CN1671687A - (s)－3－甲氨基－1－(噻吩－2－基)丙－1－醇的生产方法 - Google Patents

(s)－3－甲氨基－1－(噻吩－2－基)丙－1－醇的生产方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种生产对映体纯的式(II－S)的(S)－3－甲氨基－1－(噻吩－2－基)丙－1－醇的方法，包括由(S)－3－羟基－3－噻吩－2－基丙腈与其R－异构体的对映体混合物得到该S－异构体，并随后使(S)－3－羟基－3－噻吩－2－基丙腈与氢和甲胺在催化剂存在下反应，得到(II－S)。

Description

(S)-3-甲氨基-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇的生产方法
本发明涉及一种制备对映体纯的式II-S的(S)-3-甲氨基-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇的方法：
氨基丙醇II-S是用于合成式IV的抗抑郁药度洛西汀(duloxetine)的重要前体：
Figure A0381851000042
其中B是负电荷为n的无机或有机酸基团且HnB是药物上可耐受的酸。
因此，度洛西汀是氨基萘基醚III(以下称为度洛西汀碱III)的酸加成盐：
制备度洛西汀碱III的现有技术方法费力且需要使用手性试剂或手性原料。
因此EP-B-0273658描述了制备度洛西汀碱III的方法，其中使2-乙酰噻吩与甲醛和二甲胺进行曼尼希反应，将在此反应中得到的曼尼希碱V的酮基还原成外消旋(S)-3-N，N-二甲氨基-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇VI，用氟代萘将醇官能团醚化，最后将二甲氨基转化成甲氨基官能团。需要的萘基醚III的对映体通过使用手性原料得到或通过在最终产物阶段，例如经由盐使用光学活性酸或色谱法在手性固定相上拆分外消旋物而得到。
US-5,362,886描述了类似的方法，其中用S-扁桃酸处理还原酮基后得到的外消旋醇VI。将在该方法中得到的VI的S对映体用于随后的反应步骤中。
EP-A-0457559同样描述了类似于EP-B-0273658的方法。在该方法中，使用不对称还原体系LAH-lcb(氢化铝锂-[(2R，2S)-(-)-4-二甲氨基-1，2-二苯基-3-甲基-2-丁醇])将曼尼希碱V的酮基还原成VI的S对映体。除了成本外，这里还原体系LAH-lcb的敏感性也是不利的，其仅稳定几分钟。
本发明的目的是提供一种制备氨基醇II-S的经济的方法。
已经惊奇地发现，醇II-S可以由醇I-S和I-R的对映体混合物，特别是由外消旋醇I对映体选择性地制备，首先在水解酶存在下将对映体混合物酰化并将这里形成的醇I-R的酰化产物与未反应的醇I-S分离。然后可以通过在甲胺存在下还原腈基而以高产率将醇I-S选择性地转化成II-S，没有发生外消旋。
本发明因此涉及一种制备对映体纯的式II-S的(S)-3-甲氨基-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇的方法：
该方法包括如下步骤：
a)使式I-S和I-R的醇(S)-3-羟基-3-噻吩-2-基丙腈和(R)-3-羟基-3-噻吩-2-基丙腈的对映体混合物与酰化试剂在水解酶存在下反应，得到基本未酰化的醇I-S和基本酰化的醇I-R的混合物；
b)由在步骤a)中得到的混合物分离醇I-S；和
c)使醇I-S与氢气和甲胺在催化剂存在下反应，得到(S)-3-甲氨基-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇II-S。
“基本未酰化的醇I-S”应理解为至少95％，优选至少98％，特别是至少99％的醇I-S未被酰化。类似的是，表达“基本酰化的醇I-R”是指至少95％，优选至少97％，特别优选至少98％的醇I-R以酰化形式存在。
步骤a)中使用的水解酶是脂肪酶或酯酶。这使得醇I-R选择性酯化。水解酶优选由微生物，特别优选由细菌或真菌得到。特别优选的是，它来自细菌。同样合适的是可由重组方法得到的水解酶。水解酶可以纯化的或部分纯化的形式或微生物本身的形式使用。由微生物得到和纯化水解酶的方法是本领域熟练技术人员充分已知的，例如由EP 1 149 849或EP-A 1069 183已知。
水解酶可以自由或固定化形式使用。固定化酶理解为固定于惰性载体上的酶。合适的载体材料和固定于其上的酶由EP-A 1149849、EP-A-1 069183和DE-A 100 19 377以及其中引用的文献已知。对此充分参考这些说明书的公开。合适的载体材料包括粘土，粘土矿物如高岭土、硅藻土、珍珠岩、硅石、氧化铝、碳酸钠、碳酸钙、纤维素粉、阴离子交换材料，合成聚合物如聚苯乙烯、丙烯酸类树脂、酚醛树脂、聚氨酯和聚烯烃如聚乙烯和聚丙烯。载体材料通常以细碎的颗粒形式用于制备载体化酶，优选多孔形式。载体材料的粒度通常不超过5mm，特别是不超过2mm(分级曲线)。优选的载体材料是空腔含量优选为40-80体积％且孔径大小优选为10nm-1μm的微孔聚合物颗粒，例如由Akzo公司以名称Accurel销售的粒状聚丙烯。
优选使用脂肪酶(三酰基甘油酰基水解酶；EC3.1.1.3)。其中优选由伯克霍尔德氏菌(Burkholderia)属或假单胞菌(Pseudomonas)属细菌得到的脂肪酶。伯克霍尔德氏菌种的实例是Burkholderia ambifaria(例如ATCCBAA-244，CCUG 44356，LMG 19182菌株)；须芒草伯克霍尔德氏菌(Burkholderia andropogonis)(例如ATCC 23061，CCUG 32772，CFBP2421，CIP 105771，DSM 9511，ICMP 2807，JCM 10487，LMG 2129，NCPPB 934，NRRL B-14296菌株)；Burkholderia caledonica(例如W50D，CCUG 42236，CIP 107098，LMG 19076菌株)；Burkholderia caribensis(例如MW AP64，CCUG 42847，CIP 106784，DSM 13236，LMG 18531菌株)；香石竹伯克霍尔德氏菌(Burkholderia caryophylli)(例如ATCC 25418，CCUG 20834，CFBP 2429，CFBP 3818，CIP 105770，DSM 50341，HAMBI2159，ICMP 512，JCM 9310，JCM 10488，LMG 2155，NCPPB 2151菌株)；洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)(例如Ballard 717，717-ICPB 25，ATCC 25416，CCUG 12691，CCUG 13226，CFBP 2227，CIP 80.24，DSM 7288，HAMBI 1976，ICMP 5796，IFO 14074，JCM 5964，LMG 1222，NCCB 76047，NCPPB 2993，NCTC 10743，NRRL B-14810菌株)；椰毒伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cocovenenans)(例如ATCC33664，CFBP 4790，DSM 11318，JCM 10561，LMG 11626，NCIMB 9450菌株)；Burkholderia fungorum(例如Croize P763-2，CCUG 31961，CIP107096，LMG 16225菌株)；唐昌蒲伯克霍尔德氏菌(Burkholderiagladioli)(例如ATCC 10248，CCUG 1782，CFBP 2427，CIP 105410，DSM4285，HAMBI 2157，ICMP 3950，IFO 13700，JCM 9311，LMG 2216，NCB 38018，NCPPB 1891，NCTC 12378，NRRL B-793菌株)；格氏伯克霍尔德氏菌(Burkholderia glathei)(例如ATCC 29195，CFBP 4791，CIP105421，DSM 50014，JCM 10563，LMG 14190菌株)；荚壳伯克霍尔德氏菌(Burkholderia glumae)(例如ATCC 33617，CCUG 20835，CFBP 4900，CFBP 2430，CIP 106418，DSM 9512，ICMP 3655，LMG 2196，NCPPB2981，NIAES 1169菌株)；Burkholderia graminis(例如C4D1M，ATCC700544，CCUG 42231，CIP 106649，LMG 18924菌株)；Burkholderiakururiensis(例如KP 23，ATCC 700977，CIP 106643，DSM 13646，JCM10599，LMG 19447菌株)；鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei)(例如ATCC 23344，NCTC 12938菌株)；Burkholderia multivorans(例如ATCC BAA-247，CCUG 34080，CIP 105495，DSM 13243，LMG 13010，NCTC 13007菌株)；Burkholderia norimbergensis(例如R2，ATCCBAA-65，CCUG 39188，CFBP 4792，DSM 11628，CIP 105463，JCM 10565，LMG 18379菌株)；吩嗪伯克霍尔德氏菌(Burkholderia phenazinium)(例如ATCC 33666，CCUG 20836，CFBP 4793，CIP 106502，DSM 10684，JCM10564，LMG 2247，NCIB 11027菌株)；皮氏伯克霍尔德氏菌(Burkholderiapickettii)(例如ATCC 27511，CCUG 3318，CFBP 2459，CIP 73.23，DSM6297，HAMBI 2158，JCM 5969，LMG 5942，NCTC 11149菌株)；植物伯克霍尔德氏菌(Burkholderia plantarii)(例如AZ 820l，ATCC 43733，CCUG 23368，CFBP 3573，CFBP 3997，CIP 105769，DSM 9509，ICMP9424，JCM 5492，LMG 9035，NCPPB 3590，NIAES 1723菌株)；类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)(例如WRAIR 286，ATCC23343，NCTC 12939菌株)；吡咯菌素伯克霍尔德氏菌(Burkholderiapyrrocinia)(例如ATCC 15958，CFBP 4794，CIP 105874，DSM 10685，LMG 14191菌株)；Burkholderia sacchari(例如CCT 6771，CIP 107211，IPT 101，LMG 19450菌株)；茄伯克霍尔德氏菌(Burkholderiasolanacearum)(例如A.Kelman60-1，ATCC 11696，CCUG 14272，CFBP2047，CIP 104762，DSM 9544，ICMP 5712，JCM 10489，LMG 2299，NCAIM B.01459，NCPPB 325，NRRL B-3212菌株)；Burkholderiastabilis(例如ATCC BAA-67，CCUG 34168，CIP 106845，LMG 14294，NCTC 13011菌株)；泰国伯克霍尔德氏菌(Burkholderia thailandensis)(例如E 264，ATCC 700388，CIP 106301，DSM 13276菌株)；Burkholderiaubonensis(例如EY 3383，CIP 107078，NCTC 13147菌株)；范氏伯克霍尔德氏菌(Burkholderia vandii)(例如VA-1316，ATCC 51545，CFBP 4795，DSM 9510，JCM 7957，LMG 16020菌株)；越南伯克霍尔德氏菌(Burkholderia vietnamiensis)(例如TVV 75，ATCC BAA-248，CCUG34169，CFBP 4796，CIP 105875，DSM 11319，JCM 10562，LMG 10929菌株)。假单胞菌种的实例是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(例如ATCC 10145，DSM 50071菌株)，蘑菇假单胞菌(Pseudomonas agarici)(例如ATCC 25941，DSM 11810菌株)，产碱假单胞菌(Pseudomonasalcaligenes)(例如ATCC 14909，DSM 50342菌株)，Pseudomonasamygdali(例如ATCC 337614，DSM 7298菌株)，Pseudomonasanguiliseptica(例如ATCC 33660，DSM 12111菌株)，Pseudomonasantimicrobica(例如DSM 8361，NCIB 9898，LMG 18920菌株)，铁角蕨假单胞菌(Pseudomonas aspleni)(例如ATCC 23835，CCUG 32773菌株)，桔黄假单胞菌(Pseudomonas aurantiaca)(例如ATCC 33663，CIP 106710菌株)，致金色假单胞菌(Pseudomonas aureofaciens)(例如ATCC 13985，CFBP 2133菌株)，Pseudomonas avellanae(例如DSM 11809，NCPPB3487菌株)，Pseudomonas azotoformans(例如CIP 106744，JCM 7733菌株)，Pseudomonas balearica(例如DSM 6083，CIP 105297菌株)，拜式假单胞菌(Pseudomonas beijerinsckii)(例如ATCC 19372，DSM 6083菌株)，Pseudomonas beteli(例如ATCC 19861，CFBP 4337菌株)，北城假单胞菌(Pseudomonas boreopolis)(例如ATCC 33662，CIP 106717菌株)，Pseudomonas carboxyhydrogena(例如ATCC 29978，DSM 1083菌株)，Pseudomonas caricapapayae(例如ATCC 33615，CCUG 32775菌株)，菊苣属假单胞菌(Pseudomonas cichorii)(例如ATCC 10857，DSM 50259菌株)，青紫葛假单胞菌(Pseudomonas cissicola)(例如ATCC 33616，CCUG18839菌株)，香茅醇假单胞菌(Pseudomonas citronellolis)(例如ATCC13674，DSM 50332菌株)，晕斑假单胞菌(Pseudomonas coronafaciens)(例如DSM 50261，DSM 50262菌株)，皱纹假单胞菌(Pseudomonas corrugata)(例如ATCC 29736，DSM 7228菌株)，Pseudomonas doudoroffii(例如ATCC 27123，DSM 7028菌株)，Pseudomonas echinoides(例如ATCC14820，DSM 1805菌株)，伸长假单胞菌(Pseudomonas elongata)(例如ATCC10144，DSM 6810菌株)，Pseudomonas ficuserectae(例如ATCC 35104，CCUG 32779菌株)，Pseudomonas flavescens(例如ATCC 51555，DSM12071菌株)，弯曲假单胞菌(Pseudomonas flectens)(例如ATCC 12775，CFBB 3281菌株)，荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)(例如ATCC13525，DSM 50090菌株)，莓实假单胞菌(Pseudomonas fragi)(例如ATCC4973，DSM 3456菌株)，Pseudomonas fulva(例如ATCC 31418，CIP 106765菌株)，Pseudomonas fuscovaginae(例如CCUG 32780，DSM 7231菌株)，石花菜假单胞菌(Pseudomonas gelidicola)(例如CIP 106748菌株)，弯曲假单胞菌(Pseudomonas geniculata)(例如ATCC 19374，LMG 2195菌株)，Pseudomonas glathei(例如ATCC 29195，DSM 50014菌株)，Pseudomonashalophila(例如ATCC 49241，DSM 3050菌株)，栖木槿假单胞菌(Pseudomonas hibiscicola)(例如ATCC 19867，LMG 980菌株)，Pseudomonas huttiensis(例如ATCC 14670，DSM 10281菌株)，Pseudomonas iners(例如CIP 106746菌株)，Pseudomonas lancelota(例如ATCC 14669，CFBP 5587菌株)，靳实假单胞菌(Pseudomonas lemoignei)(例如ATCC 17989，DSM 7445菌株)，Pseudomonas lundensis(例如ATCC19968，DSM 6252菌株)，Pseudomonas luteola(例如ATCC 43273，DSM6975菌株)，边缘假单胞菌(Pseudomonas marginalis)(例如ATCC 10844，DSM 13124菌株)，Pseudomonas meliae(例如ATCC 33050，DSM 6759菌株)，门多萨假单胞菌(Pseudomonas mendocina)(例如ATCC 25411，DSM50017菌株)，Pseudomonas mucidolens(例如ATCC 4685，CCUG 1424菌株)，Pseudomonas monteilli(例如ATCC 700476，DSM 14164菌株)，Pseudomonas nautica(例如ATCC 27132，DSM 50418菌株)，硝基还原假单胞菌(Pseudomonas nitroreducens)(例如ATCC 33634，DSM 14399菌株)，食油假单胞菌(Pseudomonas oleovorans)(例如ATCC 8062，DSM 1045菌株)，Pseudomonas oryzihabitans(例如ATCC 43272，DSM 6835菌株)，Pseudomonas pertucinogena(例如ATCC 190，CCUG 7832菌株)，Pseudomonas phenazinium(例如ATCC 33666，DSM 10684菌株)，皮克特假单胞菌(Pseudomonas pictorum)(例如ATCC 23328，LMG 981菌株)，类产碱假单胞菌(Pseudomonas pseudoalcaligenes)(例如ATCC 17440，DSM50188菌株)，恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)(例如ATCC 12633，DSM291菌株)，Pseudomonas pyrrocinia(例如ATCC 15958，DSM 10685菌株)，食树脂假单胞菌(Pseudomonas resinovorans)(例如ATCC 14235，CCUG2473菌株)，Pseudomonas rhodesiae(例如CCUG 38732，DSM 14020菌株)，嗜糖假单胞菌(Pseudomonas saccharophila)(例如ATCC 15946，DSM 654菌株)，萨氏假单胞菌(Pseudomonas savastanoi)(例如ATCC 13522，CFBP1670菌株)，Pseudomonas spinosa(例如ATCC 14606菌株)，Pseudomonasstanieri(例如ATCC 27130，DSM 7027菌株)，Pseudomonas straminae(例如ATCC 33636，CIP 106745菌株)，施氏假单胞菌(Pseudomonas stutzeri)(例如ATCC 17588，DSM5 190菌株)，炎黄假单胞菌(Pseudomonassynxantha)(例如ATCC 9890，CFBP 5591菌株)，丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae)(例如ATCC 19310，DSM 6693菌株)，Pseudomonas syzygii(例如ATCC 49543，DSM 7385菌株)，腐臭假单胞菌(Pseudomonas taetrolens)(例如ATCC 4683，CFBP 5592菌株)，托拉氏假单胞菌(Pseudomonas tolaasii)(例如ATCC 33618，CCUG 32782菌株)，Pseudomonas veronii(例如ATCC 700272，DSM 11331菌株)，绿黄假单胞菌(Pseudomonas viridiflava)(例如ATCC 13223，DSM 11124菌株)，Pseudomonas vulgaris，Pseudomonas wisconsinensis和假单胞菌(Pseudomonas)种DSM 8246。在这些中优选来自荚壳伯克霍尔德氏菌(Burkholderia glumae)，植物伯克霍尔德氏菌(Burkholderia plantarii)，洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)，铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)，荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)，莓实假单胞菌(Pseudomonas fragi)，Pseudomonas luteola，Pseudomonas vulgaris，Pseudomonas wisconsinensis和假单胞菌(Pseudomonas)种DSM 8246的脂肪酶。特别优选来自假单胞菌(Pseudomonas)种DSM 8246的脂肪酶。在优选的实施方案中，使用的脂肪酶是可由假单胞菌(Pseudomonas)种DSM8246或植物伯克霍尔德氏菌(Burkholderia plantarii)通过细菌发酵和干燥上清液得到的酶制剂；来自洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)的载体化脂肪酶，其固定于陶瓷或硅藻土上且由Amano Pharmaceutical Co.，Tokyo，Japan以名称Amano PS-C I，Amano PS-C II或Amano PS-D出售；以及来自荚壳伯克霍尔德氏菌(Burkholderia glumae)的酶制剂。细菌的发酵例如如EP-A 1 069 183所述而进行，这里将其完全引用。
在步骤a)中使用的酰化试剂例如是具有2-20个碳原子，优选具有3-12个碳原子，特别优选具有3-8个碳原子的脂族单羧酸的乙烯基、丙烯基或异丙烯基酯。同样合适的是具有2-20个碳原子，优选具有3-12个碳原子，特别优选具有4-8个碳原子的脂族二羧酸的乙烯基、丙烯基和异丙烯基酯。合适的酰化试剂也是具有2-12个碳原子，优选具有3-8个碳原子的脂族单羧酸的酸酐，和具有4-12个碳原子，优选具有4或5个碳原子的脂族二羧酸的酸酐。
具有2-20个碳原子的脂族单羧酸的乙烯基、丙烯基或异丙烯基酯的实例是乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、2-甲基丁酸、己酸、2-甲基戊酸、3-甲基戊酸、4-甲基戊酸、2，2-二甲基丁酸、3，3-二甲基丁酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、十四烷酸、十五烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸、十九烷酸和花生酸的乙烯基、丙烯基或异丙烯基酯。在上述酯中，优选乙烯基酯。
具有2-20个碳原子的脂族二羧酸的乙烯基、丙烯基或异丙烯基酯的实例是草酸、丙二酸、琥珀酸、甲基琥珀酸、二甲基琥珀酸、三甲基琥珀酸、四甲基琥珀酸、戊二酸、3，3-二甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、壬二酸、癸二酸、马来酸、富马酸和山梨酸的乙烯基、丙烯基或异丙烯基酯。在上述酯中，优选乙烯基酯。
具有2-12个碳原子的脂族单羧酸的酸酐的实例是上述羧酸的酸酐，如丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、2-甲基丁酸、己酸、2-甲基戊酸、3-甲基戊酸、4-甲基戊酸、2，2-二甲基丁酸、3，3-二甲基丁酸、庚酸和辛酸的酸酐。在上述酸酐中，优选丙酸、丁酸、戊酸和己酸的酸酐。
具有4-12个碳原子的脂族二羧酸的酸酐的实例是琥珀酸酐、甲基琥珀酸酐、二甲基琥珀酸酐、三甲基琥珀酸酐、四甲基琥珀酸酐、戊二酸酐和3，3-二甲基戊二酸酐。在这些中，优选琥珀酸酐和戊二酸酐。
在步骤a)中使用的酰化试剂中，优选脂族C3-C12单羧酸，特别是C3-C8单羧酸如丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸和辛酸的乙烯基酯；脂族C3-C12二羧酸，特别是C4-C8二羧酸如琥珀酸、己二酸、庚二酸、壬二酸和癸二酸的乙烯基酯；以及脂族C4-C12二羧酸，特别是具有4或5个碳原子的二羧酸如琥珀酸和己二酸的酸酐。这特别在所用酶是脂肪酶，尤其是来自伯克霍尔德氏菌(Burkholderia)属或假单胞菌(Pseudomonas)属细菌的脂肪酶时适用。
优选的是，在步骤a)中基于醇I-R在对映体混合物中的含量将0.6-2摩尔当量，特别优选1-1.5摩尔当量，特别是1-1.2摩尔当量酰化试剂用于反应中。摩尔当量理解为以摩尔表示的可以与1mol醇I-R反应的酰化试剂的羧基数。对应地，在使用脂族单羧酸的乙烯基、丙烯基或异丙烯基酯和使用脂族单-或二羧酸的酸酐情况下，基于对映体混合物中包含的1mol醇I-R，优选使用1.6-2mol，特别优选1-1.5mol，特别是1-1.2mol酰化试剂，而在使用脂族二羧酸的乙烯基、丙烯基或异丙烯基酯的情况下，优选使用0.3-1mol，特别优选0.5-0.8mol，特别是0.5-0.6mol酰化试剂/mol I-R。
在优选的实施方案中，步骤a)中的反应在非水反应介质中进行。非水反应介质应理解为基于反应介质的总重量包含少于1重量％，优选少于0.5重量％水的反应介质。反应优选在有机溶剂中进行。合适的溶剂例如是优选具有5-8个碳原子的脂族烃，如戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、庚烷、辛烷或环辛烷；优选具有1或2个碳原子的卤代脂族烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或四氯乙烷；芳烃，如苯、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯；优选具有4-8个碳原子的脂族无环或环醚，如乙醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、二丙醚、二异丙醚、二丁醚、四氢呋喃或二噁烷或其混合物。特别优选使用上述醚，特别是四氢呋喃。
优选以1g/l-500g/l，特别是100g/l-500g/l的浓度使用反应物。
在本发明方法的另一个优选的实施方案中，步骤a)中的反应以反应物本身进行，即在没有含水或有机溶剂下进行。此时，酰化试剂优选选自上述乙烯基、丙烯基或异丙烯基酯，特别是乙烯基酯。
步骤a)中的反应通常在低于所用水解酶的钝化温度的反应温度下进行，优选在至少-10℃下进行。特别优选0-100℃，特别是20-60℃，尤其是2-40℃。特别优选的是，反应在水解酶具有最高活性的温度下进行。
为了进行该反应，例如可以引入醇I-R和I-S与水解酶、酰化试剂以及任选溶剂的混合物，并且可以例如通过搅拌或振动充分混合该混合物。然而，还可以将水解酶固定于反应器中，例如柱中，并且可以使包含醇I和酰化试剂的混合物通过反应器。为此，可以使混合物循环通过反应器直到实现需要的转化率。在该方法中，酰化试剂的羧基相继转化为R对映体的酯，而S对映体基本保持不变。通常，步骤a)中的酯化基于混合物中包含的醇I-R，实现高达至少95％，特别优选至少99％，特别是至少99.5％的转化率。该反应的进程，即醇I-R的顺序酯化这里可以由常规方法如气相色谱法监控。
使用的醇I-R和I-S的对映体混合物优选为它们的外消旋物。
可以常规方式处理反应混合物，例如首先通过过滤或离心由反应混合物中分离水解酶，任选由滤液或离心物中除去溶剂，然后对残余物进行分离操作。合适的分离操作例如是萃取、蒸馏、结晶或色谱法，分离操作的选择取决于所用酰化试剂。因此在I与脂族二羧酸的乙烯基、丙烯基或异丙烯基酯的反应中得到的反应混合物优选通过蒸馏分离，而其中将脂族单羧酸的乙烯基、丙烯基或异丙烯基酯，脂族单羧酸的酸酐或脂族二羧酸的酸酐在步骤a)中用作酰化试剂的反应混合物优选通过萃取分离。
然而，还可以将全部来自步骤a)的反应混合物，如果合适的话预先分离溶剂，直接进行分离操作，而其中优选预先分离酶。
在步骤b)中分离的醇I-S的对映体过量可以借助常规方法测定，例如通过测定旋光性或通过色谱法在手性相上测定，例如通过在手性柱上的HPLC或气相色谱法测定。
使用本发明方法得到的醇I-S的对映体过量(ee值)优选为至少98％，特别优选至少99％，特别是至少99.4％。
I-R的酰化产物的对映体纯度可以使用相同方法测定。ee值优选为至少97％，特别优选至少98％。
本发明方法的另一个实施方案额外包括下列步骤：
b1)由在分离醇I-S后得到的残余物通过水解残余物得到富含醇I-R的对映体混合物，
b2)将该对映体混合物外消旋化，和
b3)在步骤a)中回收外消旋物。
酰化醇I-R在步骤b1)中的水解可以通过常规方法进行，例如通过与碱反应进行。合适的碱例如是碱金属和碱土金属氢氧化物和碳酸盐，氨，胺如二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺和二异丙胺。优选将氢氧化钠或氢氧化钾作为碱用于水解。水解可以在水或溶剂或水和溶剂的混合物中进行。合适的溶剂是醇，优选具有1-3个碳原子的醇如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，二醇，特别是具有2-8个碳原子的二醇如乙二醇、二甘醇和三甘醇，上述溶剂的混合物以及它们与水的混合物。
在步骤b1)中由没有在步骤b)中完全分离的醇I-R和通过水解酰化产物得到的醇I-S得到的对映体混合物的外消旋化同样可以借助已知方法进行，例如通过与酸的反应或优选通过将醇官能团氧化成酮基并还原成醇官能团而进行。合适的氧化剂是本领域熟练技术人员已知的。这些例如包括二氧化锰，过氧化氢、氧化钨(VI)·H2O2、活化的DMSO体系(根据Corey或Swern)、酶催化体系(脱氢酶)及其它。合适的还原剂同样是本领域熟练技术人员已知的，例如包括硼氢化钠和氢(催化氢化)。
用于步骤c)中的反应的合适催化剂优选选自包含至少一种第VIII副族的金属的非均相催化剂，或选自包含至少一种第VIII副族的金属和至少一种含磷配体的均相催化剂。
优选的非均相催化剂包含铂、钯、镍、钌和/或铑作为第VIII副族的金属，其中金属可以以元素或氧化形式使用。
可以将金属施加在载体上以增加活性和/或稳定性。合适的载体材料包括金属和非金属材料，其中这些可以是多孔或无孔的。金属载体优选由高合金不锈钢组成。多孔非金属载体优选由活性碳、硅酸盐、氧化铝、泥土或沸石组成。无孔金属载体优选由无机材料如天然或合成矿物、玻璃和陶瓷，以及塑料或二者的组合组成。在载体化非均相催化剂中的金属含量基于载体的重量通常为0.001-10重量％，经常为0.1-7重量％。载体优选选自上述多孔非金属载体，特别是选自活性碳、硅酸盐和氧化铝。
当使用未载体化金属时，这些，尤其是镍优选以金属泡沫形式如“阮内催化剂”使用。
优选的非均相催化剂是元素钯和镍，特别优选镍，尤其是阮内镍。
均相催化剂的第VIII副族金属优选选自钯、镍、铂、钌和铑，特别优选选自钌和铑。
均相催化剂的含磷配体优选为PF3、磷杂环戊二烯(Phosphole)、磷杂苯(Phosphabenzole)、1-、2-和多齿膦、次膦酸盐(Phosphinit)、亚膦酸盐、氨基磷酸盐(Phosphoramidit)和亚磷酸盐配体。磷原子通常被至少一个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基取代，后者可以被这些取代基中的一个或多个取代或被含磷配体之一取代。两个或更多基团也可以一起形成桥连单元。
磷原子上的烷基尤其含有1-20个，尤其是1-8个碳原子。它们可以是支化或未支化的。这些烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-和3-戊基、2-和3-甲基丁基、新戊基、正己基、2-、3-和4-己基、2-、3-和4-甲基戊基、2-乙基丁基、正庚基、正辛基和2-乙基己基。
环烷基优选C5-C7环烷基如环戊基、环己基和环庚基。
杂环烷基通常含有2-6个碳原子和1-3个杂原子，所述杂原子选自氧、硫、单取代氮和二取代硅。这些基团的实例是四氢呋喃、二-和四氢吡喃、二噁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉。
芳基例如是苯基、甲苯基、二甲苯基、基、萘基、蒽基(Anthranyl)、菲基、并四苯基，优选苯基或萘基，特别是苯基。
杂芳基例如是吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、咔唑基、吡啶基、喹啉基、吖啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
上述细节和优选情况相应地适用于芳烷基和杂芳烷基取代基。
在具有至少两个磷原子的多齿含磷配体中，这些优选经由C1-C5单元，特别是经由C2-C4单元桥连，所述单元可以是饱和或不饱和的。
优选的含磷配体是三(三苯基膦)和三(三甲苯基膦)。
优选的均相催化剂是三(三苯基膦)氯化铑(RhCl(PPh3)3；威尔金森催化剂)和二(三苯基膦)二氯化钌(RuCl2(PPh3)2)。
除含磷配体外，金属配合物任选额外包含诸如卤化物、胺、羧酸酯、磺酸酯、氢化物、CO、烯烃、二烯、腈、含氮杂环、芳族化合物和醚的配体。
催化剂基于醇I-S的用量优选以0.1-5mol％金属的量使用。
也可以将催化剂用作前体催化剂，即首先通过使前体催化剂与含磷配体反应而就地生产实际的催化剂。
在步骤c)的氢化中，优选使用非均相催化剂，特别优选镍或钯催化剂(钯优选负载于碳上使用)，特别是阮内镍。
步骤c)中的反应优选在合适的溶剂中进行。
优选的溶剂是C1-C4醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇，脂族无环或环醚如乙醚、二丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或二噁烷，水或其混合物。
在步骤c)中使用的甲胺可以气态形式或水溶液使用，其优选以水溶液使用。它基于醇I-S的用量优选以1-100摩尔当量，特别优选10-20摩尔当量的量使用。
步骤c)中的反应优选在1-250巴，特别优选10-200巴，特别是50-150巴的压力下使用。反应温度优选为25-140℃，优选40-100℃。
反应可以常规方式处理，例如任选首先将催化剂钝化，然后分离催化剂，除去溶剂并例如通过结晶、蒸馏、萃取或色谱法由残余物分离纯II-S。
借助本发明方法得到的甲氨基丙醇II-S的对映体过量(ee值)为至少98％，优选至少99％，特别是至少99.4％。
在步骤a)中使用的醇I-S和I-R的对映体混合物的制备例如通过使噻吩-2-甲醛与乙腈在碱存在下根据下式反应而进行：
Figure A0381851000171
或通过使下式化合物与羟腈以类似于US 5,136,078中描述的方法进行亲核开环反应而进行：
Figure A0381851000172
用于噻吩-2-甲醛与乙腈的缩合的碱优选是碱金属和碱土金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属氢化物如氢化钠，碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾，以及胺如二甲胺、三乙胺、二乙胺、三乙胺或二异丙胺。特别优选使用叔丁醇钾或叔丁醇钠。
所用的溶剂优选为极性非质子溶剂如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜，特别优选THF。而当使用碱金属氢氧化物作为碱时，也可以在相转移条件下进行，此时所用有机溶剂优选为脂族无环醚如乙醚、二异丙醚、二丙醚或甲基叔丁基醚，碱金属氢氧化物被引入水相中。
噻吩-2-甲醛的反应优选在-78℃至50℃，特别优选在-10℃至30℃的反应温度下，尤其在室温下进行。该反应优选按如下进行：使碱存在于溶剂中，冷却至需要的反应温度并将乙腈和噻吩-2-甲醛依次加入。还可以首先加入噻吩-2-甲醛，然后加入乙腈，然而优选第一个程序。反应混合物可以常规方式进行处理，例如用水处理反应混合物，用合适的有机溶剂萃取水相并由有机萃取液回收醇。适于萃取的溶剂例如是优选具有4-8个碳原子的无环醚如乙醚、二丙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚和二丁醚，优选具有3-8个碳原子的酯如乙酸甲酯和乙酸乙酯，优选具有5-8个碳原子的脂族烃如戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、庚烷、环辛烷，芳烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯，以及优选具有1或2个碳原子的卤代脂族烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷或四氯乙烷。优选使用上述醚之一，特别是乙醚或甲基叔丁基醚。
借助本发明方法，氨基醇II-S以高光学纯度得到，没有使用昂贵的试剂且没有费力的反应条件。
下列实施例用于说明本发明，而不认为以任何方式限制本发明。
实施例：
1.醇I-R和I-S的对映体混合物的制备
1.1在-50℃下的反应
将22.0g(196.4mmol)叔丁醇钾引入带有搅拌和外部冷却的烧瓶中的150ml四氢呋喃(THF)中，将混合物冷却到-50℃并在10分钟内滴加入8.05g(196.4mmol)乙腈。在-50℃下搅拌1小时后，加入20.0g(178.6mmol)噻吩-2-甲醛。在室温下使混合物融化，用100mL水处理，分离有机相并用100mL甲基叔丁基醚(MTBE)萃取水相。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并通过在减压下蒸馏除去溶剂。得到24.8g(理论的91％)对映体混合物，为纯度(GC)大于95％的浅黄色油。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：7.25(m，1H)，7.02(m，1H)，6.92(m，1H)，5.10(t，1H)，4.10(br s，1H)，2.75(d，2H)。
1.2在室温下反应
将260g(2.71mol)叔丁醇钠引入带有搅拌和内部温度计的烧瓶中的2L四氢呋喃(THF)中并在30分钟内滴加入110g(2.71mol)乙腈。这里注意内部温度不超过35℃。加入完成后，将混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后在1小时内加入280g(2.5mol)噻吩-2-甲醛。将混合物在室温下继续搅拌2.5小时，然后用1.5L水和1.5L甲基叔丁基醚(MTBE)处理，分离有机相并用100mL MTBE萃取水相。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并通过在减压下蒸馏除去溶剂。得到389g(理论的100％)粗对映体混合物，为纯度(GC)大于97％的浅棕色油。
2.得到I-S
2.1通过在MTBE中反应得到I-S
来自假单胞菌(Pseudomonas)种DSM8246的含脂肪酶的酶制剂以类似于EP-A 1 069 183中描述的实施例1.1的方式制备，酶制剂通过喷雾干燥发酵上清液而得到。
将5.00g(32mmol)由实施例2得到的对映体混合物引入20mL甲基叔丁基醚(MTBE)中并用19mmol酰化试剂和0.1g来自假单胞菌(Pseudomonas)种DSM8246的含脂肪酶的酶制剂处理。将混合物在室温下振动6小时。然后将酶过滤，浓缩滤液并将残余物进行快速色谱分析(硅胶60；己烷/乙酸乙酯1∶1)。得到2.40g(理论的48％)醇I-S。酰化试剂和因此得到的对映体过量列于下表中。对映体过量通过气相色谱法借助手性柱测定(柱：Chiraldex的GTA，20m×0.25mm；分流操作；载体：70kpa氦)。
    酰化试剂     ee值[％]
    己酸乙烯酯     99.4
    琥珀酸酐     99.5
    丙酸乙烯酯     99.6
酰化的醇I-R的对映体过量在每种情况下是98％。
2.2通过无溶剂反应得到I-S
试验程序对应于实施例2.1，然而没有使用甲基叔丁基醚。所用酰化试剂为19mmol己酸乙烯酯。通过过滤分离酶。醇I-S以2.40g(理论的48％)的产率得到且对映体过量为99.6％。
2.3在其它酶和/或其它溶剂存在下得到I-S
试验程序对应于实施例2.1，然而改变了酶和/或溶剂。所用酰化试剂是琥珀酸酐。下表表明在转化率为50％后得到的醇I-S的ee值。
脂肪酶                      溶剂    ee值[％]
假单胞菌(Pseudomonas)种1  异辛烷   92
Amano PS-C I2             MTBE4   88
Amano PS-C II2            MTBE4   92
Amano PS-D3               MTBE4   91
1假单胞菌(Pseudomonas)种DSM8246
2Amano Pharmaceutical Co.，Tokyo，Japan的产品种类：来自洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)的酶；固定在陶瓷上
3Amano Pharmaceutical Co.，Tokyo，Japan的产品种类：来自洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)的酶；固定在硅藻土上
4甲基叔丁基醚
3.氨基醇II-S的制备
3.1使用负载于碳上的钯作为催化剂
将2.40g(15.7mmol)ee值为99.4％的醇I-S引入实验室高压釜中的10mL甲醇中，该溶液用10摩尔当量的含水甲胺(水中的浓度为40％)和25mg的5％碳载钯(来自Degussa)处理，并将反应混合物在60℃和100巴的氢气压力下氢化24小时。然后将催化剂滤除，溶剂在真空下蒸发并将残余物由环己烷/异丙醇重结晶。得到1.98g(理论的74％)氨基醇II-S，为无色固体。
比旋光：在28℃下，[α]D＝-12.14°。
对映体过量(测定参见2.1)：＞99.5％。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：7.2(d，1H)，6.9(m，1H)，5.1(dd，1H)，4.1(brs，1H)，2.7(d，2H)，2.4(s，3H)，1.9(m，2H)。
3.2使用阮内镍作为催化剂
将28.8g(0.19mol)ee值为99.4％的醇I-S引入实验室高压釜中的120mL甲醇中，该溶液用12摩尔当量的含水甲胺(水中的浓度为40％)和0.6g洗涤过的阮内镍(来自Degussa的阮内镍W-02)处理，并将反应混合物在65℃和50巴的氢气压力下氢化24小时。然后将催化剂滤除，溶剂在真空下蒸发并将残余物由环己烷/异丙醇(10∶1)重结晶。得到25.36g(理论的79％)氨基醇II-S，为无色固体。
比旋光：在25℃下，[α]D＝-12.54°。
对映体过量(测定参见2.1)：＞99.5％。
熔点：69℃。

Claims (9)

1.一种制备对映体纯的式II-S的(S)-3-甲氨基-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇的方法：
Figure A038185100002C1
该方法包括如下步骤：
a)使式I-S和I-R的醇(S)-3-羟基-3-噻吩-2-基丙腈和(R)-3-羟基-3-噻吩-2-基丙腈的对映体混合物与酰化试剂在水解酶存在下反应，得到基本未酰化的醇I-S和基本酰化的醇I-R的混合物；
Figure A038185100002C2
b)由步骤a)中得到的混合物分离醇I-S；和
c)使醇I-S与氢气和甲胺在催化剂存在下反应，得到(S)-3-甲氨基-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇II-S。
2.如权利要求1所要求的方法，其中步骤a)中的水解酶选自来自伯克霍尔德氏菌(Burkholderia)属或假单胞菌(Pseudomonas)属的细菌的脂肪酶。
3.如权利要求2所要求的方法，其中脂肪酶是来自植物伯克霍尔德氏菌(Burkholderia plantarii)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderiacepacia)、荚壳伯克霍尔德氏菌(Burkholderia glumae)，铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)，莓实假单胞菌(Pseudomonas fragi)，Pseudomonas luteola，Pseudomonasvulgaris，Pseudomonas wisconsinensis和假单胞菌(Pseudomonas)种DSM8246的脂肪酶。
4.如前述权利要求中任一项所要求的方法，其中酰化试剂选自具有3-12个碳原子的脂族单羧酸的乙烯基、丙烯基或异丙烯基酯，具有3-12个碳原子的脂族二羧酸的乙烯基、丙烯基和异丙烯基酯，具有2-12个碳原子的脂族单羧酸的酸酐和具有4-12个碳原子的脂族二羧酸的酸酐。
5.如前述权利要求中任一项所要求的方法，其中步骤a)中的反应在非水反应介质中进行。
6.如权利要求1-4中任一项所要求的方法，其中步骤a)中的反应以反应物本身进行。
7.如前述权利要求中任一项所要求的方法，其中在步骤a)中基于醇I-R在对映体混合物中的含量使用1-1.5摩尔当量的酰化试剂。
8.如前述权利要求中任一项所要求的方法，其中步骤a)中使用的对映体混合物为醇I-S和I-R的外消旋物。
9.如前述权利要求中任一项所要求的方法，其中步骤a)中使用的醇I-R和I-S的对映体混合物通过使噻吩-2-甲醛与乙腈在碱存在下反应而得到。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106244505A (zh) * 2016-10-09 2016-12-21 北京工商大学 吡咯伯克霍尔德氏菌的应用及其产脂肪酶的方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004055194A1 (en) * 2002-12-16 2004-07-01 Council Of Scientific And Industrial Research Chemoenzymatic process for stereoselective preparation of r and s enatiomers of 2-hydroxy-3-(2-thienyl) propanenitrile
DE102004004719A1 (de) * 2004-01-29 2005-08-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Aminoalkoholen
US20050197503A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of N-alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamines
EP2044049A2 (en) 2006-07-03 2009-04-08 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of enantiomerically pure salts of n-methyl- 3 -( 1-naph-thaleneoxy)- 3 - (-2-thienyl) propanamine
ATE552250T1 (de) 2006-12-22 2012-04-15 Synthon Bv Verfahren zur herstellung von duloxetin und verwandten verbindungen
SI2329013T1 (sl) 2008-08-27 2016-03-31 Codexis, Inc. Polipeptidi ketoreduktaze za proizvodnjo 3-aril-3-hidroksipropanamina iz 3-aril-3-ketopropanamina
WO2010025287A2 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
JP5704650B2 (ja) * 2009-04-23 2015-04-22 株式会社カネカ （ｓ）−１−置換プロパン−１−オール誘導体の製造方法
WO2011128370A1 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Krka, D.D., Novo Mesto Synthesis of duloxetine and/or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN105758970B (zh) * 2016-05-17 2018-05-15 泰山医学院 一种气相色谱法检测3-甲胺基-1,2-丙二醇纯度的方法
DE102017104480A1 (de) 2017-03-03 2018-09-06 Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Wässrige Lösung von Burlulipase umfassend Kalziumionen

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR880007433A (ko) * 1986-12-22 1988-08-27 메리 앤 터커 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민
CA2042346A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-18 Michael Alexander Staszak Chiral synthesis of 1-aryl-3-aminopropan-1-ols
US5254737A (en) * 1990-09-17 1993-10-19 Texaco Chemical Company Continuous preparation of secondary amines from nitriles using a two-step process
US5136078A (en) * 1991-02-26 1992-08-04 Eli Lilly And Company Synthesis of b-cyanohydrins
US5362886A (en) * 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
UA53679C2 (uk) * 1996-12-16 2003-02-17 Басф Акцієнгезелльшафт Заміщені піразол-3-ілбензазоли, спосіб їх одержання (варіанти), гербіцидний засіб та спосіб його одержання, засіб для десикації і/або дефоліації рослин та спосіб його одержання, спосіб боротьби з небажаним ростом рослин та спосіб десикації і/або дефоліації рослин
DK1076660T3 (da) * 1998-04-29 2002-07-22 Basf Ag Substituerede (4-brompyrazol-3-yl)benzazoler
DE19931847A1 (de) * 1999-07-09 2001-01-11 Basf Ag Immobilisierte Lipase
JP2004520039A (ja) * 2001-01-22 2004-07-08 カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ ３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンニトリルの立体選択的調製

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106244505A (zh) * 2016-10-09 2016-12-21 北京工商大学 吡咯伯克霍尔德氏菌的应用及其产脂肪酶的方法
CN106244505B (zh) * 2016-10-09 2019-08-27 北京工商大学 吡咯伯克霍尔德氏菌的应用及其产脂肪酶的方法

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