JP4716731B2 - シャペロニン10免疫抑制 - Google Patents
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Description
本発明は、移植片対宿主病ならびに他の移植関連の免疫学的反応および疾患に関する。より具体的には、本発明は、シャペロニン10を用いる移植片対宿主病の予防的および治療的処置の方法に関する。
移植片対宿主病(GVHD)は、免疫適格細胞が個体へ導入された場合、例えば、骨髄または幹細胞移植中に、発生しうる状態である。GVHDとは、新しく移植された細胞が宿主組織に対する拒絶応答を開始する免疫学的過程を指す。GVHDは、骨髄組織、造血幹細胞、非放射線放射血液製剤およびリンパ組織を含む固形臓器の移植または輸血後、発生しうる。
本発明者らは、GVHDの治療的処置および管理のために現在用いられている免疫抑制薬が以下の重大な欠点をもつことを理解した:
(i)それらは、重篤な副作用(例えば、調整のために追加の薬物を必要としうる高血圧、患者の40%までにも起こり、しばしば、その毒性を制限する薬物の最適下限の用量を投与するのを医者に余儀なくさせる腎臓毒性、震顫、頭痛、抑鬱、感覚異常、視覚障害および発作のような中枢神経作用、細菌、真菌またはウイルス感染のリスクの増加、癌、特に皮膚癌、のリスクの増加、食欲不振、悪心、ならびに育毛の増加)を引き起こす;
(ii)GVHDは、患者の有意な割合において薬物に対して耐性であり、複合薬療法が必要とされる;
(iii)薬物は非常に高価である;および
(iv)薬物は、抗生物質、NSAID、抗癲癇薬、および抗真菌剤のような他の治療薬、風疹およびポリオのような免疫処置、ならびにグレープフルーツ(シクロスポリンの場合)のような天然の食物と逆相互作用を実証した。
本発明は、広くには、移植におけるcpn10の使用に、および特に、移植片対宿主病の治療および/または予防に、向けられる。
(i)シャペロニン10(cpn10)またはcpn10の誘導体の薬学的有効量をドナー動物、またはそれから得られる細胞、器官もしくは組織に投与する段階;および
(ii)cpn10またはcpn10の誘導体の薬学的有効量をレシピエント動物に投与し、それにより1つもしくは複数の細胞、組織または器官のレシピエント動物への移植後、1つもしくは複数のGVHDの症状を遅延させる、寛解させる、抑制する、または軽減させる段階。
本発明者らは、cpn10がインビボのマウス移植モデルにおいて有意な免疫抑制活性を有すること、およびcpn10処置がGVHDに罹患しているマウスの生存率を増加させることを実証した。これは、cpn10の有益な免疫抑制効果およびインビボのGVHDモデルにおける生存率の増加の初めての実証である。
(i)ヒトcpn10(NCBI Entrezアクセッション番号U07550; Chen et al., 1994, Biochim. Biophys. Acta, 1219, 189-190)
(ii)マウスcpn10(NCBI Entrezアクセッション番号U09659; Dickson et al., 1994, J. Biol. Chem., 269, 26858-864);および
(iii)ラットcpn10(NCBI Entrezアクセッション番号X71429; Ryan et al., 1994, FEBS Lett., 337, 152-156)。
(i)1つまたは複数の制御ヌクレオチド配列に機能的に連結された、cpn10をコードする単離された核酸を発現ベクター中に含む、発現構築物を調製する段階;
(ii)適する宿主細胞を発現構築物でトランスフェクションまたは形質転換する段階;および
(iii)その宿主細胞において組換えタンパク質を発現させる段階。
本発明は、細胞、組織もしくは器官移植により引き起こされる疾患または病状、特にGVHD、の治療的処置のためのcpn10の使用を提供する。
方法
移植
マウスにHill et al., 1997, Blood, 90, 3204-3213およびHill et al., 1999, J. Clin. Invest., 104, 459-467に記載されているような標準的プロトコールに従って移植した。0日目において、B6D2F1マウスは、胃腸毒性を最小限にするために3時間隔てられた2回で1400 cGy放射線全身照射(TBI)、137Cs線源)を受けた。5×106個の骨髄細胞、およびB6マウス(同種異系)またはB6D2F1マウス(同系)由来の2×106個のナイロンウール精製された脾臓のドナーT細胞を0.25 mlのLeibovitz's L-15培地に再懸濁し、照射を受けたレシピエントへ静脈内注射した。
XL1-Blue大腸菌細胞を発現ベクターpPL550を用いてcpn10で形質転換し、37℃で増殖させた。指数関数的増殖にある細胞を、4時間、42℃への温度上昇によりタンパク質を発現させるように誘導した。細胞をペレット状にし、30 ml 0.025 M トリスHCl pH 8.0に再懸濁し、-30℃で保存した。
組換えヒトcpn10を注射前にPBSに希釈した。記載されているように、BMTの前または後に、マウスを、それぞれの日にcpn10(10 μg/回または100 μg/回)を皮下注射した。対照群からのマウスは、希釈剤のみの注射を受けた。
全身性GVHDの程度は、生存率により、および5つの臨床的パラメーター:体重減少、姿勢(背中の曲がり)、活動、毛皮質感、および皮膚完全性における変化を合計する得点システム(最大指数=10)により評価された(Cooke et al., 1996, Blood, 88,3230-3239; Hill et al., 1999, J. Clin. Invest., 104:459-467)。個々のマウスに耳標を付け、各基準について0から2まで毎週、採点した。重症の臨床的GVHDをもつ動物(得点>6)を倫理指針に従って屠殺し、死亡の日は、次の日であるとみなした。
生存曲線をカプラン-マイヤー推定値を用いてプロットし、ログランク解析により比較した。臨床的得点の統計学的解析のためにマン-ホイットニーU検定を用いた。P<0.05は、統計学的に異なるとみなされた。
インビトロ実験を、生理学的細胞集団におけるcpn10の効果を測定するために行った。
雌C57BL/6(B6、H-2b、Ly-5.2+)、B6 Ptprca Ly-5a(H-2b、Ly-5.1+)およびB6D2F1(H-2b/d、Ly-5.2+)マウスをAustralian Research Centre(Perth, Western Australia, Australia)から購入した。C57BL/6 IL-10-/-マウス(B6、H-2b、Ly-5.2+)はthe Australian National University(Canberra, Australia)より供給された。移植レシピエントとして用いられるマウスの齢は、8週と14週の間の範囲であった。マウスは、滅菌されたマイクロアイソレーターケージで飼育され、移植後最初の2週間、酸性化加圧滅菌水(pH 2.5)および標準固形飼料を受けた。
マウスに標準的プロトコールに従って移植した(Hill et al., 1997、前記)。簡単には、1日目に、B6D2F1マウスは、胃腸毒性を最小限にするために3時間隔てた2回に分割された1300 cGy放射線全身照射(108 cGy/分での137Cs線源)を受けた。ドナー骨髄(動物あたり5×106個)および脾臓T細胞(動物あたり3×106個)を0.25 mlのLeibovitz's L-15培地(Gibco BRL, Gaithersburg MD)に再懸濁し、レシピエントへ静脈内注射した。生存を毎日モニターし、GVHD臨床的得点を毎週、測定した。cpn10または対照希釈剤を動物あたり100 μgの用量で皮下注射した。全身性GVHDの程度は、上記のように評価された。
通して用いられる培地は、50ユニット/ml ペニシリン、50 μg/ml ストレプトマイシン、2 mM L-グルタミン、1 mM ピルビン酸ナトリウム、0.1 mM 非必須アミノ酸、0.02 mM β-メルカプトエタノール、および10 mM HEPESを追加した10% FCS/IMDM(JRH Biosciences, Lenexa, KS)であった。実験は、5% CO2を補充した加湿インキュベーターにおいて、pH 7.75かつ37℃で行われた。
IFNγ、IL-10、IL-4およびTNFαアッセイに用いられる抗体は、PharMingen(San Diego, CA)から購入し、アッセイは、製造会社のプロトコールに従って行われた。簡単には、試料は1:3〜1:24に希釈され、サイトカインは特異的一次モノクローナル抗体(mAb)により捕捉され、ビオチン標識二次mAbにより検出された。ビオチン標識アッセイは、ストレプトアビジンおよび基質(Kirkegaard and Perry laboratories, Gaithersburg, MD)で顕出された。プレートは、Spectraflour Plusマイクロプレートリーダー(Tecan, Durham, NC)を用いて450 nmで読まれた。組換えサイトカイン(PharMingen)は、ELSAアッセイについての標準として用いられた。試料および標準は、二連で実行され、アッセイの感度は、IFNγについて0.063 U/ml、IL-10、IL-4およびTNFαについて15 pg/mlであった。
cpn10のインビボ投与は、腹腔マクロファージのTNFαを産生する能力を低下させた(図2A)。B6マウス(n=3)をcpn10(毎日1回、100 μg)(cpn10+)または対照希釈剤(cpn10-)で5日間、処置した。処置群内の個々の動物から、腹腔マクロファージを6日目に腹腔洗浄により回収し、プールした。細胞を、LPSの非存在下(示さず)または存在下(1 μg/ml)において、2×105個/ウェルで蒔いた。培養上清を5時間目に回収し、TNFαのレベル(pg/ml)をELISAにより評価した。結果は、CD11b染色に基づく105個のマクロファージあたりの産生に対して標準化される。図2Aは、2つの同一実験からのデータを示している。TNFαのLPS誘導分泌は、これらの細胞から40%、低下した。
移植前後の期間におけるcpn10の投与がGVHDを防ぐことができるかどうかを調べるためにインビボ実験を行った。
ドナーB6マウス由来の骨髄細胞(5×106個/動物)および精製されたT細胞(上記)を、致死的な放射線を浴びた(1100 cGy)B6D2F1レシピエントマウス(同種異系群)へ移植した。同系対照群におけるB6D2F1レシピエントは、B6D2F1骨髄およびT細胞の等用量を受けた。移植後の期間(0〜21日目)に、動物に媒体(同系、n=8および同種異系対照群、n=10)またはcpn10(10 μg/動物/日および100 μg/動物/日:cpn10 10 μg/日、同種異系、n=10およびcpn10 100 μg/日、同種異系、n=10)のいずれかを皮下注射した。GVHD臨床的得点(上記のような)を生存している動物においてGVHDの重症度の尺度として測定した。臨床的に軽いGVHDは、媒体処置された同種異系対照と比較して、cpn10の100 μg/日を注射された同種異系動物において14日目および21日目に観察された(**P<0.01)。媒体を注射された同種異系群とcpn10を注射された同種異系群の間に、生存のパーセントにおける有意差はなかった。図3は、カプラン-マイヤー解析によるマウス生存曲線を示している。
レシピエントB6D2F1およびドナーB6マウスを、cpn10(100 μg/日/皮下)または対照希釈剤のいずれかで、移植前の5日間、処置した。B6ドナーマウスから6日目に回収された骨髄(5×106個/動物)およびT細胞(3×106個/動物)を、致死的な放射線を浴びたB6D2F1レシピエントへ移植した。レシピエントの5つの群が形成された:
群1:同系B6D2F1骨髄およびT細胞で移植されたB6D2F1を表す同系対照(n=8)。
群2:希釈剤で前処置されたB6ドナー由来の細胞で移植された、希釈剤で前処理されたB6D2F1レシピエントからなる、同種異系対照(n=10)。
群3:前処置された同種異系レシピエント(n=10)、レシピエントB6D2F1マウスは、cpn10で移植前に処置され、かつ媒体で前処置されたB6ドナー細胞で移植された。
群4:cpn10で前処置されたB6ドナー(前処置された同種異系ドナー、n=10)からの移植を受けた、希釈剤のみで前処置されたレシピエントB6D2F1マウス。
群5:B6D2F1レシピエントおよびB6ドナーマウスの両方が、移植の前にcpn10で前処置された(前処置された同種異系レシピエントおよびドナー、n=10)。
Claims (5)
- SEQ ID NO:1に示されるアミノ酸配列を含むシャペロニン10(cpn10)の薬学的有効量、および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む薬学的組成物。
- 少なくとも1つの他の免疫抑制剤をさらに含む、請求項1記載の薬学的組成物。
- 他の免疫抑制剤がシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチルおよびメトトレキセートのいずれか1つである、請求項2記載の薬学的組成物。
- SEQ ID NO:1に示されるアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。
- 移植片対宿主病に対する医薬の製造における、請求項4記載のポリペプチドの使用。
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