JP4520219B2 - 5−アミノレブリン酸の製造法 - Google Patents
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
5-アミノレブリン酸の製造法としては、化学合成法、微生物を用いる方法等が知られている。
コリネバクテリウム属に属する微生物を用いた5-アミノレブリン酸の製造法は知られていない。
(1) 光合成細菌に由来するDNAであって、かつ5-アミノレブリン酸合成酵素活性を有するポリペプチドをコードするDNAをコリネバクテリウム(Corynebacterium)属に属する微生物に導入して得られる形質転換体。
(2) 光合成細菌が、ロドバクター(Rhodobacter)属に属する微生物である、上記(1)の形質転換体。
(3) 光合成細菌が、ロドバクター・スフェロイデス(Rhodobacter sphaeroides)に属する微生物である、上記(1)の形質転換体。
(5) 配列番号1、5、7または9で表される塩基配列を有するDNAとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ5-アミノレブリン酸合成酵素活性を有するポリペプチドをコードするDNAをコリネバクテリウム属に属する微生物に導入して得られる形質転換体。
(6) 配列番号1、5、7または9で表される塩基配列を有するDNAとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ5-アミノレブリン酸合成酵素活性を有するポリペプチドをコードするDNAが、光合成細菌に由来するDNAである、上記(5)の形質転換体。
(8) 配列番号1、5、7または9で表される塩基配列を有するDNAとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ5-アミノレブリン酸合成酵素活性を有するポリペプチドをコードするDNAが、ロドバクター・スフェロイデスに属する微生物に由来するDNAである、上記(5)の形質転換体。
(10) 配列番号2、6、8または10で表されるアミノ酸配列において、1以上のアミノ酸が欠失、置換または付加されたアミノ酸配列からなり、かつ5-アミノレブリン酸合成酵素活性を有するポリペプチドをコードするDNAをコリネバクテリウム属に属する微生物に導入して得られる形質転換体。
(11) DNAが、光合成細菌に由来するDNAである、上記(9)または(10)の形質転換体。
(13) DNAが、ロドバクター・スフェロイデスに属する微生物に由来するDNAである、上記(9)または(10)の形質転換体。
(14) コリネバクテリウム属に属する微生物が、コリネバクテリウム・グルタミカム(Corynebacterium glutamicum)に属する微生物である、上記(1)〜(13)のいずれか1つの形質転換体。
(16) コリネバクテリウム・グルタミカムATCC13032/pAM7株。
(17) 上記(1)〜(16)のいずれか1つの形質転換体を培地に培養し、培養物中に5-アミノレブリン酸を生成蓄積させ、該培養物から5-アミノレブリン酸を採取することを特徴とする5-アミノレブリン酸の製造法。
(18) 培地にグリシンを添加することを特徴とする、上記(17)の製造法。
(20) 水性媒体中にグルコースを存在せしめることを特徴とする、上記(19)の製造法。
(21) 培養物の処理物が、培養物の濃縮物、培養物の乾燥物、培養物を遠心分離して得られる菌体、該菌体の乾燥物、該菌体の凍結乾燥物、該菌体の界面活性剤処理物、該菌体の超音波処理物、該菌体の機械的摩砕処理物、該菌体の溶媒処理物、該菌体の酵素処理物または該菌体の固定化物であることを特徴とする、上記(19)の製造法。
5-ALA合成ポリペプチドの有するアミノ酸配列において1以上のアミノ酸が欠失、置換または付加されたとは、同一配列中の任意かつ1または複数のアミノ酸配列中の位置において、1または複数のアミノ酸の欠失、置換または付加があることを意味し、欠失、置換または付加が同時に生じてもよい。
天然型アミノ酸としては、L−アラニン、L−アスパラギン、L−アスパラギン酸、L−グルタミン、L−グルタミン酸、グリシン、L−ヒスチジン、L−イソロイシン、L−ロイシン、L−リジン、L−アルギニン、L−メチオニン、L−フェニルアラニン、L−プロリン、L−セリン、L−スレオニン、L−トリプトファン、L−チロシン、L−バリン、L−システインなどがあげられる。
以下に、相互に置換可能なアミノ酸の例を示す。同一群に含まれるアミノ酸は相互に置換可能である。
B群:アスパラギン酸、グルタミン酸、イソアスパラギン酸、イソグルタミン酸、2-アミノアジピン酸、2-アミノスベリン酸
C群:アスパラギン、グルタミン
D群:リジン、アルギニン、オルニチン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸
E群:プロリン、3-ヒドロキシプロリン、4-ヒドロキシプロリン
F群:セリン、スレオニン、ホモセリン
G群:フェニルアラニン、チロシン
アミノ酸配列や塩基配列の相同性は、Karlin and AltschulによるアルゴリズムBLAST〔Pro. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 5873(1993)〕 やFASTA〔Methods Enzymol., 183, 63 (1990)〕を用いて決定することができる。このアルゴリズムBLASTに基づいて、BLASTNやBLASTXとよばれるプログラムが開発されている 〔J. Mol. Biol., 215, 403(1990)。BLASTに基づいてBLASTNによって塩基配列を解析する場合には、パラメータは例えばScore=100、wordlength=12とする。また、BLASTに基づいてBLASTXによってアミノ酸配列を解析する場合には、パラメータは例えばscore=50、wordlength=3とする。BLASTとGapped BLASTプログラムを用いる場合には、各プログラムのデフォルトパラメーターを用いる。これらの解析方法の具体的な手法は公知である(http://www.ncbi.nlm.nih.gov.)。
5-ALA合成ポリペプチドをコードするDNAとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするDNAとは、例えば、5-ALA合成ポリペプチドをコードするDNAの一部、または全部をプローブとして、コロニー・ハイブリダイゼーション法、プラーク・ハイブリダイゼーション法あるいはサザンブロットハイブリダイゼーション法等を用いることにより得られるDNAを意味し、具体的には、コロニーあるいはプラーク由来のDNAを固定化したフィルターを用いて、0.7〜1.0 mol/lの塩化ナトリウム存在下、65℃でハイブリダイゼーションを行った後、0.1〜2倍濃度のSSC溶液(1倍濃度のSSC溶液の組成は、150 mmol/l塩化ナトリウム、15 mmol/lクエン酸ナトリウムよりなる)を用い、65℃条件下でフィルターを洗浄することにより同定できるDNAをあげることができる。
5-ALA合成ポリペプチドをコードするDNAとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするDNAとしては、上記BLASTやFASTA等を用いて計算したときに、塩基配列が、該5-ALA合成ポリペプチドをコードするDNAの塩基配列と75%以上の相同性を有するDNA、好ましくは80 %以上の相同性を有するDNA、さらに好ましくは95%以上の相同性を有するDNAをあげることができる。
光合成細菌は、いずれの光合成細菌であってもよいが、好ましくはロドバクター属に属する微生物があげられ、さらに好ましくはロドバクター・スフェロイデスに属する微生物があげられる。
上記微生物を公知の方法〔例えば、Mol. Microbiol., 20, 833 (1996)に記載の方法〕により培養し、培養後、公知の方法(例えば、カレント・プロトコールズ・イン・モレキュラー・バイオロジーに記載の方法)により、該微生物の染色体DNAを単離精製する。
エシェリヒア・コリに属する微生物としては、エシェリヒア・コリに属する微生物であればいずれでも用いることができる。具体的には、エシェリヒア・コリXL1-Blue MRF' 〔ストラタジーン社製、Strategies, 5, 81 (1992)〕、エシェリヒア・コリ C600 〔Genetics、39, 440 (1954)〕、エシェリヒア・コリ Y1088 〔Science, 222, 778 (1983)〕、エシェリヒア・コリ Y1090 〔Science, 222, 778 (1983)〕、エシェリヒア・コリ NM522 〔J. Mol. Biol., 166, 1 (1983)〕、エシェリヒア・コリ K802 〔J. Mol. Biol., 16, 118 (1966)〕、エシェリヒア・コリ JM109 〔Gene, 38, 275 (1985)〕 、エシェリヒア・コリ DH5α〔J. Mol. Biol., 166, 557 (1983)〕等をあげることができる。
さらに、決定された塩基配列に基づいたプライマーを調製し、染色体DNAを鋳型として、PCR法〔PCR Protocols, Academic Press (1990)〕により、目的とするDNAを取得することができる。
上記のようにして取得される5-ALA合成ポリペプチドをコードするDNAとして、例えば、配列番号1で表される塩基配列を有するDNAをあげることができる。
5-ALA合成ポリペプチドをコードするDNAをコリネバクテリウム属に属する微生物に導入する方法としては、該DNAを適当な発現ベクターのプロモーターの下流に挿入して組換え体DNAを作製し、該組換え体DNAをコリネバクテリウム属に属する微生物に導入する方法をあげることができる。
発現ベクターとしては、ファージベクター、プラスミドベクター等、いずれのベクターも用いることができ、例えば、pCG1(特開昭57−134500)、pCG2(特開昭58−35197)、pCG4(特開昭57−183799)、pCG11(特開昭57−134500)、pRlyjiB(再表2000−44886)等をあげることができる。
リボソーム結合配列であるシャイン−ダルガノ(Shine-Dalgarno)配列と開始コドンとの間は、適当な距離(例えば6〜18塩基)を有していることが好ましい。
このような組換え体DNAとしては、例えば、実施例に示すプラスミドpAM7をあげることができる。
上記方法によって得られる形質転換体(以下、本発明の形質転換体と称す)としては、例えば実施例に示すコリネバクテリウム・グルタミカムATCC13032/pAM7株をあげることができる。
本発明の形質転換体を培地に培養し、培養物中に5−アミノレブリン酸を生成、蓄積させ、該培養物から5−アミノレブリン酸を採取することにより、5−アミノレブリン酸を製造することができる。
炭素源としては、例えばグルコース、フラクトース、シュークロース、糖蜜、澱粉、澱粉加水分解物等の炭水化物、グルコン酸、ピルビン酸、乳酸、酢酸等の有機酸、グリシン、グルタミン酸、アラニン、アスパラギン酸等のアミノ酸など、該形質転換体が資化可能なものであればいずれでも用いられる。濃度は0.5〜40重量%が好ましい。
無機物としてはリン酸二水素カリウム、リン酸一水素カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、塩化ナトリウム、硫酸第一鉄、硫酸マンガン、硫酸亜鉛、炭酸カルシウムなどが用いられる。
培地中にグリシンを添加すると、5−アミノレブリン酸の生産性が向上することから好ましい。グリシンの添加量は、培地中の濃度が0.5〜20重量%となるように添加することが好ましい。グリシンの添加は、培養開始時、培養途中のいずれの時期であってもよく、必要量を一度に添加してもよいし、分割して添加してもよい。
また、上記製造法においては、微生物を用いる5-アミノレブリン酸の製造法において一般的に培地等に添加されるレブリン酸を特に添加する必要はないが、必要に応じて添加してもよい。
プロモーターとして誘導性のプロモーターを用いた組換え体DNAを用いてDNAを導入した形質転換体を培養するときには、必要に応じてインデューサーを培地に添加してもよい。例えば、lacプロモーターを用いた組換え体DNAを用いてDNAを導入した形質転換体を培養するときにはイソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド等を、trpプロモーターを用いた組換え体DNAを用いてDNAを導入した形質転換体を培養するときにはインドールアクリル酸等を培地に添加してもよい。
培養終了後の培養液からの5-アミノレブリン酸の採取は、必要に応じて遠心分離等により該培養液から菌体等の不溶成分を除いた後、例えば、活性炭を用いる方法、イオン交換樹脂を用いる方法、結晶化法、沈殿法等の方法を単独でまたは組み合わせることによって行うことができる。
培養物としては、上記の培養法により得られる本発明の形質転換体の培養物があげられる。
形質転換体の培養物の濃縮、該培養物の乾燥、該培養物の遠心分離、培養物を遠心分離して得られる菌体の乾燥、該菌体の凍結乾燥、該菌体の界面活性剤処理、該菌体の超音波処理、該菌体の機械的摩砕処理、該菌体の溶媒処理、該菌体の酵素処理、該菌体の固定化等の処理は公知の方法に準じて行なうことができる。
水性媒体としては、本発明の形質転換体を培養するための上記培地、該形質転換体を該培地に培養して得られる培養液も用いることができる。
また、必要に応じて、スクシニル-CoAの供給源として、スクシニル-CoAまたは形質転換体が代謝してスクシニル-CoAを生産し得る化合物、例えばグルコースのような糖類、エタノールのようなアルコール類、酢酸のような有機酸類などを水性媒体中に加えてもよい。
該水性媒体中のグリシンの量は、特に限定されないが、0.5〜20重量%が好ましい。
該水性媒体中の培養物または該培養物の処理物の量は、当該酵素源の比活性等により異なるが、例えば、グリシン1 mgあたり湿菌体重量として1〜100 mg、好ましくは2〜50 mg添加する。
5-アミノレブリン酸生成反応終了後の反応液からの5-アミノレブリン酸の採取は、必要に応じて遠心分離等により該反応液から菌体等の不溶成分を除いた後、例えば、活性炭を用いる方法、イオン交換樹脂を用いる方法、結晶化法、沈殿法等の方法を単独でまたは組み合わせることによって行うことができる。
以下に本願発明の実施例を示す。
PCRは、LA Taq DNAポリメラーゼ(宝酒造社製)を用い、反応条件等は添付の説明書の記載に準じた。PCRで得られたDNA断片を、ゼロブラントPCRクローニングキット(インビトロジェン社製)を用い、添付の説明書に従ってpCR-Bluntベクターに組込み、得られたプラスミドを用いて、エシェリヒア・コリTOP10株を形質転換した。
大腸菌とコリネ型細菌とのシャトルベクターであるpRIyjiB (特表2000−44886)をSalIおよびEcoRVで切断した後、アガロースゲル電気泳動により分画し、約6.2kbのDNA断片をDNAprepを用いて抽出精製した。
コリネバクテリウム・グルタミカムATCC13032株にプラスミドpAM7を、電気穿孔法〔FEMS Microbiology Letters, 65, 299 (1989)〕により導入し、20μg/mlのカナマイシンを含むLB寒天培地上で培養し、形質転換体を選択し、コリネバクテリウム・グルタミカムATCC13032/pAM7株と命名した。
配列番号4−人工配列の説明:合成DNA
Claims (19)
- 配列番号1で表される塩基配列を有するDNAをコリネバクテリウム・グルタミカム(Corynebacterium glutamicum)に属する微生物に導入して得られる形質転換体を培地に培養し、培養物中に5-アミノレブリン酸を生成蓄積させ、該培養物から5-アミノレブリン酸を採取することを特徴とする5-アミノレブリン酸の製造法。
- 配列番号1で表される塩基配列を有するDNAと95%以上の相同性を有し、かつ5-アミノレブリン酸合成酵素活性を有するポリペプチドをコードするDNAをコリネバクテリウム・グルタミカム(Corynebacterium glutamicum)に属する微生物に導入して得られる形質転換体を培地に培養し、培養物中に5-アミノレブリン酸を生成蓄積させ、該培養物から5-アミノレブリン酸を採取することを特徴とする5-アミノレブリン酸の製造法。
- 配列番号1で表される塩基配列を有するDNAと95%以上の相同性を有し、かつ5-アミノレブリン酸合成酵素活性を有するポリペプチドをコードするDNAが、光合成細菌に由来するDNAである、請求項2記載の製造法。
- 配列番号1で表される塩基配列を有するDNAと95%以上の相同性を有し、かつ5-アミノレブリン酸合成酵素活性を有するポリペプチドをコードするDNAが、ロドバクター属に属する微生物に由来するDNAである、請求項2記載の製造法。
- 配列番号1で表される塩基配列を有するDNAと95%以上の相同性を有し、かつ5-アミノレブリン酸合成酵素活性を有するポリペプチドをコードするDNAが、ロドバクター・スフェロイデスに属する微生物に由来するDNAである、請求項2記載の製造法。
- 配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするDNAをコリネバクテリウム・グルタミカム(Corynebacterium glutamicum)に属する微生物に導入して得られる形質転換体を培地に培養し、培養物中に5-アミノレブリン酸を生成蓄積させ、該培養物から5-アミノレブリン酸を採取することを特徴とする5-アミノレブリン酸の製造法。
- 配列番号2で表されるアミノ酸配列と95%以上の相同性を有し、かつ5-アミノレブリン酸合成酵素活性を有するポリペプチドをコードするDNAをコリネバクテリウム・グルタミカム(Corynebacterium glutamicum)に属する微生物に導入して得られる形質転換体を培地に培養し、培養物中に5-アミノレブリン酸を生成蓄積させ、該培養物から5-アミノレブリン酸を採取することを特徴とする5-アミノレブリン酸の製造法。
- DNAが、光合成細菌に由来するDNAである、請求項6または7記載の製造法。
- DNAが、ロドバクター属に属する微生物に由来するDNAである、請求項6または7記載の製造法。
- DNAが、ロドバクター・スフェロイデスに属する微生物に由来するDNAである、請求項6または7記載の製造法。
- コリネバクテリウム・グルタミカム(Corynebacterium glutamicum)に属する微生物が、コリネバクテリウム・グルタミカムATCC13032株である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の製造法。
- 培地にグリシンを添加することを特徴とする、請求項1〜11のいずれか1項に記載の製造法。
- 配列番号1で表される塩基配列を有するDNAをコリネバクテリウム・グルタミカム(Corynebacterium glutamicum)に属する微生物に導入して得られる形質転換体の培養物または該培養物の処理物およびグリシンを水性媒体中に存在せしめ、該媒体中に5-アミノレブリン酸を生成、蓄積させ、該媒体から5-アミノレブリン酸を採取することを特徴とする5-アミノレブリン酸の製造法。
- 配列番号1で表される塩基配列を有するDNAと95%以上の相同性を有し、かつ5-アミノレブリン酸合成酵素活性を有するポリペプチドをコードするDNAをコリネバクテリウム・グルタミカム(Corynebacterium glutamicum)に属する微生物に導入して得られる形質転換体の培養物または該培養物の処理物およびグリシンを水性媒体中に存在せしめ、該媒体中に5-アミノレブリン酸を生成、蓄積させ、該媒体から5-アミノレブリン酸を採取することを特徴とする5-アミノレブリン酸の製造法。
- 配列番号1で表される塩基配列を有するDNAと95%以上の相同性を有し、かつ5-アミノレブリン酸合成酵素活性を有するポリペプチドをコードするDNAが、光合成細菌に由来するDNAである、請求項14記載の製造法。
- 配列番号1で表される塩基配列を有するDNAと95%以上の相同性を有し、かつ5-アミノレブリン酸合成酵素活性を有するポリペプチドをコードするDNAが、ロドバクター属に属する微生物に由来するDNAである、請求項14記載の製造法。
- 配列番号1で表される塩基配列を有するDNAと95%以上の相同性を有し、かつ5-アミノレブリン酸合成酵素活性を有するポリペプチドをコードするDNAが、ロドバクター・スフェロイデスに属する微生物に由来するDNAである、請求項14記載の製造法。
- 水性媒体中にグルコースを存在せしめることを特徴とする、請求項13〜17のいずれか一項に記載の製造法。
- 培養物の処理物が、培養物の濃縮物、培養物の乾燥物、培養物を遠心分離して得られる菌体、該菌体の乾燥物、該菌体の凍結乾燥物、該菌体の界面活性剤処理物、該菌体の超音波処理物、該菌体の機械的摩砕処理物、該菌体の溶媒処理物、該菌体の酵素処理物または該菌体の固定化物であることを特徴とする、請求項13〜18のいずれか一項に記載の製造法。
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