ES2278203T3 - Metodo para la produccion de (s)-3-metilamino-1-(tien-2-il)propan-1-ol. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de (S)-3-metilamino-1-(tien-2-il)propan-1-ol enantioméricamente puro de fórmula II-S que abarca los pasos siguientes: a) reacción de una mezcla del enantiómero de los alcoholes (S)-3-hidroxi-3-tien-2-ilpropionitrilo y (R)-3-hidroxi-3-tien-2-ilpropionitrilo de las fórmulas I-S e I-R con un agente acilante en la presencia de una lipasa, una mezcla del alcohol I-S esencialmente no acilado y del alcohol I-R esencialmente acilado obtenido; b) la separación del alcohol I-S de la mezcla obtenida en el paso a); y c) la reacción del alcohol I-S con hidrógeno y metilamina en la presencia de un catalizador para dar (S)-3-metilamino-1-(tien-2-il)propan-1-ol II-S.
Description
Método para la producción de
(S)-3-metilamino-1-(tien-2-il)propan-1-ol.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la producción de
(S)-3-metilamino-1-(tien-2-il)propan-1-ol
enantiomérico de fórmula II-S
El Aminopropanol II-S es una
etapa preliminar importante para la síntesis del Duloxetine
antidepresivo de fórmula IV
donde B representa un residuo
negativamente cargado n-múltiple, de ácidos
inorgánicos u orgánicos y HnB representa un ácido farmacéuticamente
compatible.
El Duloxetine es por consiguiente la sal de
adición de ácido de Aminonaftiléteres III (en lo siguiente señalado
como base III de Duloxetine)
Los procedimientos del estado de la técnica para
la producción de la base III de Duloxetine son complejos y requieren
el empleo de reactivos quirales o de aductos quirales.
Así la
EP-B-0273658 describe un
procedimiento para la producción de la base III de Duloxetine por la
conversión de 2-acetiltiofeno en una reacción de
Mannich con formaldehído y dimetilamina, reducción del grupo ceto
del Mannich v convertido de tal modo al racémico
(S)-3-N,
N-dimetilamino-1-(tien-2-il)propan-1-ol
vI, eterificación de la función del alcohol con Naftilfluoruro y
finalmente transformación del grupo dimetilamino a una función
Metilamino. El enantiómero que se produce del Naftiléter III es
obtenido por el empleo de materias primas quirales o por
racemización en la etapa del producto final, por ejemplo sobre las
sales con los ácidos ópticamente activos o por cromatografía en una
fase inmóvil quiral.
US-5,362,886 describe un
procedimiento similar, con el cual se cambia de puesto el alcohol
racémico vI con el ácido
s-s-mandelico, obtenido después de
la reducción del grupo ceto. El
s-s-Enantiómero de vI, aquí
obtenido, se utiliza en después de las etapas siguientes de la
reacción.
EP-a-0457559
describe además del EP-B-0273658 un
procedimiento similar. Aquí el grupo ceto del Mannich v bajo el lcb
asimétrico del sistema de reducción LAH (hidruro de litio y
aluminio-[(2R,
2S)-(-)-4-dimetilamino-1,
2-difenil-3-metil-2-butanol]),
se reduce al s-s-Enantiómero de vI.
Aquí la sensibilidad del sistema de reducción es desfavorable al lcb
de LAH, aparte de los costes, pues es poco estable por unos minutos
solamente.
\newpage
Un objetivo de la presente invención es la
fuente de un procedimiento económico para la producción del
aminoalcohol II-S.
Sorprendentemente fue encontrado el hecho de que
el alcohol II-S enantio-selectivo de
la mezcla enantiomérica de alcoholes IS e IR, en particular del
alcohol racémico I, por la acilación primero de la mezcla
enantiomérica en presencia de una lipasa y del alcohol no
convertido, separa el producto de la acilación al convertirse IR del
alcohol de tal modo. El alcohol por sí mismo es entonces selectivo
en altas producciones por la reducción del grupo nitrilo en la
presencia de metilamina en el alcohol II-S
no-convertido, sin la racemización.
La invención se refiere así a un procedimiento
para la producción de
(S)-3-metilamino-1-(tien-2-il)propan-1-ol
enantiomérico de fórmula II-S
que comprende los pasos siguientes:
a) Conversión de las mezclas de un enantiómero de los alcoholes
(S)-3-Hidroxi-3-tien-2-ilpropionitrilo
y
(R)-3-Hidroxi-3-tien-2-ilpropionitrilo
de fórmula I-S e
IR
con medios de acilación en
presencia de una lipasa, mediante lo cual se obtiene una mezcla de
esencialmente del alcohol I-S no acilado y
esencialmente del alcohol IR acilado; b) La separación del alcohol
I-S de la mezcla obtenida en el paso a); y c) la
conversión del alcohol I-S con hidrógeno y
metilamina a la presencia de un catalizador
(S)-3-metilamino-1-(tien-2-il)propan-1-ol
II-S.
Por "esencialmente el alcohol del aciléter
bajo ES" no debe ser entendido que por lo menos 95%,
preferiblemente por lo menos 98%, aun más por lo menos 99%, el
alcohol sufre la acilación. "Esencialmente el alcohol del aciléter
IR" se aplica de una manera general a la expresión de que por lo
menos 95%, preferiblemente por lo menos 97%, particularmente
preferencialmente por lo menos 98%, se presenta la acilación IR del
alcohol.
La lipasa usada causa en el paso a) una
ésterificación selectiva del alcohol IR. La lipasa se obtiene
preferiblemente de un microorganismo, particularmente
preferencialmente de una bacteria o de un hongo. Es particularmente
de origen bacteriano preferencialmente. Las lipasas, que están
disponibles por procedimientos de recombinación, son además
convenientes. La lipasa se puede utilizar en forma purificada o
purificada en parte o en la forma como se encuentra en el
microorganismo. Los procedimientos para la extracción y la
purificación de lipasas de microorganismos son suficientemente bien
conocidos por el especialista, e.g. según EP 1.149.849 o de
EP-a 1.069.183.
La lipasa puede ser utilizada libremente o ser
inmovilizada. Como enzima inmovilizada se entiende una enzima que
está fijada a un soporte inerte. Los substratos convenientes así
como las enzimas inmovilizadas en él son bien conocidas de
EP-a-1149849, de
EP-a-1 069.183 y del
DE-a-100 19.377 así como de la
literatura especializada en ello. Se citan aquí íntegramente como
referencia. Substratos convenientes por ejemplo son caolinita,
arcillas, minerales de la arcilla, tierra de diatomáceas, pearlita,
dióxido de sílicoio, alúmina, carbonato de sodio, carbonato de
calcio, polvo de celulosa, materiales intercambiadores de aniones,
polímeros sintéticos, como el poliestireno, resinas de acrilato,
resinas del fenolformaldehído, pU y poliolefinas, como el
polietileno y el polipropileno. Los substratos se utilizan
generalmente en forma de partículas para la producción de las
enzimas de soporte por purificación-precipitación
aunque las formas porosas son preferidas. El tamaño de partícula del
substrato asciende a generalmente no más como 5 milímetros, en
particular no más de 2 milímetros (curva que califica). Los
substratos preferidos son partículas microporosas del polímero con
una porción de la cavidad de preferiblemente 40 a 80% en volumen y
tamaños de poro de preferiblemente 10 Nm a 1 p.M., e.g. el
polipropileno formador de partículas, que es conducido hacia fuera
por la compañía Akzo bajo designación Accurel®.
Se usan lipasas preferidas (se prefieren
triacilglicerolacilhidrolasas; EC 3.1.1.3). Se prefieren estas
lipasas, que se obtienen de las clases Burkholderia o pseudomonas.
Ejemplos de la clase Burkholderia son Burkholderia
ambifaria (e.g. cepas ATCC BAA-244, CCUG 44356,
LMG 19182); Burkholderia andropogonis (e.g. cepas ATCC 23061,
CCUG 32772, CFBP 2421, CIP 105771, DSM 9511, ICMP 2807, JCM 10487,
LMG 2129, NCPPB 934, NRRL B-14296); Burkholderia
caledónicoa (e.g. cepas W50D, CCUG 42236, CIP 107098, LMG
19076);
Burkholderia caribensis (e.g. cepas MWAP64, CCUG 42847, CIP 106784, DSM 13236, LMG 18531); Burkholderia caryofilli (e.g. cepas ATCC 25418, CCUG 20834, CFBP 2429, CFBP 3818, CIP 105770, DSM 50341, HAMBI 2159, ICMP 512, JCM 9310, JCM 10488, LMG 2155, NCPPB 2151); Burkholderia cepacia (e.g. depósito de cepas de compañías distribuidoras 717, 717-ICPB 25, ATCC 25416, CCUG 12691, CCUG 13226, CFBP 2227, CIP 80,24, DSM 7288, HAMBI 1976, ICMP 5796, IFO 14074, JCM 5964, LMG 1222, NCCB 76047, NCPPB 2993, NCTC 10743, NRRL B-14810); Burkholderia cocovenenans (e.g. cepas ATCC 33664, CFBP 4790, DSM 11318, JCM 10561, LMG 11626, NCIMB 9450); Burkholderia fungorum (e.g. cepas Croize p763-2, CCUG 31961, CIP 107096, LMG 16225); Burkholderia gladioli (e.g. cepas ATCC 10248, CCUG 1782, CFBP 2427, CIP 105410, DSM 4285, HAMBI 2157, ICMP 3950, IFO 13700, JCM 9311, LMG 2216, NCCB 38018, NCPPB 1891, NCTC 12378, NRRL B-793); Burkholderia glathei (e.g. cepas ATCC 29195, CFBP 4791, CIP 105421, DSM 50014, JCM 10563, LMG 14190); Burkholderia glumae (e.g. cepas ATCC 33617, CCUG 20835, CFBP 4900, CFBP 2430, CIP 106418, DSM 9512, ICMP 3655, LMG 2196, NCPPB 2981, NIAI-S 1169); Burkholderia graminis (e.g. cepas C4D1M, ATCC 700544, CCUG 42231, CIP 106649, LMG 18924); Burkholderia kururiensis (e.g. cepas kp of 23, ATCC 700977, CIP 106643, DSM 13646, JCM 10599, LMG 19447); Burkholderia mallei (e.g. cepas ATCC 23344, NCTC 12938); Burkholderia múltiple (e.g. cepas ATCC BAA-247, CCUG 34080, CIP 105495, DSM 13243, LMG 13010, NCTC 13007); Burkholderia norimbergensis (e.g. cepas R2, ATCC BAA-65, CCUG 39188, CFBP 4792, DSM 11628, CIP 105463, JCM 10565, LMG 18379); Burkholderia fenazinium (e.g. cepas ATCC 33666, CCUG 20836, CFBP 4793, CIP 106502, DSM 10684, JCM 10564, LMG 2247, NCIB 11027); Burkholderia pickettii (e.g. cepas ATCC 27511, CCUG 3318, CFBP 2459, CIP 73,23, DSM 6297, HAMBI 2158, JCM 5969, LMG 5942, NCTC 11149); Burkholderia plantarii (e.g. cepas AZ 8201, ATCC 43733, CCUG 23368, CFBP 3573, CFBP 3997, CIP 105769, DSM 9509, ICMP 9424 JCM 5492, LMG 9035, NCPPB 3590, NIAI-S 1723); Burkholderia pseudomallei (e.g. cepas WRAIR 286, ATCC 23343, NCTC 12939); Burkholderia pirrocinia (e.g. cepas ATCC 15958, CFBP 4794, CIP 105874, DSM 10685, LMG 14191); Burkholderia sacchari (e.g. cepas CCT 6771, CIP 107211, IPT 101, LMG 19450); Burkholderia solanacearum (e.g. cepas A. Kelman 60-1, ATCC 11696, CCUG 14272, CFBP 2047, CIP 104762, DSM 9544, ICMP 5712, JCM 10489, LMG 2299, NCAIM B.01459, NCPPB 325, NRRL B-3212); Burkholderia stabilis (e.g. cepas ATCC BAA-67, CCUG 34168, CIP 106845, LMG 14294, NCTC 13011); Burkholderia thailandensis (e.g. cepas E 264, ATCC 700388, CIP 106301, DSM 13276); Burkholderia ubonensis (e.g. cepas EY 3383, CIP 107078, NCTC 13147); Burkholderia vandii (e.g. cepas vA-1316, ATCC 51545, CFBP 4795, DSM 9510, JCM 7957, LMG 16020); Burkholderia vietnamiensis (e.g. cepas powerplant 75, ATCC BAA-248, CCUG 34169, CFBP 4796, CIP 105875, DSM 11319, JCM 10562, LMG 10929). Ejemplos de clases de pseudomonas son pseudomonas aeruginosa (e.g. cepas ATCC 10145, DSM 50071), pseudomonas agarici (e.g. cepas ATCC 25941, DSM 11810), pseudomonas alcaligenes (e.g. cepas ATCC 14909, DSM 50342), pseudomonas amygdali (e.g. cepas ATCC 337614, DSM 7298), pseudomonas anguiliseptica (e.g. cepas ATCC 33660, DSM 12111), pseudomonas antimicrobica (e.g. cepas DSM 8361, NCIB 9898, LMG 18920), pseudomonas aspleni (e.g. cepas ATCC 23835, CCUG 32773), pseudomonas aurantiaca (e.g. cepas ATCC 33663, CIP 106710), pseudomonas aureofaciens (e.g. cepas ATCC 13985, CFBP 2133), pseudomonas avellanae (e.g. cepas DSM 11809, NCPPB 3487), pseudomonas azotoformans (e.g. cepas CIP 106744, JCM 7733), pseudomonas balearica (e.g. cepas DSM 6083, CIP 105297), pseudomonas beijerinsckii (e.g. cepas ATCC 19372, DSM 6083), pseudomonas beteli (e.g. cepas ATCC 19861, CFBP 4337), pseudomonas boreopolis (e.g. cepas ATCC 33662, CIP 106717), pseudomonas carboxihidrogena (e.g. cepas ATCC 29978, DSM 1083), pseudomonas caricapapayae (e.g. cepas ATCC 33615, CCUG 32775), pseudomonas cichorii (e.g. cepas ATCC 10857, DSM 50259) pseudomonas cissicola (e.g. cepas ATCC 33616, CCUG 18839), pseudomonas citronellolis (e.g. cepas ATCC 13674, DSM 50332), pseudomonas coronafaciens (e.g. cepas DSM 50261, DSM 50262), pseudomonas corrugata (e.g. cepas ATCC 29736, DSM 7228), pseudomonas doudoroffii (e.g. cepas ATCC 27123, DSM 7028), pseudomonas of echinoides (e.g. cepas ATCC 14820, DSM 1805), pseudomonas elongata (e.g. cepas ATCC 10144, DSM 6810), pseudomonas ficuserectae (e.g. cepas ATCC 35104, CCUG 32779), pseudomonas flavescens (e.g. cepas ATCC 51555, DSM 12071), pseudomonas flectens (z. B. Cepas ATCC 12775, CFBB 3281), pseudomonas fluorescens (e.g. cepas ATCC 13525, DSM 50090), pseudomonas fragi (e.g. cepas ATCC 4973, DSM 3456), pseudomonas fulva (e.g. cepas ATCC 31418, CIP 106765), pseudomonas fuscovaginae (e.g. cepas CCUG 32780, DSM 7231), pseudomonas gelidicola (e.g. cepas CIP 106748), pseudomonas geniculata (e.g. cepas ATCC 19374, LMG 2195), pseudomonas glathei (e.g. cepas ATCC 29195, DSM 50014), pseudomonas halofila (e.g. cepas ATCC 49241, DSM 3050), pseudomonas hibiscicola (e.g. cepas ATCC 19867, LMG 980), pseudomonas huttiensis (e.g. cepas ATCC 14670, DSM 10281), pseudomonas iners (e.g. strain CIP 106746), pseudomonas lancelota (e.g. cepas ATCC 14669, CFBP 5587), pseudomonas lemoignei (e.g. cepas ATCC 17989, DSM 7445), pseudomonas lundensis (e.g. cepas ATCC 19968, DSM 6252), pseudomonas luteola (e.g. cepas ATCC 43273, DSM 6975), pseudomonas marginalis (e.g. cepas ATCC 10844, DSM 13124), pseudomonas meliae (e.g. cepas ATCC 33050, DSM 6759), pseudomonas mendocina (e.g. cepas ATCC 25411, DSM 50017), pseudomonas mucidolens (z. B. Cepas ATCC 4685, CCUG 1424), pseudomonas monteilli (e.g. cepas ATCC 700476, DSM 14164), pseudomonas nautica (e.g. cepas ATCC 27132, DSM 50418), Burkholderia pickettii (e.g. cepas ATCC 27511, CCUG 3318, CFBP 2459, CIP 73,23, DSM 6297, HAMBI 2158, JCM 5969, LMG 5942, NCTC 11149); Burkholderia plantarii (e.g. cepas AZ 8201, ATCC 43733, CCUG 23368, CFBP 3573, CFBP 3997, CIP 105769, DSM 9509, ICMP 9424 JCM 5492, LMG 9035, NCPPB 3590, NIAI-S 1723); Burkholderia pseudomallei (e.g. cepas WRAIR 286, ATCC 23343, NCTC 12939); Burkholderia pirrocinia (e.g. cepas ATCC 15958, CFBP 4794, CIP 105874, DSM 10685, LMG 14191); Burkholderia sacchari (e.g. cepas CCT 6771, CIP 107211, IPT 101, LMG 19450); Burkholderia solanacearum (e.g. cepas A. Kelman 60-1, ATCC 11696, CCUG 14272, CFBP 2047, CIP 104762, DSM 9544, ICMP 5712, JCM 10489, LMG 2299, NCAIM B.01459, NCPPB 325, NRRL B-3212); Burkholderia stabilis (e.g. cepas ATCC BAA-67, CCUG 34168, CIP 106845, LMG 14294, NCTC 13011); Burkholderia thailandensis (e.g. cepas E 264, ATCC 700388, CIP 106301, DSM 13276); Burkholderia ubonensis (e.g. cepas EY 3383, CIP 107078, NCTC 13147); Burkholderia vandii (e.g. cepas vA-1316, ATCC 51545, CFBP 4795, DSM 9510, JCM 7957, LMG 16020); Burkholderia vietnamiensis (e.g. cepas powerplant 75, ATCC BAA-248, CCUG 34169, CFBP 4796, CIP 105875, DSM 11319, JCM 10562, LMG 10929). Ejemplos de clases de pseudomonas son pseudomonas aeruginosa (e.g. cepas ATCC 10145, DSM 50071), pseudomonas agarici (e.g. cepas ATCC 25941, DSM 11810), pseudomonas alcaligenes (e.g. cepas ATCC 14909, DSM 50342), pseudomonas amygdali (e.g. cepas ATCC 337614, DSM 7298), pseudomonas anguiliseptica (e.g. cepas ATCC 33660, DSM 12111), pseudomonas antimicrobica (e.g. cepas DSM 8361, NCIB 9898, LMG 18920), pseudomonas aspleni (e.g. cepas ATCC 23835, CCUG 32773), pseudomonas aurantiaca (e.g. cepas ATCC 33663, CIP 106710), pseudomonas aureofaciens (e.g. cepas ATCC 13985, CFBP 2133), pseudomonas avellanae (e.g. cepas DSM 11809, NCPPB 3487), pseudomonas azotoformans (e.g. cepas CIP 106744, JCM 7733), pseudomonas balearica (e.g. cepas DSM 6083, CIP 105297), pseudomonas beijerinsckii (e.g. cepas ATCC 19372, DSM 6083), pseudomonas beteli (e.g. cepas ATCC 19861, CFBP 4337), pseudomonas boreopolis (e.g. cepas ATCC 33662, CIP 106717), pseudomonas carboxihidrogena (e.g. cepas ATCC 29978, DSM 1083), pseudomonas caricapapayae (e.g. cepas ATCC 33615, CCUG 32775), pseudomonas cichorii (e.g. cepas ATCC 10857, DSM 50259) pseudomonas cissicola (e.g. cepas ATCC 33616, CCUG 18839), pseudomonas citronellolis (e.g. cepas ATCC 13674, DSM 50332), pseudomonas coronafaciens (e.g. cepas DSM 50261, DSM 50262), pseudomonas corrugata (e.g. cepas ATCC 29736, DSM 7228), pseudomonas doudoroffii (e.g. cepas ATCC 27123, DSM 7028), pseudomonas of echinoides (e.g. cepas ATCC 14820, DSM 1805), pseudomonas elongata (e.g. cepas ATCC 10144, DSM 6810), pseudomonas ficuserectae (e.g. cepas ATCC 35104, CCUG 32779), pseudomonas flavescens (e.g. cepas ATCC 51555, DSM 12071), pseudomonas flectens (z. B. Cepas ATCC 12775, CFBB 3281), pseudomonas fluorescens (e.g. cepas ATCC 13525, DSM 50090), pseudomonas fragi (e.g. cepas ATCC 4973, DSM 3456), pseudomonas fulva (e.g. cepas ATCC 31418, CIP 106765), pseudomonas fuscovaginae (e.g. cepas CCUG 32780, DSM 7231), pseudomonas gelidicola (e.g. cepas CIP 106748), pseudomonas geniculata (e.g. cepas ATCC 19374, LMG 2195), pseudomonas glathei (e.g. cepas ATCC 29195, DSM 50014), pseudomonas halofila (e.g. cepas ATCC 49241, DSM 3050), pseudomonas hibiscicola (e.g. cepas ATCC 19867, LMG 980), pseudomonas huttiensis (e.g. cepas ATCC 14670, DSM 10281), pseudomonas iners (e.g. strain CIP 106746), pseudomonas lancelota (e.g. cepas ATCC 14669, CFBP 5587), pseudomonas lemoignei (e.g. cepas ATCC 17989, DSM 7445), pseudomonas lundensis (e.g. cepas ATCC 19968, DSM 6252), pseudomonas luteola (e.g. cepas ATCC 43273, DSM 6975), pseudomonas marginalis (e.g. cepas ATCC 10844, DSM 13124), pseudomonas meliae (e.g. cepas ATCC 33050, DSM 6759), pseudomonas mendocina (e.g. cepas ATCC 25411, DSM 50017), pseudomonas mucidolens (z. B. Cepas ATCC 4685, CCUG 1424), pseudomonas monteilli (e.g. cepas ATCC 700476, DSM 14164), pseudomonas nautica (e.g. cepas ATCC 27132, DSM 50418).
Burkholderia caribensis (e.g. cepas MWAP64, CCUG 42847, CIP 106784, DSM 13236, LMG 18531); Burkholderia caryofilli (e.g. cepas ATCC 25418, CCUG 20834, CFBP 2429, CFBP 3818, CIP 105770, DSM 50341, HAMBI 2159, ICMP 512, JCM 9310, JCM 10488, LMG 2155, NCPPB 2151); Burkholderia cepacia (e.g. depósito de cepas de compañías distribuidoras 717, 717-ICPB 25, ATCC 25416, CCUG 12691, CCUG 13226, CFBP 2227, CIP 80,24, DSM 7288, HAMBI 1976, ICMP 5796, IFO 14074, JCM 5964, LMG 1222, NCCB 76047, NCPPB 2993, NCTC 10743, NRRL B-14810); Burkholderia cocovenenans (e.g. cepas ATCC 33664, CFBP 4790, DSM 11318, JCM 10561, LMG 11626, NCIMB 9450); Burkholderia fungorum (e.g. cepas Croize p763-2, CCUG 31961, CIP 107096, LMG 16225); Burkholderia gladioli (e.g. cepas ATCC 10248, CCUG 1782, CFBP 2427, CIP 105410, DSM 4285, HAMBI 2157, ICMP 3950, IFO 13700, JCM 9311, LMG 2216, NCCB 38018, NCPPB 1891, NCTC 12378, NRRL B-793); Burkholderia glathei (e.g. cepas ATCC 29195, CFBP 4791, CIP 105421, DSM 50014, JCM 10563, LMG 14190); Burkholderia glumae (e.g. cepas ATCC 33617, CCUG 20835, CFBP 4900, CFBP 2430, CIP 106418, DSM 9512, ICMP 3655, LMG 2196, NCPPB 2981, NIAI-S 1169); Burkholderia graminis (e.g. cepas C4D1M, ATCC 700544, CCUG 42231, CIP 106649, LMG 18924); Burkholderia kururiensis (e.g. cepas kp of 23, ATCC 700977, CIP 106643, DSM 13646, JCM 10599, LMG 19447); Burkholderia mallei (e.g. cepas ATCC 23344, NCTC 12938); Burkholderia múltiple (e.g. cepas ATCC BAA-247, CCUG 34080, CIP 105495, DSM 13243, LMG 13010, NCTC 13007); Burkholderia norimbergensis (e.g. cepas R2, ATCC BAA-65, CCUG 39188, CFBP 4792, DSM 11628, CIP 105463, JCM 10565, LMG 18379); Burkholderia fenazinium (e.g. cepas ATCC 33666, CCUG 20836, CFBP 4793, CIP 106502, DSM 10684, JCM 10564, LMG 2247, NCIB 11027); Burkholderia pickettii (e.g. cepas ATCC 27511, CCUG 3318, CFBP 2459, CIP 73,23, DSM 6297, HAMBI 2158, JCM 5969, LMG 5942, NCTC 11149); Burkholderia plantarii (e.g. cepas AZ 8201, ATCC 43733, CCUG 23368, CFBP 3573, CFBP 3997, CIP 105769, DSM 9509, ICMP 9424 JCM 5492, LMG 9035, NCPPB 3590, NIAI-S 1723); Burkholderia pseudomallei (e.g. cepas WRAIR 286, ATCC 23343, NCTC 12939); Burkholderia pirrocinia (e.g. cepas ATCC 15958, CFBP 4794, CIP 105874, DSM 10685, LMG 14191); Burkholderia sacchari (e.g. cepas CCT 6771, CIP 107211, IPT 101, LMG 19450); Burkholderia solanacearum (e.g. cepas A. Kelman 60-1, ATCC 11696, CCUG 14272, CFBP 2047, CIP 104762, DSM 9544, ICMP 5712, JCM 10489, LMG 2299, NCAIM B.01459, NCPPB 325, NRRL B-3212); Burkholderia stabilis (e.g. cepas ATCC BAA-67, CCUG 34168, CIP 106845, LMG 14294, NCTC 13011); Burkholderia thailandensis (e.g. cepas E 264, ATCC 700388, CIP 106301, DSM 13276); Burkholderia ubonensis (e.g. cepas EY 3383, CIP 107078, NCTC 13147); Burkholderia vandii (e.g. cepas vA-1316, ATCC 51545, CFBP 4795, DSM 9510, JCM 7957, LMG 16020); Burkholderia vietnamiensis (e.g. cepas powerplant 75, ATCC BAA-248, CCUG 34169, CFBP 4796, CIP 105875, DSM 11319, JCM 10562, LMG 10929). Ejemplos de clases de pseudomonas son pseudomonas aeruginosa (e.g. cepas ATCC 10145, DSM 50071), pseudomonas agarici (e.g. cepas ATCC 25941, DSM 11810), pseudomonas alcaligenes (e.g. cepas ATCC 14909, DSM 50342), pseudomonas amygdali (e.g. cepas ATCC 337614, DSM 7298), pseudomonas anguiliseptica (e.g. cepas ATCC 33660, DSM 12111), pseudomonas antimicrobica (e.g. cepas DSM 8361, NCIB 9898, LMG 18920), pseudomonas aspleni (e.g. cepas ATCC 23835, CCUG 32773), pseudomonas aurantiaca (e.g. cepas ATCC 33663, CIP 106710), pseudomonas aureofaciens (e.g. cepas ATCC 13985, CFBP 2133), pseudomonas avellanae (e.g. cepas DSM 11809, NCPPB 3487), pseudomonas azotoformans (e.g. cepas CIP 106744, JCM 7733), pseudomonas balearica (e.g. cepas DSM 6083, CIP 105297), pseudomonas beijerinsckii (e.g. cepas ATCC 19372, DSM 6083), pseudomonas beteli (e.g. cepas ATCC 19861, CFBP 4337), pseudomonas boreopolis (e.g. cepas ATCC 33662, CIP 106717), pseudomonas carboxihidrogena (e.g. cepas ATCC 29978, DSM 1083), pseudomonas caricapapayae (e.g. cepas ATCC 33615, CCUG 32775), pseudomonas cichorii (e.g. cepas ATCC 10857, DSM 50259) pseudomonas cissicola (e.g. cepas ATCC 33616, CCUG 18839), pseudomonas citronellolis (e.g. cepas ATCC 13674, DSM 50332), pseudomonas coronafaciens (e.g. cepas DSM 50261, DSM 50262), pseudomonas corrugata (e.g. cepas ATCC 29736, DSM 7228), pseudomonas doudoroffii (e.g. cepas ATCC 27123, DSM 7028), pseudomonas of echinoides (e.g. cepas ATCC 14820, DSM 1805), pseudomonas elongata (e.g. cepas ATCC 10144, DSM 6810), pseudomonas ficuserectae (e.g. cepas ATCC 35104, CCUG 32779), pseudomonas flavescens (e.g. cepas ATCC 51555, DSM 12071), pseudomonas flectens (z. B. Cepas ATCC 12775, CFBB 3281), pseudomonas fluorescens (e.g. cepas ATCC 13525, DSM 50090), pseudomonas fragi (e.g. cepas ATCC 4973, DSM 3456), pseudomonas fulva (e.g. cepas ATCC 31418, CIP 106765), pseudomonas fuscovaginae (e.g. cepas CCUG 32780, DSM 7231), pseudomonas gelidicola (e.g. cepas CIP 106748), pseudomonas geniculata (e.g. cepas ATCC 19374, LMG 2195), pseudomonas glathei (e.g. cepas ATCC 29195, DSM 50014), pseudomonas halofila (e.g. cepas ATCC 49241, DSM 3050), pseudomonas hibiscicola (e.g. cepas ATCC 19867, LMG 980), pseudomonas huttiensis (e.g. cepas ATCC 14670, DSM 10281), pseudomonas iners (e.g. strain CIP 106746), pseudomonas lancelota (e.g. cepas ATCC 14669, CFBP 5587), pseudomonas lemoignei (e.g. cepas ATCC 17989, DSM 7445), pseudomonas lundensis (e.g. cepas ATCC 19968, DSM 6252), pseudomonas luteola (e.g. cepas ATCC 43273, DSM 6975), pseudomonas marginalis (e.g. cepas ATCC 10844, DSM 13124), pseudomonas meliae (e.g. cepas ATCC 33050, DSM 6759), pseudomonas mendocina (e.g. cepas ATCC 25411, DSM 50017), pseudomonas mucidolens (z. B. Cepas ATCC 4685, CCUG 1424), pseudomonas monteilli (e.g. cepas ATCC 700476, DSM 14164), pseudomonas nautica (e.g. cepas ATCC 27132, DSM 50418), Burkholderia pickettii (e.g. cepas ATCC 27511, CCUG 3318, CFBP 2459, CIP 73,23, DSM 6297, HAMBI 2158, JCM 5969, LMG 5942, NCTC 11149); Burkholderia plantarii (e.g. cepas AZ 8201, ATCC 43733, CCUG 23368, CFBP 3573, CFBP 3997, CIP 105769, DSM 9509, ICMP 9424 JCM 5492, LMG 9035, NCPPB 3590, NIAI-S 1723); Burkholderia pseudomallei (e.g. cepas WRAIR 286, ATCC 23343, NCTC 12939); Burkholderia pirrocinia (e.g. cepas ATCC 15958, CFBP 4794, CIP 105874, DSM 10685, LMG 14191); Burkholderia sacchari (e.g. cepas CCT 6771, CIP 107211, IPT 101, LMG 19450); Burkholderia solanacearum (e.g. cepas A. Kelman 60-1, ATCC 11696, CCUG 14272, CFBP 2047, CIP 104762, DSM 9544, ICMP 5712, JCM 10489, LMG 2299, NCAIM B.01459, NCPPB 325, NRRL B-3212); Burkholderia stabilis (e.g. cepas ATCC BAA-67, CCUG 34168, CIP 106845, LMG 14294, NCTC 13011); Burkholderia thailandensis (e.g. cepas E 264, ATCC 700388, CIP 106301, DSM 13276); Burkholderia ubonensis (e.g. cepas EY 3383, CIP 107078, NCTC 13147); Burkholderia vandii (e.g. cepas vA-1316, ATCC 51545, CFBP 4795, DSM 9510, JCM 7957, LMG 16020); Burkholderia vietnamiensis (e.g. cepas powerplant 75, ATCC BAA-248, CCUG 34169, CFBP 4796, CIP 105875, DSM 11319, JCM 10562, LMG 10929). Ejemplos de clases de pseudomonas son pseudomonas aeruginosa (e.g. cepas ATCC 10145, DSM 50071), pseudomonas agarici (e.g. cepas ATCC 25941, DSM 11810), pseudomonas alcaligenes (e.g. cepas ATCC 14909, DSM 50342), pseudomonas amygdali (e.g. cepas ATCC 337614, DSM 7298), pseudomonas anguiliseptica (e.g. cepas ATCC 33660, DSM 12111), pseudomonas antimicrobica (e.g. cepas DSM 8361, NCIB 9898, LMG 18920), pseudomonas aspleni (e.g. cepas ATCC 23835, CCUG 32773), pseudomonas aurantiaca (e.g. cepas ATCC 33663, CIP 106710), pseudomonas aureofaciens (e.g. cepas ATCC 13985, CFBP 2133), pseudomonas avellanae (e.g. cepas DSM 11809, NCPPB 3487), pseudomonas azotoformans (e.g. cepas CIP 106744, JCM 7733), pseudomonas balearica (e.g. cepas DSM 6083, CIP 105297), pseudomonas beijerinsckii (e.g. cepas ATCC 19372, DSM 6083), pseudomonas beteli (e.g. cepas ATCC 19861, CFBP 4337), pseudomonas boreopolis (e.g. cepas ATCC 33662, CIP 106717), pseudomonas carboxihidrogena (e.g. cepas ATCC 29978, DSM 1083), pseudomonas caricapapayae (e.g. cepas ATCC 33615, CCUG 32775), pseudomonas cichorii (e.g. cepas ATCC 10857, DSM 50259) pseudomonas cissicola (e.g. cepas ATCC 33616, CCUG 18839), pseudomonas citronellolis (e.g. cepas ATCC 13674, DSM 50332), pseudomonas coronafaciens (e.g. cepas DSM 50261, DSM 50262), pseudomonas corrugata (e.g. cepas ATCC 29736, DSM 7228), pseudomonas doudoroffii (e.g. cepas ATCC 27123, DSM 7028), pseudomonas of echinoides (e.g. cepas ATCC 14820, DSM 1805), pseudomonas elongata (e.g. cepas ATCC 10144, DSM 6810), pseudomonas ficuserectae (e.g. cepas ATCC 35104, CCUG 32779), pseudomonas flavescens (e.g. cepas ATCC 51555, DSM 12071), pseudomonas flectens (z. B. Cepas ATCC 12775, CFBB 3281), pseudomonas fluorescens (e.g. cepas ATCC 13525, DSM 50090), pseudomonas fragi (e.g. cepas ATCC 4973, DSM 3456), pseudomonas fulva (e.g. cepas ATCC 31418, CIP 106765), pseudomonas fuscovaginae (e.g. cepas CCUG 32780, DSM 7231), pseudomonas gelidicola (e.g. cepas CIP 106748), pseudomonas geniculata (e.g. cepas ATCC 19374, LMG 2195), pseudomonas glathei (e.g. cepas ATCC 29195, DSM 50014), pseudomonas halofila (e.g. cepas ATCC 49241, DSM 3050), pseudomonas hibiscicola (e.g. cepas ATCC 19867, LMG 980), pseudomonas huttiensis (e.g. cepas ATCC 14670, DSM 10281), pseudomonas iners (e.g. strain CIP 106746), pseudomonas lancelota (e.g. cepas ATCC 14669, CFBP 5587), pseudomonas lemoignei (e.g. cepas ATCC 17989, DSM 7445), pseudomonas lundensis (e.g. cepas ATCC 19968, DSM 6252), pseudomonas luteola (e.g. cepas ATCC 43273, DSM 6975), pseudomonas marginalis (e.g. cepas ATCC 10844, DSM 13124), pseudomonas meliae (e.g. cepas ATCC 33050, DSM 6759), pseudomonas mendocina (e.g. cepas ATCC 25411, DSM 50017), pseudomonas mucidolens (z. B. Cepas ATCC 4685, CCUG 1424), pseudomonas monteilli (e.g. cepas ATCC 700476, DSM 14164), pseudomonas nautica (e.g. cepas ATCC 27132, DSM 50418).
Los medios para la acilación usados en el paso
A) son por ejemplo vinil, propenil o isopropeniléster para los mono
ácidos carboxílicos alifáticos con 2 a 20 átomos de carbono,
preferiblemente con 3 a 12 átomos de carbono y particularmente de
preferencia con 3 a 8 átomos de carbono. Es además conveniente el
vinil, propenil e Isopropeniléster para los ácidos dicarboxílicos
alifáticos con 2 a 20 átomos de carbono, de preferencia para ácidos
dicarboxílicos con 3 a 12 átomos de carbono y se prefieren
particularmente con 4 a 8 átomos de carbono. Los medios
convenientes de la acilación son también anhídridos de ácido de
ácidos mono ácidos carboxílicos alifáticos con 2 a 12 átomos de
carbono, preferiblemente con 3 a 8 átomos de carbono, y anhídrido de
ácido el ácido ácidos dicarboxílicos alifáticos con 4 a 12 átomos de
carbono, preferiblemente con 4 o 5 átomos de carbono. Ejemplos del
vinil, propenil e isopropeniléster de mono ácidos carboxílicos
alifáticos con 2 a 20 átomos de carbono son vinil, propenil y/o de
isopropeniléster el ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico,
ácido iso.butírico, ácido valeriánico, ácido de Isovaleriánico, el
ácido 2-metilbutírico, el ácido caprónico, el ácido
2-metilvaleriánico, el ácido
3-metilvaleriánico, el ácido
4-metilvaleriánico, el ácido
2,2-dimetilbutírico, el ácido
3,3-dimetilbutírico, ácido oenántico, el ácido
caprílico, ácido pelargónico, ácido caprínico, y ácido la LATA,
ácido laurínico, ácido tridecanóico, ácido Miristínico, ácido
pentadecanóico, el ácido palmítico, ácido Margarínico, el ácido
esteárico, ácido Nonadecanóico y ácido Arachínico. Entre los ésteres
mencionados el viniléster es el preferido.
Ejemplos del vinil, propenil e Isopropeniléster
de ácidos dicarboxílicos alifáticos con 2 a 20 átomos de carbono son
preferidos el vinil, propenil y/o isopropeniléster el ácido oxálico,
el ácido malónico, el ácido succínico, metil, dimetil, trimetil el
ácido tetrametilbernsteínico, el ácido glutárico, el ácido
3,3-dimetilglutárico, el ácido adípico, el ácido
pimelínico, el ácido azelaínico, el ácido sebácico, el ácido
maléico, el ácido fumárico y el ácido sorbínico. Entre los ésteres
mencionados el viniléster es preferido.
Ejemplos de anhídrido de ácido de ácidos mono
carboxílicos alifáticos con 2 a 12 átomos de carbono son el
anhídrido de ácido de los ácidos carboxílicos especificados arriba,
e.g. el ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido
valeriánico, ácido isovaleriánico, el ácido
2-metilbutírico, el ácido caprónico, el ácido
2-metilvaleriánico, el ácido
3-metilvaleriánico, el ácido
4-metilvaleriánico, el ácido
2,2-dimetilbutírico, el ácido
3,3-dimetilbutírico, ácido Oenántico y el ácido
caprílico. Entre los anhídridos ya mencionados son preferidas el
ácido propiónico, ácido butírico, ácido valeriánico y ácido
capróico.
Ejemplos de anhídrido de ácido de ácidos
dicarboxílicos alifáticos con 4 a 12 átomos de carbono son anhídrido
ácido succínico, anhídrido ácido succínico metílico, anhídrido el
ácido Dimetilbernsteínico, tri anhídrido ácido succínico metílico,
anhídrido el ácido tetrametilbernsteínico, anhídrido el ácido
glutárico y el anhídrido el ácido
3,3-dimetilglutárico. Se prefieren el anhídrido
ácido succínico y anhídrido el ácido glutámico.
Como medios para la acilación usados en el paso
A) se prefieren el viniléster de ácidos alifáticos
C3-C12-monocarbónicos, en particular
de ácidos C3-C8-monocarbónicos,
tales como el ácido propiónico, ácido butírico, ácido valeriánico,
el ácido caprónico, ácido Oenántico y el ácido caprílico; el
viniléster de ácidos alifáticoa de
C3-C12-dicarbónicoa, en particular
de ácidos de C4-C8-dicarbónicoa,
como el ácido succínico, el ácido adípico, ácido pimelínico, ácido
Azelaínico y el ácido sebacico; así como el anhídrido de ácido de
ácidos alifáticos de
C4-C12-dicarbónicos, en particular
de ácidos dicarboxílicos con 4 o 5 átomos de carbono, como el ácido
succínico y el ácido adípico. Esto se aplica en particular si se
utiliza como enzima una lipasa, particularmente una lipasa de una
bacteria del Burkholderia o pseudomonas.
Preferiblemente durante la reacción en el paso
equivalente de A) se prefieren 0.6 a 2 mol, particularmente 1 a 1.5
mol equivalentes y equivalentes en particular 1 a 1.2 en moles del
medio de acilación, con respecto a el contenido en el alcohol IR en
la mezcla Enantiomérica. por el número de moles equivalentes de
grupos de los carboxilos de la acilación debe ser entendido el que
puede reaccionar con 1 mol de alcohol IR. Se decide por consiguiente
usar el vinil, propenil o Isopropeniléster de mono ácidos
carboxílicos alifáticos así como de anhídridos de ácidos mono o
dicarboxílicos alifáticos, preferiblemente 1.6 a 2 mol, se prefiere
particularmente 1 a 1.5 mol y en particular 1 a 1.2 mol del medio
de acilación, con respecto a 1 mol en la mezcla enantiomérica
contenida del alcohol IR, mientras al usar el vinil, propenil o
Isopropenilésteres de ácidos dicarboxílicos alifáticos 0.3 a 1 mol,
se prefiere particularmente preferiblemente 0.5 a 0.8 mol de medios
de la acilación en particular 0.5 a 0.6 por en moles de IR.
En una forma preferida de ejecución la reacción
en el paso A se logra) en un medio no acuoso de la reacción. En
cuanto a los medios no acuosos de la reacción los medios de la
reacción deben ser entendidos, al menos como 1% en peso,
preferiblemente al menos 0.5% en peso de agua, con respecto al total
del peso del medio de la reacción. La conversión se logra
preferiblemente en un solvente orgánico. Los solventes convenientes
son por ejemplo hidrocarburos alifáticos, preferiblemente con 5 a 8
átomos de carbono, como el pentano, Ciclopentano, el hexano, el
ciclohexano, el heptano, Ocatno o Cicloocatno, hidrocarburos
alifáticos halogenados, preferiblemente con uno o dos átomos de
carbono, como Diclorometano, el cloroformo, el tetracloruro del
carbono, Dicloretano o tetracloretano, hidrocarburos aromáticas,
como el benceno, toluol, el Xilol, el clorbenzol o el diclorbenzol,
éter acíclico y cíclico alifático, preferiblemente con 4 a 8 átomos
de carbono, como Dietiléter, metiltertbutiléter, etiltertbutiléter,
Dipropiléter, diisopropiléter, Dibutiléter, tetrahidrofurano o
dioxano o mezclas de ellos. Particularmente se prefieren los éteres
ya mencionado, en particular, se utiliza tetrahidrofurano.
Los reactivos se utilizan preferiblemente en
particular en una concentración de 1 g/l a 500 g/l de 100 g/l a 500
g/l.
En otra forma preferida de la ejecución del
procedimiento según la invención la reacción en el paso A ocurre) en
sustancia, es decir sin el solvente acuoso u orgánico. En este caso
los medios de la acilación se eligen preferiblemente entre los
especificados arriba, vinilo, propenil o isopropenilésteres, en
particular el viniléster.
La reacción en el paso A) ocurre generalmente en
una temperatura de reacción entre la temperatura de la desactivación
de la hidrolasa asignada y preferiblemente con por lo menos -10°C
particularmente se sitúa de preferencia dentro de la gama de 0°C a
100, en particular a partir de 20°C a 60°C y particularmente de 20 a
40. De forma particularmente preferida la conversión se logra en la
temperatura en la cual la hidrolasa posee su actividad más alta.
Para la ejecución se conoce por ejemplo la
mezcla de los alcoholes IR y I-S con la lipasa, la
cual en caso de necesidad somete a la acilación en un medio de
solvente que se añade a la mezcla, e.g. agitando o revolviendo.
Además, es posible, llevar a cabo la reacción de la hidrolasa en una
columna por ejemplo para inmovilizarla y añadir el alcohol I y los
medios de la acilación que contienen la mezcla. En este caso, al
llevar la mezcla al ciclo de reacción, la conversión se alcanza el
comenzar. Los grupos carboxilos del medio de acilación se
transfieren secuencialmente a los ésteres de los
r-r-Enantiómeros, mientras que el
s-s-Enantiómero permanece
esencialmente sin cambios. Generalmente se hace la ésterificación en
el paso A) hasta una conversión por lo menos de 95%,
particularmente de preferencia por lo menos de 99% y en particular
por lo menos de 99.5%, en relación con el contenido en la mezcla de
alcohol IR. progresando la reacción, es decir la esterificación
secuencial del alcohol IR, puede ser seguida de tal modo por métodos
generalmente usados tales como cromatografía de gases.
Con la citada mezcla enantiomérica de los
alcoholes IR y I-S se hace referencia
preferiblemente a su racemato.
El proceso de la mezcla de reacción puede
ocurrir generalmente, por ejemplo, separando primero la lipasa de la
mezcla de reacción, e.g. vía filtración o centrifugación, en caso de
necesidad del líquido filtrado y/o de centrifugación del solvente
seguido por una operación de separación. Las operaciones
convenientes para la separación son por ejemplo extracción,
destilación, cristalización o cromatografía, seleccionándose la
operación de separación en función de los medios usados para la
acilación. Así se separa una mezcla de reacción, que durante la
conversión de I con vinil, propenil o Isopropenilésteres se
obtendrán los ácidos dicarboxílicos alifáticos, preferiblemente por
destilación, mientras que se separa una mezcla de reacción, en el
paso A) se inserta, preferiblemente por extracción, el vinil,
propenil o Isopropeniléster de mono ácidos carboxílicos alifáticos,
el anhídrido de ácido, los ácidos monocarboxílicos alifáticos o los
anhídridoa de ácido de ácidos dicarboxílicos alifáticos como medio
de acilación.
Además, es posible someter la mezcla de reacción
entera del paso A), en caso de necesidad, a separación anterior del
solvente, directamente en la operación de separación aunque sin
embargo se prefiere la separación anterior de la enzima.
El aumento de Enanatiómero del alcohol producido
en el paso b) se puede determinar por medio de procedimientos
generales, por ejemplo por la determinación de la rotación óptica o
por cromatografía en fase quiral, por ejemplo por columnas quirales
de HPLC o por cromatografía de gases.
Con el procedimiento según la invención el
alcohol I-S con un aumento de Enanatiómeros
(valor-ee) se mantiene preferiblemente por lo menos
en 98%, particularmente preferiblemente por lo menos en 99% y por lo
menos en 99.4%.
La Enantiomerización del producto de la
acilación de IR se puede determinar con los mismos procedimientos.
El valor-ee asciende preferiblemente por lo menos a
97%, particularmente por lo menos a 98% preferiblemente.
Otra modalidad preferida del procedimiento según
la invención incluye además los pasos: b1) Extracción de un
Enantiómero de la mezcla después de la separación del alcohol SEA
obtenidos por hidrólisis, b2) Racemización de las mezclas
Enantioméricas y b3), (enriquecido en la regeneración IR del
alcohol) del Racemato en el paso A).
La hidrólisis del alcohol de la acilación IR en
el paso b1) puede ocurrir por procedimientos generales, por ejemplo
vía la conversión con una base. Las bases convenientes son por
ejemplo álcali e hidróxidos y carbonatos alcalinotérreos, amoníaco,
aminas, como Dimetilamina, Dietilamina, trimetilamina, tri etilamina
y Diisopropilamina. preferiblemente se utiliza el hidróxido de sodio
o de potasio como base para la hidrólisis. La hidrólisis se puede
lograr en agua o en un solvente o en una mezcla del agua y del
solvente. Los solventes convenientes son alcoholes, preferiblemente
con 1 a 3 átomos de carbono, como el metanol, etanol, propanol o
isopropanol, glicoles, en particular con 2 a 8 átomos de carbono,
como el glicol etil, di y tri glicol etil, las mezclas de los
solventes indicados así como sus mezclas con agua.
La racemización de las mezclas enantioméricas en
el alcohol no totalmente separado del paso b) IR y por la hidrólisis
del producto de la acilación produjo alcohol I-S,
obtenido en el paso b1), puede ocurrir además por medio de
procedimientos bien conocidos, por ejemplo vía la conversión con un
ácido o preferiblemente vía la oxidación de la función alcohol a un
grupo ceto y su reducción a la función alcohol. El medio conveniente
para la oxidación es bien conocido por el especialista. Además por
ejemplo la pirolusita, los sistemas activados de DM incluyendo el
peróxido de hidrógeno,
Wolframio(VI)óxido\cdotH_{2}O_{2}, (según Corey o
Swern), los sistemas enzimáticos (deshidrogenasas) entre otras
cosas. Los agentes de reducción convenientes especialmente añaden y
cubren además por ejemplo borohidruro de sodio e hidrógeno
(hidrogenación catalítica).
Los catalizadores convenientes para la reacción
en el paso C) se eligen preferiblemente entre los catalizadores
heterogéneos, que cubren por lo menos un metal del grupo transición
vIII, o entre los catalizadores homogéneos, que cubren por lo menos
un metal del grupo transición vIII y por lo menos un ligando que
contiene fósforo.
Platino, paladio, níquel, rutenio y/o rodio como
metales del grupo transición heterogéneos de del grupo vIII son
preferidos como catalizadores, puesto que estos metales se pueden
utilizar en forma elemental u oxidada.
El metal puede producir el aumento de la
actividad y/o de la estabilidad en un portador. Los substratos
convenientes cubren los materiales metálicos y
no-metálicos, aunque éstos pueden ser porosos y no
porosos. Los portadores metálicos consisten en preferiblemente en
aceros de alto grado altamente aleados. Los portadores
no-metálicos porosos consisten preferiblemente en
carbón, silicatos, alúmina, alúminas o zeolitas activadas. Los
portadores no-metálico porosos consisten
preferiblemente en materiales no minerales, como minerales naturales
o sintéticos, cristales y cerámicas(s), plásticos o una
combinación de ambos. El contenido de metal en el catalizador
heterogéneo de soporte asciende a generalmente 0.001 a 10% en peso,
con frecuencia 0.1 a 7% en peso, con respecto a el peso del
portador. El portador se elige preferiblemente entre los portadores
no-metálicos porosos, en particular entre el carbón
activado, especificado arriba, silicatos y alúmina.
Al usar los metales de
no-soporte éstos, níquel en particular, se utilizan
preferiblemente en la forma de esponjas del metal, pues los
catalizadores heterogéneos preferidos son los catalizadores
Raney.
Se prefieren paladio y níquel elementales,
particularmente níquel y particularmente níquel Raney.
Los metales del grupo transición vIII de los
catalizadores homogéneos preferiblemente elegidos son paladio,
níquel, platino, rutenio y rodio y particularmente el rutenio y el
rodio.
Entre los ligandos que contienen fósforo de los
catalizadores homogéneos se citan ligandos de pF3, Fosfol,
Fosfabenzol y 1-, 2 y Fosfina, Fosfinita, Fosfonita, Fosforamidita y
Fosfito. El átomo del fósforo se substituye generalmente con por lo
menos alquil-, Cicloalquil-, Heterocicloalquil-, aril-, el alquil
aril-, el aril del hetero o el grupo alquil aril del hetero, que se
pueden substituir con varios de estos grupos o con ligandos que
contienen fósforo. Dos o varios grupos juntos pueden formar también
una unidad de sustitución.
Los residuos alquil en el átomo de fósforo
contienen en átomos de carbono en particular 1 a 20 y
particularmente 1 a 8. pueden ser ramificados o normales. Ejemplos
de ello son metilo, etilo, n-Propil, isopropil,
n-butil, sec-butílico, isobutílico,
tert butilo, n-Pentilo, 2 y
3-Pentil, 2 y 3 Metilbutil, neopentil,
n-Hexil, 2-, 3 y 4-Hexil, 2-, 3 y
4-metilpentil, 2-Etilbutil,
n-Heptil, n-Octil y
2-Etilhexil.
Con el grupo Cicloalquil actúa preferiblemente
alrededor de un grupo tal como Ciclopentil, ciclohexil de
C5-C7-Cicloalquil y Cicloheptil.
\newpage
El grupo Heterocicloalquil contiene generalmente
2 a 6 átomos de carbono así como 1 a 3. El heteroátomo, se elige
entre el oxígeno, el azufre, del nitrógeno con sustitución simple y
el silicio con doble substitución. Ejemplos de ello son
tetrahidrofurano, di y el aril tetrahidropirano, dioxano,
pirrolidina, piperidina, piperazina y Morfolina.
Representa por ejemplo fenilo, tolilo, Xililo,
mesitilo, naftílico, Antranilo, Fenantril, Naftacenil,
preferiblemente para el fenilo o naftílico y en particular para
fenilo.
Heteroarilfenilo se refiere por ejemplo a
pirrolilo, pirazolilo, Imidazolilo, Indolilo, Carbazolilo, piridilo,
Chinolinilo, Acridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o
pirazinilo.
Las observaciones y las preferencias antedichas
se aplican por consiguiente a los sustitutos alquilo, arilo,
alquilarilo y hetero.
Con ligandos polivalentes que contienen fósforo
con por lo menos dos átomos de fósforo éstos son preferiblemente por
encima de C1-C5, en particular por encima de
unidades C2-C4-que pueden ser
saturados o insaturados.
Ligandos con contenido de fósforo preferidos son
tris(trifenilfosfin) y tris(tritolilfosfina).
Catalizadores homogéneos preferidos de
tris(tritolilfosfin) son el cloruro del
tris(trifenilfosfin) de rodio (RhCl(PPh3)3;
Catalizador de Wilkinson) y dicloruro del bis(trifenilfosfin)
de rutenio (RuCl2(PPh3)3.
Junto con los ligandos que contienen fósforo se
consideran los ligandos que contienen uncomplejo del metal en caso
de necesidad, además, e.g. de haluros, las aminas, carboxilato,
sulfonato, hidruro, CO, olefinas, dienos, nitrilos, Heterociclos
nitrogenados, compuestos aromáticos y éter.
El catalizador se utiliza preferiblemente en una
cantidad de 0.1 a 5% mol del metal, con respecto a la cantidad del
alcohol asignado I-S.
El catalizador puede ser utilizado también como
pre-catalizador, es decir el catalizador real es
producido solamente in situ por la conversión del
pre-catalizador con un ligando que contiene
fósforo.
Con la hidrogenación en el paso C) se utiliza un
catalizador heterogéneo, prefieriéndose particularmente
preferiblemente níquel o un catalizador de paladio, aunque el
paladio se utiliza preferiblemente junto con carbono, y en el níquel
particular de Raney.
La reacción en el paso C) se logra
preferiblemente en un medio solvente adecuado.
Solventes preferidos convenientes son alcoholes
C1-C4-, como el metanol, etanol, propanol,
isopropanol, butanol o tert-Butanol, éteres
acíclicos o cíclicos alifáticoso como Dietiléter, Dipropiléter,
metíltertbutiléter, tetrahidrofurano o dioxano, el agua o sus
mezclas.
La metilamina usada en el paso C) se puede
utilizar en forma gaseosa o como solución acuosa, aunque sea
utilizada preferiblemente como solución acuosa. Se utiliza
preferiblemente en una cantidad de 1-100 mol
equivalentes, particularmente de 10-20 mol
equivalentes, con respecto a la cantidad del alcohol asignado
I-S.
La reacción en el paso C) se logra
preferiblemente con una presión de 1 a 250 bar, particularmente de
preferencia de 10 a 200 bar, en particular de 50 a 150 bar. La
temperatura de la reacción asciende preferiblemente a 25 a 140°C,
preferible particularmente 40 a 100°C.
El proceso de la reacción puede ocurrir de forma
general, por ejemplo, desactivando y luego separando el catalizador
en caso de necesidad primero, el solvente después y aislando el
II-S por ejemplo vía cristalización, destilación,
extracción o cromatografía.
Con el procedimiento según la invención se
obtiene el Metilaminopropanol II-S con un aumento
del enantiómero (valor-ee) por lo menos de 98%,
preferiblemente por lo menos de 99% y por lo menos de 99.4%.
La producción en el paso A) asignado a las
mezclas Enantioméricas de los alcoholes I-S e IR
tiene éxito en particular por ejemplo por la conversión de
tiofeno-2-carbaldehído con el
acetonitrilo en presencia de una base de acuerdo con el patrón
siguiente:
o por la abertura nucleófila del
anillo
con la cianhidrina similar al
método descrito en los US
5.136.078.
Como base para la condensación de
tiofeno-2-carbaldehído con el
acetonitrilo se utilizan preferiblemente alcalino de hidróxidos
alcalinotérreos, como el hidróxido o el hidróxido del potasio,
hidruros de metales alcalinos, como el hidruro de sodio, alcoholatos
de metales alcalinos, como metanoato de sodio, etanoato de sodio,
tert butilato de de sodio y tert butilato y de potasio, aminas como
Dimetilamina, trietil amina, Dietilamina, o Diisopropilamina. Se
utiliza particularmente de preferencia un tert butirato
preferiblemente de forma particular se utiliza un terbutilato de
sodio o potasio.
Como solventes se utilizan preferiblemente
solventes polares apróticos, como el tetrahidrofurano (THF), el
dioxano, la dimetilformamida o Dimetilsulfóxido, aunque tHF sea
particularmente preferido. Cuando se usan los hidróxidos de metales
alcalinos como base debe sin embargo ser también posible trabajar en
transferencia de la fase, condición por la cual se utiliza el éter
acíclico preferiblemente alifático, como Dietiléter, en este caso
tal como, diisopropiléter, Dipropiléter o de Metiltertbutiléter como
solvente orgánico por lo cual se somete el hidróxido alcalino en la
fase acuosa.
La conversión de los
tiofeno-2-carbaldehídos se efectúa
preferiblemente a una temperatura de reacción de -78°C al 50°C, se
prefiere particularmente de -10°C a 30°C y particularmente a la
temperatura ambiente. La ejecución es efectuada preferiblemente de
la manera que se disuelve la base en el solvente, la cual se inicia
por debajo de la temperatura de la reacción y luego sucesivamente se
añaden acetonitrilo y
tiofeno-2-carbaldehído. Es también
posible añadir primer
tiofeno-2-carbaldehído y luego
acetonitrilo aunque sin embargo el primer procedimiento es el
preferido. El proceso de la mezcla de reacción puede ocurrir de
manera general, por ejemplo cambiando de puesto la mezcla de
reacción con agua, la extracción de la fase acuosa con un solvente
orgánico conveniente y la extracción del alcohol del extracto
orgánico. para la extracción los solventes convenientes son por
ejemplo un éter acíclico, preferiblemente con 4 a 8 átomos de
carbono, como Dietiléter, Dipropiléter, diisopropiléter,
metiltertbutiléter, el etiltertbutiléter y Dibutiléter, ésteres,
preferiblemente con 3 a 8 átomos de carbono tales como acetato de
metilo y etilo, hidrocarburos alifáticos, preferiblemente con 5 a 8
átomos de C, como pentano, ciclopentano, hexano, ciclohexano,
heptano, Ciclooctano, hidrocarburos aromáticas, como el benceno, el
toluol, el Xilol, el clorbenzol, el diclorobenzol, y los
hidrocarburos alifáticos halogenados, preferiblemente con 1 o 2
átomos de carbono, como Diclorometano, el cloroformo, el
tetracloruro del carbono, dicloroetano o tetracloroetano.
preferiblemente se utiliza el éter especificado arriba, el
dietiléter particular o el metiltertbutiléter.
Por el procedimiento según la invención se
obtiene el aminoalcohol II-S sin los reactivos
costosos y sin condiciones complejas de reacción, con una alta
pureza óptica.
Los ejemplos siguientes constituyen una
ilustración de la invención, pero se entiende que no representan
ninguna limitación para la misma.
En un matraz con agitación mecánica y
enfriamiento externo se añadieron 22.0 g (mmol 196.4) de
tertbutanoato de potasio en 150 ml de tetrahidrofurano (THF)
disueltos a enfriamiento a -50ºC y durante 10 minutos se añadieron
8.05 g de acetonitrilo (mmol 196.4). Después de una hora con
agitación a -50°C se añadió 20.0 g (mmol 178.6) a
tiofeno-2-carbaldehído. Se dejó
temperar la mezcla a temperatura ambiente se añadieron 100 ml agua,
se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con 100ml de
metiltertbutiléter. (MTBE). Los extractos orgánicos unidos fueron
secados sobre sulfato de sodio y el solvente fue eliminado por
destilación a presión reducida. Se obtuvieron 24.8 g (91% de la
teoría) de las mezclas enantioméricas como un aceite amarillo pálido
con una pureza (CG) de más de 95%. ^{1}H-NMR (400
megaciclos; CDCl3): 7.25 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.10
(t, 1H), 4.10 (Br s, 1H), 2.75 (D, 2H).
En un matraz con agitación mecánica y termómetro
interior se dejó gotear tertbutanoato de sodio 260 g (2.71 mol) en
tetrahidrofurano (THF) y se añadió acetonitrilo durante 30 minutos
110 g (2.71 mol). Se aseguró que la temperatura interior no
excediera 35°C. Se agitó después de la adición durante 30 minutos a
temperatura ambiente. posteriormente, se añadió
tiofeno-2-carbaldehído a 280 g (2.5
mol) en el plazo de una hora. Se dejó después la mezcla en agitación
por 2.5 horas a temperatura ambiente, se añadió entonces con 1.5 1
de agua y 1.5 1 éter metiltertbutílico (MTBE), separando la fase
orgánica y extrayéndose la fase acuosa con 100 ml MTBE. Los
extractos orgánicos unidos fueron secados sobre sulfato de sodio y
el solvente fue eliminado a presión reducida. Se obtuvieron 389 g
(100% de la teoría) de las mezclas crudas enantioméricas como un
aceite marrón claro con una pureza (CG) de más de 97%.
La preparación de enzima con contenido de lipasa
en pseudomonas spec DSM 8246 fue de similar manufactura al ejemplo
descrito en 1.1 de EP-a 1.069.183, aunque la
preparación enzimática se cambió para obtener por secado por
aspersión de la fermentación.
5.00 g (mmol 32) de las mezclas enantioméricas
del ejemplo 2 fueron disueltos en 20 ml de éter metiltertbutílico
(MTBE) y con 19 mmol de medio de acilación con 0.1 g de lipasa que
contiene la preparación enzimática de. pseudomonas spec. DSM 8246.
La mezcla fue agitada por 6 horas a temperatura ambiente.
posteriormente, la enzima fue filtrada, se separó elfiltrado y se
sometió a cromatografía instantánea (sílicagel 60; hexano/Acetato de
etilo 1:1). Se obtuvieron 2.40 g del alcohol I-S
(48% de la teoría). Los medios de acilación y el incremento de
enantiómeros obtenidos de tal modo se especifican en tabla
siguiente. El aumento de Enanatiómeros es determinado por
cromatografía de gases por medio de una columna quiral (columna: GTA
de la compañía Quiraldex, 20 m x 0.25 milímetro; divisor de flujo;
portador: helio a 70 kPa).
\vskip1.000000\baselineskip
Medio de acilación | Valor -ee [%] |
Vinilhexanoato | 994 |
Ácido ambárico | 99.5 |
Vinilpropionato | 99.6 |
\vskip1.000000\baselineskip
El aumento del enantiómero del alcohol de la
acilación IR ascendió en cada caso a 98%.
El procedimiento de investigación correspondió
al del ejemplo 2.1, aunque sin embargo no se utilizó ningún éter
metiltertbutílico. Como medio para la acilación se utilizaron 19
mmol vinilhexanoato. La separación de la enzima se realizó a través
de filtración. Se obtuvo el alcohol I-S en un
rendimiento de 2.40 g (48% de la teoría) con un aumento de
Enanatiómeros a partir de 99.6%.
El procedimiento de investigación corresponde al
del ejemplo 2.1, aunque se varía sin embargo la enzima y/o el
solvente. Como medio de acilación se usa un anhídrido ácido
succínico. La tabla siguiente muestra los valores-ee
obtenidos para el alcohol obtenido I-S después de
conversión del 50%.
Lipasa | Medio de solución | Valor ee[%] |
Pseudomonas spec.1 | Isooctan | 92 |
Amano PS-C I2 | MTBE4 | 88 |
Amano PS-C II2 | MTBE4 | 92 |
Amano PS-D3 | MTBE4 | 91 |
1 Pseudomonas spec. DSM 8246 | ||
2 Producto de Fa. Amano Pharmaceutical | ||
Co., Tokyo, Japan: Enzima de Burkholderia cepacia; | ||
Inmovilizada sobre cerámica | ||
3 Producto de Fa. Amano Pharmaceutical | ||
Co., Tokyo, Japan: Enzima de Burkholderia cepacia; | ||
Inmoviliada sobre diatomáceas. | ||
4 Metil-tert-butiléter |
En un autoclave de laboratorio se disolvieron
2.40 g (mmol 15.7) del alcohol I-S con un
valor-ee de 99.4% en 10 ml de metanol, se añadieron
10 mol equivalentes de metilaminas en solución acuosa (40% en agua)
y 25 mg de paladio al 5% en carbono (de la compañía Degussa) y se
hidrogenó la mezcla de reacción a 60°C con una presión de hidrógeno
de 100 bars durante 24 horas. posteriormente, se filtró el
catalizador, se evaporó el solvente al vacío y se recristalizó dese
ciclohexano/isopropanol. Se obtuvieron 1.98 g (74% de la teoría) del
aminoalcohol II-S como sólido incoloro. Rotación
óptica: [\alpha]D = -12,14° a 28°C. Aumento de
Enanatiómeros (para regulación véase 2.1): 99.5% de
1H-NMR (400 megaciclos, CDCl3): 7.2 (D, 1H); 6.9 (m,
1H); 5.1 (DD, 1H); 4.1 (Br s, 1H); 2.7 (m, 2H); 2.4 (s, 3H); 1.9 (m,
2H).
En un autoclave de laboratorio se disolvieron
28.8 g (0.19 mol) del alcohol I-S con un
valor-ee de 99.4% en 120 ml de metanol, se añadieron
12 mol equivalentes de los metilaminas en solución acuosa (40% en
agua) y con 0.6 g níquel Raney lavado (níquel W-02
Raney de la compañía Degussa) y se hidrogenó la mezcla de reacción a
65°C y con presión de hidrógeno de 50 bars por 24 horas.
posteriormente, se filtró el catalizador, se evaporó el solvente al
vacío y se recristalizó desde ciclohexano/isopropanol (10:1). Se
obtuvieron 25.36 g (79% de la teoría) del aminoalcohol
II-S como sólido incoloro. Rotación:
[\alpha]D = -12,54° a 25°C.
Aumento de Enantiómeros (para regulación véase
2.1): 99.5%.
Punto de fusión: 69ºC.
Claims (9)
1. Un proceso para la preparación de
(S)-3-metilamino-1-(tien-2-il)propan-1-ol
enantioméricamente puro de fórmula II-S
que abarca los pasos
siguientes:
a) reacción de una mezcla del enantiómero de los
alcoholes
(S)-3-hidroxi-3-tien-2-ilpropionitrilo
y
(R)-3-hidroxi-3-tien-2-ilpropionitrilo
de las fórmulas I-S e I-R con un
agente acilante en la presencia de una lipasa, una mezcla del
alcohol I-S esencialmente no acilado y del alcohol
I-R esencialmente acilado obtenido;
b) la separación del alcohol
I-S de la mezcla obtenida en el paso a);
y
c) la reacción del alcohol I-S
con hidrógeno y metilamina en la presencia de un catalizador para
dar
(S)-3-metilamino-1-(tien-2-il)propan-1-ol
II-S.
2. El proceso según la reivindicación 1, donde
la lipasa en el paso a) se selecciona entre de las lipasas de las
bacterias de los géneros Burkholderia o pseudomona.
3. El proceso según la reivindicación 2, donde
la lipasa es una lipasa del plantarii de Burkholderia
cepacia, de Burkholderia glumae, de Burkholderia
aeruginos, de pseudomonas fluorescens, de pseudomonas
fragi, de pseudomonas luteola, de pseudomonas
vulgaris, pseudomonas wisconsinensis, y pseudomonas
spec. pseudomonas. DSM 8246.
4. El proceso según una de las reivindicaciones
precedentes, siendo seleccionado el agente acilante entre vinilo,
ésteres propenil o isopropenil de los ácidos monocarboxílicos
alifáticos que tienen 3 a 12 átomos de carbono y de los ácidos
dicarboxílicos alifáticos que tienen 3 a 12 átomos de carbono, los
anhídridos ácidos de los ácidos monocarboxílicos alifáticos que
tienen 2 a 12 átomos de carbono y los anhídridos ácidos de los
ácidos dicarboxílicos alifáticos que tienen 4 a 12 átomos de
carbono.
5. El proceso según una de las reivindicaciones
precedentes, realizándose la reacción en el paso a) en un medio no
acuoso de reacción.
6. El proceso según una de las reivindicaciones
1 a 4, realizándose la reacción en el paso a) en sustancia.
7. El proceso según una de las reivindicaciones
precedentes, empleándose en el paso a) 1 a 1.5 mol equivalentes del
agente acilante, con base en el contenido del alcohol
I-R en la mezcla del enantiómero.
8. El proceso según una de las reivindicaciones
precedentes, siendo la mezcla del enantiómero empleada en el paso a)
el racemato de los alcoholes I-S e
I-R.
9. El proceso según una de las reivindicaciones
precedentes, en el cual la mezcla de enantiómeros de los alcoholes
I-R e I-S que se emplea en el paso
a) es obtenida por la reacción de
tiofeno-2-carbaldehído con
acetonitrilo en presencia de una base.
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