JP4528620B2

JP4528620B2 - （ｓ）−３−メチルアミノ−１−（チエン−２−イル）プロパン−１−オールの製造方法

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Publication number: JP4528620B2
Application number: JP2004525403A
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Description

本発明は、式II-S：

で表される鏡像異性的に純粋な(S)-3-メチルアミノ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オールを製造する方法に関する。

アミノプロパノールII-Sは式IV：

［式中、Bは負電荷nをもつ無機又は有機酸基であり、H_nBは薬学的に許容される酸である］
で表される抗うつ薬デュロキセチン（duloxetine）を合成するための重要な前駆体である。

デュロキセチンは、式III：

で表されるアミノナフチルエーテル（以後、デュロキセチン塩基IIIと記載）の酸付加塩に対応する。

デュロキセチン塩基IIIを製造する従来の方法は骨の折れる仕事でありかつキラル試薬又はキラル原料の利用を必要とする。

すなわち、EP-B-0273658は、マンニッヒ（Mannich）反応で2-アセチルチオフェンのホルムアルデヒド及びジメチルアミンとの反応、この反応で得たマンニッヒ（Mannich）塩基Vのケト基のラセミ(S)-3-N,N-ジメチルアミノ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オールVIへの還元、アルコール官能基のナフチルフルオリドによるエーテル化、ならびに最後にジメチルアミノ基のメチルアミノ官能基への転化による、デュロキセチン塩基IIIの製造方法を記載する。ナフチルエーテルIIIの所望のエナンチオマーは、キラル原料の使用によるか又は最終生成物の段階におけるラセミ体の分割（resolution）により、例えば光学活性の酸を用いる塩又はキラル固定相上のクロマトグラフィーを経由して取得する。

US-5,362,886は類似した方法を記載し、この方法においては、ケト基の還元後に得られるラセミアルコールVIをS-マンデル酸を用いて処理する。この方法で得られるVIのSエナンチオマーをその後の反応段階に使用する。

EP-A-0457559も同じくEP-B-0273658に類似した方法を記載する。この方法では、マンニッヒ（Mannich）塩基Vのケト基を、不斉還元系LAH-lcb（水素化リチウムアルミニウム-[(2R,2S)-(-)-4-ジメチルアミノ-1,2-ジ-フェニル-3-メチル-2-ブタノール])を用いてVIのSエナンチオマーに還元する。この場合、費用だけでなく、数分間しか安定でない還元系LAH-lcbの感受性が不利となる。

本発明の目的はアミノアルコールII-Sを調製する経済的な方法を提供することであった。

本発明者らは、意外なことに、アルコールII-Sが、アルコールI-SとアルコールI-Rのエナンチオマー混合物から（特にラセミアルコールIから）エナンチオ選択的に製造できることを見出した。すなわち、最初にエナンチオマー混合物を加水分解酵素の存在下でアシル化し、そしてこの反応で生成するアルコールI-Rのアシル化生成物を未反応アルコールI-Sから分離する。次いでアルコールI-Sを、メチルアミンの存在下でニトリル基を還元することにより、ラセミ化が起こることなく高収率で選択的にアルコールII-Sに転化することができる。

従って本発明は、式II-S：

で表される鏡像異性的に純粋な(S)-3-メチルアミノ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オールを製造する方法であって、次の工程、
a) 式I-S及びI-R：

でそれぞれ表されるアルコール、(S)-3-ヒドロキシ-3-チエン-2-イルプロピオニトリル及び(R)-3-ヒドロキシ-3-チエン-2-イルプロピオニトリルのエナンチオマー混合物とアシル化剤とを加水分解酵素の存在下で反応させる工程（本質的にアシル化されていないアルコールI-Sと本質的にアシル化されたアルコールI-Rの混合物を得る工程）；
b) 工程a)で得た混合物からアルコールI-Sを分離する工程；及び
c) アルコールI-Sと水素及びメチルアミンとを、触媒の存在下で反応させて(S)-3-メチルアミノ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オール（II-S）を得る工程を含む上記方法に関する。

「本質的にアシル化されていないアルコールI-S」は、アルコールI-Sの少なくとも95％、好ましくは少なくとも98％、特に少なくとも99％はアシル化されてないことを意味すると解釈することとする。同様に、表現「本質的にアシル化されたアルコールI-R」は、アルコールI-Rの少なくとも95％、好ましくは少なくとも97％、特に好ましくは少なくとも98％はアシル化型で存在するという意味である。

工程a)で使用する加水分解酵素はリパーゼ又はエステラーゼである。この工程でアルコールI-Rの選択的エステル化が起こる。加水分解酵素は好ましくは、微生物、特に好ましくは細菌又は真菌から得られる。特に好ましくは、加水分解酵素は細菌起源である。同じく、遺伝子組換えの方法により得られる加水分解酵素が好適である。加水分解酵素は、精製した又は部分的に精製した形態で用いてもよいし又は微生物それ自身の形態で用いてもよい。微生物から加水分解酵素を取得及び精製する方法は、例えば、EP 1 149 849又はEP-A 1 069 183から、当業者には十分知られている。

加水分解酵素は遊離の形態で又は固定化された形態で用いることができる。固定化された形態は、不活性な担体に固定化された酵素を意味すると解釈される。適当な担体物質とそれに固定化された酵素は、EP-A 1 149 849、EP-A-1 069 183及びDE-A 100 19 377から及び上記特許に引用された参考文献から公知である。これらの特許及び文献は、参照により本明細書にその全文が組み入れられる。好適な担体材料としては、粘土、粘土鉱物、例えばカオリナイト、珪藻土、パーライト、シリカ、アルミナ、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、セルロース粉、アニオン交換物質、合成ポリマー、例えばポリスチレン、アクリル樹脂、フェノール-ホルムアルデヒド樹脂、ポリウレタン及びポリオレフィン、例えばポリエチレン及びポリプロピレンが挙げられる。固定化酵素を製造するための担体材料は、通常、微粉砕した微粒子の形態で利用され、多孔質の形態が好ましい。担体材料の粒子径は、通常、5mm以下、特に2mm以下（分級曲線）である。好ましい担体持材料は、好ましくは40〜80容積％の空洞含量及び好ましくは10nm〜1μmの孔径を有する細孔質のポリマー粒子、例えばAkzo社からAccurel(登録商標)の商品名で市販されるポリプロピレン微粒子である。

リパーゼ（トリアシルグリセロアシルヒドロラーゼ；EC 3.1.1.3）を使用することが好ましい。これらの中でもとりわけ好ましいのは、ブルコルデリア（Burkholderia）又はシュードモナス（Pseudomonas）属の細菌から得られるリパーゼである。ブルコルデリア（Burkholderia）種の例は、Burkholderia ambifaria（例えばATCC BAA-244、CCUG 44356、LMG 19182株）；Burkholderia andropogonis、(例えばATCC 23061、CCUG 32772、CFBP 2421、CIP 105771、DSM 9511、ICMP 2807、JCM 10487、LMG 2129、NCPPB 934、NRRL B-14296株）；Burkholderia caledonica（例えばW50D、CCUG 42236、CIP 107098、LMG 19076株）；Burkholderia caribensis（例えばMWAP64、CCUG 42847、CIP 106784、DSM 13236、LMG 18531株）；Burkholderia caryophylli（例えばATCC 25418、CCUG 20834、CFBP 2429、CFBP 3818、CIP 105770、DSM 50341、HAMBI 2159、ICMP 512、JCM 9310、JCM 10488、LMG 2155、NCPPB 2151株）；Burkholderia cepacia（例えばBallard 717、717-ICPB 25、ATCC 25416、CCUG 12691、CCUG 13226、CFBP 2227、CIP 80.24、DSM 7288、HAMBI 1976、ICMP 5796、IFO 14074、JCM 5964、LMG 1222、NCCB 76047、NCPPB 2993、NCTC 10743、NRRL B-14810株）；Burkholderia cocovenenans（例えばATCC 33664、CFBP 4790、DSM 11318、JCM 10561、LMG 11626、NCIMB 9450株）；Burkholderia fungorum（例えばCroize P763-2、CCUG 31961、CI
P 107096、LMG 16225株）；Burkholderia gladioli（例えばATCC 10248、CCUG 1782、CFBP 2427、CIP 105410、DSM 4285、HAMBI 2157、ICMP 3950、IFO 13700、JCM 9311、LMG 2216、 NCB 38018、NCPPB 1891、NCTC 12378、NRRL B-793株）；Burkholderia glathei（例えばATCC 29195、CFBP 4791、CIP 105421、DSM 50014、JCM 10563、LMG 14190株）；Burkholderia glumae（例えばATCC 33617、CCUG 20835、CFBP 4900、CFBP 2430、CIP 106418、DSM 9512、ICMP 3655、LMG 2196、NCPPB 2981、NIAES 1169株）；Burkholderia graminis（例えばC4D1M、ATCC 700544、CCUG 42231、CIP 106649、LMG 18924株）；Burkholderia kururiensis（例えばKP 23、ATCC 700977、CIP 106643、DSM 13646、JCM 10599、LMG 19447株）；Burkholderia mallei（例えばATCC 23344、NCTC 12938株）；Burkholderia multivorans（例えばATCC BAA-247、CCUG 34080、CIP 105495、DSM 13243、LMG 13010、NCTC 13007株）；Burkholderia norimbergensis（例えばR2、ATCC BAA-65、CCUG 39188、CFBP 4792、DSM 11628、CIP 105463、JCM 10565、LMG 18379株）；Burkholderia phenazinium（例えばATCC 33666、CCUG 20836、CFBP 4793、CIP 106502、DSM 10684、JCM 10564、LMG 2247、NCIB 11027株）；Burkholderia pickettii（例えばATCC 27511、CCUG 3318、CFBP 2459、CIP 73.23、DSM 6297、HAMBI 2158、JCM 5969、LMG 5942、NCTC 11149株）；Burkholderia plantarii（例えばAZ 8201、ATCC 43733、CCUG 23368、CFBP 3573、CFBP 3997、CIP 105769、DSM 9509、ICMP 9424、JCM 5492、LMG 9035、NCPPB 3590、NIAES 1723株）；Burkholderia pseudomallei（例えばWRAIR 286、ATCC 23343、NCTC 12939株）；Burkholderia pyrrocinia（例えばATCC 15958、CFBP 4794、CIP 105874、DSM 10685、LMG 14191株）；Burkholderia sacchari（例えばCCT 6771、CIP 107211、IPT 101、LMG 19450株）；Burkholderia solanacearum（例えばA. Kelman 60-1、ATCC 11696、CCUG 14272、CFBP 2047、CIP 104762、DSM 9544、ICMP 5712、JCM 10489、LMG 2299、NCAIM B.01459、NCPPB 325、NRRL B-3212株）；Burkholderia stabilis（例えばATCC BAA-67、CCUG 34168、CIP 106845、LMG 14294、NCTC 13011株）；Burkholderia thailandensis（例えばE 264、ATCC 700388、CIP 106301、DSM 13276株）；Burkholderia ubonensis（例えばEY 3383、CIP 107078、NCTC 13147株）；Burkholderia vandii（例えばVA-1316、ATCC 51545、CFBP 4795、DSM 9510、JCM 7957、LMG 16020株）；Burkholderia vietnamiensis（例えばTVV 75、ATCC BAA-248、CCUG 34169、CFBP 4796、CIP 105875、DSM 11319、JCM 10562、LMG 10929株）である。シュードモナス（Pseudomonas）種の例は、Pseudomonas aeruginosa（例えばATCC 10145、DSM 50071株）、Pseudomonas agarici（例えばATCC 25941、DSM 11810株）、Pseudomonas alcaligenes（例えばATCC 14909、DSM 50342株）、Pseudomonas amygdali（例えばATCC 337614、DSM 7298株）、Pseudomonas anguiliseptica（例えばATCC 33660、DSM 12111株）、Pseudomonas antimicrobica（例えばDSM 8361、NCIB 9898、LMG 18920株）、Pseudomonas aspleni（例えばATCC 23835、CCUG 32773株）、Pseudomonas aurantiaca（例えばATCC 33663、CIP 106710株）、Pseudomonas aureofaciens（例えばATCC 13985、CFBP 2133株）、Pseudomonas avellanae（例えばDSM 11809、NCPPB 3487株）、Pseudomonas azotoformans（例えばCIP 106744、JCM 7733株）、Pseudomonas balearica（例えばDSM 6083、CIP 105297株）、Pseudomonas beijerinsckii（例えばATCC 19372、DSM 6083株）、Pseudomonas beteli（例えばATCC 19861、CFBP 4337株）、Pseudomonas boreopolis（例えばATCC 33662、CIP 106717株）、Pseudomonas carboxyhydrogena（例えばATCC 29978、DSM 1083株）、Pseudomonas caricapapayae（例えばATCC 33615、CCUG 32775株）、Pseudomonas cichorii（例えばATCC 10857、DSM 50259株）、Pseudomonas cissicola（例えばATCC 33616、CCUG 18839株）、Pseudomonas citronellolis（例えばATCC 13674、
DSM 50332株）、Pseudomonas coronafaciens（例えばDSM 50261、DSM 50262株）、Pseudomonas corrugata（例えばATCC 29736、DSM 7228株）、Pseudomonas doudoroffii（例えばATCC 27123、DSM 7028株）、Pseudomonas echinoides（例えばATCC 14820、DSM 1805株）、Pseudomonas elongata（例えばATCC 10144、DSM 6810株）、Pseudomonas ficuserectae（例えばATCC 35104、CCUG 32779株）、Pseudomonas flavescens（例えばATCC 51555、DSM 12071株）、Pseudomonas flectens（例えばATCC 12775、CFBB 3281株）、Pseudomonas fluorescens（例えばATCC 13525、DSM 50090株）、Pseudomonas fragi（例えばATCC 4973、DSM 3456株）、Pseudomonas fulva（例えばATCC 31418、CIP 106765株）、Pseudomonas fuscovaginae（例えばCCUG 32780、DSM 7231株）、Pseudomonas gelidicola（例えばCIP 106748株）、Pseudomonas geniculata（例えばATCC 19374、LMG 2195株）、Pseudomonas glathei（例えばATCC 29195、DSM 50014株）、Pseudomonas halophila（例えばATCC 49241、DSM 3050株）、Pseudomonas hibiscicola（例えばATCC 19867、LMG 980株）、Pseudomonas huttiensis（例えばATCC 14670、DSM 10281株）、Pseudomonas iners（例えばStamm CIP 106746株）、Pseudomonas lancelota（例えばATCC 14669、CFBP 5587株）、Pseudomonas lemoignei（例えばATCC 17989、DSM 7445株）、
Pseudomonas lundensis（例えばATCC 19968、DSM 6252株）、Pseudomonas luteola（例えばATCC 43273、DSM 6975株）、Pseudomonas marginalis（例えばATCC 10844、DSM 13124株）、Pseudomonas meliae（例えばATCC 33050、DSM 6759株）、Pseudomonas mendocina（例えばATCC 25411、DSM 50017株）、Pseudomonas mucidolens（例えばATCC 4685、CCUG 1424株）、Pseudomonas monteilli（例えばATCC 700476、DSM 14164株）、Pseudomonas nautica（例えばATCC 27132、DSM 50418株）、Pseudomonas nitroreducens（例えばATCC 33634、DSM 14399株）、Pseudomonas oleovorans（例えばATCC 8062、DSM 1045株）、Pseudomonas oryzihabitans（例えばATCC 43272、DSM 6835株）、Pseudomonas pertucinogena（例えばATCC 190、CCUG 7832株）、Pseudomonas phenazinium（例えばATCC 33666、DSM 10684株）、Pseudomonas pictorum（例えばATCC 23328、LMG 981株）、Pseudomonas pseudoalcaligenes（例えばATCC 17440、DSM 50188株）、Pseudomonas putida（例えばATCC 12633、DSM 291株）、Pseudomonas pyrrocinia（例えばATCC 15958、DSM 10685株）、Pseudomonas resinovorans（例えばATCC 14235、CCUG 2473株）、Pseudomonas rhodesiae（例えばCCUG 38732、DSM 14020株）、Pseudomonas saccharophila（例えばATCC 15946、DSM 654株）、Pseudomonas savastanoi（例えばATCC 1
3522、CFBP 1670株）、Pseudomonas spinosa（例えばATCC 14606株）、Pseudomonas stanieri（例えばATCC 27130、DSM 7027株）、Pseudomonas straminae（例えばATCC 33636、CIP 106745株）、Pseudomonas stutzeri（例えばATCC 17588、DSM 5190株）、Pseudomonas synxantha（例えばATCC 9890、CFBP 5591株）、Pseudomonas syringae（例えばATCC 19310、DSM 6693株）、Pseudomonas syzygii（例えばATCC 49543、DSM 7385株）、Pseudomonas taetrolens（例えばATCC 4683、CFBP 5592株）、Pseudomonas tolaasii（例えばATCC 33618、CCUG 32782株）、Pseudomonas veronii（例えばATCC 700272、DSM 11331株）、Pseudomonas viridiflava（例えばATCC 13223、DSM 11124株）、Pseudomonas vulgaris、Pseudomonas wisconsinensis及びPseudomonas spec. DSM 8246である。これらの中でも、Burkholderia glumae、Burkholderia plantarii、Burkholderia cepacia、Pseudomonas aeruginosa、Pseudomonas fluorescens、Pseudomonas fragi、Pseudomonas luteola、Pseudomonas vulgaris、Pseudomonas wisconsinensis及びPseudomonas spec. DSM 8246からのリパーゼが好ましい。Pseudomonas spec. DSM 8246からのリパーゼは特に好ましい。好ましい実施形態において使用されるリパーゼは、Pseudomonas spec. DSM 8246又はBurkholderia plantariiから細菌の醗酵とその上清の乾燥により得られる酵素調製物；Burkholde
ria cepaciaからの固定化されたリパーゼ（セラミック又は珪藻土上に固定され、Amano Pharmaceutical Co.（Tokyo, Japan）によりAmano PS-C I、Amano PS-C II又はAmano PS-Dの商品名で販売されている）；ならびにBurkholderia glumaeからの酵素調製物である。細菌の醗酵は、例えば、参照により本明細書にその全文が組み入れられるEP-A 1 069 183に記載のとおり実施する。

工程a)で使用されるアシル化剤は、例えば、２〜２０個の炭素原子を有する、好ましくは３〜１２個の炭素原子を有する、そして特に好ましくは３〜８個の炭素原子を有する脂肪族モノカルボン酸のビニル、プロペニル又はイソプロペニルエステルである。同じく好適なのは、２〜２０個の炭素原子を有する、好ましくは３〜１２個の炭素原子を有する、そして特に好ましくは４〜８個の炭素原子を有する脂肪族ジカルボン酸のビニル、プロペニル及びイソプロペニルエステルである。好適なアシル化剤はまた、２〜１２個の炭素原子を有する、好ましくは３〜８個の炭素原子を有する脂肪族モノカルボン酸の酸無水物、及び４〜１２個の炭素原子を有する、好ましくは４又は５個の炭素原子を有する脂肪族ジカルボン酸の酸無水物である。

２〜２０個の炭素原子を有する脂肪族モノカルボン酸のビニル、プロペニル又はイソプロペニルエステルの例は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、2-メチル酪酸、カプロン酸、2-メチル吉草酸、3-メチル吉草酸、4-メチル吉草酸、2,2-ジメチル酪酸、3,3-ジメチル酪酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸及びアラキン酸のビニル、プロペニル又はイソプロペニルエステルである。上記エステルのなかでも、ビニルエステルが好ましい。

２〜２０個の炭素原子を有する脂肪族ジカルボン酸のビニル、プロペニル又はイソプロペニルエステルの例は、蓚酸、マロン酸、コハク酸、メチル-、ジメチル-、トリメチル-及びテトラメチルコハク酸、グルタル酸、3,3-ジメチルグルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、マレイン酸、フマル酸及びソルビン酸のビニル、プロペニル又はイソプロペニルエステルである。上記のエステルのなかでもビニルエステルが好ましい。

２〜１２個の炭素原子を有する脂肪族モノカルボン酸の酸無水物の例は、上記のカルボン酸、例えばプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、2-メチル酪酸、カプロン酸、2-メチル吉草酸、3-メチル吉草酸、4-メチル吉草酸、2,2-ジメチル酪酸、3,3-ジメチル酪酸、エナント酸及びカプリル酸の酸無水物である。上記の無水物のなかでも、プロピオン酸、酪酸、吉草酸及びカプロン酸の無水物が好ましい。

４〜１２個の炭素原子を有する脂肪族ジカルボン酸の酸無水物の例は、コハク酸無水物、メチルコハク酸無水物、ジメチルコハク酸無水物、トリメチルコハク酸無水物、テトラメチルコハク酸無水物、グルタル酸無水物及び3,3-ジメチルグルタル酸無水物である。これらのなかでもコハク酸無水物及びグルタル酸無水物が好ましい。

工程a)で使用されるアシル化剤のなかでも、脂肪族C₃〜C₁₂モノカルボン酸の、特にC₃〜C₈-モノカルボン酸、例えばプロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸及びカプリル酸のビニルエステル；脂肪族C₃〜C₁₂ジカルボン酸の、特にC₄〜C₈ジカルボン酸、例えばコハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、アゼライン酸、及びセバシン酸のビニルエステル；ならびに脂肪族C₄〜C₁₂-ジカルボン酸の、特に４又は５個の炭素原子を有するジカルボン酸、例えばコハク酸及びアジピン酸の酸無水物が好ましい。これは、特に、使用する酵素がリパーゼ、とりいわけブルコルデリア（Burkholderia）又はシュードモナス（Pseudomonas）属の細菌由来のリパーゼであるときに適用される。

好ましくは、工程a)において、エナンチオマー混合物中のアルコールI-Rの含量に基づいて、0.6〜2当量、特に好ましくは1〜1.5mol当量、そしてとりわけ1〜1.2mol当量のアシル化剤を本反応に用いる。モル当量は、1molのアルコールI-Rと反応しうるアシル化剤のモルで表したカルボキシル基数を意味すると解釈する。対応して、脂肪族モノカルボン酸のビニル、プロペニル又はイソプロペニルエステル及び脂肪族モノ-又はジカルボン酸の酸無水物の使用時には、エナンチオマーの混合物中に含有されるアルコールI-Rの1molに基づいて、好ましくは1.6〜2mol、特に好ましくは1〜1.5mol、そしてとりわけ1〜1.2molのアシル化剤を用い、一方、脂肪族ジカルボン酸のビニル、プロペニル又はイソプロペニルエステルの使用時には、I-Rの1モル当たり、好ましくは0.3〜1mol、特に好ましくは、0.5〜0.8molそしてとりわけ0.5〜0.6molのアシル化剤を用いる。

好ましい実施形態においては、工程a)の反応を非水性反応媒体中で実施する。非水性反応媒体は、反応媒体の全重量に基づいて、1重量％未満、好ましくは0.5重量％未満の水を含有する反応媒体を意味すると解釈する。好ましくは、反応を有機溶媒中で実施する。好適な溶媒は、例えば、好ましくは５〜８個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素、例えばペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンもしくはシクロオクタン、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するハロゲン化脂肪族炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はテトラクロロエタン、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン類、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン、好ましくは４〜８個の炭素原子を有する脂肪族非環式及び環式エーテル、例えばジエチルエーテル、メチル tert-ブチルエーテル、エチル tert-ブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン、又はそれらの混合物である。上記エーテル、特にテトラヒドロフランの使用が特に好ましい。

反応物は、好ましくは、1g/l〜500g/l、特に100g/l〜500g/lの濃度で使用する。

本発明による方法のさらなる好ましい実施形態においては、工程a)の反応は物質中（substance）で、すなわち水又は有機溶媒なしで行われる。この場合、アシル化剤は、好ましくは上記のビニル、プロペニル又はイソプロペニルエステル、特にビニルエステルから選択される。

工程a)の反応は、一般的に、使用する加水分解酵素の非活性化温度より低い、好ましくは少なくとも-10℃だけ低い反応温度で実施される。特に好ましくは、反応温度は0〜100℃、特に20〜60℃、そしてとりわけ２〜40℃の範囲内にある。特に好ましくは、反応は、加水分解酵素が最高活性を有する温度で実施される。

反応を実施するために、例えばアルコールI-R及びI-Sの混合物を、加水分解酵素、アシル化剤及び場合により溶媒とともに導入して、その混合物を例えば攪拌又は振とうにより十分混合してもよい。しかしまた、加水分解酵素を反応器内に、例えばカラム内に固定し、アルコールI及びアシル化剤を含有する混合物を反応器を通して導入してもよい。このためには、所望の転化が達成されるまで、混合物を反応器を通して循環することができる。この方法において、アシル化剤のカルボキシ基は、逐次、Rエナンチオマーのエステルに転化される一方、Sエナンチオマーは本質的に変化しないまま残る。一般的に、工程a)のエステル化は、混合物中に含有されるアルコールI-Rに基づいて少なくとも95％、特に好ましくは少なくとも99％、そしてとりわけ少なくとも99.5％の転化率まで実施される。ここで、反応の進行、すなわちアルコールI-Rの逐次的エステル化は、通常の方法、例えばガスクロマトグラフィによりモニターすることができる。

使用されるアルコールI-R及びI-Sのエナンチオマーの混合物は、好ましくはそれらのラセミ体である。

反応混合物の仕上げは、通常の方法で、例えば、最初に加水分解酵素を反応混合物から分離し、例えば濾過除去するかもしくは遠心分離し、場合によっては溶媒を濾液もしくは遠心分離液から除去し、そして次に残留物を分離操作にかけることによって行うことができる。好適な分離操作は、例えば、抽出、蒸留、結晶化又はクロマトグラフィであり、分離操作は、使用するアシル化剤に依って選択される。従って、脂肪族ジカルボン酸のビニル、プロペニル又はイソプロペニルエステルとの反応で得られる反応混合物は、好ましくは、蒸留により分離するとともに、工程a)でアシル化剤として使用された脂肪族モノカルボン酸のビニル、プロペニル又はイソプロペニルエステル、脂肪族モノカルボン酸の酸無水物、又は脂肪族ジカルボン酸の酸無水物は、好ましくは抽出により分離される。

しかし、工程a)からの全反応混合物を（もし適当であれば、溶媒を予め分離して）直接分離操作にかけてもよいが、酵素は予め分離することが好ましい。

工程b)で分離したアルコールI-Sのエナンチオマー過剰率は、通常の方法を用いて、例えば、旋光度の測定により、又はキラル相上のクロマトグラフィにより、例えばキラルカラム上のHPLCもしくはガスクロマトグラフィにより決定することができる。

本発明による方法を用いて、好ましくは少なくとも98％の、特に好ましくは少なくとも99％の、そしてとりわけ少なくとも99.4％のエナンチオマー過剰率（ee値）をもつアルコールI-Sが得られる。

I-Rのアシル化生成物のエナンチオマー純度を、同じ方法を用いて決定することができる。好ましくは、そのee値は少なくとも97％、特に好ましくは少なくとも98％である。

本発明による方法のさらに好ましい実施形態は、さらに次の工程：
b1) アルコールI-Sの分離後に残留物の加水分解により得られる残留物から、アルコールI-Rに富むエナンチオマー混合物を取得する工程、
b2) このエナンチオマー混合物をラセミ化する工程、及び
b3) 工程a)のラセミ体を回収する工程
を含む。

工程b1)のアシル化アルコールI-Rの加水分解は、通常の方法により、例えば塩基との反応により実施することができる。好適な塩基は、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物及び炭酸塩、アンモニア、アミン、例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチル-アミン及びジイソプロピルアミンである。好ましくは、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを加水分解用の塩基として用いる。加水分解は、水中又は溶媒中又は水と溶媒の混合液中で実施することができる。適当な溶媒は、好ましくは１〜３個の炭素原子を有するアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール、特に２〜８個の炭素原子を有するグリコール、例えばエチレングリコール、ジ-及びトリエチレングリコール、上記溶媒の混合物、ならびに上記溶媒の水との混合物である。

工程b1)で得たエナンチオマー混合物（工程b)で完全に分離除去されなかったアルコールI-S及びアシル化生成物の加水分解により得られたアルコールI-Rから成る）のラセミ化は、同様に、公知の方法を用いて、例えば酸との反応により、好ましくはアルコール官能基のケト基への酸化、そしてそのケト基のアルコール官能基への還元によって実施することができる。適当な酸化剤は当業者に公知である。これらの酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、過酸化水素、酸化タングステン(VI)H₂O₂、活性化DMSO系（Corey又はSwernによる）、酵素系（デヒドロゲナーゼ）その他が挙げられる。好適な還元剤も同じく当業者に公知であり、水素化ホウ素ナトリウム及び水素(接触水素化)が挙げられる。

工程c)の反応に対する好適な触媒は、好ましくは、少なくとも１種のサブグループVIIIの金属を含む不均一相の触媒、また少なくとも１種のサブグループVIIIの金属を含む均一相触媒及び少なくとも１種のリンを含有する配位子から選択される。

好ましい不均一相の触媒はサブグループVIII白金、パラジウム、ニッケル、ルテニウム及び／又はロジウムの金属を含み、金属は元素又は酸化形態で利用することができる。

金属を担体に適用して活性及び／又は安定性を増加することができる。適当な担体材料は金属及び非金属材料の両方を含み、これらは多孔質又は非多孔質のいずれであってもよい。金属担体は、好ましくは、高合金ステンレス鋼から成る。多孔質非金属担体は好ましくは活性炭、ケイ酸塩、アルミナ、粘土（argillaceous earth）、又はゼオライトから成る。非多孔質非金属担体は、好ましくは、鉱物質材料、例えば天然もしくは合成鉱物、ガラス及びセラミックから、プラスチックから、又は両者の混合物から成る。担持される不均一相触媒中の金属含量は、一般的に、担体の重量に基づいて0.001〜10重量％、しばしば0.1〜7重量％である。好ましくは、担体は上記の多孔質非金属担体から、特に活性炭、ケイ酸塩及びアルミナから選択される。

無担体の金属を使用するとき、これらの金属、特にニッケルは「ラネー触媒」のような金属フォームの形態で使用する。

好ましい不均一相触媒は、元素のパラジウム及びニッケル、特に好ましくはニッケルそしてとりわけラネーニッケルである。

均一相触媒のサブグループVIIIの金属は、好ましくは、パラジウム、ニッケル、白金、ルテニウム及びロジウム、そして特に好ましくはルテニウム及びロジウムから選択される。

均一相触媒のリンを含有する配位子は、好ましくはPF₃、ホスホール（phospholes）、ホスファベンゼン及び１、２及び多座ホスフィン、亜ホスフィン酸エステル（phosphinite）、亜ホスホン酸エステル（phosphonite）、ホスホロアミダイト（phosphoramidite）及び亜リン酸エステル（phosphite）配位子である。リン原子は、一般的に、少なくとも１つのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基により置換されていて、かつその基の部分が１以上のこれらの基により又はリンを含有する配位子の１つにより置換されていてもよい。２以上の基が一緒になって架橋ユニットを形成してもよい。

リン原子上のアルキル基は、特に１〜20個、とりわけ１〜８個の炭素原子を含有する。これらのアルキル基は分枝していても分枝していなくてもよい。これらのアルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-及び3-ペンチル、2-及び3-メチルブチル、neoペンチル、n-ヘキシル、2-、3-及び4-ヘキシル、2-、3-及び4-メチルペンチル、2-エチル-ブチル、n-ヘプチル、n-オクチル及び2-エチルヘキシルである。

シクロアルキル基は、好ましくはC₅〜C₇シクロアルキル基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。

ヘテロシクロアルキル基は、一般的に、２〜６個の炭素原子及び、酸素、硫黄、一置換窒素及び二置換ケイ素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する。これらのヘテロシクロアルキル基の例は、テトラヒドロフラン、ジ-及びテトラヒドロピラン、ジオキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンである。

アリールは、例えばフェニル、トリル、キシリル、メシチル、ナフチル、アントラニル、フェナントリル、ナフタセニル、好ましくはフェニル又はナフチル、そして特にフェニルである。

ヘテロアリールは、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、カルバゾリル、ピリジル、キノリニル、アクリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルである。

上記の詳細及び選択は、従ってアリールアルキル及びヘテロアリールアルキル置換基にも適用される。

少なくとも２個のリン原子を有する多座リン含有配位子においては、これらの配位子は、飽和であっても不飽和であってもよいC₁〜C₅ユニットを介して、特にC₂〜C₄ユニットを介して架橋されている。

好ましいリン含有配位子はトリス-(トリフェニルホスフィン)及びトリス(トリトリルホスフィン)である。

好ましい均一相触媒はロジウムトリス-(トリフェニルホスフィン)クロリド（RhCl(PPh₃)₃；Wilkinson catalyst）及びルテニウムビス(トリフェニルホスフィン)ジクロリド（RuCl₂(PPh₃)₂）である。

リン含有配位子に加えて、金属錯体は、場合によっては、さらに配位子、例えばハロゲン化物、アミン、カルボキシレート、スルホネート、水素化物、CO、オレフィン、ジエン、ニトリル、窒素含有するヘテロ環、芳香族及びエーテルを含有する。

触媒は、好ましくは、使用するアルコールI-Sの量に基づいて0.1〜5mol％の金属の量で使用される。

触媒はまたプレ触媒（precatalyst）として利用することもできる、すなわち、実触媒(actual catalyst)は最初にin situでプレ触媒のリン含有リガンドとの反応により作られる。

工程c)の水素化において、好ましくは不均一相触媒、特に好ましくはニッケル又はパラジウム触媒（パラジウムは好ましくは炭素上に担持して使用される）、そしてとりわけラネーニッケルが使用される。

工程c)の反応は、好ましくは好適な溶媒中で実施する。

好ましい溶媒は、C₁〜C₄アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール又はtert-ブタノール、脂肪族非環式又は環式エーテル、例えばジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、水又はそれらの混合物である。

工程c)で使用するメチルアミンは、気体又は水溶液で使用することができ、好ましくは、水溶液で使用する。好ましくは、使用するアルコールI-Sの量に基づいて1〜100mol当量、特に好ましくは10〜20mol当量の量を使用する。

工程c)の反応は、好ましくは1〜250bar、特に好ましくは10〜200bar、とりわけ50〜150barの圧力で実施する。反応温度は、好ましくは25〜140℃、好ましくは40〜100℃である。

反応物は通常の方法で後処理することができ、例えば、場合によっては最初に触媒を非活性化し、次いで触媒を分離し、溶媒を除去し、そして高純度のII-Sを残留物から、例えば結晶化、蒸留、抽出又はクロマトグラフィにより単離することによる。

本発明の方法を用いて、少なくとも98％の、好ましくは少なくとも99％のそして特に少なくとも99.4％のエナンチオマー過剰率（ee値）をもつメチルアミノプロパノールII-Sを得る。

工程a)で使用するアルコールI-SとI-Rのエナンチオマー混合物の調製は、例えば、塩基の存在下で次のスキーム：

に従ってチオフェン-2-カルバルデヒドのアセトニトリルとの反応によって、又はシアノヒドリンを用いてUS 5,136,078に記載の方法に類似した：

の求核環開裂によって実施する。

チオフェン-2-カルバルデヒドのアセトニトリルとの縮合に使用する塩基は、好ましくはアルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド及びカリウムtert-ブトキシド及びアミン、例えばジメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチル-アミン、トリエチルアミン又はジイソプロピルアミンである。特に好ましくはカリウムtert-ブトキシド又はナトリウムtert-ブトキシドを使用する。

使用される溶媒は、好ましくは、極性非プロトン溶媒、例えばテトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドであり、THFが特に好ましい。しかし、アルカリ金属水酸化物を塩基に用いるときはまた、相間移動（phase transfer）条件で行なってもよく、この場合に使用する有機溶媒は、好ましくは脂肪族非環式エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジプロピルエーテル又はメチルtert-ブチルエーテルであり、アルカリ金属水酸化物を水相に導入する。

チオフェン-2-カルバルデヒドの反応は、好ましくは、-78℃〜50℃、特に好ましくは-10℃〜30℃、そしてとりわけ室温の反応温度で行う。反応は、好ましくは、塩基が溶媒中に存在するようにして実施し、所望の反応温度に冷却し、そしてアセトニトリルとチオフェン-2-カルバルデヒドを逐次加える。最初にチオフェン-2-カルバルデヒドを加えて次にアセトニトリルを加えてもよいが、前者の方法が好ましい。反応混合物は通常の方法、例えば、反応混合物を水で処理し、その水相を好適な有機溶媒を用いて抽出し、そしてアルコールを有機抽出物から回収することにより処理することができる。抽出に好適な溶媒は、例えば、好ましくは４〜８個の炭素原子を有する非環式エーテル、例えばジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、エチルtert-ブチルエーテル及びジブチルエーテル、好ましくは３〜８個の炭素原子を有するエステル、例えば酢酸メチル及び酢酸エチル、脂肪族炭化水素、好ましくは５〜８個の炭素原子を有する原子、例えばペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロオクタン、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ならびに好ましくは１又は２個の炭素原子を有するハロゲン化脂肪族炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン又はテトラクロロエタンである。好ましくは、使用する上記エーテルの１種は、特にジエチルエーテル又はメチルtert-ブチルエーテルである。

本発明による方法を用いると、アミノアルコールII-Sは、高価な試薬や手間のかかる反応条件を使わずに高い光学純度で得られる。

次の実施例は本発明を説明するのに役立つが、本発明を限定すると解釈してはならない。

実施例：
１．アルコールI-RとI-Sのエナンチオマー混合物の調製
1.1 -50℃での反応
カリウムtert-ブトキシド22.0g（196.4mmol）を、攪拌及び外部冷却しているフラスコ中に導入し、その混合物を-50℃に冷却し、そしてアセトニトリル8.05g（196.4mmol）を10分間かけて滴下添加した。-50℃で１時間攪拌した後に、チオフェン-2-カルバルデヒド20.0g（178.6 mmol）を加えた。混合物を解凍して室温にし、水100mlを用いて処理し、有機相を分離し、そして水相をメチルtert-ブチルエーテル（MTBE）100mlを用いて抽出した。一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸留して除去した。エナンチオマー混合物24.8g（理論値の91％）を、95％を超える純度（GC）を有する僅かに黄色の油として得た。

¹H-NMR（400 MHz；CDCl₃）：7.25（m, 1H）、7.02（m, 1H）、6.92（m, 1H）、5.10（t, 1H）、4.10（br s, 1H）、2.75（d, 2H）。

1.2 室温での反応
ナトリウムtert-ブトキシド260g（2.71mol）を、攪拌している内部温度計を備えたフラスコ中に導入し、そしてアセトニトリル110g（2.71mol）を30分間かけて滴下添加した。ここで内部温度が決して35℃を超えないように注意した。添加が完全に終わった後に、混合物を続いて室温で30分間攪拌した。次いでチオフェン-2-カルバルデヒド280g（2.5mol）を１時間かけて加えた。続いて混合物を室温で2.5時間攪拌し、次いで水1.5l及びメチルtert-ブチルエーテル（MTBE）1.5lを用いて処理し、有機相を分離し、そして水相をメチルMTBEの100mlを用いて抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下の蒸留により除去した。粗エナンチオマー混合物389g（理論値の100％）を97％を超える純度（GC）を有する淡褐色の油として得た。

２．I-Sの取得
2.1 MTBE中の反応によるI-Sの取得
リパーゼを含有する酵素調製物を、シュードモナス（Pseudomonas）spec. DSM 8246からEP-A 1 069 183に記載の実施例1.1と同じ様に調製し、その醗酵上清を噴霧乾燥して酵素調製物を得た。

実施例１からのエナンチオマー混合物5.00g（32mmol）をメチルtert-ブチルエーテル（MTBE）20ml中に導入し、そしてアシル化剤19mmol及びシュードモナス（Pseudomonas）spec. DSM 8246からのリパーゼ含有酵素調製物0.1gを用いて処理した。混合物を室温で6時間振とうした。次いで酵素を濾過除去し、濾液を濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル60；ヘキサン/酢酸エチル1:1）で処理した。2.40g（理論値の48％）のアルコールI-Sを得た。アシル化剤及びこのようにして得たエナンチオマー過剰率を下表に掲げる。エナンチオマー過剰率は、ガスクロマトグラフィによりキラルカラム（カラム：ChiraldexからのGTA、20m x 0.25mm；スプリット処理；キャリアーガス：70kpaヘリウム）を用いて決定した。

アシル化アルコールI-Rのエナンチオマー過剰率はそれぞれの場合に98％であった。

2.2 無溶媒反応によるI-Sの取得
実験操作は、実施例2.1の実験操作に対応するが、この場合はメチルtert-ブチルエーテルを使用しなかった。使用したアシル化剤はヘキサン酸ビニル19mmolであった。酵素の分離は濾過により実施した。アルコールI-Sを、2.40g（理論値の48％）の収率及びエナンチオマー過剰率99.6％で得た。

2.2 他の酵素及び／又は他の溶媒の存在下でのI-Sの取得
実験操作は、実施例2.1の実験操作に対応するが、この場合は酵素及び／又は溶媒を色々と変えた。使用したアシル化剤は無水コハク酸であった。下表は、50％転化後に得たアルコールI-Sの達成したee値を示す。

３．アミノアルコールII-Sの調製
3.1 触媒としてのパラジウム担持炭素の使用
ee値99.4％を有するアルコールI-Sの2.40g（15.7mmol）を、メタノール10mlの入った実験オートクレーブ中に導入し、その溶液をメチルアミン水溶液（水中濃度40％）10mol当量及びの5％パラジウム担持炭素（Degussa）25mgを用いて処理し、反応混合物を60℃及び水素圧100barで24時間、水素化した。次いで触媒を濾過除去し、溶媒を真空で蒸発し、残留物をシクロヘキサン/イソプロパノールから再結晶化した。アミノアルコールII-Sの1.98g（理論値の74％）を無色の固体として得た。

比旋光度：[α]_D = -12.14°（28℃にて）。

エナンチオマー過剰率（測定法は2.1を参照）：＞99.5％。

¹H-NMR（400 MHz；CDCl₃）：7.2（d, 1H）、6.9（m, 1H）、5.1（dd, 1H）、4.1（br s, 1H）、(d, 2H）、2.4（s, 3H）、1.9（m, 2H）。

3.2 ラネーニッケルの触媒として使用
ee値99.4％を有するアルコールI-Sの28.8g（0.19mol）をメタノール120mlの入った研究室オートクレーブ中に導入し、その溶液をメチル-アミン水溶液（水中濃度40％）12 mol当量及び洗浄したラネーニッケル（ラネーニッケルW-02、Degussa）0.6gを用いて処理し、そして反応混合物を65℃及び水素圧50barで24時間、水素化した。次いで触媒を濾過除去し、溶媒を真空で蒸発し、残留物をシクロヘキサン／イソプロパノール（10:1）から再結晶化した。25.36g（理論値の79％）のアミノ-アルコールII-Sを無色の固体として得た。

比旋光度：[α]_D = -12.54°（25℃にて）。

エナンチオマー過剰率（測定法は2.1を参照）：＞99.5％
融点：69℃

Claims

式II-S：

で表される鏡像異性的に純粋な(S)-3-メチルアミノ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オールを製造する方法であって、
a) 式I-S及びI-R：

で表されるアルコール(S)-3-ヒドロキシ-3-チエン-2-イルプロピオニトリル及び(R)-3-ヒドロキシ-3-チエン-2-イルプロピオニトリルのエナンチオマー混合物とアシル化剤とをBurkholderia cepacia及びPseudomonas spec. DSM 8246由来のリパーゼから選択されるリパーゼの存在下で反応させ、少なくとも95％アシル化されていないアルコールI-S及び少なくとも95％アシル化されたアルコールI-Rの混合物を得る工程；
b) 工程a)で得られた上記混合物からアルコールI-Sを分離する工程；及び
c) アルコールI-Sと水素及びメチルアミンとを触媒の存在下で反応させて、(S)-3-メチルアミノ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オールII-Sを得る工程；
を含む上記方法。
アシル化剤が、３〜１２個の炭素原子を有する脂肪族モノカルボン酸の及び３〜１２個の炭素原子を有する脂肪族ジカルボン酸のビニル、プロペニル又はイソプロペニルエステル、２〜１２個の炭素原子を有する脂肪族モノカルボン酸の酸無水物、及び４〜１２個の炭素原子を有する脂肪族ジカルボン酸の酸無水物から選択される請求項１に記載の方法。
工程a)の反応が非水性反応媒体中で実施される請求項１又は２に記載の方法。
工程a)の反応が水又は有機溶媒なしで実施される請求項１又は２に記載の方法。
エナンチオマー混合物中のアルコールI-Rの含量に基づいて１〜１．５mol当量のアシル化剤を工程a)で使用する請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
工程a)で使用されるエナンチオマー混合物がアルコールI-S及びI-Rのラセミ体である請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
工程a)で使用するアルコールI-R及びI-Sエナンチオマーの混合物を、塩基の存在下でチオフェン-2-カルバルデヒドとアセトニトリルとの反応によって得る請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。