JP4762909B2 - 抗アポトーシス活性アプタマー - Google Patents
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Description
以下の概説により使用される物質および供給元について示す。特に記載のない場合、供給元はドイツに所在する。
CI クロロホルム/イソアミルアルコール24:1(容量/容量)混合液
1xTBE 90mM トリス、90mM ホウ酸、2mM EDTA
アプタマーは、ピリミジンヌクレオチド(UおよびC)が2’位置にOH基の代わりにNH2(アミノ)基を有する修飾RNAを表わす。本発明ではRNAポリメラーゼを使用して修飾されていないプリンおよび修飾されているピリミジンヌクレオチドを挿入することで酵素的にこの修飾RNAの合成を行う。
1)DNA No.89の配列(配列番号1)
5’−GGGAG ACGAT ATTCG TCCAT CACCG GACGG GACCA GAGGT GCCGC TGTCC GACTG AATTC TCGAC C−3’
2)ピリミジン修飾アプタマーNo.89のRNA配列(配列番号2)
(U=2’−NH2−2’−デオキシウリジン;C=2’−NH2−2’−デオキシシチジン)
5’−GGGAG ACGAU AUUCG UCCAU CACCG GACGG GACCA GAGGU GCCGC UGUCC GACUG AAUUC UCGAC C−3’
3)隣接配列を含まないピリミジン修飾アプタマーNo.89のコア領域のRNA配列(配列番号3)
(U=2’−NH2−2’−デオキシウリジン;C=2’−NH2−2’−デオキシシチジン)
5’−ACCGG ACGGG ACCAG AGGUG C−3’
4)アプタマー変異「89−2」(58nt)のRNA配列(配列番号4)
(U=2’−NH2−2’−デオキシウリジン;C=2’−NH2−2’−デオキシシチジン)
5’−GGGAG ACGAU AUUCG UCCAU CACCG GACGG GACCA GAGGU GCCGC UGUCC GACAU GGA−3’
5)アプタマー変異No.89−Z(30nt)のRNA配列(配列番号5)
(U=2’−NH2−2’−デオキシウリジン;C=2’−NH2−2’−デオキシシチジン)
5’−ACCGG ACGGG ACCAG AGGUG CCGCU GUCCG−3’
6)DNA No.82の配列(配列番号6)
5’−GGGAG ACGAT ATTCG TCCAT CGGGA GCAGG GAAGG GGGCC GCTGT CCGAC TGAAT TCTCG ACC−3’
7)ピリミジン修飾アプタマーNo.82のRNA配列(配列番号7)
(U=2’−NH2−2’−デオキシウリジン;C=2’−NH2−2’−デオキシシチジン)
5’−GGGAG ACGAU AUUCG UCCAU CGGGA GCAGG GAAGG GGGCC GCUGU CCGAC UGAAU UCUCG ACC−3’
8)隣接配列を含まないピリミジン修飾アプタマーNo.82のコア領域のRNA配列(配列番号8)
(U=2’−NH2−2’−デオキシウリジン;C=2’−NH2−2’−デオキシシチジン)
5’−GGGAG CAGGG AAGGG GGC−3’
9)アプタマー変異「82−Z」(30nt)のRNA配列(配列番号9)
(U=2’−NH2−2’−デオキシウリジン;C=2’−NH2−2’−デオキシシチジン)
5’−UCGGG AGCAG GGAAG GGGGC CGCUG UCCGA−3’
溶液(無菌):
培養培地:IF基本培地+15%(v/v)NCS、5μg/ml トランスフェリン、5μg/ml ヘパリン、0,7μg/ml FGF、2mM L−グルタミン[IF基本培地:Iscove改変Dulbecco培地(IMDM)とHam F12の1:1混合液(共にLife Technologies、英国ペーズリーより入手)]
NCS:新生子ウシ血清(Sebak、Aidenbach)
FGF:線維芽細胞成長因子(ブタ脳より部分精製し、自ら作製)
器具:
ゼラチンコート細胞培養容器
実験手順:
37℃の5%CO2および蒸気飽和空気中において、ゼラチンコート培養容器で、HUVECの培養を行う。培養培地は2〜3日ごとに取り替える。集密期に細胞を1:3から1:5の分離比で継代培養する。HUVECは、厳密に接触阻害を受けて増殖し、典型的な敷石状形態を有する単層の細胞叢を形成する。集密期に培養液は4〜9x104細胞/cm2の細胞密度になる。アポトーシス試験では、もっぱら1〜4回継代したHUVEC培養液を使用する。
培養容器のコーティング:
溶液(無菌):
ゼラチン1%(w/v)ミリQ水溶液
1gのゼラチン(細胞培養試験用)を100mlのミリQ水に懸濁し、121℃、2barで20分間オートクレーブにかけて溶解させ、室温で貯蔵する。
PBS(140mM NaCl、3mM KCl、8mM Na2HPO4、1.5mM KH2PO4)
8g/l NaCl
0.2g/l KCl
1.44g/l Na2HPO4x2H2O
0.2g/l KH2PO4
対応量のミリQ水でこれらの塩を溶解し、121℃、2barで20分間オートクレーブにかけ、室温で貯蔵する。pH値を測定し、7.2と7.4の間の状態にする。
細胞培養容器
実験手順:
接着して増殖する細胞の培養のためにゼラチンで培養容器をコートする。細胞培養容器の底を滅菌ゼラチン溶液で被覆し、その容器を室温で15分間放置する。ゼラチン溶液を吸い取る。細胞培養容器をPBSで1回洗浄した後、使用することができる。
溶液(無菌):
PBS
トリプシン/EDTA(0.05%(w/v)/0.02%(w/v))
0.1ml トリプシンストック液
0.05ml EDTAストック液
滅菌PBSを充填して50mlにし、−20℃において10ml量で貯蔵する。
器具:
ゼラチン処理細胞用容器
実験手順:
トリプシン/DETA溶液を用いて培養液表面から全細胞を脱離する。吸引により培養培地を取り除く。培養容器の底をPBSで簡単に洗浄し、トリプシン/EDTA溶液(25cm2培養フラスコに対し約1ml)で被覆する。直ちに再度この酵素溶液を吸い取り、細胞上に液体薄膜を残す。この細胞を室温で1〜10分静置し、細胞の脱離を顕微鏡で観察する。培養容器の端をそっとたたくこことで細胞の脱離を促進させることができる。計数が必要であれば細胞を新鮮な培養培地に移した後、新たな培養容器に接種する。
DAPIはインドール染料に属し、選択的DNS染色液をもたらす。この染色液は340〜360nmで励起され、480nmで発光極大を有する。この物質はアポトーシス試験で使用される[参照:Cohenら、Immunology Today、14、No.3、126〜130頁(1993年)]。
溶液:
PBS
ホルムアルデヒド溶液
ホルムアルデヒド 4%(v/v)PBS溶液
DAPI溶液(モレキュラープローブス、ライデン、オランダ)
DAPI 2μg/mlメタノール溶液
器具:
培養中のHUVEC細胞の付いたペトリ皿(35mm)または24ウェルプレート
実験手順:
ペトリ皿または24ウェルプレートの培養上清液を吸い取る。細胞叢を氷上冷却したホルムアルデヒド溶液1mlで15分間固定し、PBS2mlで2回洗浄する。DAPI溶液0.5mlを15分間添加し、再度PBSで洗浄した後、蛍光顕微鏡で評価する。UVフィルタセットおよび20xもしくは40xの対物レンズを用いてこの作業を行う。500〜1000個の細胞を無作為に選び、アポトーシス核の数をカウントする。
アポトーシス指数を次式により算出する:
アポトーシス指数[%]=アポトーシス細胞数/総カウント細胞数x100
実施例3で述べた方法で細胞を培養する。適切な培養容器(例えば24ウェルプレート/ウェルあたり0.5ml)に細胞を接種し、完全に集密化した後、実際の試験に使用することができる。
実施例3に述べた方法で細胞を培養する。適切な培養容器(例えば24ウェルプレート/ウェルあたり0.5ml)に細胞を接種し、完全に集密化した後、実施例4の試験に使用することができる。次の試料を調製する。
(K)培養培地(順化培地、基本比率のアポトーシス、対照)
(1)培養培地+アプタマー89、配列番号2、濃度:150nM
(2)培養培地+アプタマー89、配列番号2、濃度:300nM
(3)培養培地+アプタマー82、配列番号7、濃度:150nM
(4)培養培地+アプタマー82、配列番号7、濃度:300nM
培養条件下におけるインキュベーションの72時間後、細胞を固定し、DAPIで染色し、蛍光顕微鏡下で形態を調べる。アポトーシス細胞の計数および総細胞の計数を行い、アポトーシス指数を算出する(アポトーシス細胞のパーセンテージ)(実施例3、実施例4、実施例5)。
実施例6で述べるように試験を行った。短縮化した全長を有するアプタマー(配列番号4、ここでは「89−2」と呼ぶ)をアプタマー89(完全長配列番号2、「89」と呼ぶ)と比較した。熱力学的に好ましいヘアピン構造HIも、図1に示すように配列番号4を形成する。その一方、配列番号2の3’末端の既存配列5’−UGAAUUCUCGACC−3’が、配列番号4ではRNA配列5’−AUGGA−3’(修飾RNA、実施例2参照)に取って代わられる。これは「ヘリックスF」構造を壊し、新たな短いらせんが(5’−AUGGA/5’−UCCAU)を形成することができる。
(K)培養培地(順化培地、基本比率のアポトーシス、対照)
(5)培養培地+アプタマー89、配列番号2、濃度:50nM
(6)培養培地+アプタマー89、配列番号4、濃度:50nM
次の表2に結果をまとめる。No.89−2(配列番号4)の短縮配列領域が元の配列No.89(配列番号2)の活性と比べて遜色ない活性を有することがはっきりとわかる。
Claims (7)
- 抗アポトーシス活性のある配列番号2、4及び7、ならびにこれらの核酸配列と少なくとも90%の配列同一性を示す核酸配列、からなる群から選択される核酸配列に5’方向および/または3’方向に、合計で100個以下のヌクレオチドが付加される核酸。
- 配列番号2、4及び7、ならびにこれらの核酸配列と少なくとも90%の配列同一性を示す核酸配列、からなる群から選択される配列に5’方向および/または3’方向に、合計で70個以下のヌクレオチドが付加されることを特徴とする請求項1に記載の核酸。
- 配列番号2、4及び7からなる群から選択される核酸。
- 請求項1から3のいずれかに記載の核酸を含む医薬製剤。
- 動脈硬化、創傷、創傷治癒の促進、エイズ、アルツハイマー病、癌、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、およびその他の慢性炎症性疾患からなる群から選択される疾患を治療する医薬品を製造するための請求項1から3のいずれかに記載の核酸の使用。
- 診断ツールとしての請求項1から3のいずれかに記載の核酸の使用。
- 化学合成による請求項1から3のいずれかに記載の核酸の製造方法。
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