JP4795545B2 - ビス（４−アミノ−１−ピリジニウム）アルカンの製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、二官能基化したアルカンと、４−アミノピリジンを反応させることによって、ビス（４−アミノ−１−ピリジニウム）アルカン（ＢＡＰＡ）を製造するプロセスに関する。さらに、本発明は、製品、特に身体の衛生用品における使用に関し、本発明に従った方法によって製造したＢＡＰＡは該製品に添加される。
【０００２】
【従来の技術】
DE 27 08 331 C2には、低級アルカノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような不活性溶媒中で、温度８０℃〜１５０℃にて、時間１時間〜２４時間のＢＡＰＡの製造について開示されており、また溶媒の非存在下、１２０℃〜１５０℃にて、約２〜５時間、理論量の反応成分を加熱することによる反応も開示されている。非プロトン性溶媒及び同様の反応条件について、Baileyらにより、J. Med. Chem. 1984, 27, 1457〜64に記載されている。
【０００３】
しかしながら、ＢＡＰＡの既知の製造プロセスは、数多くの不利な点を有している：
１．有機溶媒（従来技術における好ましいプロセスにおいて、これら有機溶媒は、アセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（これは健康、特に生殖作用に有害である）のような毒性学的に許容されない溶媒である）の使用は、製造中に特有の技術上の問題（例えば、爆発の危険性等）と関連する。
２．有機溶媒の使用は、溶媒を加熱処理して、処分しなければならなくて、その全てがエネルギーを要するために、製造コストを増加させる。
３．比較的高い反応温度は、反応中の反応混合物の着色から明らかなように、副生成物の形成増加を促進し、そこから得られた生成物は同様に着色している。
４．これら副生成物及び毒性学的に許容できない反応媒質の必須の使用の結果としてもたらされる溶媒による汚染は、精製工程により除去する必要があり、費用がかかる（エネルギーに関して）。これら必須の精製工程により、既知の工程は経済的観点からあまり興味深いものではなくなっている。
５．ＢＡＰＡの純度に関する高度な要件を使用するため、全プロセス工程にて高価な品質管理を実施しなければならない。
６．健康、特に生殖作用に有害なジメチルホルムアミド中にて、従来技術に従ってプロセスが実施されるのであれば、例えば、７７％の収率が達成され得る（例６参照）。
７．反応が、毒性学的に許容可能なアセトンにて実施されるのであれば、顕著な量で生成物を単離することはできない（例９参照）。
８．副生成物の形成及び不十分な収率のため、高価な出発原料の損失を生じる（第一には反応中に、第二には精製中に）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、上述の不利な点を有さないＢＡＰＡの簡便な製造プロセスを開発することである。この製造プロセスは、特に製造効率の観点で有利にすべきである。またＢＡＰＡは特に、医薬品及び身体の衛生用品等に用いられ、対応する規格を満足しなくてはならないので、それらは、例えば用いる溶媒から生じ得る毒性学的に許容できない如何なる不純物の形跡をなくさなければならない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、この目的は、特許請求の範囲の請求項１に記載の態様によって達成される。請求項１に従えば、ＢＡＰＡの製造のための本発明に従ったプロセスは、水又は水と溶媒の混合物の反応媒質中で実施することを特徴とする。本発明のプロセスに従えば、８０％を超える収率、さらには９０％を超える収率が可能である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明は、式Ｉ：
【化３】
【０００７】
を有するビス（４−アミノ−１−ピリジニウム）アルカンを、
一般式II：
Ａ−Ｙ−Ａ’ (II)
[ここで、
Ｙは、４〜１８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり、
Ａ及びＡ’は、同一の又は異なる反応性官能基である]
を有する二官能基化したアルカンと、
一般式III：
【化４】
【０００８】
[ここで、
Ｒは、５〜１８個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルキル、シクロアルキル、又はアルキルアリール基である]
を有する４−アミノピリジンとを、反応媒質中で反応させることにより製造する方法に関し、前記反応媒質が、水又は少なくとも１０質量％の水を含有する水と有機溶媒の混合物であることを特徴とする。
【０００９】
好ましい反応性官能基Ａ及びＡ’は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシである。
【００１０】
Ｙは、好ましくは６〜１６個の炭素原子、さらに好ましくは８〜１４個の炭素原子（例えば１０個の炭素原子）を有するアルキレン基（例えば、デカ−１，１０−ジイル(dec-1,10-diyl)基）である。
【００１１】
Ｒは、６〜１５個の炭素原子、特に８〜１２個の炭素原子を有する、アルキル、シクロアルキル又はアルキルアリール基、特にアルキル基（例えば、ｎ−オクチル基）が好ましい。
【００１２】
水性反応媒質の有機溶媒は、アルコール、グリコール、ポリオール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール、エーテル、グリコールモノエーテル及びグリコールジエーテル、完全若しくは不完全にエーテル化したポリオール及び完全若しくは不完全にエーテル化したポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコール、及びそれらの混合物から選択される。好ましいものとしては、１，２−プロピレングリコール、フェノキシプロパノール及びフェノキシエタノールが挙げられる。特に好ましいものとしては、フェノキシエタノール、２−フェノキシ−１−プロパノール及び１−フェノキシ−２−プロパノールの溶媒（又はそれらの溶媒の混合物）が挙げられる。例えば、何れの好ましい比、好ましくは１質量部：１００質量部〜１００質量部：１質量部、特に３０質量部：７０質量部〜９９質量部：１質量部での２−フェノキシ−１−プロパノール及び１−フェノキシ−２−プロパノールの混合物（例えば、市販の２−フェノキシ−１−プロパノール８５質量部及び１−フェノキシ−２−プロパノール１５質量部の混合物）を使用することが可能である。
【００１３】
本発明に従ったプロセスの反応媒質は、少なくとも１０質量％、好ましくは少なくとも３０質量％、さらに好ましくは少なくとも５０質量％（例えば、７０質量％）、さらには最大で１００質量％までの水を含有し、従って、多くとも９０質量％、好ましくは多くとも７０質量％、さらに好ましくは多くとも５０質量％（例えば、３０質量％）、さらには０質量％にいたるまでの有機溶媒を含有する。本発明に従ったプロセスは、単に毒性学的に許容できない如何なる溶媒を使用する必要がないという理由だけで有利であり、従って、対応する規格を満足するために、毒性学的に許容することができない溶媒残渣の少量（例えば、１質量％未満）でさえ、既知のプロセスでは常に必要な除去が、本発明のプロセスに従って製造した生成物の場合には不要となる。
【００１４】
好ましい態様において、有機溶媒は存在せず、即ち反応媒質は水である。
さらに反応混合物は、例えば、塩化カリウム又は塩化ナトリウムのような塩を含有することが可能であり、既知であるように、塩の付加は反応混合物の沸点を上昇させる。
さらに、本発明は、抗菌組成物（例えば、身体のケア用組成物）における、本発明に従ったプロセスによって製造した生成物の使用に関する。
【００１５】
式（III）に従った反応物質４−アミノピリジン及び式（II）に従った二官能基化したアルカンは、反応媒質に添加される。得られた反応混合物は、好ましくは多くとも８０質量％、さらに好ましくは多くとも６５質量％（例えば、５０質量％）の反応媒質を含有する。これに関して、多相系（例えば、２相系）が形成されることが可能である。反応速度を増加させるために、式Ｉの反応生成物ビス（４−アミノ−１−ピリジニウム）アルカンを、乳化剤として添加することが可能である。式IIIのアミノピリジン０．２ｍｏｌのバッチサイズにおいて、反応媒質の好ましい量は、５〜３０ｍＬ、特に１０〜２０ｍＬ（例えば、１５ｍＬ）である。
【００１６】
反応は、７０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃（例えば、１００℃）に加熱して実施され、望ましい場合には、１〜２０ｂａｒ、好ましくは２〜１０ｂａｒ（例えば、５ｂａｒ）の圧力下にて、大気圧下での反応媒質の沸点より高い温度で反応を実施することが可能である。好ましい態様において、反応は、還流下で行う。より好ましい水の反応媒質(有機溶媒を含まない）中で、反応は、水の沸点にて、好ましくは１００〜１１０℃（例えば１００℃）にて、１〜１０ｂａｒ（例えば、１ｂａｒ又は５ｂａｒ）で好ましく実施される。
【００１７】
また、出発原料である式IIIの４−アミノピリジンは、それぞれのそのハロゲン化水素塩との混合物の形態で（何れの好ましい比にて、好ましくは１：１００〜１００：１にて）、又はそのハロゲン化水素塩の形態で使用され得ることは、当業者に理解されるであろう。
【００１８】
加熱は、１〜４８時間、好ましくは４〜２０時間、さらに好ましくは６〜１２時間（例えば、８時間又は１０時間）後に終了させる。反応の進行は、望ましい場合には、例えばｐＨを測定することでモニターされ得る。
【００１９】
反応媒質から生成物を完全に沈殿させ、従って収率を上げるために、望ましい場合には、冷却中に、本発明に従った溶媒の量又はそれ以上の量を添加することができる。さらに、その結果として、例えば、特に粗い結晶形態又は細かい結晶形態が望ましい場合には、生成物の所望の特定の結晶化が達成され得る。結晶化に影響を及ぼすためのこれらの方法は、当業者にとって既知である。更なる処理中に、収率の損失が生じ得る。
【００２０】
５０℃以下、好ましくは４５℃未満、さらに好ましくは３５℃未満（例えば、２０℃又は５℃）に冷却した後に、反応を終了させ、生成物が反応媒質に不溶であるならば、例えば濾過によって、又は生成物を沈殿させるために、例えば非極性溶媒を用いて反応媒質を希釈することによって、又は反応媒質を蒸発させることによって（この場合には、生成物は残渣として残る）のような、通常の方法で生成物を単離する。より好ましい態様において、完全に沈殿させるために、この冷却段階中に、好ましくは５０℃以下、さらに好ましくは４５〜３５℃にて、アセトンを添加する。単離した粗製生成物は、高純度を有するが、望ましい場合には、例えば、活性炭又は珪藻土のような吸収剤の存在下にて、適切な溶媒から結晶化することでさらに精製することができる。生成物ＢＡＰＡのある特定の純度が望ましい場合には、既知のプロセスに従って、例えば出発原料のような不純物を除去することが可能である。本発明のプロセスによって得られるＢＡＰＡの場合には、それは既に高純度の粗製生成物の形態にあるが、例えば、水（例として、氷で冷やした水）で洗浄することにより精製を実施することができる。好ましい精製方法は、何れの好ましい比にて、好ましくは１：１０〜２０：１、さらに好ましくは５：１〜１５：１（例えば１０：１）でのアセトンと水の混合物中に、本発明に従った粗製生成物を任意に加温して溶解させ、次に好ましくは２０℃未満、さらに好ましくは１０℃未満（例えば、５℃）に該混合物を冷却し、生成物を沈殿させ、それを濾別することによる、容易でかつ繰り返しのアセトン／水からの再結晶である。
【００２１】
本発明のプロセスによって製造されるＢＡＰＡは、アニオンＡおよびＡ’を含有する塩である。アニオン性基は、望ましい場合には、既知のイオン交換方法によって変更することができる。非常に多くの種々のアニオンを含有する可溶性及び不溶性のＢＡＰＡを製造するこれらの方法は、本技術分野で既知であり、それらの概要は、特にDE 27 08 331 C2に挙げられる。
【００２２】
ＢＡＰＡは、ピリジウム塩の形態にあることが可能であり、また相当するキノイド限界構造における異性体の塩、及びそれらの混合物として存在し得ることは、当業者にとって既知である。
【００２３】
以下に記載するように、ＢＡＰＡは、グラム陽性菌及びグラム陰性菌、様々な種の真菌及びヘルペスウイルスを含む様々な種の微生物に対して抗菌活性を有する。したがって、ＢＡＰＡは、抗菌組成物及び／又は防腐剤組成物における使用に適切であり、それはヒトの皮膚又は他の組織から微生物を取り除いて、無生物表面(inanimate surface)を防腐処理するか、又は消毒するために、局所的に使用することができる。従って、ＢＡＰＡは、創傷の治療における局所的な消毒溶液において、外科用ハンドウォッシュ、患者の術前の皮膚用調製物、石鹸及びシャンプーのような抗菌洗浄剤において、又は家庭用及び産業用洗浄剤、消毒剤及び保護塗料（例えば、塗料、ラッカー若しくはワニス及びワックス）において使用することができる。ＢＡＰＡは、通例の希釈剤又はキャリア、融和性の(compatible)カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤又は非イオン性界面活性剤、緩衝剤、芳香剤、及び着色剤と組み合わせることにより、上記に示した目的のための使用に適切なものとなり、例えば、ブラッシング、噴霧、ドッティング(dotting)又は浸漬のような通例の方法にて、消毒すべき表面に使用される。
【００２４】
皮膚洗浄剤としての使用において、本発明のプロセスによって製造されるＢＡＰＡは、液体製剤において使用することができ、望ましい場合には、液体製剤は特定の添加剤を用いて増粘し、ゲル又はペーストにすることが可能であり、又は通例の方法に従って成型してスティックにすることが可能である。例えば、該化合物は、何れの薬学的に有用な融和性の界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤、アミンオキシドを用いるか、又はそれらの混合物とともに処方することができる。さらに製剤は、例えば、水又はＣ1〜Ｃ5アルカノール、酸、塩基又はｐＨ５．０〜７．５に保つための緩衝剤、並びに任意に香料及び色素のような薬学的に有用な希釈剤を含有することができる。
【００２５】
本発明に従ったプロセスによって製造されるＢＡＰＡは、一般に２０質量％、好ましくは０．０５質量％〜１０質量％、さらに好ましくは０．５〜５質量％（例えば１．０又は２．０質量％）に至るまでの濃度で、かかる処方に用いられる。
【００２６】
また該化合物は、例えば慣例のローション剤、軟膏若しくはクリームの基礎材料（例えば、アルキルポリエーテルアルコール、セチルアルコール又はステアリルアルコール）に組み込むことによって得られるローション剤、軟膏若しくはクリーム、又は慣例のパウダー基礎材料（例えば、スターチ又はタルク）に組み込むことによって得られるパウダー、又は慣例のゲル基礎材料（例えば、グリセリール又はトラガカントゴム）に組み込むことによって得られるゲルのような、細菌感染、真菌感染及びヘルペスウイルス感染の治療に適切な薬剤用賦形剤中にて処方され得る。またそれらは、エアロゾルスプレー又は泡としての使用のために処方され得る。
【００２７】
無生物表面の防腐処理及び消毒における使用の場合には、該化合物は、既知の洗浄剤及び基礎材料（例えば、リン酸三ナトリウム又はホウ砂）とともに処方され得る。
【００２８】
ＢＡＰＡは、歯苔の形成予防に効果的である。本発明に従ったプロセスによって製造されるＢＡＰＡをかかる用途に使用することを意図する場合には、それらはうがい剤又は歯みがき剤の形態で、歯に有利に使用することができる。該化合物は、うがい剤及び歯みがき処方に用いる慣例の成分（例えば、水、アルコール、グリセロール、緩衝剤、増粘剤(thickener)、香料及び着色剤）とともに処方することが可能である。
【００２９】
上述の製剤に存在する賦形剤、希釈剤、キャリア及び添加剤は、ＢＡＰＡと融和性であり、即ちＢＡＰＡの抗菌活性、抗真菌活性及び殺ウイルス活性は、賦形剤、希釈剤、キャリア又は他の添加剤の性質に起因する効果によって損なわれないことは言うまでもない。
【００３０】
従って、本発明に従ったプロセスの利点を下記に示す：
・コスト的に有効な反応媒質
・毒性学的に許容可能な反応媒質（従って生成物は、自動的に毒性学的に許容できない溶媒残渣を含まない）
・比較的低い反応温度
・少ない副生成物形成
・経済的な製造プロセス（例えば、より低い再蒸留のコスト又はまったくかからない再蒸留のコストの結果として）
・反応媒質に対する反応物質（又は反応生成物）の好ましい比率（例えば、１：１の比）が可能（従って、エネルギーに関して経済的である）
・生成物ＢＡＰＡの高純度及び高収率（これは規格を満足する）
・プラントの安全性の改善（特に、爆発の危険性を低減することによって）
・８０％以上、さらには９０％以上の望ましい生成物の高収率が可能（従って供給原料に関して経済的である）
以下の例は、本発明に従ったプロセスの利点を説明する。
【００３１】
【実施例】
例
以下の例において、「オクテニジンジヒドロクロリド(octenidine dihydrochlorode)」は、Ｎ，Ｎ−（デカン−１，１０−ジイルジ−１（４Ｈ）−ピリジル−４−イリデン）ビス（オクチルアンモニウム）ジクロリド又はその異性体である１，１’−（デカン−１，１０−ジイル）ビス［４−（オクチルアミノ）ピリジニウム］ジクロリドを意味する。
【００３２】
例１
４−オクチルアミノピリジン２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）、１，１０−ジクロロデカン１０．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）及び脱塩水３０ｍｌを合わせて、攪拌しながら還流させた。初めは濁った黄色がかった溶液が、３時間に黄色透明になった。それを還流下でさらに１時間攪拌した後に、５℃に冷却した。得られた白色の半固形状ペーストを吸引濾過して濾別し、無色結晶の形態にある生成物オクテニジンジヒドロクロリドを、氷で冷やした水で洗浄した。
【００３３】
例２
４−オクチルアミノピリジン４１．３ｇ（０．２ｍｏｌ）、１，１０−ジクロロデカン２１．０ｇ（０．１ｍｏｌ）及び脱塩水１５．７ｍｌを合わせて、攪拌しながら還流させた。４−オクチルアミノピリジンは４５℃から溶け始めた。１０５℃に温度が上昇し、反応液は均一となり、該混合物を１００℃にて６時間攪拌した。次に透明でわずかに黄色がかった溶液を５０℃に冷却し、アセトン１００ｍｌを添加して、透明なわずかに黄色がかった溶液を得て、さらにアセトン１７０ｍｌを添加した後に、該混合物を５℃に冷却した。生成物を吸引濾過して濾別し、氷で冷やしたアセトンで洗浄し、乾燥した（無色結晶、収量５３．４ｇ、０．０８５７ｍｏｌ、理論量の８５．７％、融点２１４〜２１７℃）。生成物は、＞９９．３％の純度を有しており、規格を満たしている。
【００３４】
例３
４−オクチルアミノピリジン４１．３ｇ（０．２ｍｏｌ）、１，１０−ジクロロデカン２１．０ｇ（０．１ｍｏｌ）及び脱塩水２７．１ｍｌを合わせて、攪拌しながら還流させた。４−オクチルアミノピリジンは４５℃から溶け始め、初めは二相だった反応混合物が、１００℃にて４５分間後に一相になった。１００℃にて６時間攪拌し、次に透明な黄色がかった溶液を５０℃に冷却し、アセトン２７０ｍｌを添加した。５℃に冷却した後に、生成物を吸引濾過して濾別し、氷で冷やしたアセトンで洗浄し、乾燥した（無色結晶、４７．１ｇ、理論量の７５．５％、融点２１５〜２１７℃）。
【００３５】
例４
４−オクチルアミノピリジン２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）、１，１０−ジクロロデカン１０．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）及び脱塩水５．５ｍｌを合わせて、攪拌しながら５時間還流させた。透明な黄色がかった溶液を徐々に冷却し、約６０℃で該反応混合物は固体になった。アセトン１３０ｍｌ及びさらに脱塩水８ｍｌを添加すると、透明でわずかに黄色がかった溶液が得られ、それを５℃に冷却した。生成物を吸引濾過して濾別し、氷で冷やした少量のアセトンで洗浄した（無色結晶、融点２１４〜２１７℃、２６．６ｇ、理論量の８５．３％に相当する）。
【００３６】
結果：
所望の生成物への収率は、９０％を超えることが可能である。例えば、例２に従えば、さらに処理した生成物は、理論量の８５．７％の収率、＞９９．３％の純度で得られ、毒性学的に許容できない溶媒残渣を含まない。
【００３７】
比較例
例５
４−オクチルアミノピリジン２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）、１，１０−ジクロロデカン１０．５ｇ（０．０５ｍｌ）及び１，２−プロピレングリコール３０ｍｌを合わせて、１３０℃に加熱した。この発熱反応は、温度を１４０℃に上昇させ、該反応混合物は淡橙色になった。該混合物を１３５℃にて３時間攪拌した後に、室温にまで冷却した。３日以内に、該混合物から沈殿物は得られず、水１５０ｍｌを添加した後に、少量の淡橙色の結晶性沈殿物を吸引濾過して濾別した。
【００３８】
例６
４−オクチルアミノピリジン２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）、１，１０−ジクロロデカン１０．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌを合わせて、１３０℃に加熱した。この発熱反応は、温度を１４０℃まで上昇させ、該混合物は赤色になった。該混合物をさらに１３５℃にて３時間攪拌し、冷却中に、結晶スラッジが約９０℃から晶出し、それを吸引濾過して濾別し、ＤＭＦで洗浄して淡赤色結晶が得られた。得られた湿った結晶（３７．１ｇ）を、アセトン（１２５ｍｌ）及び脱塩水（７．５ｍｌ）の混合物に溶解し、５℃に冷却した後に、生成物を吸引濾過して濾別し、冷やしたアセトンで洗浄した（無色結晶、純度９９．１％、２４．１ｇ、０．０３８７ｍｏｌ、理論量の７７．４％）。
【００３９】
例７
４−オクチルアミノピリジン２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）、１，１０−ジクロロデカン１０．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリドン３０ｍｌを合わせて、１３０℃に加熱した。この発熱反応は、温度を１４０℃まで上昇させ、該混合物は深紅色になった。該反応液をさらに１３５℃にて３時間攪拌し、冷却中に、結晶スラッジが約９０℃から晶化し、それを吸引濾過して濾別し、ＮＭＰで洗浄して、淡赤色結晶を得た。
【００４０】
例８
４−オクチルアミノピリジン２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）、１，１０−ジクロロデカン１０．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）及びホワイト・スピリット（沸点１５５〜２００℃）３０ｍｌを合わせて、１３０℃に加熱した。この発熱反応は、温度を１５５℃に上昇させ、その同じ温度で白色結晶が沈殿した。該反応混合物をさらに１４０℃にて４時間攪拌し、室温に冷却した後に、非常に細かい結晶スラッジを濾紙上に濾過し、石油エーテルで洗浄して、ベージュ色の固形物質を得た。この例における反応生成物オクタニジンジヒドロクロリドは、非常に細かい形態で製造されるために、吸引濾過して濾別するのが非常に困難である。
【００４１】
例９
４−オクチルアミノピリジン４１．３ｇ（０．２ｍｏｌ）、１，１０−ジクロロデカン２１．１ｇ（０．１ｍｏｌ）及びアセトン２５０ｍｌを合わせて、還流させた。初めは無色透明の液体が、４４時間後に、黄色の溶液中に少量の無色結晶を形成した。顕著な量で生成物を単離することはできない。
【００４２】
比較例の結果：
比較例５〜８のプロセスによって得られる生成物は、視覚的な点で低純度であるとすぐに確認され（それらは黄色がかっているか、赤みを帯びているか、又はベージュに色づいている）、薄層クロマトグラフィ（溶出液クロロホルム：メタノール１：１）で純粋ではなく、Ｒf＝０．７に不純物が存在する（これは確認することはできなかった）。その後に、再結晶することで、収率は不十分な値にまで下がってしまうものの、優れた純度を有する生成物を得ることができる。例えば、例６に従えば、第一に、ほんの７７．４％の収率で、９９．１％の純度にて生成物は生産されるが、第二に、毒性学的に許容できない、健康、特に生殖作用に有害なＤＭＦが依然として存在している。
【発明の属する技術分野】
本発明は、二官能基化したアルカンと、４−アミノピリジンを反応させることによって、ビス（４−アミノ−１−ピリジニウム）アルカン（ＢＡＰＡ）を製造するプロセスに関する。さらに、本発明は、製品、特に身体の衛生用品における使用に関し、本発明に従った方法によって製造したＢＡＰＡは該製品に添加される。
【０００２】
【従来の技術】
DE 27 08 331 C2には、低級アルカノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような不活性溶媒中で、温度８０℃〜１５０℃にて、時間１時間〜２４時間のＢＡＰＡの製造について開示されており、また溶媒の非存在下、１２０℃〜１５０℃にて、約２〜５時間、理論量の反応成分を加熱することによる反応も開示されている。非プロトン性溶媒及び同様の反応条件について、Baileyらにより、J. Med. Chem. 1984, 27, 1457〜64に記載されている。
【０００３】
しかしながら、ＢＡＰＡの既知の製造プロセスは、数多くの不利な点を有している：
１．有機溶媒（従来技術における好ましいプロセスにおいて、これら有機溶媒は、アセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（これは健康、特に生殖作用に有害である）のような毒性学的に許容されない溶媒である）の使用は、製造中に特有の技術上の問題（例えば、爆発の危険性等）と関連する。
２．有機溶媒の使用は、溶媒を加熱処理して、処分しなければならなくて、その全てがエネルギーを要するために、製造コストを増加させる。
３．比較的高い反応温度は、反応中の反応混合物の着色から明らかなように、副生成物の形成増加を促進し、そこから得られた生成物は同様に着色している。
４．これら副生成物及び毒性学的に許容できない反応媒質の必須の使用の結果としてもたらされる溶媒による汚染は、精製工程により除去する必要があり、費用がかかる（エネルギーに関して）。これら必須の精製工程により、既知の工程は経済的観点からあまり興味深いものではなくなっている。
５．ＢＡＰＡの純度に関する高度な要件を使用するため、全プロセス工程にて高価な品質管理を実施しなければならない。
６．健康、特に生殖作用に有害なジメチルホルムアミド中にて、従来技術に従ってプロセスが実施されるのであれば、例えば、７７％の収率が達成され得る（例６参照）。
７．反応が、毒性学的に許容可能なアセトンにて実施されるのであれば、顕著な量で生成物を単離することはできない（例９参照）。
８．副生成物の形成及び不十分な収率のため、高価な出発原料の損失を生じる（第一には反応中に、第二には精製中に）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、上述の不利な点を有さないＢＡＰＡの簡便な製造プロセスを開発することである。この製造プロセスは、特に製造効率の観点で有利にすべきである。またＢＡＰＡは特に、医薬品及び身体の衛生用品等に用いられ、対応する規格を満足しなくてはならないので、それらは、例えば用いる溶媒から生じ得る毒性学的に許容できない如何なる不純物の形跡をなくさなければならない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、この目的は、特許請求の範囲の請求項１に記載の態様によって達成される。請求項１に従えば、ＢＡＰＡの製造のための本発明に従ったプロセスは、水又は水と溶媒の混合物の反応媒質中で実施することを特徴とする。本発明のプロセスに従えば、８０％を超える収率、さらには９０％を超える収率が可能である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明は、式Ｉ：
【化３】
を有するビス（４−アミノ−１−ピリジニウム）アルカンを、
一般式II：
Ａ−Ｙ−Ａ’ (II)
[ここで、
Ｙは、４〜１８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり、
Ａ及びＡ’は、同一の又は異なる反応性官能基である]
を有する二官能基化したアルカンと、
一般式III：
【化４】
[ここで、
Ｒは、５〜１８個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルキル、シクロアルキル、又はアルキルアリール基である]
を有する４−アミノピリジンとを、反応媒質中で反応させることにより製造する方法に関し、前記反応媒質が、水又は少なくとも１０質量％の水を含有する水と有機溶媒の混合物であることを特徴とする。
【０００９】
好ましい反応性官能基Ａ及びＡ’は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシである。
【００１０】
Ｙは、好ましくは６〜１６個の炭素原子、さらに好ましくは８〜１４個の炭素原子（例えば１０個の炭素原子）を有するアルキレン基（例えば、デカ−１，１０−ジイル(dec-1,10-diyl)基）である。
【００１１】
Ｒは、６〜１５個の炭素原子、特に８〜１２個の炭素原子を有する、アルキル、シクロアルキル又はアルキルアリール基、特にアルキル基（例えば、ｎ−オクチル基）が好ましい。
【００１２】
水性反応媒質の有機溶媒は、アルコール、グリコール、ポリオール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール、エーテル、グリコールモノエーテル及びグリコールジエーテル、完全若しくは不完全にエーテル化したポリオール及び完全若しくは不完全にエーテル化したポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコール、及びそれらの混合物から選択される。好ましいものとしては、１，２−プロピレングリコール、フェノキシプロパノール及びフェノキシエタノールが挙げられる。特に好ましいものとしては、フェノキシエタノール、２−フェノキシ−１−プロパノール及び１−フェノキシ−２−プロパノールの溶媒（又はそれらの溶媒の混合物）が挙げられる。例えば、何れの好ましい比、好ましくは１質量部：１００質量部〜１００質量部：１質量部、特に３０質量部：７０質量部〜９９質量部：１質量部での２−フェノキシ−１−プロパノール及び１−フェノキシ−２−プロパノールの混合物（例えば、市販の２−フェノキシ−１−プロパノール８５質量部及び１−フェノキシ−２−プロパノール１５質量部の混合物）を使用することが可能である。
【００１３】
本発明に従ったプロセスの反応媒質は、少なくとも１０質量％、好ましくは少なくとも３０質量％、さらに好ましくは少なくとも５０質量％（例えば、７０質量％）、さらには最大で１００質量％までの水を含有し、従って、多くとも９０質量％、好ましくは多くとも７０質量％、さらに好ましくは多くとも５０質量％（例えば、３０質量％）、さらには０質量％にいたるまでの有機溶媒を含有する。本発明に従ったプロセスは、単に毒性学的に許容できない如何なる溶媒を使用する必要がないという理由だけで有利であり、従って、対応する規格を満足するために、毒性学的に許容することができない溶媒残渣の少量（例えば、１質量％未満）でさえ、既知のプロセスでは常に必要な除去が、本発明のプロセスに従って製造した生成物の場合には不要となる。
【００１４】
好ましい態様において、有機溶媒は存在せず、即ち反応媒質は水である。
さらに反応混合物は、例えば、塩化カリウム又は塩化ナトリウムのような塩を含有することが可能であり、既知であるように、塩の付加は反応混合物の沸点を上昇させる。
さらに、本発明は、抗菌組成物（例えば、身体のケア用組成物）における、本発明に従ったプロセスによって製造した生成物の使用に関する。
【００１５】
式（III）に従った反応物質４−アミノピリジン及び式（II）に従った二官能基化したアルカンは、反応媒質に添加される。得られた反応混合物は、好ましくは多くとも８０質量％、さらに好ましくは多くとも６５質量％（例えば、５０質量％）の反応媒質を含有する。これに関して、多相系（例えば、２相系）が形成されることが可能である。反応速度を増加させるために、式Ｉの反応生成物ビス（４−アミノ−１−ピリジニウム）アルカンを、乳化剤として添加することが可能である。式IIIのアミノピリジン０．２ｍｏｌのバッチサイズにおいて、反応媒質の好ましい量は、５〜３０ｍＬ、特に１０〜２０ｍＬ（例えば、１５ｍＬ）である。
【００１６】
反応は、７０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃（例えば、１００℃）に加熱して実施され、望ましい場合には、１〜２０ｂａｒ、好ましくは２〜１０ｂａｒ（例えば、５ｂａｒ）の圧力下にて、大気圧下での反応媒質の沸点より高い温度で反応を実施することが可能である。好ましい態様において、反応は、還流下で行う。より好ましい水の反応媒質(有機溶媒を含まない）中で、反応は、水の沸点にて、好ましくは１００〜１１０℃（例えば１００℃）にて、１〜１０ｂａｒ（例えば、１ｂａｒ又は５ｂａｒ）で好ましく実施される。
【００１７】
また、出発原料である式IIIの４−アミノピリジンは、それぞれのそのハロゲン化水素塩との混合物の形態で（何れの好ましい比にて、好ましくは１：１００〜１００：１にて）、又はそのハロゲン化水素塩の形態で使用され得ることは、当業者に理解されるであろう。
【００１８】
加熱は、１〜４８時間、好ましくは４〜２０時間、さらに好ましくは６〜１２時間（例えば、８時間又は１０時間）後に終了させる。反応の進行は、望ましい場合には、例えばｐＨを測定することでモニターされ得る。
【００１９】
反応媒質から生成物を完全に沈殿させ、従って収率を上げるために、望ましい場合には、冷却中に、本発明に従った溶媒の量又はそれ以上の量を添加することができる。さらに、その結果として、例えば、特に粗い結晶形態又は細かい結晶形態が望ましい場合には、生成物の所望の特定の結晶化が達成され得る。結晶化に影響を及ぼすためのこれらの方法は、当業者にとって既知である。更なる処理中に、収率の損失が生じ得る。
【００２０】
５０℃以下、好ましくは４５℃未満、さらに好ましくは３５℃未満（例えば、２０℃又は５℃）に冷却した後に、反応を終了させ、生成物が反応媒質に不溶であるならば、例えば濾過によって、又は生成物を沈殿させるために、例えば非極性溶媒を用いて反応媒質を希釈することによって、又は反応媒質を蒸発させることによって（この場合には、生成物は残渣として残る）のような、通常の方法で生成物を単離する。より好ましい態様において、完全に沈殿させるために、この冷却段階中に、好ましくは５０℃以下、さらに好ましくは４５〜３５℃にて、アセトンを添加する。単離した粗製生成物は、高純度を有するが、望ましい場合には、例えば、活性炭又は珪藻土のような吸収剤の存在下にて、適切な溶媒から結晶化することでさらに精製することができる。生成物ＢＡＰＡのある特定の純度が望ましい場合には、既知のプロセスに従って、例えば出発原料のような不純物を除去することが可能である。本発明のプロセスによって得られるＢＡＰＡの場合には、それは既に高純度の粗製生成物の形態にあるが、例えば、水（例として、氷で冷やした水）で洗浄することにより精製を実施することができる。好ましい精製方法は、何れの好ましい比にて、好ましくは１：１０〜２０：１、さらに好ましくは５：１〜１５：１（例えば１０：１）でのアセトンと水の混合物中に、本発明に従った粗製生成物を任意に加温して溶解させ、次に好ましくは２０℃未満、さらに好ましくは１０℃未満（例えば、５℃）に該混合物を冷却し、生成物を沈殿させ、それを濾別することによる、容易でかつ繰り返しのアセトン／水からの再結晶である。
【００２１】
本発明のプロセスによって製造されるＢＡＰＡは、アニオンＡおよびＡ’を含有する塩である。アニオン性基は、望ましい場合には、既知のイオン交換方法によって変更することができる。非常に多くの種々のアニオンを含有する可溶性及び不溶性のＢＡＰＡを製造するこれらの方法は、本技術分野で既知であり、それらの概要は、特にDE 27 08 331 C2に挙げられる。
【００２２】
ＢＡＰＡは、ピリジウム塩の形態にあることが可能であり、また相当するキノイド限界構造における異性体の塩、及びそれらの混合物として存在し得ることは、当業者にとって既知である。
【００２３】
以下に記載するように、ＢＡＰＡは、グラム陽性菌及びグラム陰性菌、様々な種の真菌及びヘルペスウイルスを含む様々な種の微生物に対して抗菌活性を有する。したがって、ＢＡＰＡは、抗菌組成物及び／又は防腐剤組成物における使用に適切であり、それはヒトの皮膚又は他の組織から微生物を取り除いて、無生物表面(inanimate surface)を防腐処理するか、又は消毒するために、局所的に使用することができる。従って、ＢＡＰＡは、創傷の治療における局所的な消毒溶液において、外科用ハンドウォッシュ、患者の術前の皮膚用調製物、石鹸及びシャンプーのような抗菌洗浄剤において、又は家庭用及び産業用洗浄剤、消毒剤及び保護塗料（例えば、塗料、ラッカー若しくはワニス及びワックス）において使用することができる。ＢＡＰＡは、通例の希釈剤又はキャリア、融和性の(compatible)カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤又は非イオン性界面活性剤、緩衝剤、芳香剤、及び着色剤と組み合わせることにより、上記に示した目的のための使用に適切なものとなり、例えば、ブラッシング、噴霧、ドッティング(dotting)又は浸漬のような通例の方法にて、消毒すべき表面に使用される。
【００２４】
皮膚洗浄剤としての使用において、本発明のプロセスによって製造されるＢＡＰＡは、液体製剤において使用することができ、望ましい場合には、液体製剤は特定の添加剤を用いて増粘し、ゲル又はペーストにすることが可能であり、又は通例の方法に従って成型してスティックにすることが可能である。例えば、該化合物は、何れの薬学的に有用な融和性の界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤、アミンオキシドを用いるか、又はそれらの混合物とともに処方することができる。さらに製剤は、例えば、水又はＣ1〜Ｃ5アルカノール、酸、塩基又はｐＨ５．０〜７．５に保つための緩衝剤、並びに任意に香料及び色素のような薬学的に有用な希釈剤を含有することができる。
【００２５】
本発明に従ったプロセスによって製造されるＢＡＰＡは、一般に２０質量％、好ましくは０．０５質量％〜１０質量％、さらに好ましくは０．５〜５質量％（例えば１．０又は２．０質量％）に至るまでの濃度で、かかる処方に用いられる。
【００２６】
また該化合物は、例えば慣例のローション剤、軟膏若しくはクリームの基礎材料（例えば、アルキルポリエーテルアルコール、セチルアルコール又はステアリルアルコール）に組み込むことによって得られるローション剤、軟膏若しくはクリーム、又は慣例のパウダー基礎材料（例えば、スターチ又はタルク）に組み込むことによって得られるパウダー、又は慣例のゲル基礎材料（例えば、グリセリール又はトラガカントゴム）に組み込むことによって得られるゲルのような、細菌感染、真菌感染及びヘルペスウイルス感染の治療に適切な薬剤用賦形剤中にて処方され得る。またそれらは、エアロゾルスプレー又は泡としての使用のために処方され得る。
【００２７】
無生物表面の防腐処理及び消毒における使用の場合には、該化合物は、既知の洗浄剤及び基礎材料（例えば、リン酸三ナトリウム又はホウ砂）とともに処方され得る。
【００２８】
ＢＡＰＡは、歯苔の形成予防に効果的である。本発明に従ったプロセスによって製造されるＢＡＰＡをかかる用途に使用することを意図する場合には、それらはうがい剤又は歯みがき剤の形態で、歯に有利に使用することができる。該化合物は、うがい剤及び歯みがき処方に用いる慣例の成分（例えば、水、アルコール、グリセロール、緩衝剤、増粘剤(thickener)、香料及び着色剤）とともに処方することが可能である。
【００２９】
上述の製剤に存在する賦形剤、希釈剤、キャリア及び添加剤は、ＢＡＰＡと融和性であり、即ちＢＡＰＡの抗菌活性、抗真菌活性及び殺ウイルス活性は、賦形剤、希釈剤、キャリア又は他の添加剤の性質に起因する効果によって損なわれないことは言うまでもない。
【００３０】
従って、本発明に従ったプロセスの利点を下記に示す：
・コスト的に有効な反応媒質
・毒性学的に許容可能な反応媒質（従って生成物は、自動的に毒性学的に許容できない溶媒残渣を含まない）
・比較的低い反応温度
・少ない副生成物形成
・経済的な製造プロセス（例えば、より低い再蒸留のコスト又はまったくかからない再蒸留のコストの結果として）
・反応媒質に対する反応物質（又は反応生成物）の好ましい比率（例えば、１：１の比）が可能（従って、エネルギーに関して経済的である）
・生成物ＢＡＰＡの高純度及び高収率（これは規格を満足する）
・プラントの安全性の改善（特に、爆発の危険性を低減することによって）
・８０％以上、さらには９０％以上の望ましい生成物の高収率が可能（従って供給原料に関して経済的である）
以下の例は、本発明に従ったプロセスの利点を説明する。
【００３１】
【実施例】
例
以下の例において、「オクテニジンジヒドロクロリド(octenidine dihydrochlorode)」は、Ｎ，Ｎ−（デカン−１，１０−ジイルジ−１（４Ｈ）−ピリジル−４−イリデン）ビス（オクチルアンモニウム）ジクロリド又はその異性体である１，１’−（デカン−１，１０−ジイル）ビス［４−（オクチルアミノ）ピリジニウム］ジクロリドを意味する。
【００３２】
例１
４−オクチルアミノピリジン２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）、１，１０−ジクロロデカン１０．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）及び脱塩水３０ｍｌを合わせて、攪拌しながら還流させた。初めは濁った黄色がかった溶液が、３時間に黄色透明になった。それを還流下でさらに１時間攪拌した後に、５℃に冷却した。得られた白色の半固形状ペーストを吸引濾過して濾別し、無色結晶の形態にある生成物オクテニジンジヒドロクロリドを、氷で冷やした水で洗浄した。
【００３３】
例２
４−オクチルアミノピリジン４１．３ｇ（０．２ｍｏｌ）、１，１０−ジクロロデカン２１．０ｇ（０．１ｍｏｌ）及び脱塩水１５．７ｍｌを合わせて、攪拌しながら還流させた。４−オクチルアミノピリジンは４５℃から溶け始めた。１０５℃に温度が上昇し、反応液は均一となり、該混合物を１００℃にて６時間攪拌した。次に透明でわずかに黄色がかった溶液を５０℃に冷却し、アセトン１００ｍｌを添加して、透明なわずかに黄色がかった溶液を得て、さらにアセトン１７０ｍｌを添加した後に、該混合物を５℃に冷却した。生成物を吸引濾過して濾別し、氷で冷やしたアセトンで洗浄し、乾燥した（無色結晶、収量５３．４ｇ、０．０８５７ｍｏｌ、理論量の８５．７％、融点２１４〜２１７℃）。生成物は、＞９９．３％の純度を有しており、規格を満たしている。
【００３４】
例３
４−オクチルアミノピリジン４１．３ｇ（０．２ｍｏｌ）、１，１０−ジクロロデカン２１．０ｇ（０．１ｍｏｌ）及び脱塩水２７．１ｍｌを合わせて、攪拌しながら還流させた。４−オクチルアミノピリジンは４５℃から溶け始め、初めは二相だった反応混合物が、１００℃にて４５分間後に一相になった。１００℃にて６時間攪拌し、次に透明な黄色がかった溶液を５０℃に冷却し、アセトン２７０ｍｌを添加した。５℃に冷却した後に、生成物を吸引濾過して濾別し、氷で冷やしたアセトンで洗浄し、乾燥した（無色結晶、４７．１ｇ、理論量の７５．５％、融点２１５〜２１７℃）。
【００３５】
例４
４−オクチルアミノピリジン２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）、１，１０−ジクロロデカン１０．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）及び脱塩水５．５ｍｌを合わせて、攪拌しながら５時間還流させた。透明な黄色がかった溶液を徐々に冷却し、約６０℃で該反応混合物は固体になった。アセトン１３０ｍｌ及びさらに脱塩水８ｍｌを添加すると、透明でわずかに黄色がかった溶液が得られ、それを５℃に冷却した。生成物を吸引濾過して濾別し、氷で冷やした少量のアセトンで洗浄した（無色結晶、融点２１４〜２１７℃、２６．６ｇ、理論量の８５．３％に相当する）。
【００３６】
結果：
所望の生成物への収率は、９０％を超えることが可能である。例えば、例２に従えば、さらに処理した生成物は、理論量の８５．７％の収率、＞９９．３％の純度で得られ、毒性学的に許容できない溶媒残渣を含まない。
【００３７】
比較例
例５
４−オクチルアミノピリジン２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）、１，１０−ジクロロデカン１０．５ｇ（０．０５ｍｌ）及び１，２−プロピレングリコール３０ｍｌを合わせて、１３０℃に加熱した。この発熱反応は、温度を１４０℃に上昇させ、該反応混合物は淡橙色になった。該混合物を１３５℃にて３時間攪拌した後に、室温にまで冷却した。３日以内に、該混合物から沈殿物は得られず、水１５０ｍｌを添加した後に、少量の淡橙色の結晶性沈殿物を吸引濾過して濾別した。
【００３８】
例６
４−オクチルアミノピリジン２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）、１，１０−ジクロロデカン１０．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌを合わせて、１３０℃に加熱した。この発熱反応は、温度を１４０℃まで上昇させ、該混合物は赤色になった。該混合物をさらに１３５℃にて３時間攪拌し、冷却中に、結晶スラッジが約９０℃から晶出し、それを吸引濾過して濾別し、ＤＭＦで洗浄して淡赤色結晶が得られた。得られた湿った結晶（３７．１ｇ）を、アセトン（１２５ｍｌ）及び脱塩水（７．５ｍｌ）の混合物に溶解し、５℃に冷却した後に、生成物を吸引濾過して濾別し、冷やしたアセトンで洗浄した（無色結晶、純度９９．１％、２４．１ｇ、０．０３８７ｍｏｌ、理論量の７７．４％）。
【００３９】
例７
４−オクチルアミノピリジン２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）、１，１０−ジクロロデカン１０．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリドン３０ｍｌを合わせて、１３０℃に加熱した。この発熱反応は、温度を１４０℃まで上昇させ、該混合物は深紅色になった。該反応液をさらに１３５℃にて３時間攪拌し、冷却中に、結晶スラッジが約９０℃から晶化し、それを吸引濾過して濾別し、ＮＭＰで洗浄して、淡赤色結晶を得た。
【００４０】
例８
４−オクチルアミノピリジン２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）、１，１０−ジクロロデカン１０．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）及びホワイト・スピリット（沸点１５５〜２００℃）３０ｍｌを合わせて、１３０℃に加熱した。この発熱反応は、温度を１５５℃に上昇させ、その同じ温度で白色結晶が沈殿した。該反応混合物をさらに１４０℃にて４時間攪拌し、室温に冷却した後に、非常に細かい結晶スラッジを濾紙上に濾過し、石油エーテルで洗浄して、ベージュ色の固形物質を得た。この例における反応生成物オクタニジンジヒドロクロリドは、非常に細かい形態で製造されるために、吸引濾過して濾別するのが非常に困難である。
【００４１】
例９
４−オクチルアミノピリジン４１．３ｇ（０．２ｍｏｌ）、１，１０−ジクロロデカン２１．１ｇ（０．１ｍｏｌ）及びアセトン２５０ｍｌを合わせて、還流させた。初めは無色透明の液体が、４４時間後に、黄色の溶液中に少量の無色結晶を形成した。顕著な量で生成物を単離することはできない。
【００４２】
比較例の結果：
比較例５〜８のプロセスによって得られる生成物は、視覚的な点で低純度であるとすぐに確認され（それらは黄色がかっているか、赤みを帯びているか、又はベージュに色づいている）、薄層クロマトグラフィ（溶出液クロロホルム：メタノール１：１）で純粋ではなく、Ｒf＝０．７に不純物が存在する（これは確認することはできなかった）。その後に、再結晶することで、収率は不十分な値にまで下がってしまうものの、優れた純度を有する生成物を得ることができる。例えば、例６に従えば、第一に、ほんの７７．４％の収率で、９９．１％の純度にて生成物は生産されるが、第二に、毒性学的に許容できない、健康、特に生殖作用に有害なＤＭＦが依然として存在している。
Claims (10)
- 式Ｉ：
一般式II：
Ａ−Ｙ−Ａ’ (II)
[ここで、
Ｙは、４〜１８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり、
Ａ及びＡ’は、同一の又は異なる反応性官能基である]を有する二官能基化したアルカンと、
一般式III：
Ｒは、５〜１８個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルキル、シクロアルキル、又はアルキルアリール基である]
を有する４−アミノピリジンとを、反応媒質中で反応させることにより製造する方法であって、前記反応媒質が、水であることを特徴とする方法。 - Ｙが、６〜１６個の炭素原子を有するアルキレン基であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- Ｙが、８〜１４個の炭素原子を有するアルキレン基であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- Ｙが、デカ−１，１０−ジイル基であることを特徴とする請求項２または３に記載の方法。
- Ｒが、６〜１５個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル又はアルキルアリール基であることを特徴とする請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
- Ｒが、８〜１２個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル又はアルキルアリール基であることを特徴とする請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
- Ｒが、アルキル基であることを特徴とする請求項５または６に記載の方法。
- Ｒが、ｎ−オクチル基であることを特徴とする請求項４〜７に記載の方法。
- Ａ及びＡ’が、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、又はｐ−トルエンスルホニルオキシからなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜８の何れか１項に記載の方法。
- Ａ及びＡ’が、同一の塩素であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
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