JP4652050B2 - ダイオキシン類駆除促進剤 - Google Patents
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Description
本発明は、非意図的に身体に吸収蓄積してしまうダイオキシン類を体外に排出させる作用をもつ微生物を有効成分とするダイオキシン類排除促進剤に関する。
Theo Colbornらによる "Our Stolen Future" (邦題 「奪われし未来」 1996年初版発行、2001年改訂) により、その存在が示されて以来、内分泌撹乱化学物質 (Endocrine Disrupting Chemicals、いわゆる環境ホルモン) は広く社会的な関心を集めるようになった。内分泌撹乱作用を持つと疑われている化学物質は多数知られているが、日本では平成11年7月に公布された法律 「ダイオキシン類対策特別措置法」 により、ポリ塩化ジベンゾ−パラ−ジオキシン (PCDD)、ポリ塩化ジベンゾフラン (PCDF)、コプラナーポリ塩化ビフェニル (cPCB)の化学物質がダイオキシン類と定義されており、その中毒性があるとみなされているものは２９種である。ダイオキシン類の毒性は極めて高く、急性毒性としては皮膚炎、肝障害、神経障害、免疫毒性などが知られており、慢性毒性としては、催奇形性や胎児毒性、発がん性、異物代謝酵素誘導などが疑われている。日常生活で曝露するダイオキシン類の量は約2.3pg-TEQ (毒性等量) 程度と推定されており、急性毒性を示す量をはるかに下回っている。しかしながら、ダイオキシン類は生体内で脂肪組織に残留し、蓄積されることが分かっており、毒性を発揮する濃度よりも低い濃度で体内で合成されるホルモンに似た働きを示す可能性がある。この作用がダイオキシン類をして環境ホルモンといわれる所以である。
ダイオキシン類の多くは非意図的な生成過程を経て環境へ放出されるが、cPCBは難燃性と絶縁性から電気部品などに大量に使用されたポリ塩化ビフェニル (PCB) に副生物としてふくまれ、1971年にその製造が禁止された後にも環境中へ放出される続ける結果となった。これらダイオキシン類は環境中で極めてゆっくりとした分解をうけるが、その間に様々な生物の生体へ取り込まれ、食物連鎖の中で生体濃縮される。それらの汚染された生物を食品として摂取することで、ヒトへの防ぎようの無い曝露が懸念されている。
ダイオキシン類の生体内における吸収、代謝、排出に関しては不明な点が多い。ダイオキシン類は油溶性であることから、前述のように身体に取り込まれた後、脂肪組織に移行する。特に肝臓においてはレセプターを介した情報伝達経路により特定の遺伝子発現を誘導する。特にシトクロムP450タンパク質の発現はその酵素活性がダイオキシン類の水酸化、もしくは還元脱ハロゲン化をおこなうことが示されており、こうした代謝を経て水溶性を増し、胆汁中に分泌されることで生体外へ排出されているのではないかと考えられている。
一方、発酵乳に用いられる乳酸菌や納豆などに用いられる枯草菌などの微生物は食品や飼料へ広く利用されており、菌体や発酵生成成分などが宿主に有益な作用をもたらしていることが数多く知られている。特に乳酸菌や枯草菌、ビフィズス菌は直接もしくは間接的に腸内細菌叢に作用し、有害菌を排除することなどで宿主の健康に貢献している。また腸内細菌叢に関与しない作用として、発酵産物であるペプチドが作用する血圧降下作用などが知られている。乳酸菌が肝機能へ有益な作用を与える発明として、肝臓コレステロールを低減する乳酸菌 (特許文献１) やストレス性肝障害を緩和する酵素処理された米糠乳酸菌発酵物 (特許文献２)、プランタラム乳酸菌とアルギニンを併用した腸注液 (特許文献３) などが示されている。しかしながら、環境汚染物質の生体外への排出に関するものは知られていない。
本発明の目的は、肝臓等の体内に蓄積したダイオキシン類の体外への排出を促進する作用をもつ微生物を有効成分として含有するダイオキシン類排除促進剤を提供することにある。ダイオキシン類は食物や空気、水、土壌などから無意識のうちに摂取してしまい、避けることが困難であることから、有効な成分をヒトにおいては日常の食生活で摂食できること、また食用家畜においては常用できる飼料添加物であることが重要である。
本発明は、下記の手段により前記の課題を解決した。
（１） 体内に蓄積したダイオキシン類により急性毒性又は慢性毒性を受けている生体の体内に蓄積したダイオキシン類の体外への排除を促進させる能力を有する微生物としてバチルス・ズブチリスＣ-3102（ＦＥＲＭ ＢＰ-1096）を有効成分として含有し、投与量が一日あたり１０ ６ ｃｅｌｌｓ／ｋｇ体重以上であることを特徴とするダイオキシン類排除促進剤。
（２） 「ダイオキシン類」は平成11年7月に公布された法律「ダイオキシン類対策特別措置法」第二条第１項でいうところの「ダイオキシン類」である、（１）記載のダイオキシン類排除促進剤。
（１） 体内に蓄積したダイオキシン類により急性毒性又は慢性毒性を受けている生体の体内に蓄積したダイオキシン類の体外への排除を促進させる能力を有する微生物としてバチルス・ズブチリスＣ-3102（ＦＥＲＭ ＢＰ-1096）を有効成分として含有し、投与量が一日あたり１０ ６ ｃｅｌｌｓ／ｋｇ体重以上であることを特徴とするダイオキシン類排除促進剤。
（２） 「ダイオキシン類」は平成11年7月に公布された法律「ダイオキシン類対策特別措置法」第二条第１項でいうところの「ダイオキシン類」である、（１）記載のダイオキシン類排除促進剤。
本発明のダイオキシン類排除促進剤は、ダイオキシン類により変性失活したシトクロムP450の効果を回復させ、自然な排出作用を促すことから、食品、飲料などに利用することができる。また、家畜の飼料等に利用することで、ダイオキシン類の蓄積の少ない安全な食肉などを供給することができる。
本発明者らは、微生物を経口摂食することでダイオキシン類の代謝排泄に寄与していると考えられている肝臓シトクロームP450がダイオキシン類によって受ける変性を緩和し、体内からのダイオキシン類排出を促進することを見出し、本発明を完成させた。
本発明の体内に蓄積したダイオキシン類の体外への排除を促進させる能力を有する微生物 (以下、「本発明の微生物」と略記する) は、(1) ダイオキシン類を投与したラットに対して投与できる微生物で、(2) 一定期間の微生物投与後における肝臓組織の電子常磁性共鳴吸収 (Electron Paramagnetic Resonance, EPR) 測定において異常P450分子種の抑制を検出することで、選ばれた微生物である。
本発明のダイオキシン類排除促進剤（以下、「本発明の促進剤」と略記する)は、体内に蓄積したダイオキシン類の排出を促進するので、ダイオキシン類吸収阻害剤のような予防薬にくらべて、曝露後の摂取でも効果が期待できる点で有利である。
本発明のダイオキシン類排除促進剤（以下、「本発明の促進剤」と略記する)は、体内に蓄積したダイオキシン類の排出を促進するので、ダイオキシン類吸収阻害剤のような予防薬にくらべて、曝露後の摂取でも効果が期待できる点で有利である。
ダイオキシン類としては、特に限定されず、通常ダイオキシン類に分類されているものがあげられる。具体的には、ポリ塩化ジベンゾ−パラ−ジオキシン (PCDD)、ポリ塩化ジベンゾフラン (PCDF)、コプラナーポリ塩化ビフェニル (cPCB)、およびこれらの異性体等があげられる。
麻布大学獣医学部森田助教授らによると、ダイオキシン類を摂取したラットのシトクロムP450タンパク質において、酵素活性に関与する第六配位座にタンパク質分子自身のヒスチジンが配位して酵素活性を妨げている可能性があることが見出された (森田 英利ら、第98回 日本畜産学会大会X30-21、2001)。この変化はEPR測定法により観測することができる。
麻布大学獣医学部森田助教授らによると、ダイオキシン類を摂取したラットのシトクロムP450タンパク質において、酵素活性に関与する第六配位座にタンパク質分子自身のヒスチジンが配位して酵素活性を妨げている可能性があることが見出された (森田 英利ら、第98回 日本畜産学会大会X30-21、2001)。この変化はEPR測定法により観測することができる。
EPR測定法とは、別名電子スピン共鳴 (Electron Spin Resonance, ESR) 測定法とも呼ばれ、電子が持つ磁気モーメントの運動を利用して、物質中の電子の様子や電子が入っている環境の様子を調べることができる。測定できる物質は不対電子を持つ必要があるため測定の選択性が高く、また1T以下の定磁場と0.1mT以下のマイクロ波振動磁場で測定するため試料に加わるエネルギーが低く、非破壊測定をおこなうことができる。EPR測定法の原理は、次のようである。不対電子を持つ原子や分子を磁場に置くと電子は低エネルギー軌道に入る。このとき更に高周波のマイクロ波振動磁場をかけると、不対電子は高エネルギー軌道へ遷移する。軌道遷移はマイクロ波の吸収として観測される。この時、どのような磁場で共鳴が観測されるかを示す因子としてg値がある。g値は測定チャート上の位置として示され、測定対象分子の電子状態を探る重要な要素である。
実験動物のラット肝臓のEPR測定をおこなうとg=2.40の位置にチトクロムP450タンパク質に含まれる鉄原子の共鳴吸収が観測される。ラットに対してダイオキシン類を投与した場合、正常な共鳴吸収以外にg=2.49の位置に非投与時には観測されない異常な共鳴吸収がシグナルとなって現われる。投与するダイオキシン量の増加に従って異常シグナルの強度も増加することから、汚染状況を示す生体指標になる。
本発明の微生物は、このEPR測定におけるダイオキシン類に由来するg=2.49の位置の異常シグナルを正常化させることができる微生物であれば、どのような微生物も使用することができる。具体的には、細菌、酵母などがあげられる。
本発明の促進剤は、ヒトまたは動物に投与したときに、好ましくは5×109cells/kg体重以上の有効菌数となるように微生物を含有する。
本発明の微生物は、その微生物の特性に従い様々な発酵食品として利用することができる。また、ダイオキシン類排除用機能性食品としても利用することができる。
本発明の促進剤は、ヒトまたは動物に投与したときに、好ましくは5×109cells/kg体重以上の有効菌数となるように微生物を含有する。
本発明の微生物は、その微生物の特性に従い様々な発酵食品として利用することができる。また、ダイオキシン類排除用機能性食品としても利用することができる。
乳酸菌であれば発酵乳やヨーグルト、乳酸菌飲料、アシドフィラスミルク等の乳製品としたり、それぞれに砂糖や酸味料、香料等を適宜添加して利用しやすい形態とすることができる。また、有効菌数が含まれていれば良いので、有効微生物を凍結乾燥することで菌体粉末製剤としたり、打錠して錠剤製品として簡便に経口摂取させることもできる。
このような微生物は有効菌数量を含む形態であれば液体状の発酵乳以外にも、納豆や米コウジのような固体発酵物でも構わず、そのため無理なく日常的に摂取することができることが期待できる。
このような微生物は有効菌数量を含む形態であれば液体状の発酵乳以外にも、納豆や米コウジのような固体発酵物でも構わず、そのため無理なく日常的に摂取することができることが期待できる。
その他、薬剤、食品、飼料等を製造する上で、許容される担体を含むことができる。例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油などの油類、p-ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。また、錠剤、散剤および顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
また、本発明の微生物の菌体破砕物または菌体抽出物も、本発明のダイオキシン類排除作用促進能を有する限り、本発明の促進剤の有効成分として使用することができる。
本発明の微生物は、生菌であっても死菌であってもよいが、好ましくは生菌である。
本発明の促進剤は単独であるいは他の食品、飲料、飼料等の添加剤として、ヒトおよびヒト以外の動物 (牛、豚、鶏等の家畜、養殖用の魚等) に投与することができる。
本発明の微生物は、生菌であっても死菌であってもよいが、好ましくは生菌である。
本発明の促進剤は単独であるいは他の食品、飲料、飼料等の添加剤として、ヒトおよびヒト以外の動物 (牛、豚、鶏等の家畜、養殖用の魚等) に投与することができる。
投与量は対象とする動物やその症状等により異なるが、一般的に、１日当たり一般的に106cells/kg体重以上、好ましくは5×109cells/kg体重以上で、１回から数回投与される。投与量の上限は特に限定されない。
このような方法で選択された微生物として以下の乳酸菌を一例としてあげることができる。この乳酸菌はあくまで例示であり、この乳酸菌株に権利が限定されるものではない。
このような方法で選択された微生物として以下の乳酸菌を一例としてあげることができる。この乳酸菌はあくまで例示であり、この乳酸菌株に権利が限定されるものではない。
乳酸菌ラクトバチルスsp (Lactobacillus sp) CP3012 (FERM BP-8052)
(形態的性質)
1) 細胞の形: 短桿菌、
2) 運動性の有無: 無、
3) 胞子の有無: 無、
4) グラム染色性: 陽性
(形態的性質)
1) 細胞の形: 短桿菌、
2) 運動性の有無: 無、
3) 胞子の有無: 無、
4) グラム染色性: 陽性
(培養的性質)
培養条件:リトマスミルク、30℃
1) 凝固性: なし、
2) 液化: なし、
3) 酸生成: あり、
4) 生育可能pH範囲: 5-7、
5) 生育可能温度: 15-45℃
培養条件:リトマスミルク、30℃
1) 凝固性: なし、
2) 液化: なし、
3) 酸生成: あり、
4) 生育可能pH範囲: 5-7、
5) 生育可能温度: 15-45℃
(生理学的性質)
1) カタラーゼ: 陰性、
2) インドールの生成: 陰性、
3) 硝酸塩の還元: 陰性、
4) 酸素に対する態度: 通性嫌気性、
5) 15℃での生育性: 有、
6) 脱窒反応: 陰性、
7) MRテスト: 陽性、
8) VPテスト: 陰性、
9) 硫化水素の生成: 陰性、
10) デンプンの加水分解: 陰性、
11) クエン酸の利用 (Koser): 陽性、(Christensen): 陰性、
12) 硝酸塩の利用: 陰性、
13) アンモニウム塩の利用: 陰性、
14) 色素の生成: 陰性、
15) ウレアーゼ活性: 陰性、
16) オキシダーゼ活性: 陰性、
17) O-Fテスト: 好気嫌気ともに陽性、
1) カタラーゼ: 陰性、
2) インドールの生成: 陰性、
3) 硝酸塩の還元: 陰性、
4) 酸素に対する態度: 通性嫌気性、
5) 15℃での生育性: 有、
6) 脱窒反応: 陰性、
7) MRテスト: 陽性、
8) VPテスト: 陰性、
9) 硫化水素の生成: 陰性、
10) デンプンの加水分解: 陰性、
11) クエン酸の利用 (Koser): 陽性、(Christensen): 陰性、
12) 硝酸塩の利用: 陰性、
13) アンモニウム塩の利用: 陰性、
14) 色素の生成: 陰性、
15) ウレアーゼ活性: 陰性、
16) オキシダーゼ活性: 陰性、
17) O-Fテスト: 好気嫌気ともに陽性、
18) 各種糖類からの酸産生試験 [アンモニウム塩−糖培地 (ASS; Smith,N.R., Gordon,R.E. & Clark,F.E. (1952), Aerobic sporeforming bacteria. Monograph, no. 16, Washington, D.C.: U.S. Dep. Agriculture) を基礎培地とした好気培養] の結果は以下の通り
グルコース + キシロース -
ラクトース + トレハロース +
マンノース + イノシトール -
フルクトース + マンニトール +
ガラクトース + ソルビトール -
スクロース + スターチ -
アラビノース + グリセリン -
マルトース +
グルコース + キシロース -
ラクトース + トレハロース +
マンノース + イノシトール -
フルクトース + マンニトール +
ガラクトース + ソルビトール -
スクロース + スターチ -
アラビノース + グリセリン -
マルトース +
19) 各種糖類からのガス産生は以下の通り
グルコース - キシロース -
ラクトース - トレハロース -
マンノース - イノシトール -
フルクトース - マンニトール -
ガラクトース - ソルビトール -
スクロース - スターチ -
アラビノース - グリセリン -
マルトース -
グルコース - キシロース -
ラクトース - トレハロース -
マンノース - イノシトール -
フルクトース - マンニトール -
ガラクトース - ソルビトール -
スクロース - スターチ -
アラビノース - グリセリン -
マルトース -
尚、乳酸菌ラクトバチルスsp CP3012は、平成14年5月27日付で独立行政法人産業技術総合技術研究所 特許生物寄託センター (日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１ 中央第６ (郵便番号305-5866) に受託番号FERM BP-8052として国際寄託されている。
また、非病原性Bacillus菌の一例としてバチルス・ズブチリス c-3102を挙げることができる。バチルス・ズブチリス c-3102は、昭和61年6月28日付で通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所 (日本国茨城県筑波郡谷田部町東１丁目１番地３ (郵便番号305) [現・独立行政法人産業技術総合技術研究所 特許生物寄託センター (日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１ 中央第６ (郵便番号305-5866)] に受託番号FERM BP-1096として国際寄託されている。この非病原性Bacillus菌はあくまで例示であり、この菌株に権利が限定されるものではない。
以下、本発明を実施例に基づき説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
(モデル動物構築)
実験モデルとして、PCB126 (3,3',4,4',5-pentachlorobiphenyl) を投与したラットを用意した。このラットは六週齢のSprangue-Dawley (日本チャ−ルス・リバ−株式会社より購入) を用い、およそ一週間の慣熟飼育をおこなった後、市販コーン油 (Hayashi Chemicals社製) にPCB126 (Wellington Laboratories社製, 純度99.99%以上) を適切な濃度に溶解したものを用いて、コーン油量が同じでcPCBが0 (コントロール), 0.3, 3, 30, 100μg/kg体重 (bw) となるようにゾンデにより強制投与した。投与から24時間後、PCB投与ラットをエーテルにより安楽死させ、肝臓を摘出し、1.15%KCl緩衝液で充分に還流してから、組織片をEPR測定法により分析した。
(モデル動物構築)
実験モデルとして、PCB126 (3,3',4,4',5-pentachlorobiphenyl) を投与したラットを用意した。このラットは六週齢のSprangue-Dawley (日本チャ−ルス・リバ−株式会社より購入) を用い、およそ一週間の慣熟飼育をおこなった後、市販コーン油 (Hayashi Chemicals社製) にPCB126 (Wellington Laboratories社製, 純度99.99%以上) を適切な濃度に溶解したものを用いて、コーン油量が同じでcPCBが0 (コントロール), 0.3, 3, 30, 100μg/kg体重 (bw) となるようにゾンデにより強制投与した。投与から24時間後、PCB投与ラットをエーテルにより安楽死させ、肝臓を摘出し、1.15%KCl緩衝液で充分に還流してから、組織片をEPR測定法により分析した。
(EPR測定法)
EPR測定装置はJES-TE300 (日本電子(株)) を用い、取扱説明書に準じて次のような条件で測定した。
Temperature 77 K
Frequency 9.11 GHz
Power 10 mW
Sweep Time 4 min
Modulation Width 0.32 mT
Time Constant 0.3 sec
Field: width 300±100 mT
第１図にcPCBを投与したラットの肝臓組織片のEPRスペクトルパターンを示す。このスペクトルの中で、ｇ=2.40シグナルが正常なチトクロムP450のヘム鉄原子に由来するピークである。その前にg=2.49シグナルに示される特異的なピークが現われている。その強度は投与量に依存していることが分かる。
EPR測定装置はJES-TE300 (日本電子(株)) を用い、取扱説明書に準じて次のような条件で測定した。
Temperature 77 K
Frequency 9.11 GHz
Power 10 mW
Sweep Time 4 min
Modulation Width 0.32 mT
Time Constant 0.3 sec
Field: width 300±100 mT
第１図にcPCBを投与したラットの肝臓組織片のEPRスペクトルパターンを示す。このスペクトルの中で、ｇ=2.40シグナルが正常なチトクロムP450のヘム鉄原子に由来するピークである。その前にg=2.49シグナルに示される特異的なピークが現われている。その強度は投与量に依存していることが分かる。
(数値化)
このg=2.40およびg=2.49シグナルの強度を数値化するため、標準化をおこなった。典型的なシグナルチャートを示した模式図、第２図にCで示されるマンガン原子に由来するシグナルの強度を基準とした。肝臓に含まれるマンガン原子の量は食餌中のマンガン量に影響を受け難いことが知られている [Sakurai et al, Biochem. Biophys. Acta, 841, 208-214 (1985)]。このためピークCの最大値と最小値の差をHcとし、そのHcの中点Hcenを決めた。このHcenと図中にEで示されるAシグナルより低磁場側の 「30サンプリング点の平均値」 のそれぞれを結ぶ点同士を線分で結び、その線分に対してg=2.49およびg=2.40のピークからおろした垂線の長さを、それぞれHA、HBとした。測定に用いた試料の重量を勘案するため、HA、HBをHCで除したもの、すなわちg=2.49シグナルの強度をHA／HC、またg=2.40シグナルの強度をHB／HCとした。
このg=2.40およびg=2.49シグナルの強度を数値化するため、標準化をおこなった。典型的なシグナルチャートを示した模式図、第２図にCで示されるマンガン原子に由来するシグナルの強度を基準とした。肝臓に含まれるマンガン原子の量は食餌中のマンガン量に影響を受け難いことが知られている [Sakurai et al, Biochem. Biophys. Acta, 841, 208-214 (1985)]。このためピークCの最大値と最小値の差をHcとし、そのHcの中点Hcenを決めた。このHcenと図中にEで示されるAシグナルより低磁場側の 「30サンプリング点の平均値」 のそれぞれを結ぶ点同士を線分で結び、その線分に対してg=2.49およびg=2.40のピークからおろした垂線の長さを、それぞれHA、HBとした。測定に用いた試料の重量を勘案するため、HA、HBをHCで除したもの、すなわちg=2.49シグナルの強度をHA／HC、またg=2.40シグナルの強度をHB／HCとした。
(微生物菌株)
使用する菌株は、乳酸菌としてラクトバチルス sp CP3012 (FERM BP-8052) を、また枯草菌としてバチルス・ズブチリス (Bacillus subtilis) c-3102 (FERM BP-1096) を使用した。尚、バチルス・ズブチリス c-3102は、昭和61年6月28日付で通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所 (日本国茨城県筑波郡谷田部町東１丁目１番地３ (郵便番号305) [現・独立行政法人産業技術総合技術研究所 特許生物寄託センター (日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１ 中央第６ (郵便番号305-5866)) に受託番号FERM BP-1096として国際寄託されている。
使用する菌株は、乳酸菌としてラクトバチルス sp CP3012 (FERM BP-8052) を、また枯草菌としてバチルス・ズブチリス (Bacillus subtilis) c-3102 (FERM BP-1096) を使用した。尚、バチルス・ズブチリス c-3102は、昭和61年6月28日付で通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所 (日本国茨城県筑波郡谷田部町東１丁目１番地３ (郵便番号305) [現・独立行政法人産業技術総合技術研究所 特許生物寄託センター (日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１ 中央第６ (郵便番号305-5866)) に受託番号FERM BP-1096として国際寄託されている。
(微生物の培養)
微生物を純粋培養するにあたっては、使用する微生物ごとに適した培地を用いて、一般的な方法を用いることができる。微生物がラクトバチルス属乳酸菌であれば培地はMRS培地 (difco社製) を添付の指示書に従って調製したものを用いた。バチルス属枯草菌であればトリプケースソイ培地 (BBL社製) を用いた。ラクトバチルス属乳酸菌は37℃嫌気条件下で静置培養し、バチルス属枯草菌の培養は37℃で振とう培養した。
すべての培養において、菌数の測定は血球計算盤 (トーマ盤、萱垣医理科工業 (株) 社製) を添付取扱説明書に従っておこなった。
微生物を純粋培養するにあたっては、使用する微生物ごとに適した培地を用いて、一般的な方法を用いることができる。微生物がラクトバチルス属乳酸菌であれば培地はMRS培地 (difco社製) を添付の指示書に従って調製したものを用いた。バチルス属枯草菌であればトリプケースソイ培地 (BBL社製) を用いた。ラクトバチルス属乳酸菌は37℃嫌気条件下で静置培養し、バチルス属枯草菌の培養は37℃で振とう培養した。
すべての培養において、菌数の測定は血球計算盤 (トーマ盤、萱垣医理科工業 (株) 社製) を添付取扱説明書に従っておこなった。
(投与試料調製)
1. 疑似発酵乳試料
牛乳、脱脂乳、還元脱脂乳などを98℃達温にて殺菌し、37℃まで冷却した後、プロペラなどで攪拌しながら食品添加物グレードの乳酸 (和光純薬122-01936など) をゆっくりと添加してゆき、pH4.5に調整した。前述のホモジナイザを用いて同様に均質化を行い、疑似発酵乳試料とした。
1. 疑似発酵乳試料
牛乳、脱脂乳、還元脱脂乳などを98℃達温にて殺菌し、37℃まで冷却した後、プロペラなどで攪拌しながら食品添加物グレードの乳酸 (和光純薬122-01936など) をゆっくりと添加してゆき、pH4.5に調整した。前述のホモジナイザを用いて同様に均質化を行い、疑似発酵乳試料とした。
2. 菌体添加疑似発酵乳試料
前述の疑似発酵乳試料に対して、別に培養した上記微生物をそれぞれ懸濁し、1×109cells/mlの菌体濃度にしたものを菌体添加疑似発酵乳試料とした。
前述の疑似発酵乳試料に対して、別に培養した上記微生物をそれぞれ懸濁し、1×109cells/mlの菌体濃度にしたものを菌体添加疑似発酵乳試料とした。
(投与試験)
前述のPCB126投与ラットに対して、微生物含有試料を60日間にわたって投与した。投与量は5ml/kg体重とし、少なくとも平日 (月曜〜金曜の5日間) は連続して投与した。投与期間終了後、ラットを安楽死させ、その肝臓を摘出した。1.15%KCl緩衝液による充分な還流の後、組織をEPR測定法による解析とcPCB濃度の測定に供試した。
前述のPCB126投与ラットに対して、微生物含有試料を60日間にわたって投与した。投与量は5ml/kg体重とし、少なくとも平日 (月曜〜金曜の5日間) は連続して投与した。投与期間終了後、ラットを安楽死させ、その肝臓を摘出した。1.15%KCl緩衝液による充分な還流の後、組織をEPR測定法による解析とcPCB濃度の測定に供試した。
(シグナル強度評価)
前述のシグナル強度の標準化をおこなったEPR測定の結果を第３図に示す。統計学的処理により有意な差と認められたものに、危険率に応じて "#" (P<0.10)、"*" (P<0.05) が付けられている。乳酸菌ラクトバチルスsp CP3012 (FERM BP-8052) と枯草菌バチルス・ズブチリス c-3102 (FERM BP-1096) でコントロール処理に対して、有効性が示された。
前述のシグナル強度の標準化をおこなったEPR測定の結果を第３図に示す。統計学的処理により有意な差と認められたものに、危険率に応じて "#" (P<0.10)、"*" (P<0.05) が付けられている。乳酸菌ラクトバチルスsp CP3012 (FERM BP-8052) と枯草菌バチルス・ズブチリス c-3102 (FERM BP-1096) でコントロール処理に対して、有効性が示された。
(肝臓組織内cPCB濃度の測定)
肝臓組織は2gを乳鉢にとり、無水硫酸ナトリウム (関東化学社製PCB分析用) と共に均質化を行ったのち、円筒ろ紙へ入れてジエチルエーテルとヘキサン (共に関東化学社製残留農薬試験用) を3:1に混合した溶液200mlを用いて7時間のソックスレー抽出をおこなった。抽出液をKD濃縮器で10ml以下に濃縮し、エタノール (関東化学社製残留農薬試験用) を溶媒とした1N水酸化カリウム (和光純薬社製特級) 50mlとC13マスラベル化標準混合液 (WELLINGTON社製3,3’,4,4’-T4CB,3,3’,4,4’,5-P5CB,3,3’,4,4’,5,5’-H6CBを特級ノナンで希釈し、60pg/μlに調製したもの) 100μlを加えて、100℃で1時間還流して鹸化処理をおこなった。内容液を分液漏斗に移してヘキサン (同上) 50mlとヘキサン洗浄した蒸留水50mlを加えて、15分間振とうすることで抽出をおこなった。有機溶媒層を回収し無水硫酸ナトリウム (同上) で脱水した後、KD濃縮機を用いて高純度 (99.99%) 窒素気流下で5mlに濃縮した。この濃縮物は活性化シリカゲルカラムで展開した。活性化シリカゲルカラムは、まずシリカゲル (和光純薬社製ワコーゲルS-1) を130℃で3時間加熱し、その1.5gをn-へキサン (同上) へ懸濁し、内径10mmのガラスカラムに湿式充填することで準備した。展開はn-ヘキサンを用いて1滴/1秒の流速でおこなった。総量150mlまでを分取し、全量を濃硫酸 (和光純薬社製特級) 10mlと共に分液漏斗にて振とうし、硫酸の着色がなくなるまで繰り返した。ついでヘキサン洗浄した蒸留水で水層が中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウム (同上) で脱水した後、再びKD濃縮器で100μl以下になるまで濃縮し、トルエン (関東化学社製ダイオキシン分析用) にて100μlとした。この試料をガスクロマトグラフ−質量分析計 (GC-MS) にて分析した。GC-MSは日本電子社製MStationにSUPELCO社製SPB-Octyle (50cm×0.2mm×0.25μm) を取り付け、分解能8000以上のHR-SIM法で測定した。
肝臓組織は2gを乳鉢にとり、無水硫酸ナトリウム (関東化学社製PCB分析用) と共に均質化を行ったのち、円筒ろ紙へ入れてジエチルエーテルとヘキサン (共に関東化学社製残留農薬試験用) を3:1に混合した溶液200mlを用いて7時間のソックスレー抽出をおこなった。抽出液をKD濃縮器で10ml以下に濃縮し、エタノール (関東化学社製残留農薬試験用) を溶媒とした1N水酸化カリウム (和光純薬社製特級) 50mlとC13マスラベル化標準混合液 (WELLINGTON社製3,3’,4,4’-T4CB,3,3’,4,4’,5-P5CB,3,3’,4,4’,5,5’-H6CBを特級ノナンで希釈し、60pg/μlに調製したもの) 100μlを加えて、100℃で1時間還流して鹸化処理をおこなった。内容液を分液漏斗に移してヘキサン (同上) 50mlとヘキサン洗浄した蒸留水50mlを加えて、15分間振とうすることで抽出をおこなった。有機溶媒層を回収し無水硫酸ナトリウム (同上) で脱水した後、KD濃縮機を用いて高純度 (99.99%) 窒素気流下で5mlに濃縮した。この濃縮物は活性化シリカゲルカラムで展開した。活性化シリカゲルカラムは、まずシリカゲル (和光純薬社製ワコーゲルS-1) を130℃で3時間加熱し、その1.5gをn-へキサン (同上) へ懸濁し、内径10mmのガラスカラムに湿式充填することで準備した。展開はn-ヘキサンを用いて1滴/1秒の流速でおこなった。総量150mlまでを分取し、全量を濃硫酸 (和光純薬社製特級) 10mlと共に分液漏斗にて振とうし、硫酸の着色がなくなるまで繰り返した。ついでヘキサン洗浄した蒸留水で水層が中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウム (同上) で脱水した後、再びKD濃縮器で100μl以下になるまで濃縮し、トルエン (関東化学社製ダイオキシン分析用) にて100μlとした。この試料をガスクロマトグラフ−質量分析計 (GC-MS) にて分析した。GC-MSは日本電子社製MStationにSUPELCO社製SPB-Octyle (50cm×0.2mm×0.25μm) を取り付け、分解能8000以上のHR-SIM法で測定した。
(肝臓内cPCB濃度の評価)
肝臓組織のGC-MS測定の結果から求められたPCB126濃度の比較を第４図に示す。統計学的処理により有意な差と認められたものに、危険率に応じて "***" (P<0.001) が付けられている。EPR測定の結果と同様に、乳酸菌ラクトバチルスsp CP3012 (FERM BP-8052) と枯草菌バチルス・ズブチリス C-3102 (FERM BP-1096) でコントロール処理に対する、有効性が示された。
肝臓組織のGC-MS測定の結果から求められたPCB126濃度の比較を第４図に示す。統計学的処理により有意な差と認められたものに、危険率に応じて "***" (P<0.001) が付けられている。EPR測定の結果と同様に、乳酸菌ラクトバチルスsp CP3012 (FERM BP-8052) と枯草菌バチルス・ズブチリス C-3102 (FERM BP-1096) でコントロール処理に対する、有効性が示された。
本出願は、2002年5月31日出願の日本特許出願 (特願2002-160055) に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱すること無く様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。ここに引用されるすべての参照は全体として取り込まれる。
本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱すること無く様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。ここに引用されるすべての参照は全体として取り込まれる。
本発明の促進剤は、ダイオキシン類により変性失活したシトクロムP450の効果を回復させ、自然な排出作用を促すことから、食品、飲料などに利用することができる。また、家畜の飼料等に利用することで、ダイオキシン類の蓄積の少ない安全な食肉などを供給することが可能になる。
Claims (2)
- 体内に蓄積したダイオキシン類により急性毒性又は慢性毒性を受けている生体の体内に蓄積したダイオキシン類の体外への排除を促進させる能力を有する微生物としてバチルス・ズブチリスＣ-3102（ＦＥＲＭ ＢＰ-1096）を有効成分として含有し、投与量が一日あたり１０ ６ ｃｅｌｌｓ／ｋｇ体重以上であることを特徴とするダイオキシン類排除促進剤。
- 「ダイオキシン類」は平成11年7月に公布された法律「ダイオキシン類対策特別措置法」第二条第１項でいうところの「ダイオキシン類」である、請求項１記載のダイオキシン類排除促進剤。
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