JP4616649B2 - デヒドロフェニラヒスチンおよびそれらの類似体、ならびにデヒドロフェニラヒスチンおよびそれらの類似体の合成 - Google Patents
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Description
位(CLC部位)に結合することにより、有糸分裂を阻害し、したがって真核生物細胞周期を阻害する天然化合物および合成化合物が報告されている。例えば、イワサキ,S.(Iwasaki, S.), 1993 Med Res Rev 13:183-198、ハメル,E.(Hamel, E.) 1996 Med Res Rev 16:207-31、ヴァイゼンベルグ,R.C.等(Weisenberg, R.C. et al.), 1969 生化学(Biochemistry) 7:4466-79を参照されたい。微小管は、軸索輸送、細胞運動および細胞形態の決定のような幾つかの必須の細胞機能に関与すると考えられている。したがって、微小管機能の阻害剤は、広範囲の生物活性を有し得るものであり、医療目的および農芸化学的目的に適用可能である。また、CLC、ステガナシン(クプチェン,S.M.等(Kupchen, S.M. et al.), 1973 J Am Chem Soc 95: 1335-36を参照)、ポドフィロトキシン(サケット,D.L.(Sackett, D.L.), 1993 Pharmacol Ther 59: 163-228を参照)、およびコンブレタスタチン(ペティット,G.R.等(Pettit, G.R. et al.), 1995 J Med Chem 38 166-67)のようなコルヒチン(CLC)部位リガンドは、真核生物の細胞周期阻害剤として有用であることを証明することができ、したがって化学療法剤として有用であり得る可能性がある。
毒性学レター(Toxicology Letters) 48:235-41を参照)、あるいは二次代謝産物(スメズガード,J.等(Smedsgaard J et al.), 1996 J Microbiol Meth 25:5-17を参照)として様々な真菌類から単離されたが、ジケトピペラジン型代謝産物またはそれらの誘導体の特定の構造、ならびに特に、それらのin vivoでの抗腫瘍活性についてはほとんど知られていない。これらの化合物は、マイコトキシンとして単離されているだけでなく、ジケトピペラジン型代謝産物の1つのタイプであるフェニラヒスチンの化学合成が、J. Org. Chem. (2000) 65、8402頁においてハヤシ(Hayashi)等により記載されている。当該技術分野では、係るジケトピペラジン型代謝産物誘導体の1つであるデヒドロフェニラヒスチンは、その親フェニラヒスチンの酵素作用による脱水素により製造されている。癌の発生の増大に伴い、動物細胞特異的増殖阻害活性(animal cell-specific proliferation-inhibiting activity)ならびに高い抗腫瘍活性および選択性を有する実質的に精製されたジケトピペラジン型代謝産物誘導体種を化学的に生じさせることが特に必要とされている。したがって、実質的に精製され、かつ構造的および生物学的に特性化されたジケトピペラジン型代謝産物誘導体を合成的に製造する効率的な方法が特に必要とされている。
(式中、
R1 およびR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C24アルキル、不飽和C1〜C24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、−CO−O−R7、シアノ、アルキルチオ、ハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)、ハロゲン化カルボニル、およびカルボニル−CCO−R7(ここで、R7は、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C24アルキル、不飽和C1〜C24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基から選択される)からなる群から選択され、
R 4 は第三ブチル基であり、
R1’およびR1”は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C24アルキル、不飽和C1〜C24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−CO−O−R7、シアノ、アルキルチオ、ハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)、ハロゲン化カルボニル、およびカルボニル−CCO−R7(ここで、R7は、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C24アルキル、不飽和C1〜C24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基から選択される)からなる群から選択され、
R1’およびR1”は、環を形成するために互いに共有結合されるか、または互いに共有結合されず、
R2、R3およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C12アルキル、不飽和C1〜C12アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、および置換ニトロ基、スルホニル基および置換スルホニル基からなる群から選択され、
R2は、環を形成するようにnが0でない場合、Zに任意で結合し、
X1およびX2は、独立して、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選択され、それぞれ無置換であるか、または上述に定義するようなR5基で置換され、
Yは、R 5 で置換された窒素原子、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、および1以上のR 5 で置換されたメチレン基からなる群から選択され、
nは、0、1または2に等しい整数であり、
それぞれ別個のn(0でない場合)に関するZ、ならびにZ1、Z2、Z3およびZ4は、それぞれ独立して、炭素原子、硫黄原子、窒素原子または酸素原子から選択され、
破線の結合は、単結合または二重結合のいずれかであり得る)
の構造を有する。
ジアシルジケトピペラジンを第1のアルデヒドと反応させて、中間体化合物を生じさせる工程と、
上記中間体化合物を第2のアルデヒドと反応させて、上記の一般構造を有する上記の化合物を生じさせる工程と
を含み、
上記第1のアルデヒドおよび上記第2のアルデヒドは、オキサゾールカルボキサルデヒド、イミダゾールカルボキサルデヒド、ベンズアルデヒド、イミダゾールカルボキサルデヒド誘導体、およびベンズアルデヒド誘導体からなる群から選択され、それにより化合物を製造する。
R1、R4およびR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C24アルキル、不飽和C1〜C24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、−CO−O−R7、シアノ、アルキルチオ、ハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)、ハロゲン化カルボニル、およびカルボニル−CCO−R7(ここで、R7は、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C24アルキル、不飽和C1〜C24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基から選択される)からなる群から選択され、
R1’およびR1”は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C24アルキル、不飽和C1〜C24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−CO−O−R7、シアノ、アルキルチオ、ハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)、ハロゲン化カルボニル、およびカルボニル−CCO−R7(ここで、R7は、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C24アルキル、不飽和C1〜C24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基から選択される)からなる群から選択され、
R 1 ’およびR 1 ”は、環を形成するために互いに共有結合されるか、または互いに共有結合されず、
R2、R3およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C12アルキル、不飽和C1〜C12アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、および置換ニトロ基、スルホニル基および置換スルホニル基からなる群から選択され、
R 2 は、環を形成するようにnが0でない場合、Zに任意で結合し、
X1およびX2は、独立して、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選択され、それぞれ無置換であるか、または上述に定義するようなR5基で置換され、
Yは、R 5 で置換された窒素原子、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、および1以上のR 5 で置換されたメチレン基からなる群から選択され、
nは、0、1または2に等しい整数であり、
それぞれ別個のn(0でない場合)に関するZ、ならびにZ1、Z2、Z3およびZ4は、それぞれ独立して、炭素原子、硫黄原子、窒素原子または酸素原子から選択され、
破線の結合は、単結合または二重結合のいずれかであり得る。
の好ましい実施形態では、必ずしも本発明の実施形態のすべてではないが、これらの目的は達成している。
R1、R4およびR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C24アルキル、不飽和C1〜C24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、−CO−O−R7、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、およびカルボニル−CCO−R7であって、R7は、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C24アルキル、不飽和C1〜C24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基から選択されるカルボニル−CCO−R7からなる群から選択され、
R1’およびR1”は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C24アルキル、不飽和C1〜C24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−CO−O−R7、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、およびカルボニル−CCO−R7であって、R7は、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C24アルキル、不飽和C1〜C24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキ
シ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基から選択されるカルボニル−CCO−R7からなる群から選択され、
R1、R1’およびR1”は、環を形成するために互いに共有結合されるか、または互いに共有結合されず、
R2、R3およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C12アルキル、不飽和C1〜C12アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、および置換ニトロ基、スルホニル基および置換スルホニル基からなる群から選択され、
R 2 は、環を形成するようにnが0でない場合、Zに任意で結合し、
X1およびX2は、独立して、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選択され、それぞれ無置換であるか、または上述に記載したようなR5基で置換され、
Yは、R 5 で置換された窒素原子、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、および1以上のR 5 で置換されたメチレン基からなる群から選択され、
nは、0、1または2に等しい整数であり、
それぞれ別個のn(0でない場合)に関するZ、ならびにZ1、Z2、Z3およびZ4は、それぞれ独立して、炭素原子、硫黄原子、窒素原子または酸素原子から選択され、
破線の結合は、単結合または二重結合のいずれかであって良い。
ジアシルジケトピペラジンを第1のアルデヒドと反応させて、中間体化合物を生じさせる工程と、
上記中間体化合物を第2のアルデヒドと反応させて、上記一般構造を有する上記化合物を生じさせる工程とにより式(I)の化合物を生じさせる方法を含み、
上記第1のアルデヒドおよび上記第2のアルデヒドは、オキサゾールカルボキサルデヒド、イミダゾールカルボキサルデヒド、ベンズアルデヒド、イミダゾールカルボキサルデヒド誘導体、およびベンズアルデヒド誘導体からなる群から選択され、それにより式(I)(式中、
R1、R4およびR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C24アルキル、不飽和C1〜C24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、−CO−O−R7、シアノ、アルキルチオ、ハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)、ハロゲン化カルボニル、およびカルボニル−CCO−R7(ここで、R7は、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C24アルキル、不飽和C1〜C24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基から選択される)からなる群から選択され、
R1’およびR1”は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C24アルキル、不飽和C1〜C24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェ
ニル基、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−CO−O−R7、シアノ、アルキルチオ、ハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)、ハロゲン化カルボニル、およびカルボニル−CCO−R7(ここで、R7は、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C24アルキル、不飽和C1〜C24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基から選択される)からなる群から選択され、
R 1 、R 1 ’およびR 1 ”は、環を形成するために互いに共有結合されるか、または互いに共有結合されず、
R2、R3およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C12アルキル、不飽和C1〜C12アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、および置換ニトロ基、スルホニル基および置換スルホニル基からなる群から選択され、
R 2 は、環を形成するようにnが0でない場合、Zに任意で結合し、
X1およびX2は、独立して、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選択され、それぞれ無置換であるか、または上述に記載したようなR 5 基で置換され、
Yは、R 5 で置換された窒素原子、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、および1以上のR 5 で置換されたメチレン基からなる群から選択され、
それぞれ別個のn(0でない場合)に関するZ、ならびにZ1、Z2、Z3およびZ4は、それぞれ独立して、炭素原子、硫黄原子、窒素原子または酸素原子から選択され、
破線の結合は、単結合または二重結合のいずれかであり得る)
を有する化合物を製造する。
薬学的に許容可能な塩の好ましい例は、薬学的に許容可能な無機酸または有機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、あるいは脂肪族もしくは芳香族のカルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸の酸付加塩である。
構造を有する化合物を包含する。
の定義は、米国特許第6,583,143号に提供されるものと同程度の幅があり、該特許は、置換という用語を、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルのような任意の基として定義しており、ここで少なくとも1つの水素原子が置換基で置換される。「置換」という用語はまた、米国特許第6,509,331号に提供される定義と同程度の幅があり、該特許は、「置換アルキル」という用語を、該用語が、アルキル基、好ましくは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリール、および−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される、1〜5個の置換基、好ましくは1〜3個の置換基を有する1〜10個の炭素原子を有するアルキル基を指すように定義している。上述の他の特許もまた、当業者に十分理解される「置換」という用語に関する標準的な定義を提供している。「シクロアルキル」という用語は、好ましくは5〜12個の原子を有する芳香族炭化水素環でない任意の環を指す。「アシル」という用語は、オキソ酸に由来するアルキル基またはアリール基を指し、アセチル基が好ましい。
記載されている。ジアシルジケトピペラジン(ジアセチルジケトピペラジン)は、例えば、酢酸ナトリウムおよび無水酢酸ナトリウムによる、安価な2,5−ピペラジンジオン(TCIカタログ番号G0100、25g)のジアセチル化により製造され得る。活性化されたジケトピペラジンのジアセチル構造は、Boc(t−ブトキシカルボニル)、Z(ベンゾイルオキシカルボニル)のようなカーバメートを含むように他のアシル基で置換することができる。
本発明は、保管およびその後の投与用に製造される薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物の中の、任意におよび好適に本明細書に開示する方法により製造される、本明細書中に開示される化合物を包含し、薬学的に許容可能な担体または希釈剤の中に薬学的に有効な量で上記に開示する生成物を有する。治療用途のための許容可能な担体または希釈剤は、薬学技術分野で既知であり、例えば、レミントンの薬学(Remington's Pharmaceut
ical Sciences), Mack Publishing Co. (A.R.ゲナーロ編(A.R. Gennaro). 1985)に記載されている。防腐剤、安定剤、色素、さらには香味剤を薬学的組成物に供給してもよい。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸およびp−ヒドロキシ安息香酸のエステルを防腐剤として添加してもよい。さらに、酸化防止剤および懸濁化剤を使用してもよい。
09号(親油性作用物質)、同第5,576,012号(可溶化高分子作用物質)、同第5,707,615号(抗ウイルス配合物)、同第5,683,676号(粒子状薬剤)、同第5,654,286号(局所配合物)、同第5,688,529号(経口懸濁液)、同第5,445,829号(徐放性配合物)、同第5,653,987号(液体配合物)、同第5,641,515号(制御放出性配合物)および同第5,601,845号(球状配合物)を参照)。
52:101-6)、および眼挿入物が挙げられる。かかる適切な薬学的配合物は、ほとんどの場合、および好ましくは、安定性および快適さのために滅菌され、等張性であり、かつ緩衝化されるように配合される。薬学的組成物はまた、正常な繊毛作用の維持を確実にするために、多くの場合、多くの点で鼻分泌を刺激するように製造されるドロップおよびスプレーを包含しても良い。レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)(Mack
Publishing, 第18版)に開示されるように、また当業者に既知であるように、適切な配合物は、ほとんどの場合、および好ましくは、等張性であり、pH5.5〜6.5を維持するようにわずかに緩衝化され、またほとんどの場合、および好ましくは、抗菌防腐剤および適切な薬物安定剤を含む。耳介内送達用の薬学的配合物としては、耳の中での局所塗布のための懸濁液および軟膏が挙げられる。かかる耳用配合物のための通常の溶媒としては、グリセリンおよび水が挙げられる。
本発明はまた、開示する化学化合物および開示する薬学的組成物を製造する方法および投与する方法を包含する。かかる開示する方法は、特に、(a)カプセル、錠剤、顆粒、スプレー、シロップ、または他のかかる形態での投与を含む経口経路による投与、(b)水性懸濁液、油性製造物等として、あるいは点滴、坐剤、軟膏剤、軟膏等としての投与、注射または注入により、皮下的に、腹腔内に、静脈内に、筋内に、などによる投与を含む非経口経路による投与、ならびに化合物を生存組織と最適に接触させるために、当業者が適切であると考える場合には、(c)局所投与、(d)直腸投与、あるいは(e)膣投与、および(f)制御放出性配合物、持続性配合物および注入ポンプ送達による投与が挙げられる。かかる投与様式のさらなる例として、および投与様式のさらなる開示として、眼内、鼻内および耳介内経路による投与の様式を含む開示する化学化合物および薬学的組成
物の様々な投与方法を本明細書中に開示する。
調節することも理解する(毒性を排除する)。所定の障害の管理における投与用量の規模は、治療されるべき症状の重篤性および投与経路により様々である。症状の重篤性は、例えば、部分的に標準的な予後評価方法により評価され得る。さらに、用量、およびおそらく用量頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応に従って様々である。上記事項と同程度のプログラムを、獣医学で使用してもよい。
心血管疾患および様々な真菌感染を含む本明細書中に開示する化合物により軽減される症状を含むほぼすべての種類の症状に関して存在する。同様に、許容可能な動物モデルを使用して、かかる症状を治療するための化学物質の有効性を確立してもよい。有効性を決定するためにモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、および投与経路、ならびに投与計画を選択するように現在の技術水準により誘導され得る。当然のことながら、ヒトの臨床試験もまた、ヒトにおける化合物の有効性を決定するのに使用することができる。
、既知の界面活性剤、賦形剤、滑化剤、懸濁剤、ならびに薬学的に許容可能な膜形成物質およびコーティング助剤等を使用してもよい。好ましくは、アルコール、エステル、硫酸化した脂肪族アルコール等を界面活性剤として使用してもよく、スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース等を賦形剤として使用してもよく、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等を滑化剤として使用してもよく、ヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、ダイズ等を懸濁剤または潤滑剤として使用してもよく、セルロースもしくは糖のような炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、またはポリビニルの誘導体としての酢酸メチル−メタクリル樹脂共重合体を懸濁剤として使用してもよく、フタル酸エステルのような可塑剤等を懸濁剤として使用してもよい。上述の好ましい成分のほかに、特に化合物が経口投与される場合に、甘味剤、芳香剤、着色剤、防腐剤等を化合物の投与配合物に添加してもよい。
に開示する方法により合成的に製造される式(I)の化合物を配合するために、既知の界面活性剤、賦形剤、滑化剤、懸濁剤、ならびに薬学的に許容可能な膜形成物質およびコーティング助剤等を使用してもよい。好ましくは、アルコール、エステル、硫酸化された脂肪族アルコール等を界面活性剤として使用してもよく、スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース等を賦形剤として使用してもよく、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等を滑化剤として使用してもよく、ヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、ダイズ等を懸濁剤または潤滑剤として使用してもよく、セルロースもしくは糖のような炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、またはポリビニルの誘導体としての酢酸メチル−メタクリル樹脂共重合体を懸濁剤として使用してもよく、フタル酸エステルのような可塑剤等を懸濁剤として使用してもよい。上述の好ましい成分のほかに、特に化合物が経口投与される場合に、甘味剤、芳香剤、着色剤、防腐剤等を、上記方法により製造される化合物の投与配合物に添加してもよい。
いることが疑われる患者における病原性の真菌による感染の治療または防止である。デヒドロフェニラヒスチンまたはその類似体は、抗HIV剤(複数可)の投与前に、後に、あるいは同時に投与しても良い。
本明細書中に開示するある特定の実施形態は、例えば、アスペルギルス症(侵入性肺アスペルギルス症を含む)、ブラストミセス症(中枢神経系における顕著なまたは急速進行性の感染およびブラストミセス症を含む)、カンジダ症(例えば腎臓結石、尿路閉塞、腎移植または抑制の乏しい真性糖尿病の患者における尿路の逆行性カンジダ症を含む)、コクシジオイデス真菌症(他の化学療法に十分に応答しない慢性疾患を含む)、クリプトコックス症、ヒストプラスマ症、ムコール菌症(例えば、頭蓋顔面ムコール菌症およびムコール肺炎を含む)、パラコクシジオイデス症およびスポロトリクム症を含む病原性の真菌感染を治療または防止する方法に関する。上記方法は、真菌感染を治療または防止するように、上述のような少なくとも1つの抗真菌デヒドロフェニラヒスチンまたはその類似体をヒト被験体に投与することを包含しても良い。ある特定の実施形態では、デヒドロフェニラヒスチンまたはその類似体は、アンホテリシンB、あるいは上述したようなイミダゾールまたはチアゾール作用物質のような1つ以上の非デヒドロフェニラヒスチンまたはその類似体抗真菌剤の投与と併用して投与しても良い。
coccidioides)、ヒストプラスマ属(Histoplasma)またはブラストミセス属(Blastomyces)種により引き起こされる全身性である場合もある。感染はまた、真菌性菌腫、クロモブラストミコーシス、クリプトコックス髄膜炎またはフィコミコーシスを包含し得る。
seeberi)、およびスポロトリクス・シェンクキイ(Sporothrix schenckii)からなる群から選択される病原性の真菌感染を治療または防止する方法に関する。同様に、上記方法は、不都合な免疫抑制効果を誘導することなく、真菌感染が治療または防止されるように、非免疫抑制性抗真菌デヒドロフェニラヒスチンまたはその類似体を、それを必要とする患者に投与することを包含しても良い。
ある特定の実施形態は、包装されたデヒドロフェニラヒスチンまたはその類似体、好ましくは包装された非免疫抑制性の抗真菌デヒドロフェニラヒスチンまたはその類似体に関し、この用語は、ヒト被験体内で不都合な免疫抑制効果を引き起こすことなく、抗真菌剤としてデヒドロフェニラヒスチンまたはその類似体(複数可)を投与するための指示書とともに包装された、上述のような少なくとも1つのデヒドロフェニラヒスチンまたはその類似体を包含するものと意図される。幾つかの実施形態では、非免疫抑制性の抗真菌デヒドフェニラヒスチンまたはその類似体は、上述の化合物の好ましいサブセットの1つの成員である。デヒドロフェニラヒスチンまたはその類似体は、指示書と一緒に包装され得るか、または別のデヒドロフェニラヒスチンまたはその類似体、ラパマイシンまたは別の成
分もしくは添加剤、例えば上記薬学的組成物の成分の1つ以上とともに包装しても良い。パッケージは、上記薬学的組成物の成分の1つ以上を充填した1つ以上の容器を含有しても良い。任意に、薬学的または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する行政機関により定められた形態の注意書きをかかる容器(複数可)に添付することができ、この注意書きは、ヒト投与に関する製造、使用または販売の機関による承認を示す。
図1に示すように、以下の基本的な反応スキームに従って、デヒドロフェニラヒスチンを縮合により合成した:
無水酢酸(Ac2O)100mL中の完全な2,5−ピペラジンジオン1[2,5−ピペラジンジオン(アルドリッチ(Aldrich)G640−6)、25.0g、0.0218mol]25.0gを、酢酸ナトリウム(NaOAc)(17.96g、0.218mol)と混合した。Ar雰囲気下で二重コイル状の冷却管を用いて、混合物を110℃で8時間加熱した。蒸発によりAc2Oを除去した後、残渣をAcOEt中に溶解して、10%クエン酸、10%NaHCO3および飽和NaCl(それぞれ3回)で洗浄して、Na2SO4により脱水し、真空中で濃縮した。エーテルを用いて残渣を粉砕して、固体を形成させた。この固体を、エーテル−ヘキサンを用いてEtOAcから再結晶させて、N,N’−ジアセチル−2,5−ピペラジンジオン1 26.4g(61%)を得た。
DMF(2mL)中の5−(1,1−ジメチル−2−プロペニル)イミダゾール−4−カルボキサルデヒド(100mg、0.609mmol)の溶液に、化合物1(241mg、1.22mmol)を添加して、溶液を短期間で繰り返し排気させて、酸素を除去し、Arを流し込み、続いてCs2CO3(198mg、0.609mmol)を添加して、排気−流し込みのプロセスを再び繰り返した。得られた混合物を室温で5時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去した後、残渣をEtOAcおよび10%Na2CO3の混合物中に溶解し、有機相を10%Na2CO3でもう1回および飽和NaClで3回洗浄し、Na2SO4により脱水して、真空中で濃縮した。溶離液CHCl3−MeOH(100:0から50:1へ)を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより、残存油状物質を精製して、淡黄色固体2 60mg(33%)を得た。
DMF(0.8mL)中の2(30mg、0.099mmol)の溶液に、ベンズアルデヒド(51μL、0.496mmol、5当量)を添加して、溶液を短期間で繰り返し排気させて、酸素を除去し、Arを流し込み、続いてCs2CO3(53mg、0.149mmol、1.5当量)を添加して、排気−流し込みのプロセスを再び繰り返した。得られた混合物を80℃で2.5時間加熱した。(温度は徐々に増加しなくてはならない。迅速な加熱は、ベンジリデン部分でのE異性体の産生を増加させる)。溶媒を蒸発により除去した後、残渣をEtOAc中に溶解し、水で2回および飽和NaClで3回洗浄し、Na2SO4により脱水して、真空中で濃縮した。CHCl3−MeOH(10:1)を用いたTLC上で、365nmのUVで鮮緑黄色の発光を伴うスポットを観察することができる。この粗製生成物の純度は、HPLC分析から75%以上であった。得られた残渣を90%MeOH水中に溶解して、逆相HPLCカラム(YMC-Pack、ODS−AM、20×250mm)にかけて、水中の70%MeOHから74%MeOHへの線形勾配を用いて、流速12mL/分で16分かけて溶出させ、所望の画分を収集し、蒸発により濃縮して、黄色のデヒドロフェニラヒスチン19.7mg(60%)を得た。合成粗製デヒドロフェニラヒスチンのHPLCプロフィールを図2に表す。
上記デヒドロフェニラヒスチン化合物は、淡黄色固体である。その構造は、標準的なNMR分析により確認される。
デヒドロフェニラヒスチンの構造誘導体を、以下の反応スキームに従って合成して、tBu−デヒドロフェニラヒスチンを合成した。経路Aによる合成(図1を参照)は、ある特定の点で、実施例1と同様に合成されるデヒドロフェニラヒスチンの合成に類似する。
N,N’−ジアセチル−2,5−ピペラジンジオン1は、実施例1と同様に調製した。
N,N’−ジアセチル−2,5−ピペラジンジオン1は、実施例1と同様に調製した。
て、酸素を除去し、Arを流し込み、続いてCs2CO3(1.65g、5.05mmol)を添加して、排気−流し込みのプロセスを再び繰り返した。得られた混合物を室温で3.5時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去した後、残渣をEtOAcおよび10%Na2CO3の混合物中に溶解し、有機相を10%Na2CO3でもう1回および飽和NaClで3回洗浄し、Na2SO4により脱水して、真空中で濃縮した。残存固体を、MeOH−エーテルから再結晶させて、17の灰色がかった白色固体を得た:収量1.95g(79%)。
3−Z−ベンジリデン−6−[5”−(1,1−ジメチルアリル)−1H−イミダゾール−4”−Z−イルメチレン]−ピペラジン−2,5−ジオン[デヒドロフェニラヒスチン](1)の合成
ホニルオキシ)−酪酸メチルエステル(81.2g、76%)を得た。
た後、BuLi(ヘキサン中2.5M、37ml、0.09mol)を添加した。わずか〜10mlのBuLiを添加した後、溶液はピンク色になり、磁気攪拌を可能にするのにさらなるTHF(15ml)を必要とした。冷却浴を取り外して、残りのBuLiを添加して、温度を−10℃に到達させ、この時点で、溶液は無色となった。混合物を再び−60℃に冷却して、THF(12ml)中の塩化2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイル(4.1g、0.03mol)の溶液を滴下した。添加が完了した後、混合物を0℃に加温して、3時間攪拌し、続いてそれをエーテル/1M HClの1:1の混合物(260ml)に0℃で添加し、さらに1.5時間攪拌した。有機層を取り出し、HCl(1M)、炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄した後、脱水し、蒸発させて、4,4−ジメチル−3−オキソ−ヘキサ(hex)−5−エノン酸エチルエステル(5.6g、98%)を得た。(ハヤシ等(Hayashi et al.), J. Org. Chem., 65:8402-8405 (2000))。クーゲルローアオーブンを用いた蒸留(160℃/1mmHg)により、純粋な物質が得られた。
27g、9%)。
s、3H);4.47(s、2H);5.19(d、J=17.3 Hz、1H、−CH=CH2);5.23(d、J=10.7 Hz、1H、−CH=CH2);6.06(dd、J=17.3、10.7 Hz、1H、−CH=CH2)、7.16(s、1H)、7.59(s、1H)、9.47(bs、1H);12.11(bs、1H)[1,4−ジアセチル−ピペラジン−2,5−ジオン混入汚染物 δ 2.59(s、6H);4.60(s、4H)が〜2%観察された。]
H);1.47(s、9H);4.36(q、J=7.2 Hz、2H);7.54(s、1H)。
ゴンを流し込んだ。排気−流し込みのプロセスをさらに2回繰り返した後、炭酸セシウム(5.35g、16.4mmol)を添加した。排気−流し込みのプロセスをさらに3回繰り返した後、得られた混合物を室温で5時間攪拌した。少量となるまで、反応混合物をある程度まで蒸発させて(高真空下で加熱)、得られた溶液を水(100ml)に滴下した。黄色い沈殿物を収集した後、凍結乾燥させて、1−アセチル−3−(5’−第三ブチル−1H−イミダゾール−4’−Z−イルメチレン)−ピペラジン−2,5−ジオン(2.24g、47%)を得た。(ハヤシ(Hayashi), 私信 (2000))。
s、1H、−C−C=CH);7.03(s、1H、−C−C=CH);7.30−7.50(m、5H、Ar);7.60(s、1H);8.09(bs、NH);9.51(bs、NH);12.40(bs、NH)。
炭酸水素ナトリウムは、5%溶液を指す。
NMR条件
1H NMR(400MHz)分析は、ヴァリアン・イノヴァ・ユニティ(Varian Inova Unity)400MHz NMRマシーンで実施した。試料は、0.1%TMSを含有する重水素化クロロホルム中で測定した(別記しない限り)。ケミカルシフト(ppm)は、TMS(0.00ppm)、あるいはCD3OD中で測定する試料に関してはCH3OHの3.30ppmを対照とした。カップリング定数は、ヘルツ(Hz)で表される。
システム6条件:
RP−HPLCは、Rainin Microsorb−MV C18(5μm、100Å) 50×4.6mmカラムで実施した。
緩衝液A:0.1%水性TFA
緩衝液B:0.1%TFAを含む90%MeCN水
勾配:11分かけて緩衝液Bを0%から100%へ
流速:1.5mL/分
LCMSは、Perkin−Elmer Sciex API−100機器で実施した。
LC条件:
逆相HPLC分析
カラム:Monitor 5μm C18 50×4.6mm
溶媒A:0.1%TFA水
溶媒B:0.085%TFAを含む90%MeCN水
勾配:11.0分かけてBを0%から100%へ
流速:1.5mL/分
波長:214nm
MS条件:
イオン源:イオンスプレー
検出:イオン計数
質量分析計に対する流速:カラムから分割した後、300μL/分(1.5mL/分)。
ESMSは、エレクトロスプレーインレットを用いて、Perkin Elmer/Sciex−API III LC/MS/MSで実施した。
溶媒:0.1%AcOHを含む60%MeCN水
流速:25μL/分
イオンスプレー:5000V
オリフィスプレート:55V
収集時間:2.30分
スキャン範囲:100〜1000amu/z
スキャンステップサイズ:0.2amu/z
逆相HPLC精製は、以下の条件を用いて、ウォーターズ(Waters)XterraMSカラム(19×50mm、5μm、C18)によりNebulaを用いて実施した:
溶媒A:0.1%TFA水
溶媒B:0.1%TFAを含む90%MeCN水
勾配:4分かけてBを5%から95%へ
流速:20mL/分
波長:214nm
DMF(0.8mL)中の2(30mg、0.099mmol)の溶液に、ベンズアルデヒド(51μL、0.496mmol、5当量)を添加して、溶液を短期間で繰り返し排気させて、酸素を除去し、Arを流し込み、続いてCs2CO3(53mg、0.149mmol、1.5当量)を添加して、排気−流し込みのプロセスを再び繰り返した。得られた混合物を80℃で2.5時間加熱した。(温度は徐々に増加しなくてはならない。迅速な加熱は、ベンジリデン部分でのE異性体の産生を増加させる)。溶媒を蒸発により除去した後、残渣をEtOAc中に溶解し、水で2回および飽和NaClで3回洗浄し、Na2SO4により脱水して、真空中で濃縮した。CHCl3−MeOH(10:1)を用いたTLC上で、365nmのUVで鮮緑黄色の発光を伴うスポットを観察することができる。この粗製生成物の純度は、HPLC分析から75%以上であった。得られた残渣を90%MeOH水中に溶解して、逆相HPLCカラム(YMC-Pack、ODS−AM、20×250mm)にかけて、水中の70%MeOHから74%MeOHへの線形勾配を用いて、流速12mL/分で16分かけて溶出して、所望の画分を収集し、蒸発により濃縮して、黄色のデヒドロフェニラヒスチン19.7mg(60%)を得たが、収率は各工程に関して最適化されていない。
<A.>生物学的評価
合成したtBu−デヒドロフェニラヒスチンおよびデヒドロフェニラヒスチンの生物学的特性を、HT29ヒト結腸細胞およびPC−3前立腺腺癌細胞の両方で評価した。
00IU/mlおよび100μg/mlのPen/Strepをそれぞれ補充したF12K培地)中に維持した。細胞系は、95%加湿インキュベータ中で37℃、5%CO2で培養した。
フェニラヒスチン、デヒドロフェニラヒスチンおよびデヒドロフェニラヒスチンの各種誘導体の細胞毒性効果を、P388マウス白血病細胞、HT−29ヒト結腸細胞、およびPC−3前立腺腺癌細胞で検査した。
た(EC50 31nM)。デヒドロフェニラヒスチン、tBu−デヒドロフェニラヒスチン(KPU−2)およびKPU−9誘導体はすべて、P388細胞において細胞毒性を示した。
フェニラヒスチン、デヒドロフェニラヒスチンおよびデヒドロフェニラヒスチンの各種誘導体の細胞毒性効果を、上述の方法論を用いて、HT−29ヒト結腸細胞、およびPC−3前立腺腺癌細胞で検査した。
<A.>デヒドロフェニラヒスチン誘導体の合成に関する修飾
デヒドロフェニラヒスチンの他の誘導体は、上述の技法を単独で使用して、あるいは他の既知の有機合成技法と併用して合成される。
A)フェニル環を修飾し、かつ/または他の芳香族環構造を導入すること、
B)芳香族環の位置を変更すること、
C)イミダゾール芳香族環構造を変更すること、および/または
D)イミダゾール環上の5位を修飾すること。
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アセチル、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ等。
合成したデヒドロフェニラヒスチン誘導体のさらなる例を表4に開示する。
上述の誘導体の評価は、実施例3に記載した方法に従って評価される。誘導体のさらなる評価は、細胞増殖に対する阻害効果、特定の細胞メカニズム(すなわち、微小管機能)に対する効果、細胞周期の進行に対する効果の決定、癌細胞系に対するin vitro抗腫瘍活性の評価等のような特定の活性にまで拡大される。幾つかの評価方法プロトコルを以下に示す。
96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに、ヒト肺癌に由来するA−549細胞に対して抗腫瘍効果を有するEMEM培地(ニッセイセイヤク株式会社(Nissui Seiyaku Co., Ltd.))に、10%ウシ胎児血清を添加することにより得られる培地中に105個の細胞/mlに調製したヒト肺癌に由来するA−549細胞100μlを入れる。上述の実施例により得られる誘導体のメタノール溶液を、最上列のウェルに添加して、検体を片対数希釈方法により希釈して、添加し、プレートを、二酸化炭素ガスインキュベータ中で、37℃で48時間インキュベートする。得られたものを、MTT試薬(3−(4,5−ジメチル−2−チアゾール)−2,5−ジフェニル−2H−テトラブロミド(1mg/ml・PBS)を有する10μlのロットに添加した後、二酸化炭素ガスインキュベータ中で、37℃で6時間インキュベートする。培地を廃棄して、細胞中で産生される結晶をジメチルスルホキシド100μl/ウェル中に溶解する。続いて、595nmの光の吸収をマイクロプレート読取り機で測定する。未処理の細胞の吸収を、既知の濃度の検体で処理した細胞の吸収と比較することにより、細胞増殖50%を阻害した検体濃度(IC50)を算出する。
細胞株A431は、ヒト肺癌に由来する。10%ウシ胎児血清および1%MEM非必須アミノ酸溶液(シグマ(SIGMA) M2025)を含有するEMEM培地を用いて、A431細胞を、5%二酸化炭素ガスおよび水蒸気で飽和させたインキュベータ中で37℃でインキュベートする。上記方法により得られるデヒドロフェニラヒスチンの精製検体を、対数増殖期の細胞に添加し、細胞周期の進行を、フローサイトメトリーおよび顕微鏡観察により分析する。
1)誘導体合成の大要
本明細書中に開示するデヒドロPLHの誘導体の多く(しかし、すべてではない)は、フェニル環に1つ、2つまたは3つの修飾を含む(以下の表5)。誘導体は、上述の方法により合成した。表5に示すように、ある特定の化合物は、デヒドロPLHおよびtBu−デヒドロPLHよりも強力な細胞毒性活性を示した。3nMのEC50値を示す最も強力な化合物は、KPU−90であった。この値は、それぞれ、デヒドロPLHおよびtBu−デヒドロPLHの値よりも16倍および4倍高かった。これらの誘導体は、フェニル環のoまたはm位で、フッ素および塩素原子のようなハロゲン原子あるいはメチル、ビニルまたはメトキシ基による一置換を有する。ナフタレン、チオフェンおよびフラン環のようなヘテロアリール構造に対する置換を伴う誘導体もまた強力な活性を誘発した。KPU−35、42、69、80および81もまた、tBu−デヒドロPLHよりも高い活性を示した。
コルヒチンは、PLHと同様にβ−チューブリン上の同じ結合部位を認識する。コルヒチンは、そのA環およびB間上に4つの特徴的なメトキシ基を有する。単一または複数のメトキシ基による一連の置換を実施して、細胞毒性活性の結果を表6に示す。
フェニル環上のより拡張された構造活性相関を研究するために、電子求引性基および電子供与性基の両方を含む一連の種々の官能基を導入した。HT−29細胞に対する細胞毒性の結果を、それぞれ表7および表8に示す。
FおよびBrのような活性を増大させることができる要素に対するフッ素原子のような小さな電子求引性基の組合せは、より強力かつ生物学的に安定な薬物化合物を産生し得る。
フェニル環はまた、ヘテロアリール基で置き換えてもよい。細胞毒性活性に関するかかる置き換えの結果を表11に示す。アリール窒素原子は、ジケトピペラジン環のNH基と
水素結合を形成し、ピリジンとジケトピペラジン環との間での分子のコンホメーションを一平面状に制限し得るため、デヒドロPLHの活性コンホメーションは、ジケトピペラジン環のアミド水素原子とフェニル環のo−水素原子との間での立体反発により形成されるある特定レベルの二平面を要する(図6)。
最近の彼の研究では、(±)−フェニラヒスチンを、ラット肝ミクロソームまたはヒト肝P450で処理した。ヒトの場合では、少なくとも7つの代謝産物が検出され、それらのうちの2つ、すなわちP1およびP3が、主要な代謝産物であり、回収された代謝産物の60%以上に相当した。
物理化学的安定性は、デヒドロPLHの好ましくない問題の1つである。フェニラヒスチンでは、ベンジル部分に付加的なオレフィン構造が存在しないため、かかる問題は存在しない。しかしながら、デヒドロPLHでは、ベンジリデン部分は、おそらく可視光で容易に活性化することができ、二重結合のより長い共役の存在に起因して、ZからEへの移行が頻繁に起きる。この移行は、標準的な室内照明下でさえも起きた。細胞毒性アッセイでは、幾つかの化合物が、インキュベーション中に、E体へと移行するが、この移行は、デヒドロPLHの場合では、おそらく1:1の比で平衡となる。この移行は制御することができる。このZ体からE体への移行はまた、チューブリン阻害剤と同じタイプであるコンブレタスタチンAでも既知であり、この問題を改善するための研究が幾つか報告された。
E体はまた、デヒドロPLH、あるいは1つまたは複数のその類似体(本明細書中に記載する類似体を含む)のプロドラッグとして使用されても良い。抗チューブリン薬剤の望ましくない特性の1つは、腫瘍と無傷組織との間での低い選択性を含むが、これらの薬剤は、分子標的療法の1つに属する。これは、望ましくない副作用を引き起こす。しかしながら、化合物が、腫瘍組織のみで選択的に機能する場合、抗チューブリン薬剤のマイナスの副作用を低減させることができる。デヒドロPLH(Z体)は、可視光照射によりそのE異性体から産生することができるため、E体を投与して、腫瘍部位のみで光照射を実施すると、腫瘍のみが、光により産生するZ体により損傷を受け、無傷組織に対する不都合な影響は低減する。
1)点滴、注射、注入等により静脈内に投与される配合物
粉末グルコース5gを含有するバイアルそれぞれに、上記方法により合成される化合物10mgを無菌で添加し、密封する。窒素、ヘリウムまたは他の不活性ガスを満たした後、バイアルを冷暗所に保管する。使用前に、内容物をエタノール中に溶解して、0.85%生理食塩水溶液100mlに添加する。得られた溶液を、癌性腫瘍の成長を阻害する方法として、かかる腫瘍を有すると診断されたヒトにおいて、およそ10ml/日〜およそ1000ml/日で、当業者により適切と思われる通りに、点滴により静脈内に、あるいは皮下または腹腔内注射により投与する。
上記方法により合成される化合物1g、ラクトース98gおよびヒドロキシプロピルセルロース1gを完全に混合することにより得られる混合物を、任意の従来の方法により顆粒として成形する。顆粒を完全に乾燥させて、ふるいにかけて、ビンの中のあるいはヒートシーリングによるパッケージングに適した顆粒製造物を得る。得られた顆粒製造物を、ヒトにおける癌性腫瘍を治療する技術分野の当業者により適切であると思われる通りに、症状に応じて、およそ100ml/日〜およそ1000ml/日で経口投与される。
有効量の化合物の個体への投与はまた、個体の皮膚の患部に直接化合物(複数可)を投与することにより局所的に達成することができる。この目的では、投与されるか、または塗布される化合物は、ジェル、軟膏、ローションまたはクリームのような薬理学的に許容可能な局所担体(これは、水、グリセロール、アルコール、プロピレングリコール、脂肪アルコール、トリグリセリド、脂肪酸エステル、または鉱物油のような担体を含むが、これらに限定されない)を含む組成物の形態である。他の局所担体としては、鉱油、パルミチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、エタノール(95%)、水中のモノラウリン酸ポリオキシエチレン(5%)、または水中のラウリル硫酸ナトリウム(5%)が挙げられる。酸化防止剤、湿潤剤、粘性安定剤、および類似の作用物質のような他の物質を、必要に応じて添加してもよい。アゾン(Azone)のような経皮浸透増強剤もまた包含してもよい。さらに、ある特定の状況では、化合物は、皮膚上、皮膚中または皮膚下に置かれるデバイス内に配置させてもよいことが予測される。かかるデバイスとしては、パッチ、インプラント、および受動または能動放出メカニズムのいずれかによる化合物を皮膚へ放出する注射が挙げられる。
KPU−2、KPU−35およびt−ブチルフェニラヒスチンを用いて実施したin vitroでの有効性研究としては、A)6つの腫瘍細胞系のパネル、B)多剤耐性腫瘍細胞における研究、およびC)作用メカニズムを決定するための研究が挙げられる。
以下の細胞系(括弧中には源)を使用した:HT29(ヒト結腸腫瘍、ATCC、HTB−38)、PC3(ヒト前立腺腫瘍、ATCC、CRL−1435)、MDA−MB−231(ヒト胸部腫瘍、ATCC、HTB−26)、NCI−H292(ヒト非小細胞肺腫瘍、ATCC、CRL−1848)、OVCAR−3(ヒト卵巣腫瘍、ATCC、HTB−161)、B16−F10(マウス黒色腫、ATCC、CRL−6475)およびCCD−27sk(正常なヒト線維芽細胞、ATCC、CRL−1475)。細胞を、それらの各々の培地中に半密集的な密度以下で維持した。
臨床腫瘍学における化学療法剤の使用における主な挑戦の1つは、腫瘍細胞による薬剤効果に対する耐性の発達である。耐性の発達に関しては幾つかのメカニズムが存在し、そのそれぞれが、化学療法薬物に対して異なる効果を有する。これらのメカニズムとしては、MDR1によりコードされるP−糖タンパク質またはMPR1によりコードされる多剤耐性関連タンパク質1のようなATP依存性流出ポンプの発現の増大が挙げられる。薬剤摂取の減少、薬剤の標的の変更、薬物誘導性DNA損傷の修復の増大、アポトーシス経路の変更、およびチトクロームP450酵素の活性化は、癌細胞が抗癌薬物に対して耐性となるメカニズムの他の例である。選択した化合物を、耐性の異なる2つのメカニズム:P−糖タンパク質の過剰発現およびトポイソメラーゼII活性の変更を示す異なる3つの細胞系で研究した。
この細胞系は、上昇したmdr−1 mRNAおよびP−糖タンパク質(放出ポンプメカニズム)を発現する。シクロスポリンA(CsA)による前処理は、P−糖タンパク質を阻害し、耐性が上昇したP−糖タンパク質に起因する化合物に関して耐性細胞系において活性を回復させる。
この細胞系は、P−糖タンパク質の過剰発現なしで変更されたトポイソメラーゼII触媒活性を有する非定型的な薬物耐性特性を有するとみなされる。
この研究は、タキソールと比較してKPU−2を含む。KPU−2は、この細胞系ペアの感受性成員および耐性成員の両方で、類似の効力を示した。対比して、タキソールは、耐性細胞系では事実上不活性であったのに対して、感受性細胞系では低ナノモルの効力が存在した(表15)。
1)微小管機能に対する作用
α−チューブリンの染色により、チューブリンに対する、コルヒチンおよびタキソールと比較した場合のKPU−2およびt−ブチル−フェニラヒスチンの効果を評価するために、ヒト臍帯静脈内皮細胞(CambrexからのHuVEC)をこの研究において使用した。
アポトーシスおよびその調節障害は、腫瘍学において重要な役割を果たす。腫瘍細胞におけるプログラム細胞死周期の選択的な誘導は、多くの化学療法薬発見プログラムの目標である。このアポトーシスの誘導は、特徴的な細胞膜小疱形成、DNA断片化、抗アポトーシス因子Bcl−2の過剰リン酸化、カスパーゼカスケード(caspase cascade)の活性化およびポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)の切断を含む種々の方法により証明することができる。
ゲル電気泳動により可視化することができる特有のラダーパターンを生じるヌクレオソーム間のDNA切断は、アポトーシスの最終段階の特徴である。このアプローチを用いて、ハリミド(halimide)およびデヒドロフェニラヒスチン(KPU−1)と比較して、ジャーカット(Jurkat)細胞(ヒトT細胞白血病系)におけるDNAラダーリングに対するKPU−2の効果を研究した。KPU−2は、1nM濃度でDNAラダーリングを誘導したのに対して、ハリミドおよびKPU−1は、相当低い効力であった。
カスパーゼ−3、カスパーゼ−8およびカスパーゼ−9を含むカスパーゼカスケードにおける幾つかの酵素は、アポトーシス中に活性化される。カスパーゼ−3の活性を、KPU−2、KPU−35およびt−ブチル−フェニラヒスチンによる処理後に、ジャーカット細胞でモニタリングした。
ジャーカット細胞において、これらの化合物がアポトーシスを誘導する能力を評価するために、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)の切断をモニタリングした。PARPは、カスパーゼ−3の主要な細胞内標的の1つである116kDaの核タンパク質である。PARPの切断は、89kDaの安定な生成物を生成し、このプロセスは、ウェスタンブロット法により容易にモニタリングすることができる。カスパーゼによるPARPの切断は、アポトーシスの特質の1つであり、したがって、このプロセスにとって優れたマーカーとして役立つ。100nMでのKPU−2は、化合物への細胞の暴露の10時間後に、ジャーカット細胞におけるPARPの切断を誘導した。KPU−2は、ハリミドまたはKPU−1のいずれよりも活性であるようであった。
微小管を脱重合する化合物(例えば、コンブレタスタチンA−4リン酸塩、ZD6126)は、in vivoの腫瘍において、血管虚脱を誘導することが示されている。この血管虚脱は、初期には電解質への、次いで直後の巨大分子への血管細胞透過性の迅速な誘導に先行する。蛍光標識したデキストランに対するHuVEC細胞の透過性の増強を、血管虚脱に関する代用アッセイとして使用する。
KPU−2を、60個の異なるキナーゼのパネル中で、10μMの濃度で初めにスクリーニングした。ATP濃度は、10μMであった。4つのキナーゼは、一次スクリーニングでは50%以上が阻害され、二次スクリーニングで決定したIC50を表17に提示する。IC50値はすべて、低マイクロモル範囲内であり、それは、これらのキナーゼの阻害が腫瘍細胞の細胞毒性に関して観察される低ナノモル活性に関連しないことを示す。
KPU−2による予備研究を、マウスにおいてMX−1(胸部)およびHT−29(結腸)異種移植片モデルならびにP−388マウス白血病腫瘍モデルを用いて実施した。in vitro腫瘍パネルにおいて活性に基づき選択される他の腫瘍モデルは、DU−145(前立腺)、MCF−7(胸部)、およびA549(肺)細胞系であった。ヒト膵臓腫瘍(MiaPaCa−2)もまた含まれた。新規化合物を、単一療法として、および臨床的に使用する化学療法剤と併用して研究した。選択した新規化合物の用量は、急性忍容性試験により決定し(最大許容用量、MTD)、各研究中に必要であれば調節した。臨床的に使用する化学療法剤の用量は、歴史上の(historical)研究に基づいて選択した。
1)異種移植片モデル
使用した動物は(例外は、個々の研究に対して示してある)、5〜6週齢の雌ヌードマウス(nu/nu)(〜20g、ハーラン(Harlan))であった。群の大きさは、別記しない限り、1群当たり9〜10匹のマウスであった。
chemotherapy agents)は、化合物の15〜30分前に注射した。
タキセルに関しては、(1:1)クレマフォー(Cremaphor):エタノールであり、CPT−11に関しては、溶液1mL当たり、塩酸イリノテカン20mg、ソルビトールNF粉末45mg、および乳酸0.9mgを含む担体であった(pHは、NaOHまたはHClで7.4に調節される)。生理食塩水希釈物を用いて、参照化合物に使用する注射濃度を達成する。
ヌードマウス宿主において皮下で成長中の腫瘍から収集したHT−29腫瘍の断片を、トロカールにより皮下的に(s.c.)動物に移植した。腫瘍サイズが5mm×5mmに到達した際(約10〜17日)、動物を処理群および対照群に組み合わせた。1日目から始めて、1週間に二度マウスを秤量し、1週間に二度カリパスを用いて、腫瘍測定を行った。腫瘍測定は、式(W2×L)/2を用いて、推定腫瘍重量mgに変換した。対照群の推定腫瘍重量が平均1000mgに達した際に、マウスを秤量して、屠殺して、腫瘍を取り出した。腫瘍を秤量して、1群当たりの平均腫瘍重量を算出して、腫瘍成長阻害(TGI)を各群に対して決定した(100%−平均処理腫瘍重量の変化/平均対照腫瘍重量の変化×100)。
雌ヌードマウス(〜20g)に、21日放出性の(21-day release)エストロゲン(0.25mg)ペレットを皮下移植した24時間後に、MCF−7腫瘍断片(ヌードマウス宿主において皮下腫瘍から収集される)を皮下的に移植した。続いて、標準的な化学療法剤としてタキソテールを使用して、HT−29モデルに記載したように、研究を進めた。
ヌードマウス宿主の皮下で成長中の腫瘍から収集されるA549腫瘍の断片を、トロカールにより皮下的に(s.c.)動物に移植した。腫瘍サイズが5mm×5mmに到達した際(約10〜17日)、動物を処理群および対照群に組み合わせた。研究の残部は、標準的な化学療法剤としてタキソテールおよびCPT−11を使用して、HT−29モデルに記載したように進めた。
ヌードマウス宿主の皮下で成長中の腫瘍から収集されるMiaPaCa−2腫瘍の断片を、トロカールにより皮下的に(s.c.)動物に移植した。腫瘍サイズが5mm×5mmに到達した際(約10〜17日)、動物を処理群および対照群に組み合わせた。研究の残部は、標準的な化学療法剤としてゲムシタビンを使用して、HT−29モデルに記載したように進めた。
雄のヌードマウス宿主の皮下で成長中の腫瘍から収集されるDU−145腫瘍の断片を、トロカールにより皮下的に(s.c.)雄マウスに移植した。腫瘍がおよそ5mm×5mmに到達した際(約13〜17日)、動物を処理群および対照群に組み合わせた。研究の残部は、標準的な化学療法剤としてタキソテールを使用して、HT−29モデルに記載したように進めた。
使用した動物は、5〜6週齢の雌ヌードマウス(nu/nu)(MDA−231研究)またはB6D2F1マウス(B16−F10研究)(〜20g、ハーラン(Harlan))であった。群の大きさは、別記しない限り、1群当たり10匹のマウスであった。
in vitro細胞培養から収集した2×106個のMDA−231細胞を、乳房脂肪体中で、雌ヌードマウスに注射した。腫瘍サイズが5mm×5mmに到達した際(約14〜28日)、動物を処理群および対照群に組み合わせた。続いて、研究は、標準的な化学療法剤としてパクリタキセルを使用して、HT−29モデルに記載したように進めた。
0日目に、iv経路により、マウスに、B16−F10細胞(B16−F10細胞のin vitro細胞培養から調製される)を施した。1日目に、マウスを処理群および対照群に無作為に抽出して、処理を開始した。1日目から始めて、1週間に二度マウスを秤量した。マウスすべてを16日目に屠殺して、肺を取り出し、秤量し、表面コロニーを計数した。結果は、(処理マウスの平均コロニー/対照マウスの平均コロニー(T/C)×100%)として表す。転移成長阻害(MGI)は、この数字を100%から差し引いたものである。パクリタキセルは、この研究で使用される標準的な化学療法剤であった。
d×5)、静脈内投与した。
HT−29ヒト結腸腫瘍異種移植片モデルの研究
1.HT−29ヒト結腸腫瘍異種移植片モデルにおけるKPU−2+/−CPT−11のin vivo評価
この研究は、HT−29モデルにおいて、KPU−2単独に関して、および関連化学療法薬CPT−11と併用して、投与量強度および投薬レジメンにおける変化を評価した。
この研究は、5つの異なるアームから構成され、各々それ自身のプロトコル、タイミング、投薬レジメンおよび参照化合物を有する。各アームは、特定の腫瘍モデルの提示内で考慮される。
この研究の結果を、図17および表18に提示する。併用療法群はすべて、新規化合物とCPT−11との間に顕著な相乗効果を示した。個々の腫瘍重量は、同時療法処理の有効性を実証する(図18)。各場合において、併用群に関するTGIは、正の効果に関するNCI基準を上回るのに対して、CPT−11単一療法に関するTGIは、このレベルに達しなかった。
CPT−11と併用した場合、KPU−2は、標準的な化学療法剤であるCPT−11の効果を、正の効果に関するTGI≧58%のNCI基準を十分に超過したレベルにまで高めた。3つの研究により得られた結果は、生存中の観察(図19)および解剖時に切除した腫瘍の重量(図20)の両方に非常に類似している。
このモデルを用いて、2つの研究を完結させた:第1の研究は、KPU−2単独およびタキソテールとの併用を包含し、第2の研究は、単独でおよびタキソテールと併用して、KPU−2、KPU−35およびt−ブチル−フェニラヒスチンを比較した。
この研究の生存中の部分中で得られるデータからわかるように(図21)、DU−145ヒト前立腺腫瘍の最も有効な処理は、KPU−2+タキソテールの併用療法であった。処理効果は、研究の初期に最も顕著であり、研究が進行するにつれ減少するようであった。20日目〜27日目の処理から、併用療法は、NCI基準(TGI≧58%)を上回る明白なTGIを提供し、併用療法の推定腫瘍重量は、一方の単一療法よりも有意に低かった。
上述の研究におけるタキソテールと併用したKPU−2で得られたデータに基づいて、単独でおよびタキソテールと併用して、KPU−2、KPU−35およびt−ブチル−フェニラヒスチンを比較する第2の研究を開始した。
この研究は、MCF−7ヒト胸部腫瘍異種移植片モデルにおけるKPU−2、KPU−35およびt−ブチル−フェニラヒスチンの効果を比較した。化合物の用量は、1日目、2日目、3日目、4日目および7日目に投与した。タキソテールは、1日目、3日目および7日目に投与した。
−フェニラヒスチンもまた、タキソテールの有意な増強作用を示した。
この研究における生存中の観察(図26)により、KPU−2(7.5mg/kg、ip、qd×5)とタキソテールとの併用は、対照群または一方の単一療法群と比較した場合に、腫瘍成長の顕著な阻害をもたらすことが示された。これは、解剖時の腫瘍重量により確認され、同時療法群の平均が、タキソテール単独または対照群の平均よりも有意に低かった(図27)。同時療法群の腫瘍重量は、低腫瘍重量のクラスターを形成し、効果の一貫性を示す。
このモデルは、自然環境の代用であるマウス乳房脂肪体へのヒト腫瘍組織の配置を包含する。この様式では、皮下血管床における特定の作用に起因する正の効果の可能性が回避される。この研究は、単独でおよびパクリタキセル(16mg/kg、ip、qd×5)と併用して用いた、KPU−2(7.5mg/kg、ip、q3d×5)の効果を比較した。
この研究では、マウスへのB16F10黒色腫細胞の静脈内注射の16日後に、肺の表面上に出現してくる転移の数に対する、単独でおよびパクリタキセルと併用して用いた、KPU−2、KPU−35およびt−ブチル−フェニラヒスチンの効果を検査した。このモデルは、異種移植片モデルではないが、腫瘍塊への高度な血管化は含まない。
デヒドロフェニラヒスチンまたはその類似体のAF/IS値を決定する際に使用するための、上述の既知の抗真菌化合物に対する、病原性の真菌に対するデヒドロフェニラヒスチンまたはその類似体の比較活性は、例えばDiagn Micro and Infect Diseases 21:129-133 (1995)に記載されているNCCLSブロスマクロ希釈法のマイクロタイタープレートの適応により、真菌生物に対して直接測定される。抗真菌活性はまた、真菌感染の全動物モデルにおいて決定することができる。例えば、ムコール肺炎のステロイド処理されたマウスモデルを使用してもよい(ゴルダイル,L.Z.とシュガー,A.M.(Goldaill, L.Z. & Sugar, A.M.) 1994 J Antimicrob Chemother 33:369-372)。実例として、かかる研究では、多数の動物に、真菌の感染の前に、感染時に、または感染後に始まって、それぞれ、デヒドロフェニラヒスチンまたはその類似体が投与されないか、各種用量のデヒドロフェニラヒスチンまたはその類似体(および/または1つまたは複数の他の真菌剤との組合せ)が投与されるか、あるいは陽性対照(例えば、アンホテリシンB)が投与される。動物は
、24時間に1度、選択用量のデヒドロフェニラヒスチンまたはその類似体、陽性対照、あるいは担体のみで処理してもよい。処理は、例えば最大10日までの既定日数の間続けられる。動物は、処理期間後のある期間(例えば、合計3週間)観察され、死亡率を毎日評価する。モデルは、感染しやすいヒト被験体を模倣するように設計された、他の処理(例えば、ステロイドによる処理)ありまたはなしの、全身性、肺、膣および他の感染モデルを包含し得る。
ベンズイミダゾールおよびグリセオフルビンは、真菌微小管に結合することが可能な抗チューブリン剤である。いったん結合すると、これらの化合物は、感受性生物において細胞分裂および細胞内輸送を妨害し、細胞死をもたらす。商業的に、ベンズイミダゾールは、獣医学用医薬および植物疾病制御において殺菌剤として使用される。ボトリチス・シネレア(Botrytis cinerea)、ベアウベリア・バッシアナ(Beauveria bassiana)、ヘルミントスポリウム・ソラニ(Helminthosporium solani)、サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)およびアスペルギルス属(Aspergillus)を含む多種多様の真菌種は、これらの分子の影響をうけやすい。しかしながら、毒性の問題および高まっていく薬物耐性は、それらの使用をマイナスに影響を与えている。グリセオフルビンは、白癬菌属(Trichophyton)種、小胞子菌属(Microsporum)種および表皮糸状菌フルコッサム(Epidermophyton
floccosum)により引き起こされる皮膚、毛髪および爪の白癬感染を治療するために臨床的に使用される。しかしながら、その抗真菌範囲は、この種の真菌生物に制限される。遺伝毒性もまた大きな副作用である。テルビナフィンは、代替的な第一選択治療であるが、より費用がかかる。さらに、臨床耐性が、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)(すべての皮膚糸状菌感染に関する主な原因病原因子)で近年観察されている。
fumigatus)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、表皮糸状菌フルコッサム(Epidermophyton floccosum)を含めた。カンジダ・グラブラタ(Candida glabrata)(1つの単離菌)を除いて、各種の2つの単離菌を試験した。
Claims (43)
- 下記式(I):
R1 は、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C24アルキル、不飽和C1〜C24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、−CO−O−R7、シアノ、アルキルチオ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、およびカルボニル−CH2CO−R7(ここで、R7は、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C24アルキル、不飽和C1〜C24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基から選択される)からなる群から選択され、
R 6 は、水素原子であり、
R4は第三ブチル基であり、
R1'およびR1"は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C24アルキル、不飽和C1〜C24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−CO−O−R7、シアノ、アルキルチオ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、およびカルボニル−CH2CO−R7(ここで、R7は、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C1〜C24アルキル、不飽和C1〜C24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基から選択される)からなる群から選択され、
R1'およびR1"は、環を形成するために互いに共有結合されるか、または互いに共有結合されず、
R2、R3およびR5は、それぞれ水素原子であり、
X 1およびX2は、それぞれ酸素原子であり、
Yは、R5で置換された窒素原子であり、
(Z) n 、Z 1、Z2、Z3およびZ4 で規定される環は、ベンゼン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール及びイミダゾールからなる群から選択され、
破線の結合は、単結合または二重結合のいずれかであり得、
前記置換とは、以下からなる群:アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリール、および−SO2−ヘテロアリールから選択される1又は複数の置換基を有することを意味する)
の構造を有する化合物の合成的製造方法であって、
N,N’−ジアセチル−2,5−ピペラジンジオンを5−第3ブチルイミダゾール−4−カルボキサルデヒドと反応させて、1−アセチル−3−{1−(5−第3ブチル−1H−4−イミダゾリル)メチリデン}−2,5−ピペラジンジオンである中間体を生じさせること、及び
前記中間体をR 1、R1'及びR1"を有するベンズアルデヒド、ピリジルアルデヒド、フラニルアルデヒド、チエニルアルデヒド、ピロリルアルデヒド及びイミダゾリルアルデヒドと反応させて、前記化合物を生じさせることを含む、
前記化合物を製造する方法。 - (Z) n 、Z 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 で規定される環はベンゼンである、請求項1に記載の方法。
- R 1 は、置換フェニル基である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記置換フェニル基は、メトキシフェニルである、請求項3に記載の方法。
- 下記式(I):
R 1 は、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C 1 〜C 24 アルキル、不飽和C 1 〜C 24 アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、−CO−O−R 7 、シアノ、アルキルチオ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、およびカルボニル−CH 2 CO−R 7 (ここで、R 7 は、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C 1 〜C 24 アルキル、不飽和C 1 〜C 24 アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基から選択される)からなる群から選択され、
R 6 は、水素原子であり、
R 4 は第三ブチル基であり、
R 1 'およびR 1 "は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C 1 〜C 24 アルキル、不飽和C 1 〜C 24 アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−CO−O−R 7 、シアノ、アルキルチオ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、およびカルボニル−CH 2 CO−R 7 (ここで、R 7 は、水素原子、ハロゲン原子、ならびに飽和C 1 〜C 24 アルキル、不飽和C 1 〜C 24 アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、および置換フェニル基から選択される)からなる群から選択され、
R 1 'およびR 1 "は、環を形成するために互いに共有結合されるか、または互いに共有結合されず、
R 2 、R 3 およびR 5 は、それぞれ水素原子であり、
X 1 およびX 2 は、それぞれ酸素原子であり、
Yは、R 5 で置換された窒素原子であり、
(Z) n 、Z 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 で規定される環は、ベンゼン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール及びイミダゾールからなる群から選択され、
破線の結合は、単結合または二重結合のいずれかであり得、
前記置換とは、以下からなる群:アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO 2 −アルキル、−SO 2 −アリール、および−SO 2 −ヘテロアリールから選択される1又は複数の置換基を有することを意味する)
の構造を有する化合物。 - R 1 は、置換フェニル基である、請求項5に記載の化合物。
- 前記置換フェニル基は、メトキシフェニルである、請求項6に記載の化合物。
- 請求項5〜9のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
- 細胞障害剤である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 細胞周期阻害剤である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 抗真菌剤である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 抗腫瘍剤である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 真菌感染を治療または防止するための薬学的組成物であって、抗真菌に有効な量で請求項5〜9のいずれか一項に記載の化合物を、該化合物に関する薬学的に許容可能な担体と一緒に含む薬学的組成物。
- 腫瘍を治療または防止するための薬学的組成物であって、薬学的に有効な量の請求項5〜9のいずれか一項に記載の化合物を、該化合物に関する薬学的に許容可能な担体と一緒に含む薬学的組成物。
- 請求項5〜9のいずれか一項に記載の化合物を含む、哺乳類における疾患状態を治療するための薬剤。
- 前記疾患状態は腫瘍性である、請求項23に記載の薬剤。
- 前記疾患状態は真菌感染である、請求項23に記載の薬剤。
- 請求項5〜9のいずれか一項に記載の化合物を含む、癌に罹患した哺乳類において癌を治療および/または防止するための薬剤。
- 前記哺乳類は、腫瘍を有する、請求項28〜30のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記癌は、ヒト結腸直腸腺癌である、請求項28〜30のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記癌は、前立腺腺癌である、請求項28〜30のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記癌は、白血病である、請求項28〜30のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記癌は、肺癌である、請求項28〜30のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記癌は、乳癌である、請求項28〜30のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記癌は、卵巣癌である、請求項28〜30のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記癌は、黒色腫である、請求項28〜30のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記癌は、子宮肉腫である、請求項28〜30のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記癌は、前立腺癌である、請求項28〜30のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記癌は、膵臓癌である、請求項28〜30のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記癌は、タキソール耐性である、請求項28〜30のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記癌は、ミトキサントロン耐性である、請求項28〜30のいずれか一項に記載の薬剤。
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