０４７モル）を共に、０℃で１５分間撹拌し、混合物を室温まで加熱せしめ、撹拌を１時間続ける。混合物を氷水に注ぎ、生成物を濾別し、水洗する。生成物を、３２％水性アンモニア（８０mL）および水（１５０mL）の混合物に０℃にて少量づつ加える。
この混合物を０℃で２時間撹拌し、室温まで加温せしめ、ＨＣlで酸性化し、濾過する。生成物を、二塩化錫（３１．８g、０．１５１モル）／濃ＨＣlの溶液（４３mL）に０℃で加える。この混合物を９５℃で６０分間加熱する。これを冷却し、ＮaＯＨでpＨ＝７．５に調整する。得られる混合物をクロロホルムで抽出する。抽出物を濃縮し、得られる生成物をイソプロピルエーテル／メタノールより再結晶する。収量：１．３g。
1 H-NMR (d6-DMSO) 8.81 (d, 1H); 7.87 (dd, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.35 (m, 4H); 6.65 (dd, 2H); 4.09 (s, 3H).
実施例１４（化合物１４）
Ｎ−［２−（２−ピリジル）ベンゾチアゾール−５−イル］アセトアミジン
２−（２−ピリジル）−５−アミノベンゾチアゾールから、実施例１と同様な方法で製造する。収量：２．２g（５９％）。
元素分析 C14H12N4S; 理論値 C:62.66 H:4.51 N:20.88; 実測値 C:61.92 H:4.55 N:20.65; IR (KBr): 3390, 3050, 1650, 1590 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.7 (d, 1H); 8.3-7.2 (m, 5H); 6.90 (m, 1H); 6.1 (m, 2H); 1.91 (m, 3H).
１４ａ）２−（２−ピリジル）−５−アミノベンゾチアゾール
ピコリン酸（２４．６g、０．２モル）およびナトリウム・２−アミノ−４−ニトロチオフェノキシド（４７g、０．２モル）に、ＰＰＡ（５００g）を加える。混合物を１２０〜１３０℃で６時間加熱する。得られる混合物を冷却し、ＮaＯＨを滴下する（pＨ＝１０）。生成物を濾別し、水洗する。２−（２−ピリジル）−５−ニトロベンゾチアゾールを、イソプロピルエーテル／メタノール（９：１）より再結晶し、これを０℃にて、二塩化錫（６１．６g、０．２７３モル）／濃ＨＣlの溶液（５０mL）に加える。この混合物を９５℃で１２０分間加熱する。
これを冷却し、ＮaＯＨを滴下する（pＨ＝１０）。得られる混合物をクロロホルムで抽出し、コンバインした有機相を０．５Ｍ−ＨＣlで抽出する。酸性水性相をコンバインし、ＮaＯＨで塩基性化し（pＨ＝１０）、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水洗し、蒸発する。得られる固体をイソプロピルエーテルより再結晶する。収量：３．６g。
Rf (9/1 クロロホルム／メタノール): 0.45; IR (KBr): 3400, 3325, 3215, 1590, 1430, 1320, 780 cm-1 .
実施例１５（化合物１５）
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］アセトアミジン
実施例９と同様な方法で製造する。収率：５９％。
元素分析 C16H15N3OS; 理論値 C:64.62 H:5.08 N:14.13; 実測値 C:64.46 H:5.10 N:13.99; IR (KBr): 3435, 3330, 3200, 1640, 1245 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.0 (m, 3H); 7.1 (m, 4H); 6.1 (m, 2H); 3.8 (s, 3H); 1.9 (m, 3H).
１５ａ）２−（４−メトキシフェニル）−５−アミノベンゾチアゾール
エタノール（３００mL）中の２−（４−メトキシフェニル）−５−ニトロベンゾチアゾール（１０．９５g、０．０３８モル）に、鉄粉（４５．９g、０．８２２モル）、水（７０mL）および３７％塩酸（１．６mL、０．０１９モル）を加える。混合物を８０℃で１時間加熱する。得られる混合物を濾過し、蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮaＯＨで塩基性化する（pＨ＝１１）。有機相を濾過し、水洗する。得られる溶液を蒸発し、得られる生成物をイソプロピルエーテルより再結晶する。収率：６１％。
Rf (9/1 クロロホルム／メタノール): 0.60; 元素分析 C14H12N2OS; 理論値 C:65.60 H:4.72 N:10.93; 実測値 C:65.44 H:4.87 N:10.37; IR (KBr): 3440, 3320, 1600, 1465, 1245, 1170 cm-1 .
１５ｂ）２−（４−メトキシフェニル）−５−ニトロベンゾチアゾール
実施例９ｂと同様な方法で製造する。収率：４５％。
Rf (8/2 石油エーテル/酢酸エチル): 0.45; IR (KBr): 1600, 1515, 1485, 1255 cm-1.
実施例１６（化合物１６）
Ｎ−［２−（２,４−ジメトキシフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］アセトアミジン
実施例９と同様な方法で製造する。収率：４０％。
元素分析 C17H17N3O2S; 理論値 C:62.36 H:5.23 N:12.83; 実測値 C:62.19 H:5.13 N:12.71; IR (KBr): 3420, 3310, 1645, 1440, 1280 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.2 (m, 1H); 7.8 (m, 1H); 6.9 (m, 4H); 6.1 (m, 2H); 4.0 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 1.9 (m, 3H).
１６ａ）２−（２,４−ジメトキシフェニル）−５−アミノベンゾチアゾール
実施例１５ａと同様な方法で製造する。収率：４４％。
Rf (9/1 クロロホルム／メタノール): 0.67; 元素分析 C15H15N2O2S; 理論値 C:62.70 H:5.26 N:9.75; 実測値 C:62.87 H:4.79 N:9.16; IR (KBr): 3440, 3285, 3190, 1605, 1500, 1285, 1025 cm-1 .
１６ｂ）２−（２,４−ジメトキシフェニル）−５−ニトロベンゾチアゾール
実施例９ｂと同様な方法で製造する。収率：５４％。
Rf (6/4 トルエン/酢酸エチル): 0.77; IR (KBr): 3435, 2935, 1605, 1510, 1285, 816 cm-1.
実施例１７（化合物１７）
Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］アセトアミジン
実施例９と同様な方法で製造する。収率：１９％。
元素分析 C16H15N3OS; 理論値 C:64.62 H:5.08 N:14.13; 実測値 C:64.49 H:5.62 N:12.80; IR (KBr): 3310, 3065, 1594, 1435, 1270 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 7.9 (m, 1H); 7.3 (m, 6H); 6.1 (m, 2H); 3.8 (s, 3H); 1.9 (m, 3H).
１７ａ）２−（３−メトキシフェニル）−５−アミノベンゾチアゾール
実施例１５ａと同様な方法で製造する。収率：７０％。
Rf (9/1 クロロホルム／メタノール): 0.70; IR (KBr): 3430, 3315, 3205, 1600, 1270, 820 cm-1 .
１７ｂ）２−（３−メトキシフェニル）−５−ニトロベンゾチアゾール
実施例９ｂと同様な方法で製造する。収率：２２％。
Rf (8/2 石油エーテル/酢酸エチル): 0.57; IR (KBr): 1673, 1515, 1340, 740 cm-1.
実施例１８（化合物１８）
Ｎ−［２−（２−メチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］アセトアミジン
実施例９と同様な方法で製造する。収率：３３％。
元素分析 C16H15N3S; 理論値 C:68.30 H:5.37 N:14.93; 実測値 C:68.10 H:5.32 N:1.74; IR (KBr): 3310, 3065, 1594, 1435, 1270 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 7.9 (m, 2H); 7.5 (m, 4H); 6.9 (m, 1H); 2.6 (s, 3H); 1.9 (m, 3H).
１８ａ）２−（２−メチルフェニル）−５−アミノベンゾチアゾール塩酸塩
実施例１５ａと同様な方法で製造する。収率：６５％。
Rf (9/1 クロロホルム／メタノール): 0.72; IR (KBr): 2860, 2610, 1530, 1450, 755 cm-1 .
１８ｂ）２−（２−メチルフェニル）−５−ニトロベンゾチアゾール
実施例９ｂと同様な方法で製造する。収率：４８％。
Rf (8/2 石油エーテル/酢酸エチル): 0.67; IR (KBr): 1678, 1515, 1340 cm-1.
実施例１９（化合物１９）
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミジン・ジ塩酸塩
実施例９と同様な方法で製造する。収率：３６％。
元素分析 C15H15Cl2FN4; 理論値 C:52.80 H:4.43 N:16.42; 実測値 C:52.43 H:4.71 N:16.01; IR (KBr): 3042, 1677, 1616, 1441, 1233 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 11.40 (s, 1H); 9.45 (s, 1H); 8.36 (m, 3H); 7.29 (m, 6H); 2.25 (m, 3H).
１９ａ）２−（４−フルオロフェニル）−５−アミノベンズイミダゾール・ジ塩酸塩
実施例４ａと同様な方法で製造する。収率：７４％。
Rf (95/5/0.5 クロロホルム／メタノール/水性アンモニア): 0.33; IR (KBr): 2810, 1612, 1505, cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 10.42 (m, 5H); 8.38 (m, 2H); 7.62 (m, 7H).
１９ｂ）２−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロベンズイミダゾール
４−ニトロフェニレンジアミンおよび４−フルオロ安息香酸から、実施例９ｂと同様な方法で製造する。収率：７６％。
Rf (7/3 トルエン/酢酸エチル): 0.54; IR (KBr): 3312, 1601, 1498, 1333 cm-1.
実施例２０（化合物２０）
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミジン
実施例１と同様な方法で製造する。収率：５４％。
C15H13ClN4; IR (KBr) 3425, 3300, 3145, 1637, 1475 cm-1 ; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8-8.2 (m, 3H); 7.3-7.7 (m, 4H); 6.9-6.5 (m, 2H); 1.8 (s, 3H).
２０ａ）２−（４−クロロフェニル）−５−アミノベンズイミダゾール塩酸塩
実施例４ａと同様な方法で製造する。収率：９４％。
Rf (95/5/0.5 クロロホルム／メタノール/水性アンモニア): 0.22; IR (KBr): 3330, 1635, 1470, 1090, 825 cm-1.
２０ｂ）２−（４−クロロフェニル）−５−ニトロベンズイミダゾール
４−クロロ安息香酸（１７．８３g、０．１１４モル）および２−アミノ−５−ニトロアニリン（１８g、０．１１４モル）から、実施例９ｂと同様な方法で製造する。収率：８７％。
Rf (6/4 トルエン/酢酸エチル): 0.61; m.p.: 302.5-305℃.
実施例２１（化合物２１）
Ｎ−（２−フェニル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アセトアミジン塩酸塩
実施例１と同様な方法で製造する。収率：３９％。
元素分析 C15H15ClN4; 理論値 C:62.83 H:5.27 N:19.54; 実測値 C:61.59 H:6.09 N:19.02; IR (KBr): 3347, 3190, 1638, 1590, 1460 cm-1 ; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.1-8.4 (m, 2H); 7.3-7.8 (m, 4H); 6.9 (d, J = 1.5Hz, 1H); 6.6 (dd, J = 8.6Hz, 1.5Hz, 1H); 1.8 (s, 3H).
２１ａ）２−フェニル−５−アミノベンズイミダゾール
実施例４ａと同様な方法で製造する。収量：４．２g（７４％）。
Rf (9/1 クロロホルム／メタノール): 0.20; 元素分析 C13H11N3; 理論値 C:74.62 H:5.29 N:20.08; 実測値 C:73.95 H:5.26 N:19.92.
２１ｂ）２−フェニル−５−ニトロベンズイミダゾール
４−ニトロフェニレンジアミンおよび安息香酸から、実施例９ｂと同様な方法で製造する。収率：７０％。
Rf (9/1 クロロホルム／メタノール): 0.45; IR (KBr): 3290, 1500, 1330, 1290 cm-1.
実施例２２（化合物２２）
Ｎ−（２−ペンチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アセトアミジン・ジ塩酸塩
実施例１と同様な方法で製造する。収率：６１％。
元素分析 C14H22Cl2N4; 理論値 C:53.01 H:6.99 N:17.66 実測値 C:53.20 H:7.00 N:17.63; IR (KBr): 3300, 2866, 1671, 1609 cm-1 ; 1 H-NMR (d6-DMSO) 11.7 (bs, 1H); 9.8 (bs, 1H); 8.6 (bs, 1H); 7.8 (d, J = 8.6Hz, 1H); 7.7 (d, J = 1.5Hz, 1H); 7.4 (dd, J = 8.6Hz, 1.5Hz, 1H); 3.14 (t, 2H); 2.41 (s, 3H); 1.90 (m, 2H); 1.57-1.05 (m, 4H); 0.87 (t, 3H).
２２ａ）２−ペンチル−５−アミノ−３Ｈ−ベンズイミダゾール
実施例４ａと同様な方法で製造する。収率：９８％。
２２ｂ） ２−ペンチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール
４−ニトロフェニレンジアミンから、実施例４Ｃと同様な方法で製造する。収率：７８％。
Rf (9/1 クロロホルム／メタノール): 0.70; 1 H-NMR (CDCl3) 10.2 (bs, 1H); 8.4 (d, J = 1.5Hz, 1H); 8.1 (dd, J = 8.6Hz, 1.53Hz, 1H); 7.5 (d, J = 8.6Hz, 1H); 3.0 (t, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.6-1.1 (m, 4 H); 0.87 (t, 3H).
実施例２３（化合物２３）
Ｎ−［２−（ピロール−２−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミジン・ジ塩酸塩
水（３０ｍＬ）中のＮ−［２−（ピロール−２−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミジン臭酸塩（実施例２４）（２．２ｇ、０．００７モル）に、１Ｎ−ＮａＯＨを加える（ｐＨ＝１０）。沈殿物を濾別し、イソプロピルエーテルより再結晶する。固体をメタノールに溶かし、ジ塩酸塩がイソプロピルエーテル／ＨＣｌより沈殿する。収量：１．７ｇ（７９％）。
元素分析 C13H15Cl2N5; 理論値 C:50.01 H:4.84 N:22.43; 実測値 C:50.05 H:4.79 N:22.17; IR (KBr): 3044, 1674, 1620 cm-1.
実施例２４（化合物２４）
Ｎ−［２−（ピロール−２−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミジン臭酸塩
エタノール（３０ｍＬ）中の２−（ピロール−２−イル）−５−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．２ｇ、０．０１１モル）に、攪拌下室温で２−ナフチルメチル・チオアセトアミデート臭酸塩（３．３ｇ、０．０１１モル）を加える。混合物を室温で１８時間攪拌し、濾過し、固体をイソプロピルエーテルより再結晶する。収量：３．０ｇ（８５％）。
C13H13N5.HBr; m.p.: 197-199℃; IR (KBr): 3053, 1675, 1629, 1601, 1508 cm-1 ; 1 H-NMR (d6-DMSO) 11.6 (s, 1H); 11.1 (s, 1H); 9.3 (s, 1H); 8.4 (s, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.0 (m, 2H); 6.2 (m, 2H); 2.4 (s, 3H).
２４ａ） ２−（ピロール−２−イル）−５−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
実施例４ａと同様な方法で製造する。収率：３８％。
Rf (85/25/2/1 クロロホルム／メタノール/水/水性アンモニア): 0.67; IR (KBr): 3367, 1630 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 11.5 (m, 1H); 7.2 (d, 1H); 6.6-6.9 (m, 3H); 6.5 (dd, 2H); 6.1 (m, 1H).
２４ｂ） ２−（ピロール−２−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の２−アミノ−４−ニトロアニリン（１４ｇ、０．０９０モル）に、ピロリル−２−カルボキシアルデヒド（１０．６ｇ、０．１０４モル）を加え、混合物を１１０℃で６０時間加熱し、冷却し、濃縮する。固体を水、次いでイソプロピルエーテルより再結晶する。収量：１５．５ｇ（７１％）。
IR (KBr): 3100, 1596, 1506, 1327 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.2 (m, 1H); 8.0 (m, 1H); 7.5-7.7 (m, 1H); 6.9 (m, 3H); 6.2 (m, 2H).
実施例２５（化合物２５）
メチル・４−（５−アセトイミドイルアミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ベンゾエート塩酸塩
実施例１と同様な方法で製造する。収率：２７％。
IR (KBr): 3447, 3050, 1717, 1610, 1277 cm-1 ; 1 H-NMR (d6-DMSO) 11.61 (s, 1H); 9.54 (s, 1H); 8.53 (d, 2H); 8.12 (d, 2H); 7.78 (m, 3H); 7.25 (dd, 2H); 6.64 (m, 3H); 3.81 (s, 3H); 2.34 (s, 3H).
２５ａ） メチル・４−（５−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ベンゾエート
実施例４ａと同様な方法で製造する。収率：５７％。
Rf (9/1 クロロホルム／メタノール): 0.33; 元素分析 C15H13N3O2; 理論値 C:67.40 H:4.90 N:15.72; 実測値 C:66.24 H:4.89 N:14.54; IR (KBr): 3311, 1689, 1611, 1282, 1111 cm-1 .
２５ｂ） メチル・４−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ベンゾエート
エタノール（７０ｍＬ）中の４−カルボキシベンズアルデヒド（１１．０ｇ、０．０７１モル）に、水（７０ｍＬ）中の重亜硫酸ナトリウム（７．０ｇ、０．０３６モル）を加える。混合物を室温で１５分間攪拌し、固体を濾去し、濾液をトルエンと共蒸発し、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ニトロアニリン（１１．１ｇ、０．０７１モル）の溶液を加える。この混合物を３時間還流し、濃縮し、生成物を希ＨＣｌより再結晶し、濾別し、水洗する。
固体をメタノール（３００ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌガスを５〜１５℃にて３時間吹き込む。混合物を室温まで加温せしめ、次いで３時間還流する。溶液をその１／３容量まで濃縮し、＋５℃に冷却し、沈殿物を濾別し、ＮａＨＣＯ３、最後にイソプロピルエーテル／ヘキサン（３：１）より再結晶する。収量１５ｇ（７１％）。
IR (KBr): 3570, 3472, 3112, 1707, 1301 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 7.7-8.5 (m, 7H); 5.9 (m, 1H); 3.88 (s, 3H).
実施例２６（化合物２６）
４−（５−アセトイミドリルアミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）安息香酸
実施例１と同様な方法で製造する。収率：６７％。
元素分析 C16H14N4O2; 理論値 C:65.30 H:4.79 N:19.04; 実測値 C:63.31 H:5.37 N:17.19; IR (KBr): 3220, 1590, 1544, 1378 cm-1 .
２６ａ） ４−（５−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）安息香酸
実施例４ａと同様な方法で製造する。収率：８３％。
Rf (4/4/2 クロロホルム／メタノール/水性アンモニア): 0.70; IR (KBr): 3117, 1604, 1540, 1397 cm-1 .
２６ｂ） ４−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）安息香酸
メタノール（２５０ｍＬ）中のメチル・４−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ベンゾエート（１５ｇ、０．０５０モル）（実施例２６）に、２Ｍ−ＮａＯＨ（７５ｍＬ）を加える。混合物を室温で２０時間攪拌し、蒸発し、残渣を水に溶かし、ＨＣｌで酸性化する（ｐＨ＝６）。得られる混合物を０℃で１６時間攪拌し、生成物を濾別し、水洗し、メタノール／イソプロピルエーテル（９：１）より再結晶する。収量：１０ｇ（７０％）。
IR (KBr): 3357, 1675, 1602, 1537, 1377, 1320 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 7.5-8.6 (m, 7H).
実施例２７（化合物２７）
Ｎ−（２−フェニルキナゾリン−６−イル）アセトアミジン・ジ塩酸塩
メタノール（５ｍＬ）中の２−フェニル−６−（Ｎ−アセトアミジノ）キナゾリン（０．９ｍｇ、０．００３４モル）に０℃にて、イソプロピルエーテル／ＨＣｌを加える。生成物を濾別し、イソプロピルエーテル／イソプロピルアルコールより再結晶する。収量：０．８ｇ（２０％）。
元素分析 C16H16Cl2N4; 理論値 C:57.32 H:4.81 N:16.71; 実測値 C:56.38 H:6.05 N:15.29; IR (KBr): 3453, 3095, 1658, 1600, 1553, 1343 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 11.81 (s, 1H); 9.74 (s, 2H); 8.83 (m, 1H); 8.48 (m, 2H); 8.12 (m, 2H); 7.83 (d, 1H); 7.34 (m, 4H); 2.34 (s, 3H).
２７ｂ） Ｎ−（２−フェニルキナゾリン−６−イル）アセトアミジン
実施例９と同様な方法で製造する。収率：２０％。
m.p.: 162-164℃. 元素分析 C15H13N3S; 理論値 C:73.26 H:5.38 N:21.36; 実測値 C:72.65 H:5.46 N:21.09; IR (KBr): 3453, 3095, 1658, 1600, 1553, 1343 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 9.41 (s, 1H); 8.48 (m, 2H); 7.83 (d, 1H); 7.34 (m, 6H); 6.30 (m, 1H); 1.85 (s, 3H).
２７ｃ） ２−フェニル−６−アミノキナゾリン
実施例４ａと同様な方法で製造する。収率：７４％。
元素分析 C14H11N3; 理論値 C:76.00 H:5.01 N:18.99; 実測値 C:75.85 H:5.12 N:18.58; IR (KBr): 3455, 3315, 1622, 1494, 1385, 1242 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 9.21 (s, 1H); 8.45 (m, 1H); 7.50 (m, 5H); 6.85 (d, 1H); 5.88 (s, 2H).
２７ｄ） ２−フェニル−６−ニトロキナゾリン
トルエン（４５０ｍＬ）中の２−フェニル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロキナゾリン（２７ｇ、０．１０６モル）およびクロラニル（chloranil）（３２．４ｇ、０．１３モル）を、６０分間還流する。混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾別し、トルエン（３５０ｍＬ）で洗う。濾液を０．５Ｎ−ＮａＯＨ（４００ｍＬ）に懸濁し、水性相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出する。コンバインした有機相を水洗し、濃縮する。固体をヘキサンより再結晶する。収量：８．８ｇ（３４％）。
Rf (8/2 石油エーテル/酢酸エチル): 0.71; 1 H-NMR (d6-DMSO) 9.91 (s, 1H); 9.18 (d, 1H); 8.61 (m, 3H); 8.24 (d, 1H); 7.55 (m, 3H).
２７ｅ） ２−フェニル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロキナゾリン
Ｎ−ベンゾイル−２−アミノ−５−ニトロベンジルアミン（３３ｇ、０．１２モル）および塩化ホスホリル（１５０ｍＬ）を、３時間還流する。混合物を濃縮し、水を加えた後、水性アンモニアを加える（ｐＨ＞１０）。生成物を濾別し、水、次いでイソプロピルエーテル／ヘキサン（２：１）より再結晶する。収量：２７．６ｇ（８９％）。
IR (KBr): 3387, 3198, 1599, 1512, 1341 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 7.95 (m, 4H); 7.30 (m, 4H); 7.01 (m, 1H); 4.71 (s, 2H).
２７ｆ） Ｎ−ベンゾイル−２−アミノ−５−ニトロベンジルアミン
ジクロロメタン（１リットル）中の２−アミノ−５−ニトロベンゾニトリル（６８ｇ、０．３３モル）に、トリエチルアミン（１１６ｍＬ、０．８３５モル）およびＤＭＡＰ（２．０ｇ、０．０１６モル）を加える。混合物を＋５℃に冷却し、塩化ベンゾイル（３８．８ｍＬ、０．３３モル）／ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加える。得られる混合物を２時間攪拌し、次いで濃縮する。残渣を水／エタノール（１０：１、５５０ｍＬ）に溶かし、生成物を濾別し、イソプロピルエーテルより再結晶する。収量：８８．５ｇ（９７％）。
IR (KBr): 3375, 3213, 1638, 1547, 1319 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.15 (m, 1H); 7.85 (m, 4H); 7.51 (m, 4H); 6.68 (m, 3H); 4.30 (m, 2H).
２７ｇ） ２−アミノ−５−ニトロベンジルアミン塩酸塩
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ニトロベンゾニトリル（６０ｇ、０．３５モル）に０℃にて、ボラン（borane）／ＴＨＦ（４００ｍＬ、０．４０モル）を滴下する。混合物を室温まで加温せしめ、１６時間攪拌する。得られる混合物を０℃に冷却し、２００ｍＬの無水エタノール／ＨＣｌを加える。ＴＨＦを除去し、生成物を濾別し、イソプロピルエーテルより再結晶する。収量：６８．８ｇ（９６％）。
Rf (1:1 メタノール/クロロホルム): 0.15; IR (KBr): 3416, 2980, 1669, 1601, 1474, 1285 cm-1.
実施例２８（化合物２８）
Ｎ−（２−フェニルベンゾフラン−５−イル）アセトアミジン
エタノール（２００ｍＬ）中の２−フェニル−５−アミノベンゾフラン（９．３１ｇ、０．０４４モル）に、２−ナフチルメチル・チオアセトアミデート臭酸塩（１３．０３ｇ、０．０４４モル）を加える。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで蒸発し、ＮａＯＨを加え（ｐＨ＝１０）、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を０．５Ｍ−ＨＣｌで抽出する。酸性水性相をコンバインし、ＮａＯＨで塩基性化し（ｐＨ＝１０）、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水洗する。得られる溶液を蒸発し、得られる固体をイソプロピルエーテルより再結晶する。収量：７．４５ｇ（６８％）。
元素分析 C16H14N2O; 理論値 C:76.78 H:5.64 N:11.19; 実測値 C:76.18 H:5.56 N:11.02; IR (KBr): 3445, 3045, 1640, 1605, 1450, 755 cm-1 ; 1 H-NMR (d6-DMSO) 7.6-8.0 (m, 2H); 7.1-7.6 (m, 6H); 6.9-6.6 (m, 1H); 5.9 (m, 2H); 1.9 (m, 3H).
２８ａ） ２−フェニル−５−アミノベンゾフラン
還流トルエン（６００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジルホスホニウムブロミド（５０ｇ、０．１０１モル）に、トリエチルアミン（６３．４ｍＬ、０．４５５モル）を加えた後、塩化ベンゾイル（１６．２ｍＬ、０．１４０モル）／トルエン（５０ｍＬ）を加える。混合物を３時間還流し、冷却し、室温で２時間攪拌する。得られる混合物を濃縮し、生成物をイソプロピルエーテル／ヘキサン（２：１）より再結晶し、２−フェニル−５−ニトロベンゾフランを濾別する。この生成物をＴＨＦ（３００ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）中、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３．２ｇ）を用いて水素添加する。触媒を濾去し、濾液を濃縮する。残渣をイソプロパノール／ＭｅＯＨ／ＨＣｌに溶かし、塩酸塩が沈殿する。これを１Ｍ−ＮａＯＨに懸濁し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水洗し、濃縮する。固体をイソプロピルエーテルより再結晶する。
元素分析 C14H11NO; 理論値 C:80.36 H:5.30 N:6.70; 実測値 C:79.78 H:5.16 N:6.87; IR (KBr): 3400, 3325, 1595, 1465 cm-1.
実施例２９（化合物２９）
Ｎ−（２−フェニルベンゾキサゾール−５−イル）アセトアミジン
実施例９と同様な方法で製造する。収率：２９％。
元素分析 C15H13N3O; 理論値 C:71.70 H:5.21 N:16.72; 実測値 C:71.48 H:4.64 N:16.71; IR (KBr): 3360, 3140, 1655, 1180, 700 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8-8.2 (m, 2H); 7.4-7.8 (m, 5H); 6.9 (dd, 1H); 5.9-6.3 (ブロード s, 2H); 1.8 (m, 3H).
２９ａ） ２−フェニル−５−アミノベンゾキサゾール
実施例４ｂと同様な方法で製造する。収率：８３％。
Rf (9/1 クロロホルム／メタノール): 0.52; m.p.: 155.3-156.7℃. 元素分析 C13H10N2O; 理論値 C:74.27 H:4.79 N:13.32; 実測値 C:73.48 H:4.85 N:13.12; IR (KBr): 3435, 3320, 1545, 1480, 1180, 695 cm-1.
２９ｂ） ２−フェニル−５−ニトロベンゾキサゾール
２−アミノ−４−ニトロフェノールおよび安息香酸から、実施例９ｂと同様な方法で製造する。収率：８５％。
Rf (9/1 クロロホルム／メタノール): 0.92; 元素分析 C13H8N2O3; 理論値 C:65.00 H:3.35 N:11.66; 実測値 C:64.54 H:3.35 N:11.85; IR (KBr): 1615, 1530, 1345 cm-1.
実施例３０（化合物３０）
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）ベンゾキサゾール−５−イル］アセトアミジン
実施例２８と同様な方法で製造する。収率：２９％。
Rf (5/2/2 ブタノール/酢酸/水): 0.58; 元素分析 C15H12ClN3O; 理論値 C:62.77 H:4.25 N:14.77; 実測値 C:63.05 H:4.23 N:14.70; m.p.: 183.6-185.1℃. IR (KBr): 3455, 3295, 3145, 1645, 1400, 835 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.1 (m, 2H); 7.6 (m, 3H); 7.1 (m, 1H); 6.9 (m, 1H); 1.9 (ブロード s, 3H).
３０ａ） ２−（４−クロロフェニル）−５−アミノベンゾキサゾール
実施例１ａと同様な方法で製造する。収率：４４％；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０、３３４０、１６２５、１５９５、１４７５、８３０ｃｍ−１。
３０ｂ） ２−（４−クロロフェニル）−５−ニトロベンゾキサゾール
実施例９ｂと同様な方法で製造する。収率：２８％。
Rf (7/3 トルエン/クロロホルム): 0.58; IR (KBr): 3095, 1605, 1525, 1335, 820 cm-1.
実施例３１（化合物３１）
Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾキサゾール−５−イル］アセトアミジン
実施例２８と同様な方法で製造する。収率：５６％。
元素分析 C16H12F3N3O; 理論値 C:60.19 H:3.79 N:13.16; 実測値 C:60.44 H:4.22 N:13.05; m.p.: 157.9-159.2℃. IR (KBr): 3330, 3105, 1660, 1615, 1280, 1175 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.4 (m, 2H); 7.8 (m, 3H); 7.1 (m, 2H); 6.1 (m, 2H); 1.9 (m, 3H).
３１ａ） ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−アミノベンゾキサゾール
実施例４ａと同様な方法で製造する。収率：８０％。
Rf (9/1 クロロホルム／メタノール): 0.59; IR (KBr): 3435, 3335, 1620, 1340, 1120 cm-1.
３１ｂ） ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−ニトロベンゾキサゾール
トルエン（２００ｍＬ）中の３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（９．０３ｇ、０．０４３モル）および２−ヒドロキシ−５−ニトロアニリン（６．５８ｇ、０．０４１モル）を、４８時間還流する。ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）を加え、混合物をさらに２時間還流し、濃縮し、固体をＮａＯＨより再結晶する（ｐＨ＝１０）。生成物を濾別し、水、最後にイソプロピルエーテルより再結晶する。収量：１０．３ｇ（７８％）。
Rf (8/2 石油エーテル/酢酸エチル): 0.58; IR (KBr): 3085, 1620, 1531, 1425, 1340 cm-1.
実施例３２（化合物３２）
Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾキサゾール−５−イル］アセトアミジン
実施例２８と同様な方法で製造する。収率：５６％。
C16H12F3N3O; IR (KBr): 3455, 3100, 1645, 1610, 1465, 1325, 1115 cm-1.
３２ａ） ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−アミノベンゾキサゾール
実施例４ａと同様な方法で製造する。収率：７１％。
Rf (9/1 クロロホルム／メタノール): 0.50; IR (KBr): 3440, 3355, 1620, 1330, 1105 cm-1.
３２ｂ） ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−ニトロベンゾキサゾール
実施例３１ｂと同様な方法で製造する。収率：５７％。
Rf (8/2 ヘキサン/酢酸エチル): 0.66; IR (KBr): 3105, 1610, 1530, 1345, 1115 cm-1.
実施例３３（化合物３３）
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）ベンゾキサゾール−５−イル］アセトアミジン
実施例２８と同様な方法で製造する。収率：６５％。
C15H12FN3O; IR (KBr): 3340, 3110, 1655, 1605, 1460, 1395 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.4 (m, 2H); 7.8 (m, 3H); 7.1 (m, 2H); 6.1 (m, 2H); 1.9 (m, 3H).
３３ａ) ２−（２−フルオロフェニル）−５−アミノベンゾキサゾール
実施例４ａと同様な方法で製造する。収率：７６％。
Rf (9/1 クロロホルム／メタノール): 0.61; IR (KBr): 3430, 3325, 1585, 1480, 1445 cm-1.
３３ｂ） ２−（２−フルオロフェニル）−５−ニトロベンゾキサゾール
実施例３１ｂと同様な方法で製造する。収率：３３％。
Rf (8/2 ヘキサン/酢酸エチル): 0.48; IR (KBr): 3095, 1615, 1525, 1485, 1340 cm-1.
実施例３４（化合物３４）
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ベンゾキサゾール−５−イル］アセトアミジン
実施例２８と同様な方法で製造する。収率：７５％。
元素分析 C15H11Cl2N3O; 理論値 C:56.27 H:3.46; N:13.12; 実測値 C:56.01 H:3.58 N:13.22; IR (KBr): 3449, 3084, 1644, 1460 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.3 (d, 2H); 8.1 (dd, 1H); 7.5-7.9 (m, 4H); 7.1 (m, 1H); 6.9 (m, 1H); 1.9 (m, 3H).
３４ａ） ２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−アミノベンゾキサゾール
実施例１ａと同様な方法で製造する。収率：５５％。
Rf (7/3 トルエン/ 酢酸エチル): 0.37; 元素分析 C13H8Cl2N2O; 理論値 C:55.94 H:2.89 N:10.04; 実測値 C:55.55 H:3.08 N:9.82; IR (KBr): 3400, 3324, 3211, 1626, 1457 cm-1 .
３４ｂ） ２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロベンゾキサゾール
トルエン（２５０ｍＬ）中の２−アミノ−４−ニトロフェノール（３．４ｇ、０．０２２モル）に、３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（４．６ｇ、０．０２２モル）を加え、混合物を２４時間還流する。ｐ−トルエンスルホン酸（１．０ｇ）を加え、混合物を２４時間還流し、冷却し、生成物を濾別する。これをイソプロピルエーテルより再結晶する。収量：６．８ｇ；ＩＲ（ＫＢｒ）：３１００、１５３１、１３５０ｃｍ−１。
実施例３５（化合物３５）
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミジン
実施例２８と同様な方法で製造する。収率：３７％。
元素分析 C15H12Cl2N4; 理論値 C:56.44 H:3.79 N:17.55; 実測値 C:55.84 H:4.58 N:16.59; IR (KBr): 3375, 3300, 3170, 1630, 1450, 1395 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.3 (d, 1H); 8.1 (dd, 1H); 7.7 (m, 1H); 7.4 (m, 1H); 6.9 (m, 1H); 6.7 (dd, 1H); 1.9 (ブロード s, 3H).
３５ａ） ２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−アミノベンズイミダゾール
実施例１ａと同様な方法で製造する。収率：４４％。
Rf (95/5/0.5 クロロホルム／メタノール/水性アンモニア): 0.16; IR (KBr): 1630, 1425, 1130 cm-1.
３５ｂ） ２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロベンズイミダゾール
４−ニトロ−２−アミノフェノールおよび３，４−ジクロロ安息香酸から、実施例９ｂと同様な方法で製造する。収率：２８％。
Rf (7/3 トルエン/酢酸エチル): 0.53; IR (KBr): 3290, 1495, 1440, 1335 cm-1.
実施例３６（化合物３６）
Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミジン臭酸塩
実施例２４と同様な方法で製造する。収率：５１％。
元素分析 C16H14BrF3N4; 理論値 C:48.14 H:3.53; N:14.03; 実測値 C:48.04 H:3.85 N:13.82; IR (KBr): 3040, 1680, 1620, 1410, 1320 cm-1 ; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.5 (m, 2H); 7.7 (m, 4H); 7.1 (m, 1H); 2.4 (ブロード s, 3H).
３６ａ） ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−アミノベンズイミダゾール
実施例４ａと同様な方法で製造する。収率：８０％；Ｒｆ（クロロホルム／メタノール＝９：１）：０．２５。
３６ｂ） ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−ニトロベンズイミダゾール
実施例３１ｂと同様な方法で製造する。収率：４１％。
Rf (8/2 トルエン/酢酸エチル): 0.47; IR (KBr): 3105, 1515, 1325, 1170, 1120 cm-1.
実施例３７（化合物３７）
２−［（２−メトキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミジン
実施例１と同様な方法で製造する。収率：１８％。
元素分析 C16H16N4O; 理論値 C:68.55 H:5.75 N:19.99; 実測値 C:67.79 H:5.65 N:19.60; IR (KBr): 3440, 3135, 1640, 1460, 1245 cm-1 ; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.2 (m, 1H); 7.2 (m, 5H); 6.6 (m, 1H); 3.9 (m, 3H); 1.8 (s, 3H).
３７ａ） ２−（２−メトキシフェニル）−５−アミノベンズイミダゾール・ジ塩酸塩
実施例４ａと同様な方法で製造する。収率：９３％。
Rf (9/1 クロロホルム／メタノール): 0.45; IR (KBr): 2835, 2610, 1635, 1495, 1455 cm-1.
３７ｂ） ２−（２−メトキシフェニル）−５−ニトロベンズイミダゾール
４−ニトロフェニレンジアミンおよび２−メトキシ安息香酸から、実施例９ｂと同様な方法で製造する。収率：７６％。
Rf (6/4 トルエン/酢酸エチル): 0.43; IR (KBr): 3005, 1515, 1335, 750 cm-1.
実施例３８（化合物３８）
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミジン臭酸塩
実施例２４と同様な方法で製造する。収率：８２％。
元素分析 C15H14FN4.HBr; 理論値 C:51.59 H:4.04 N:16.04; 実測値 C:50.79 H:4.30 N:15.45; IR (KBr): 3237, 2885, 1684, 1611 cm-1.
３８ａ） ２−（２−フルオロフェニル）−５−アミノベンズイミダゾール
実施例４ａと同様な方法で製造する。収率：１００％；Ｒｆ（クロロホルム／メタノール＝９：１）：０．２５。
３８ｂ） ２−（２−フルオロフェニル）−５−ニトロベンズイミダゾール
４−ニトロフェニレンジアミンおよび２−フルオロ安息香酸から、実施例３１ｂと同様な方法で製造する。収率：１５％。
Rf (7/3 トルエン/酢酸エチル): 0.55; IR (KBr): 2996, 1625, 1520, 1479, 1340 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.5-8.0 (m, 3H); 7.2-7.9 (m, 4H).
実施例３９（化合物３９）
Ｎ−［２−（２−メチルフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミジン
実施例２８と同様な方法で製造する。収率：３８％。
元素分析 C16H16N4; 理論値 C:72.70 H:6.10; N:21.20; 実測値 C:71.00 H:6.45 N:20.35; IR (KBr): 3454, 3055, 1643, 1393 cm-1 ; 1 H-NMR (d6-DMSO) 7.7 (m, 1H); 7.5 (m, 7H); 6.9 (m, 1H); 6.7 (dd, 1H); 2.6 (s, 3H); 1.9 (s, 3H).
３９ａ） ２−（２−メチルフェニル）−５−アミノベンズイミダゾール
実施例４ａと同様な方法で製造する。収率：１００％。
Rf (9/1 クロロホルム／メタノール): 0.31; IR (KBr): 2966, 1630, 1447 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8.6 (m, 1H); 7.2 (m, 6H); 6.4-6.7 (m, 3H).
３９ｂ） ２−（２−メチルフェニル）−５−ニトロベンズイミダゾール
トルエン（１００ｍＬ）中の２−アミノ−４−ニトロアニリン（４ｇ、０．０２５モル）に、２−メチルベンゾイルクロリド（４．１ｇ、０．０２７モル）を加え、混合物を２４時間還流する。ｐ−トルエンスルホン酸（１．０ｇ）を加え、混合物を３６時間還流し、濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かす。溶液をＮａＨＣＯ３、次いで水で洗う。得られる溶液を乾燥し、濃縮し、得られる固体をイソプロピルエーテルより再結晶する。収量：３．１ｇ（４８％）。
Rf (7/3 トルエン/酢酸エチル): 0.58; 1 H-NMR (d6-DMSO): 8.5 (d, 1H); 8.1 (dd, 1H); 7.7 (m, 2H); 7.4 (m, 3H); 2.6 (s, 3H).
実施例４０（化合物４０）
Ｎ−［２−（ピロール−２−イル）ベンゾチアゾール−５−イル］アセトアミジン
実施例１と同様な方法で製造する。収率：２８％。
元素分析 C13H12N4S; 理論値 C:60.91 H:4.72 N:21.85; 実測値 C:61.20 H:5.41 N:20.07; IR (KBr): 3455, 3165, 1655, 1570, 1485 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 11.5 (ブロード s, 1H); 7.8 (m, 1H); 7.2-6.6 (m, 4H); 6.3-5.8 (m, 3H), 1.8 (m, 3H).
４０ａ） ２−（２−ピロリル）−５−アミノベンゾチアゾール
実施例４ａと同様な方法で製造する。収率：３０％。
Rf (9/1 クロロホルム／メタノール): 0.44; IR (KBr): 3455, 3360, 3125, 1570, 1460 cm-1.
４０ｂ） ２−（２−ピロリル）−５−ニトロベンゾチアゾール
ナトリウム・２−アミノ−４−ニトロチオフェノキシド（１５ｇ、０．０７８モル）およびピロール−２−イルカルボキシアルデヒド（５．２３ｇ、０．０５５モル）から、実施例２４ｂと同様な方法で製造する。収量：３．９ｇ（２９％）。
Rf (8/2 石油エーテル/酢酸エチル): 0.54; IR (KBr): 1595, 1510, 1480, 1335 cm-1.
実施例４１（化合物４１）
Ｎ−［２−フェニルベンゾチアゾール−５−イル］シクロプロピルカルボキシアミジン ２−フェニル−５−アミノベンゾチアゾール（実施例９ａ）およびメチル・シクロプロピルカルボキシイミデート（Ｐatai，Ｔhe Ｃhemistry of Ｆunctional Ｇroups；Ｔhe Ｃhemistry of Ｃyano group；ｐｐ２６４−２６６，ｚｖｉ Ｒappoport，Ｗiley ＆ Ｓons，１９７０）から、実施例９と同様な方法で製造する。収率：５７％。
元素分析 C17H15N3O; 理論値 C:73.63 H:5.45 N:15.15; 実測値 C:72.06 H:5.29 N:14.69; IR (KBr): 3401, 1646, 1604, 1469 cm-1.
実施例４２（化合物４２）
Ｎ−（２−フェニルベンゾキサゾール−６−イル）アセトアミジン
実施例９と同様な方法で製造する。収率：４１％。
元素分析 C15H13N3O; 理論値 C:71.70 H:5.21 N:16.72; 実測値 C:71.06 H:4.91 N:16.62; IR (KBr): 3360, 3105, 1655, 1606 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 8-8.2 (m, 2H); 7.4-7.8 (m, 5H); 6.9 (dd, 1H); 5.9-6.3 (ブロード s, 2H); 1.8 (ブロード s, 3H).
４２ａ） ２−フェニル−６−アミノベンゾキサゾール
実施例４ａと同様な方法で製造する。収率：７４％。
Rf (9/1 クロロホルム／メタノール): 0.64; m.p.: 212-214℃. IR (KBr): 3400, 3305, 3205, 1630 cm-1
４２ｂ） ２−フェニル−６−ニトロベンゾキサゾール
安息香酸（１４．２６ｇ、０．１１７モル）および２−アミノ−５−ニトロフェノール（２０ｇ、０．１１７モル）に、ＰＰＡ（１６０ｇ）を加える。混合物を１１５〜１２０℃で３０分間加熱し、冷却し、水（２００ｍＬ）を滴下した後、３２％ＮａＯＨを加える（ｐＨ＝１０）。生成物を濾別し、水洗し、濾別する。これをイソプロピルエーテルより再結晶する。収量：２５ｇ（９０％）。
元素分析 C13H8N2O3; 理論値 C:65.00 H:3.35 N:11.66; 実測値 C:64.56 H:3.22 N:11.43; IR (KBr): 1551, 1515, 1340 cm-1.
実施例４３（化合物４３）
Ｎ−［１−メチル−２−（２−メトキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミジン・ジ塩酸塩
実施例２８と同様な方法で製造する。収率：７８％。
元素分析 C17H20Cl2N4O; 理論値 C:55.59 H:5.49 N:15.25; 実測値 C:54.36 H:6.05 N:14.86; IR (KBr): 3450, 3020, 1605, 1490, 1260 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 12.04 (ブロード s, 1H); 9.78 (ブロード s, 1H); 8.65 (ブロード s, 1H); 8.12 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.77 (dt, 1H); 7.71 (dd, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.27 (t, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 2.43 (s, 3H).
４３ａ） １−メチル−２−（２−メトキシフェニル）−５−アミノベンズイミダゾールおよび１−メチル−２−（２−メトキシフェニル）−６−アミノベンズイミタゾール
実施例４ａと同様な方法で製造する。２つの異性体のアミンを、シリカゲルカラムにてフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で分離する。
１−メチル−２−（２−メトキシフェニル）−６−アミノベンズイミダゾール
収量：２．２１ｇ。
Rf (95/5/0.5 クロロホルム／メタノール/水性アンモニア): 0.33; 元素分析 C15H15N3O; 理論値 C:71.12 H:5.97 N:16.59; 実測値 C:69.71 H:6.10 N:15.29; IR (KBr): 3230, 3200, 2935, 1625, 1460, 1245 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 7.3 (m, 5H); 6.6 (m, 2H); 3.8 (s, 3H), 3.4 (s, 3H).
１−メチル−２−（２−メトキシフェニル）−５−アミノベンズイミダゾール
収量：４．０ｇ。
Rf (95/5/0.5 クロロホルム／メタノール/水性アンモニア): 0.25; 元素分析 C15H15N3O; 理論値 C:71.12 H:5.97 N:16.59; 実測値 C:69.69 H:6.53 N:15.03; IR (KBr): 3230, 3200, 2935, 1625, 1460, 1245 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 7.5 (m, 2H); 7.1 (m, 3H); 6.7 (m, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.4 (s, 3H).
４３ｂ） １−メチル−２−（２−メトキシフェニル）−５−ニトロベンズイミダゾールおよび１−メチル−２−（２−メトキシフェニル）−６−ニトロベンズイミダゾール
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の２−（２−メトキシフェニル）−５−ニトロベンズイミダゾール（実施例３７ｂ、１２．３８ｇ、０．０４６モル）に０〜５℃にて、水素化ナトリウム（２２ｇ、０．０５５モル）およびヨウ化メチル（３．１５ｍＬ、０．０５０モル）を加える。混合物を室温で５日間攪拌する。水（３００ｍＬ）を加え、固体を濾別し、水、次いでイソプロピルエーテル／アセトニトリル（９：１）より再結晶して、約６５：３５比の２異性体混合物を得る。収量：９．３ｇ（７２％）。
Rf (9/1 トルエン-メタノール): 0.41 (異性体-6)および0.36 (異性体 5); 元素分析 C15H13N3O3; 理論値 C:63.59 H:4.62 N:14.83; 実測値 C:63.34 H:4.50 N:14.70.
実施例４４（化合物４４）
Ｎ−［１−メチル−２−（２−メトキシフェニル）ベンズイミダゾール−６−イル］アセトアミジン
１−メチル−２−（２−メトキシフェニル）−６−アミノベンズイミダゾール（実施例４３ａ）から、実施例２８と同様な方法で製造する。
収率：８７％。
元素分析 C17H18N4O; 理論値 C:69.37 H:6.16 N:19.03; 実測値 C:67.95 H:6.02 N:18.38; IR (KBr): 3450, 3350, 1650, 1605, 1470, 1255 cm-1; 1 H-NMR (d6-DMSO) 7.54 (dt, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.11 (t, 1H); 6.92 (ブロード s, 1H); 6.65 (d, 1H); 3.82 (s, 3H); 3.51 (s, 3H); 1.90 (s, 3H).
化合物１−４４の幾つかの物理化学特性を照合し、下記表２に示す。
表２：式（Ｉ）の代表的化合物の物理化学特性
Figure 0004896415
Figure 0004896415
Figure 0004896415
表中、
（ａ）溶離剤：ＣＨＣl３／ＭeＯＨ／ＮＨ３／Ｈ２Ｏ＝８５：２５：１：２
（ｂ）溶離剤：ｎ−ブタノール／ＡcＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５：２：２
（ｃ）溶離剤：ＣＨＣl３／ＭeＯＨ／ＮＨ３＝７３：２５：２
（ｄ）溶離剤：ＣＨＣl３／ＭeＯＨ／ＮＨ３＝４：４：２
他の代表的な式（Ｉ）の化合物の具体例を、以下に列挙する。
N-[2-(3-メチルフェニル)ベンゾチアゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-メチルフェニル)ベンゾチアゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-フルオロフェニル)ベンゾチアゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-フルオロフェニル)ベンゾチアゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-フルオロフェニル)ベンゾチアゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-クロロフェニル)ベンゾチアゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-クロロフェニル)ベンゾチアゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-クロロフェニル)ベンゾチアゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)ベンゾチアゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾチアゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)ベンゾチアゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-(2-フラン-2-イルベンゾチアゾール-5-イル)アセトアミジン;
N-(2-フラン-3-イルベンゾチアゾール-5-イル)アセトアミジン;
N-(2-フェニルエチルベンゾチアゾール-5-イル)アセトアミジン;
N-(2-ペンチルベンゾチアゾール-5-イル)アセトアミジン;
N-[2-(4-フルオロフェニル)ベンゾチアゾール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-フルオロフェニル)ベンゾキサゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-フルオロフェニル)ベンゾキサゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゾキサゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)ベンゾキサゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-クロロフェニル)ベンゾキサゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-クロロフェニル)ベンゾキサゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-メトキシフェニル)ベンゾキサゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-メトキシフェニル)ベンゾキサゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-メトキシフェニル)ベンゾキサゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2,4-ジメトキシフェニル)ベンゾキサゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-メチルフェニル)ベンゾキサゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-メチルフェニル)ベンゾキサゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-メチルフェニル)ベンゾキサゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-(2-ベンジルベンゾキサゾール-5-イル)アセトアミジン;
N-(2-スチリルベンゾキサゾール-5-イル)アセトアミジン;
N-(2-フェニルエチルベンゾキサゾール-5-イル)アセトアミジン;
N-[2-(2-フルオロフェニル)ベンゾキサゾール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-フルオロフェニル)ベンゾキサゾール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-フルオロフェニル)ベンゾキサゾール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-クロロフェニル)ベンゾキサゾール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-クロロフェニル)ベンゾキサゾール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-クロロフェニル)ベンゾキサゾール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)ベンゾキサゾール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾキサゾール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾキサゾール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-メトキシフェニル)ベンゾキサゾール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-メトキシフェニル)ベンゾキサゾール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-メトキシフェニル)ベンゾキサゾール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2,4-ジメトキシフェニル)ベンゾキサゾール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-メチルフェニル)ベンゾキサゾール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-メチルフェニル)ベンゾキサゾール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-メチルフェニル)ベンゾキサゾール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-フルオロフェニル)-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-クロロフェニル)-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-クロロフェニル)-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-メトキシフェニル)-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-メトキシフェニル)-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]アセトアミジン;
4-(5-アセトイミドリルアミノ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ベンズアミド;
N-[2-(ピロール-3-イル)-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(フラン-2-イル)-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(フラン-3-イル)-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(チエン-2-イル)-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(チエン-3-イル)-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-メトキシフェニル)キノール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-メトキシフェニル)キノール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-メトキシフェニル)キノール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-フルオロフェニル)キノール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-フルオロフェニル)キノール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-フルオロフェニル)キノール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-クロロフェニル)キノール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-クロロフェニル)キノール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-クロロフェニル)キノール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)キノール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-ベンジルキノール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-フェニルエチルキノール-6-イル]アセトアミジン;
N-(2-フェニルキノール-7-イル)アセトアミジン;
N-[2-(2-メトキシフェニル)キノール-7-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-メトキシフェニル)キノール-7-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-メトキシフェニル)キノール-7-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-フルオロフェニル)キノール-7-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-フルオロフェニル)キノール-7-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-フルオロフェニル)キノール-7-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-クロロフェニル)キノール-7-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-クロロフェニル)キノール-7-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-クロロフェニル)キノール-7-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)キノール-7-イル]アセトアミジン;
N-(3-フェニルイソキノール-6-イル)アセトアミジン;
N-[3-(4-フルオロフェニル)イソキノール-6-イル]アセトアミジン;
N-[3-(4-クロロフェニル)イソキノール-6-イル]アセトアミジン;
N-[3-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキノール-6-イル]アセトアミジン;
N-[3-(3,4-ジクロロフェニル)イソキノール-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-メトキシフェニル)キナゾリン-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-メトキシフェニル)キナゾリン-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-メトキシフェニル)キナゾリン-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-クロロフェニル)キナゾリン-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-クロロフェニル)キナゾリン-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-クロロフェニル)キナゾリン-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)キナゾリン-6-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)キナゾリン-6-イル]アセトアミジン;
N-(2-ベンジルキナゾリン-6-イル)アセトアミジン;
N-(2-スチリルキナゾリン-6-イル)アセトアミジン;
N-(2-フェニルエチルキナゾリン-6-イル)アセトアミジン;
N-(2-フェニルキナゾリン-7-イル)アセトアミジン;
N-(2-フェニル-1H-インドール-5-イル)アセトアミジン;
N-[2-(2-メトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-メトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-メチルフェニル)-1H-インドール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-クロロフェニル)-1H-インドール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-クロロフェニル)-1H-インドール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-トリフルオロメチル)-1H-インドール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-インドール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-インドール-5-イル]アセトアミジン;
N-(1-メチル-3-フェニル-1H-インドール-5-イル)アセトアミジン;
N-(1-メチル-3-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-メトキシフェニル)ベンゾフラン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-メトキシフェニル)ベンゾフラン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-メトキシフェニル)ベンゾフラン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-メチルフェニル)ベンゾフラン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-フルオロフェニル)ベンゾフラン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-フルオロフェニル)ベンゾフラン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-クロロフェニル)ベンゾフラン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-クロロフェニル)ベンゾフラン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-クロロフェニル)ベンゾフラン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-トリフルオロメチル)ベンゾフラン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾフラン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)ベンゾフラン-5-イル]アセトアミジン;
N-(2-ベンジルベンゾフラン-5-イル)アセトアミジン;
N-(2-スチリルベンゾフラン-5-イル)アセトアミジン;
N-(2-フェニルエチルベンゾフラン-5-イル)アセトアミジン;
N-(2-フェニルベンゾチオフェン-5-イル)アセトアミジン;
N-[2-(2-メトキシフェニル)ベンゾチオフェン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-メトキシフェニル)ベンゾチオフェン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-メトキシフェニル)ベンゾチオフェン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-フルオロフェニル)ベンゾチオフェン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-フルオロフェニル)ベンゾチオフェン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-フルオロフェニル)ベンゾチオフェン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(2-クロロフェニル)ベンゾチオフェン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3-クロロフェニル)ベンゾチオフェン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-クロロフェニル)ベンゾチオフェン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾチオフェン-5-イル]アセトアミジン;
N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)ベンゾチオフェン-5-イル]アセトアミジン;
N-(2-ベンジルベンゾチオフェン-5-イル)アセトアミジン;
N-(2-スチリルベンゾチオフェン-5-イル)アセトアミジン;
N-(2-フェニルエチルベンゾチオフェン-5-イル)アセトアミジン;
N-(2-フェニルキノキサリン-6-イル)アセトアミジン;
N-[2-(4-フルオロフェニル)キノキサリン-6-イル)アセトアミジン;
N-[2-(4-クロロフェニル)キノキサリン-6-イル)アセトアミジン;
N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)キノキサリン-6-イル]アセトアミジン;
N-(2-ベンジルキノキサリン-6-イル)アセトアミジン;
N-(2-スチリルキノキサリン-6-イル)アセトアミジン;
N-(2-フェニルエチルキノキサリン-6-イル)アセトアミジン;
N-(2-フェニルシンノリン-6-イル)アセトアミジン;
N-[2-(4-フルオロフェニル)シンノリン-6-イル)アセトアミジン;
N-[2-(4-クロロフェニル)シンノリン-6-イル)アセトアミジン;
N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)シンノリン-6-イル]アセトアミジン;
N-(2-ベンジルシンノリン-6-イル)アセトアミジン;
N-(2-スチリルシンノリン-6-イル)アセトアミジン;
N-(2-フェニルエチルシンノリン-6-イル)アセトアミジン;
薬理学的活性
ＮＯ２ −（亜硝酸塩）として測定のＮＯおよびＰＧＥ２の形成に対する抑制活性のインビトロ実験を、サイトカインＩＬ−１β（１ng／mL）で４８時間刺激したラビット関節の軟骨細胞の培地にて行った。軟骨細胞のプレパラートについては、Ｂerenbaumらが記載した方法［ＦＥＢＳ Ｌetters ３４０，５１−５５（１９９４）］に従った。簡単に言えば、ラビットの肩部、股関節部およびひざの関節頭から無菌状態で取出した軟骨のフラグメントを、微細に粉砕し、ヒアルロニダーゼ、トリプシンおよびコラーゲナーゼ溶液中、３７℃で消化し、次いで殺菌ガーゼで濾過および６００xgで遠心分離を行ってから、１０％ＤＭＥＭ−ＦＣＳ１０％で適当に希釈して、１ウェル（well）当り約１×１０５細胞の濃度を得る。融合するまで（約１５日）、これらの条件下で細胞を維持し、培地を３日毎に交換する。
この時点で、培地に溶解した試験生成物を各サンプルに加え、２０分後３５０μLのＩＬ−１βを加えて、最終濃度１ng／mLを得る。刺激を３７℃で４８時間持続する（空気／７％ＣＯ２中培養）。続いて、Ｇreenらの記載に準じ［Ａnal．Ｂiochem．１２６，１３１−１３８（１９８２）］、細胞上澄みにて亜硝酸塩アッセイ、およびＰＧＥ２のＲＩＡアッセイを行なう。得られる結果を下記表３に示す。表中、本発明の対象でかつ既に表１で例示した幾つかの化合物の場合、ＩＣ５０、すなわち、対照グループに対して、すなわちＩＬ−１βで刺激されるが拮抗薬を添加していない細胞に対して、亜硝酸塩およびＰＧＥ２の形成を５０％抑制しうる拮抗薬の濃度（ミクロモル）を記す。
表３：ＩＬ−１βで刺激したラビット関節の軟骨細胞に関するインビトロ活性
Figure 0004896415
Figure 0004896415
Figure 0004896415
Figure 0004896415
注：ＩＮ＝３０×１０−６Ｍでの抑制活性＜２５％
Ｔox＝細胞毒性
表３のデータから、本発明の対象である試験化合物の幾つかは、ミクロモルレベルで、ＮＯの生成に対して強力な抑制効果を示すことが、論理的に推理しうる。
最も活性な化合物は、ベンゾチアゾール誘導体，化合物１、４および１８、インドール誘導体５、ベンゾフラン誘導体２８およびベンゾキサゾール誘導体３４であって、これら全ては３〜８ミクロモルの活性を有する。
一般に、フェニル基のハロゲンによる置換は活性を増大し、たとえば化合物３４（非置換類縁化合物，化合物２９に対し３,４−ジクロロ誘導体）参照、従って、これら化合物の活性の客観的評価を排除する細胞毒性に、たびたび対応する増加がある。また注目すべき点は、ＮＯ−シンターゼ・インヒビター参照化合物，Ｌ−ＮＡＭＥがこの実験モデルにおいて、本発明の対象である最良化合物の活性に比し、約１０倍以下の効能である活性（ＩＣ５０＝７１ミクロモル）を示すことである。
また本発明の対象である化合物の幾つかは、プロスタグランジン（ＰＧＥ２）のＩＬ−１β−誘発生成を、ミクロモル未満の濃度で抑制する。すなわち、ベンズイミダゾール化合物１９、２０、２１および３５、ベンゾキサゾール化合物３０および３４およびベンゾフラン化合物２８は、０．３〜０．８ミクロモルの濃度（ＩＣ５０）で、ＰＧＥ２の形成を抑制する。
本発明の対象である多くの化合物による、ＰＧＥ２の生成に関する抑制活性は多分、少なくとも一部は、ＮＯの生成を抑制しうるその能力に基づくと思われる。
実際に、種々の細胞系において、ＮＯはＰＧＥ２のサイトカイン−誘発生成を強化することが記載されている［たとえばＷatkinsら；Ｂr．Ｊ．Ｐharmacol．１２１（１９９７），１４８２−１４８８参照］。
この効果は、ＣＯＸ−２の発現の増幅に基づくことが明らかである（Ｔetsukaら；Ｊ．Ｃlin．Ｉnvest．９７（１９９６），２０５１−２０５６）。本発明の対象であって、ＮＯ−生成インヒビターとして活性をほとんど示さない化合物、たとえばベンズイミダゾール誘導体１９、２０、２１および３５またはベンゾチアゾール誘導体１２の場合、ＰＧＥ２の生成をミクロモル未満のレベルで抑制するが、ＰＧＥ２生成に関する抑制活性は多分、誘発性シクロオキシゲナーゼ酵素に関する直接作用と関連すると思われる。
比較化合物として選ばれた、誘発性シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２），Ｃelecoxibの選択的拮抗薬は、本発明の対象である最も活性な化合物に比し、ＰＧＥ２の生成抑制において約１０倍以上に強力であるが、ＮＯ生成の抑制に関しては全く不活性であることがわかった。
また本発明の対象である化合物の幾つかは、単離したヒトの軟骨肉腫細胞（ＳＷ１３５３）（ＩＬ−１βで刺激）において、ＩＬ−６の発現（ｍＲＮＡ）の抑制を証明した。実際問題として、細胞から抽出したＲＮＡは、サーモサイクラー（ＢioＲad，“ｉＣycler”）によってｃ−ＤＮＡに逆転写され、続いてＡpplied Ｂiosystem社の、ＩＬ−６に対し特異的なプローブおよびプライマーを用いるＲeal Ｔime ＰＣＲ技法、およびサーモサイクラー７０００ Ｓequence Ｄetection Ｓystem（Ａpplied Ｂiosystem）によって増幅される。
この技法を用いて、たとえば化合物５、８、９、１８、２７、２８および２９は、ＩＬ−１βで６時間刺激したＳＷ１３５３細胞において、ＩＬ−６の発現をＩＣ５０ １．５〜６ミクロモルで抑制することがわかった。メッセンジャーＲＮＡの発現を抑制するＩＬ−６の能力は、大きいと考えられるが、それは、このサイトカインの発現の増加が、上述の種々のヒト疾患、たとえばクローン病の生理病理学と関連するからである。
本発明の対象である化合物の幾つかは、上記のインビトロ試験で最強の活性を示したが、これらについて、チモサンで誘発される炎症および痛覚過敏の実験モデルでラットの“インビボ”評価を行った。これは、たん白質−グリコシド複合体からなり、原料酵母の細胞壁から抽出した起炎性剤であって、ＴＮＦ−α、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−６の生成や単核細胞およびマクロファージによるＮＯ発生の刺激の増加，好中球の急速な脱顆粒を誘発することができる（Ｚymosan：Ｍerck Ｉndex ＸＩＩＩ ed．Ｎo．１０２５０，ｐ．１８１８）。
実験は、１００μLの殺菌生理的溶液に懸濁した４mgのチモサンを動物の足底下の皮内に注射することからなり、一方、試験化合物は該起炎性剤の注射の３０分前に経口投与した。注射したかぎつめのある足の炎症と結果としての痛覚過敏効果の測定は、チモサン投与の２、４および６時間後に行った。浮腫は、注射した足の体積の初期値、すなわち、チモサンの注射前（基礎値）に対し、０−６時間内の該足の体積増加で評価した。
ハイドロプレチスモメーター（Ｍod．７１５０、Ｂasile、イタリア）を用い、該足の体積変化の測定値を記録したが、上記メーターは、界面活性剤の液体を含有する２つのプラスチックキュベットから成り、大きい方のキュベットは足の浸漬に使用され、小さいキュベットと接続しており、該小さいキュベットは、測定のために用いる液体の体積の小さな変位（displacements）を記録しうる変換器を含有する。該足をキュベットに、脛足根関節まで浸漬させる。該足で置換される液体の体積は、炎症の大きさを示す。
各試験化合物にあって、１グループ×用量当り、少なくとも５匹の動物を用い、かつ少なくとも３つの用量（一般に１０、２０および４０mg／kg）を用いることにより、ＥＤ３０、すなわち、対照動物、すなわち起炎性剤のみを注射しかつ蒸留水で経口処置した動物のグループに対し、チモサン−誘発体積増加を３０％減じることができる用量（mg／kg）を算定できるようにする。
これらの動物について、Ｒandall−Ｓelitto法を用い、［Ａrch．Ｉnt．Ｐharmacodyn．１１１，４０９（１９５７）］、チモサンの内皮投与によって誘発される痛覚過敏を評価し、同時に、浮腫の評価については先に記載した。
実際問題として、無痛覚計を用いたが（Ｂasile、イタリア）、これは炎症を起こした足に先端の丸いコーン形状のおもりを当てることにあり、その加える力を徐々に上げる。動物が痛み刺激のあとに騒ぎたてると、オペレーターはパンチをブロックし、足に加えた力（ｇで表示）を記録する（カットオフ値は５００ｇ）。
基礎値（一般に約２３０〜２５０ｇ）と起炎性剤の注射後の指定時間に記録した値、一般に起炎性剤注射の６時間後の対照動物の場合１３０〜１４０ｇ間の、機械的痛み限界の差は、機械的痛覚過敏として規定される。この場合もまた、対照動物のグループに対し試験化合物で処置した動物において、ＥＤ３０、すなわち、痛み限界を３０％増加できる用量（mg／kg）（機械的痛覚過敏）を算定した。
このようにして得られる結果を、下記表４に示す。該表は、本発明の対象である化合物の幾つかの抗炎症性および抗痛覚過敏性活性のＥＤ３０値を、Ｃelecoxib およびＬ−ＮＡＭＥの場合に得たそれと比較して記す。
表４：チモサンを注射したラットの足の抗炎症性および鎮痛性活性（０〜６時間の範囲で測定）（ＥＤ３０，mg／kg os）
Figure 0004896415
 注：化合物Ｌ−ＮＡＭＥは、最大投与用量（５０mg／kg）までは全く不活性であった。
上記表４のデータから論理的に推理されるように、本発明の対象である化合物の多く、たとえばベンゾチアゾール誘導体，化合物１および９、インドール誘導体，化合物５、キノリン誘導体，化合物８、キナゾリン誘導体，化合物２７、およびベンゾフラン誘導体，化合物２８は、経口投与のときでも、強力な抗炎症性および抗痛覚過敏作用を示し、このため良好な生物学的利用能を有することが認められる。概して、例示の化合物を用い、抗浮腫発生活性と鎮痛活性の両方を総合的に考慮すれば、選択的ＣＯＸ−２拮抗薬Ｃelecoxibの約２〜７倍の活性が得られる。
ＮＯ−シンターゼ拮抗薬Ｌ−ＮＡＭＥは、最大試験用量（５０mg／kg）までは不活性であったが、それは、一般に本発明の対象である化合物のそれよりも低い内因性活性を有するほかに、経口ルートによる吸収が多分乏しいからと思われる。
結論として、プロ−炎症性サイトカイン、たとえばＩＬ−６の発現を抑制する作用と共に、ＮＯ生成および間接的にはプロスタグランジンＰＧＥ２生成の抑制の併用作用によって、本発明の対象である化合物の多くは、Ｃelecoxib、すなわち誘発性シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）の強力で選択的な拮抗薬のそれや、ＮＯ−シンターゼ拮抗薬，Ｌ−ＮＡＭＥのそれの両方よりも大きな、抗炎症性および鎮痛性効果をインビボで示す。

Claims (24)

  1. 下記一般式（Ｉ）で示され、遊離塩基の形状または医薬的に許容しうる塩である化合物：
    Figure 0004896415
     式中、Ｇ１およびＧ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および下記式Ｑのアミジン置換基から選ばれ、但し、２つの置換基Ｇ１およびＧ２の何れか一方は必ず式Ｑのアミジン置換基、ここで、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルまたはシクロアルキル；
    Figure 0004896415
     Ｗ、ＹおよびＸは共に合して、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、イソキノリンおよびシンノリン骨格から選ばれる二環式ヘテロ芳香族骨格を形成し、ここでＷ、ＹおよびＸは適宜メチルで置換されてもよく；
    Ｒ ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ２−Ｃ４アルケニルから選ばれ；
    Ｚはアリールもしくはヘテロアリール基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ５−Ｃ６アルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルキル−アリール基もしくはＣ１−Ｃ４アルキル−ヘテロアリール基、ここで、上記アリール基は、非置換のまたはハロゲン，トリフルオロメチル，ヒドロキシル，ニトロ，シアノ，カルボキシル，カルボキサミド，カルボニル，チオ，メチルチオ，メタンスルホニル，メタンスルフィニル，スルホンアミド，トリフルオロメトキシ，Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、および上記ヘテロアリール基は、非置換のまたはハロゲン，トリフルオロメチル，ヒドロキシル，ニトロ，シアノ，カルボキシル，カルボニル，チオ，メチルチオ，メタンスルホニル，メタンスルフィニル，トリフルオロメトキシ，Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる１個以上の置換基で置換された１個以上のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環式芳香族環であり；
    上記Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール基は、アリール基で置換された直鎖もしくは分枝鎖の飽和Ｃ１−Ｃ４炭化水素基または不飽和Ｃ２−Ｃ４炭化水素基であって、該Ｃ２−Ｃ４炭化水素基が不飽和のとき、それは１つだけの置換もしくは非置換二重結合を有することが意図され、該アリール基の置換基は上記アリール基の場合の置換基として定義された基から独立して選ばれ；
    上記Ｃ１−Ｃ４アルキル−ヘテロアリール基は、置換もしくは非置換ヘテロアリール基で置換された直鎖もしくは分枝鎖の飽和Ｃ１−Ｃ４炭化水素基または不飽和Ｃ２−Ｃ４炭化水素基であって、該Ｃ２−Ｃ４炭化水素基が不飽和のとき、それは１つだけの置換もしくは非置換二重結合を有することが意図され；
    語句“ヘテロアリール”とは、上記の複素環式核のいずれかを意味する。
  2. Ｗが結合、Ｙが窒素原子（−Ｎ＝）、Ｘが硫黄原子、Ｇ１およびＧ２がそれぞれ独立して、Ｈ（水素）および式Ｑ（式中、Ｒはメチル）のアミジン置換基から選ばれ、２つの基Ｇ１およびＧ２の１つが水素でなければならないことが理解され、Ｒ３およびＲ４が共に水素、Ｚがアリールもしくはヘテロアリール基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ５−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリールもしくはＣ２−Ｃ４アルケニルアリール基、またはＣ１−Ｃ４アルキル−ヘテロアリール基である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙが窒素原子（−Ｎ＝）である代わりに、非置換炭素原子（＝ＣＨ−）またはメチルで置換された炭素原子、およびＸが硫黄原子である代わりに、水素またはメチルで置換された窒素原子である請求項２に記載の化合物。
  4. Ｘが窒素原子である代わりに、酸素原子である請求項３に記載の化合物。
  5. Ｘが窒素原子である代わりに、硫黄原子である請求項３に記載の化合物。
  6. Ｗが結合である代わりに、非置換炭素原子（＝ＣＨ−）またはメチルで置換された炭素原子、およびＸが硫黄原子である代わりに、非置換窒素原子（＝Ｎ−）である請求項２に記載の化合物。
  7. Ｙが窒素原子（−Ｎ＝）である代わりに、非置換炭素原子（＝ＣＨ−）またはメチルで置換された炭素原子である請求項６に記載の化合物。
  8. Ｘが窒素原子である代わりに、非置換炭素原子（＝ＣＨ−）またはメチルで置換された炭素原子である請求項６に記載の化合物。
  9. Ｗが非置換炭素原子（＝ＣＨ−）またはメチルで置換された炭素原子である代わりに、非置換窒素原子（＝Ｎ−）、およびＸが非置換窒素原子（＝Ｎ−）である代わりに、非置換炭素原子（＝ＣＨ−）またはメチルで置換された炭素原子である請求項６に記載の化合物。
  10. Ｗが非置換炭素原子（＝ＣＨ−）またはメチルで置換された炭素原子である代わりに、非置換窒素原子（＝Ｎ−）、およびＹが非置換窒素原子（＝Ｎ−）である代わりに、非置換炭素原子（＝ＣＨ−）である請求項６に記載の化合物。
  11. 塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびコハク酸塩から選ばれる医薬的に許容しうる塩の形状にある請求項１乃至１０のいずれか１つに記載の化合物。
  12. 炎症性または自己免疫徴候を伴なう異常病態の処置用医薬品の製造に用いる、請求項１乃至１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩の使用。
  13. 酸化窒素（ＮＯ）およびインターロイキン−６（ＩＬ−６）の生成を抑制することが有利である病態の処置用医薬品の製造に用いる、請求項１乃至１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩の使用。
  14. 活性物質として請求項１乃至１１のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の少なくとも１種、および必要に応じて医薬的に許容しうるビヒクルから成る医薬製剤。
  15. 炎症性および自己免疫徴候を伴なう異常病態の治療処置に用いる請求項１４に記載の医薬製剤。
  16. 変性関節疾患を制御したり、予防する治療処置に用いる請求項１４に記載の医薬製剤。
  17. 変性関節疾患が、慢性関節リウマチまたは変形性関節症である、請求項１６に記載の医薬製剤。
  18. 関節性または神経障害性起点の痛みの治療処置における鎮痛薬として用いる請求項１４に記載の医薬製剤。
  19. 胃腸管の炎症性疾患の治療処置に用いる請求項１４に記載の医薬製剤。
  20. 胃腸管の炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項１９に記載の医薬製剤。
  21. ビヒクル、結合剤、フレーバー、甘味剤、崩壊剤、保存剤、保湿剤およびこれらの混合物からなる群から選ばれる医薬的に許容しうる不活性成分または直腸、経皮もしくは経粘膜吸収を促進する成分あるいは活性物質の時間にわたる放出制御を可能ならしめる成分を含有し、かつ非経口使用に適する成分をも含有し、いずれの場合も、請求項１および１１に記載の塩形状の化合物を使用する、請求項１４に記載の医薬製剤。
  22. 非経口使用に適する成分が、静脈内、筋肉内、皮下、皮内および関節内投与に適する成分である、請求項２１に記載の医薬製剤。
  23. 請求項１における一般式（Ｉ）（式中、Ｗ，Ｙ，Ｘ，Ｇ１，Ｇ２，Ｒ３およびＲ４は請求項１の記載と同意義である）の化合物を製造する方法であって、式（ＩＩ）：
    Figure 0004896415
     ［式中、Ｗ，Ｙ，Ｘ，Ｚ，Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物の場合と同意義であるが、Ｇ’１およびＧ’２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびアミン基（−ＮＨ２）から選ばれ、但し、２つの置換基Ｇ’１またはＧ’２の１つのみがアミン基（−ＮＨ２）である］
    の化合物を適当な溶媒中、式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004896415
     ［式中、Ｒは式Ｑのアミジン置換基に対して請求項１の記載と同意義およびＬは脱離可能基である］
    の化合物と０〜５０℃の温度で反応させ；
    必要に応じて、存在しうるいずれかの保護基の脱離によって式（ＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を完了させ；
    最後に、反応物から式（Ｉ）の化合物を回収し、常法により精製し、未変性形状または医薬的に許容しうる塩形状で単離する
    操作から成ることを特徴とする製造法。
  24. 溶媒が、アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項２３に記載の製造法。
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