JP4496777B2 - ３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物、光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物及びそれらの製法 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、新規な３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物及び光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物並びにそれらの製法に関する。本発明の３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物は、片方のエステル基を加水分解して光学活性３−置換グルタル酸モノエステル化合物とした後、公知の還元方法によって、医薬品の合成中間体として有用な光学活性３−ヒドロキシグルタル酸モノエステルに容易に誘導することが出来る（後の参考例１に記載）。
背景技術
本発明の３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物は、新規な化合物であり、従来までにその製法は全く知られていないものである。
一方、加水分解酵素を使用して３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物の片方のエステル基のみを選択的に加水分解させて、光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物を得る方法は、以下の文献において開示されている。
▲１▼カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．），６６，１４２２（１９８８）；豚肝臓を起源とするエステラーゼの存在下、３−アルコキシグルタル酸ジエステルを、緩衝液中にて加水分解させ、光学活性３−アルコキシグルタル酸モノエステルを製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、使用する酵素量が多い上に、目的物の光学純度が低いという問題点がある。
▲２▼テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．），２８，４９３５（１９８７）；緩衝液中にて、３−アルコキシグルタル酸ジメチルエステル及び３−アシルオキシグルタル酸ジメチルエステルに、α−キモトリプシンを作用させて加水分解させ、光学活性３−（Ｒ）−アルコキシグルタル酸モノメチルエステル及び３−（Ｒ）−アシルオキシグルタル酸モノメチルエステルを製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、使用する酵素量が多い上に、目的物の光学純度が低いという問題点がある。
▲３▼ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），６１，６０２４（１９９６）；カンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）を起源とするリパーゼの存在下、３−アセチルオキシモノグル酸ジエステルを、ｐＨ７のリン酸緩衝液と１，４−ジオキサンの混合溶媒中で加水分解させ、光学活性３−（Ｓ）−アセチルオキシグルタル酸モノエステルを製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、使用する酵素量が多い上に、目的物の光学純度が低く、又、発癌性の高い１，４−ジオキサンを多量に使用しなければならないという問題点がある。
上記、いずれの方法においても、種々の問題点を含んでおり、工業的な光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物の製法としては有効なものではない。
本発明の目的は、新規な３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物及びその製法を提供するものである。
本発明の別の目的は、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物から、高収率及び高選択的に光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物を得る、工業的に好適な光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物及びその製法を提供するものである。
発明の開示
本発明の目的は、一般式（Ｉ）：
式中、Ｒ１は、同一でも異なっていてもよく、置換又は非置換のアルキル基を表し、Ｒ２は、置換又は非置換のアルキル基、置換又は非置換のアルケニル基、置換又は非置換のアラルキル基又は置換又は非置換のアリール基を表す、
で示される３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物によって達成される。
本発明の目的は、又、塩基の存在下、一般式（ＩＩ）：
式中、Ｒ１は、前記と同義である、
で示される３−ヒドロキシグルタル酸ジエステルと一般式（ＩＩＩ）：
式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ２は、前記と同義である、
で示されるハロゲノギ酸エステルとを反応させることを特徴とする、３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物の製法によっても達成される。
本発明の目的は、又、一般式（ＩＶ）：
式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である、
で示される光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物によって達成される。
本発明の目的は、更に、加水分解酵素の存在下、前記一般式（Ｉ）：
式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である、
で示される３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物の片方のエステル基のみを選択的に加水分解反応させることを特徴とする、光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物の製法によっても達成される。
発明を実施するための最良の形態
本発明における３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物は、前記の一般式（Ｉ）で示される。その一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、同一でも異なっていてもよい置換又は非置換のアルキル基を表す。
前記置換又は非置換のアルキル基とは、（１）「置換基を有していないアルキル基」又は（２）「置換基を有するアルキル基」である。（１）の「置換基を有していないアルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素原子数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基である。（２）の「置換基を有するアルキル基」の置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基等の炭素数１〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；シアノ基等が挙げられるが、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、シアノ基である。このような置換基を有するアルキル基としては、具体的には、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−シアノエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ブロモエチル基、２−ジメチルアミノ基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基等が挙げられるが、好ましくは２−クロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−シアノエチル基である。
化合物（Ｉ）のＲ２は、置換又は非置換のアルキル基、置換又は非置換のアルケニル基、置換又は非置換のアラルキル基又は置換又は非置換のアリール基を表す。
前記Ｒ２の置換又は非置換のアルキル基とは、前記Ｒ１の置換又は非置換のアルキル基と同義である。
前記Ｒ２の置換又は非置換のアルケニル基とは、（３）「置換基を有していないアルケニル基」又は（４）「置換基を有するアルケニル基」である。（３）の「置換基を有していないアルケニル基」としては、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基等の炭素原子数２〜１０のアルケニル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。（４）の「置換基を有するアルケニル基」の置換基としては、例えば、ビニル基、プロペニル基が挙げられる。
前記Ｒ２の置換又は非置換のアラルキル基とは、（５）「置換基を有していないアラルキル基」又は（６）「置換基を有するアラルキル基」である。（５）の「置換基を有していないアラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）が挙げられ、ベンジル基が特に好ましい。（６）の「置換基を有するアラルキル基」の置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；ニトロ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、オクチルオキシル基、ノニルオキシル基、デシルオキシル基等の炭素数１〜１０のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ベンジルオキシル基、フェネチルオキシル基等の炭素原子数７〜１０のアラルキルオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；フェニルオキシル基等の炭素原子数６〜１０のアリールオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；メトキシメトキシル基等の炭素原子数２〜１０のアルコキシアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；メチルアミノ基、エチルアミノ基等のモノアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジメチルアミノ基等のアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等のアシルアミノ基が挙げられる。
前記Ｒ２の置換又は非置換アリール基とは、（７）「置換基を有していないアリール基」又は（８）「置換基を有するアリール基」である。（７）の「置換基を有していないアリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、チエニル基等が挙げられるが、好ましくはフェニル基、ナフチル基、更に好ましくはフェニル基である。（８）の「置換基を有するアリール基」の置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；ニトロ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨード原子等のハロゲン原子；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、オクチルオキシル基、ノニルオキシル基、デシルオキシル基等の炭素原子数１〜１０のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ベンジルオキシル基、フェネチルオキシル基等の炭素数７〜１０のアラルキルオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；フェニルオキシル基等の炭素原子数６〜１０のアリールオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；メトキシメトキシル基等の炭素原子数２〜１０のアルコキシアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；メチルアミノ基、エチルアミノ基等のモノアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジメチルアミノ基等のジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等のアシルアミノ基が挙げられる。
これらのＲ２の中でも、ベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基、メチル基、イソプロピル基、フェニル基、ビニル基及びアリル基から成る群より選択された基であることが好ましく、ベンジル基であることが特に好ましい。
前記のＲ１及びＲ２を有する３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物の具体例としては、例えば、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジエチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジプロピルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジブチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジペンチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジヘキシルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジヘプチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジオクチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジノニルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジデシルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジイソプロピルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジｓ−ブチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジｔ−ブチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジクロロメチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジベンジルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジ４−ニトロベンジルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジ４−トリフルオロメチルベンジルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジ４−クロロベンジルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジ４−ブロモベンジルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジ４−フルオロベンジルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジ４−メトキシベンジルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジビニルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジアリルエステル、
３−（２−メチルベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−メチルベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−メチルベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−クロロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−クロロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−クロロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−ブロモベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−ブロモベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−ブロモベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−フルオロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−フルオロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−フルオロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−ニトロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−ニトロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−メトキシカルボニルグルタル酸ジメチルエステル、
３−イソプロポキシオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−フェノキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−ビニルオキシオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−アリルオキシオキシグルタル酸ジメチルエステル
等が挙げられるが、好ましくは、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジエチルエステル
である。
本発明の反応において使用する３−ヒドロキシグルタル酸ジエステルは、前記の一般式（ＩＩ）で示される。その一般式（ＩＩ）において、Ｒ１は、前記と同義である。
前記のＲ１を有する３−ヒドロキシグルタル酸ジエステル化合物の具体例としては、例えば、
３−ヒドロキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジエチルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジプロピルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジブチルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジペンチルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジヘキシルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジヘプチルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジオクチルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジノニルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジデシルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジイソプロピルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジｓ−ブチルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジｔ−ブチルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジクロロメチルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジベンジルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジ４−ニトロベンジルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジ４−トリフルオロメチルベンジルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジ４−クロロベンジルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジ４−ブロモベンジルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジ４−フルオロベンジルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジ４−メトキシベンジルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジビニルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジアリルエステル、
等が挙げられるが、好ましくは、
３−ヒドロキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジエチルエステル
が使用される。
本発明の反応において使用するハロゲノギ酸エステルは、前記の一般式（ＩＩＩ）で示される。その一般式（ＩＩＩ）において、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子であり、Ｒ２は、前記と同義である。 前記のＸ及びＲ２を有するハロゲノギ酸エステルの具体例としては、例えば、クロロギ酸メチル、
クロロギ酸エチル、
クロロギ酸プロピル、
クロロギ酸イソブチル、
クロロギ酸（２−ブロモエチル）、
クロロギ酸（２，２，２−トリクロロエチル）、
クロロギ酸フェニル、
クロロギ酸（ｐ−トリル）、
クロロギ酸ニトロフェニル、
クロロギ酸（ｐ−クロロフェニル）、
クロロギ酸ビニル、
クロロギ酸アリル、
クロロギ酸ベンジル
等が挙げられるが、好ましくはクロロギ酸ベンジルが使用される。
前記ハロゲノギ酸エステルの使用量は、３−ヒドロキシグルタル酸ジエステル１モルに対して、好ましくは１．０〜３．０モル、更に好ましくは１．０〜１．５モルである。
本発明の反応において使用する塩基としては、第三級アミン等の有機塩基が好適に使用され、例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられるが、好ましくはピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、更に好ましくは４−ジメチルアミノピリジンが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記塩基の使用量は、３−ヒドロキシグルタル酸ジエステル１モルに対して、好ましくは１．０〜３．０モル、更に好ましくは１．０〜１．５モルである。
本発明の反応は、溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素類、更に好ましくはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、３−ヒドロキシグルタル酸ジエステル１ｇに対して、好ましくは２〜５０ｍｌ、更に好ましくは５〜２０ｍｌである。
本発明の反応は、例えば、窒素ガス雰囲気にて、３−ヒドロキシグルタル酸ジエステル、ハロゲノギ酸エステル、塩基及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−２０〜１００℃、更に好ましくは０〜４０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
本発明の反応によって得られる３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物は、反応終了後、例えば、濾過、抽出、濃縮、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
次に、本発明の光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物及びその製造方法について説明する。
本発明の光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物を得るための加水分解反応では、例えば、下記の一般式（Ｖ）：
式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である、
で示されるように、加水分解酵素の存在下、前記の一般式（Ｉ）で示される３−置換オキシグルタル酸ジエステル（以下、化合物（Ｉ）と称することもある。）の片方のエステル基のみを選択的に加水分解させて、一般式（ＩＶ）で示される光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル（以下、化合物（ＩＶ）と称することもある。）を得ることが出来る。
本発明の加水分解反応において使用する化合物（Ｉ）は、前記したとおりである。
本発明の加水分解で使用する加水分解酵素としては、例えば、プロテアーゼ、エステラーゼ、リパーゼ等が挙げられるが、好ましくは酵母又は細菌から単離可能な微生物のリパーゼ、更に好ましくはシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏ−ｍｏｎａｓ）を起源とするリパーゼ（例えば、Ａｍａｎｏ ＰＳ（アマノエンザイム社製）等）、カンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）を起源とするリパーゼ（例えば、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２（ロッシュ社製）等）、特に好ましくはカンジダ・アンタークティカを起源とするリパーゼが使用される。なお、これらの加水分解酵素は、天然の形又は固定化酵素として市販品をそのまま使用することが出来、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記加水分解酵素の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは１〜２００ｍｇである。
本発明の加水分解反応は、好ましくは水中、緩衝液中又は無機塩基水溶液中で行われる。
前記水としては、好ましくはイオン交換水、蒸留水等の精製された水が使用される。なお、水を溶媒として使用する場合には、炭酸水素カリウムや炭酸水素ナトリウム等の弱塩基を反応系内に存在させるのが望ましい。前記弱塩基の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、好ましくは０．５〜２．０モル、更に好ましくは０．５〜１．０モルである。
前記緩衝液としては、例えば、リン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液等の無機酸塩の水溶液；酢酸ナトリウム水溶液、クエン酸ナトリウム水溶液等の有機酸塩の水溶液が使用される。なお、これらの水溶液は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
該緩衝液の濃度は、好ましくは０．０１〜２モル／ｌ、更に好ましくは０．０５〜０．５モル／ｌであり、緩衝液のｐＨは、好ましくは４〜９、更に好ましくは６〜８である。
前記無機塩基水溶液としては、例えば、炭酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液等のアルカリ金属炭酸塩の水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液等のアルカリ金属炭酸水素塩の水溶液が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属炭酸水素塩の水溶液、更に好ましくは炭酸ナトリウム水溶液が使用される。なお、これらの無機塩基水溶液は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記無機塩基水溶液使用量は、無機塩基換算で、化合物（Ｉ）１モルに対して、好ましくは１〜５モル、更に好ましくは１〜２モルである。
本発明の加水分解反応における溶媒（水、緩衝液又は無機塩基水溶液）の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは２〜２００ｍｌ、更に好ましくは５〜８０ｍｌである。
本発明の加水分解反応は、例えば、化合物（Ｉ）、加水分解酵素及び溶媒（水、緩衝液又は無機塩基水溶液）を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは０〜８０℃、更に好ましくは１０〜５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
本発明の加水分解反応によって得られた化合物（ＩＶ）は、例えば、反応終了後、反応液から有機溶媒によって抽出した後、抽出液を濃縮することで、単離することが出来る。なお、これは、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製方法によって更に精製することが出来る。
本発明の加水分解反応によって得られる化合物（ＩＶ）の具体例としては、例えば、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノプロピルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノブチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノペンチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノヘキシルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノヘプチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノオクチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノノニルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノデシルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノソプロピルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノｓ−ブチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノｔ−ブチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノクロロメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノベンジルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノ４−ニトロベンジルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノ４−トリフルオロメチルベンジルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノ４−クロロベンジルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノ４−ブロモベンジルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノ４−フルオロベンジルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノ４−メトキシベンジルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノビニルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノアリルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（２−メチルベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（３−メチルベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（４−メチルベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（２−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（３−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（２−クロロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（３−クロロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（４−クロロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（２−ブロモベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（３−ブロモベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（４−ブロモベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（２−フルオロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（３−フルオロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（４−フルオロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（２−ニトロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（３−ニトロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（２−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（３−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−メトキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−イソプロポキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−フェノキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ビニルオキシオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−アリルオキシオキシグルタル酸モノメチルエステル等が挙げられるが、好ましくは、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノエチルエステル
が使用される。
実施例
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１（３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステルの合成）
３−ヒドロキシグルタル酸ジメチルエステル１．０１ｇ（５．７８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、室温で４，４−ジメチルアミノピリジン８４７ｍｇ（６．９３ｍｍｏｌ）及び塩化ベンジルオキシカルボニル９９０μｌ（６．９３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間、室温で１時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル２０ｍｌ及び水１０ｍｌを加え有機層を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、減圧下で濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（容量比））で精製し、３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル１．３０ｇ（３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエステル基準の単離収率＝７３％）を得た。
なお、３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステルの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２．７１−２．８１（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｓ，６Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ）、５．４３（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ，５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：３８．２、５１．９、６９．８、７０．７、１２８．３、１２８．５７、１２８．６０、１３５．１、１５４．１、１７０．０
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：３１１（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，５８．０５％；Ｈ，５．８６％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．４３％；Ｈ，５．８８％
実施例２（光学活性３−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステルの合成）
３−ベンゾイルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル７２１ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）に、カンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）を起源とするリパーゼ（ＣＡＬ；ロシュ製、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２（商品名））７２μｇが溶解している酵素水溶液２ｍｌ及び炭酸水素ナトリウム１９５ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら３０℃で７時間反応させた。反応終了後、得られた反応混合物に酢酸エチル１０ｍｌを加え２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を用いて水層のｐＨを１．９に調整し、塩化ナトリウム７００ｍｇを加え有機層を抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮して光学活性３−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル６７５ｍｇ（３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル基準の単離収率＝９８％）を得た。
なお、光学活性３−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステルは以下の物性値で示される新規な化合物である。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２．７４−２．８３（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ）、５．４１（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）、７．３２−７．３７（ｍ，５Ｈ），９．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：３７．９４、３７．９９、５２．０、６９．９、７０．４、１２８．３、１２８．５９、１２８．６２、１３５．０、１５４．１、１７０．０、１７１．４、１７５．４
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２９７（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，５６．７５％；Ｈ，５．４５％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．９１％；Ｈ，５．５９％
比旋光度：［α］２５ Ｄ−１．７７°（ｃ２．５３，ＣＨＣｌ３）
参考例１（光学活性３−（Ｓ）−ヒドロキシグルタル酸モノメチルエステルの合成）
３−ベンゾイルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル７００ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）に、カンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）を起源とするリパーゼ（ＣＡＬ；ロシュ製、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２（商品名））０．７ｍｇが溶解している酵素水溶液７ｍｌ及び炭酸水素ナトリウム１８９ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら３０℃で２時間反応させた。反応終了後得られた反応混合物に酢酸エチル７ｍｌを加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を用いて水層のｐＨを１．７に調整し、塩化ナトリウム３００ｍｇを加え有機層を抽出した。得られた有機層を乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／９（容量比））で精製し、光学活性３−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル６５５ｍｇ（３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル基準の単離収率＝９８％）を得た。
次いで、得られた光学活性３−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル６５５ｍｇをメタノール６ｍｌに溶解させた。その混合物に１０％パラジウム／炭素粉末２４ｍｇを加え、常圧下、水素雰囲気にて、室温で２時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して光学活性３−（Ｓ）−ヒドロキシグルタル酸モノメチルエステル３５１ｍｇ（光学活性３−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル基準の収率＝９８％）を得た。
なお、光学活性３−（Ｓ）−ヒドロキシグルタル酸モノメチルエステルの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ）、２．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ）、３．４９（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．４８（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，６．３５）、５．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：４０．３、４０．４、５２．０、６４．６、１７２．３、１７６．４
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：１６３（ＭＨ＋）
比旋光度：［α］２２ Ｄ＋０．８４°（ｃ４．１９，ＣＨＣｌ３）
なお、得られた光学活性３−（Ｓ）−ヒドロキシグルタル酸モノメチルエステルの比旋光度とカナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．），６６，１４２２（１９８８）に記載されている光学活性３−（Ｒ）−ヒドロキシグルタル酸モノメチルエステルの比旋光度の符号（文献値［α］２５ Ｄ−０．４３°（ｃ７．５，ＣＨＣｌ３））とを比較し絶対配置を決定した。
産業上の利用可能性
本発明により、新規な３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物及びその製法を提供することが出来る。
また、本発明により、簡便な方法によって、３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物（ラセミ体混合物）から、高収率及び高選択的に光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物を得る、工業的に好適な光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物及びその製法を提供することが出来る。
本発明は、新規な３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物及び光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物並びにそれらの製法に関する。本発明の３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物は、片方のエステル基を加水分解して光学活性３−置換グルタル酸モノエステル化合物とした後、公知の還元方法によって、医薬品の合成中間体として有用な光学活性３−ヒドロキシグルタル酸モノエステルに容易に誘導することが出来る（後の参考例１に記載）。
背景技術
本発明の３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物は、新規な化合物であり、従来までにその製法は全く知られていないものである。
一方、加水分解酵素を使用して３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物の片方のエステル基のみを選択的に加水分解させて、光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物を得る方法は、以下の文献において開示されている。
▲１▼カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．），６６，１４２２（１９８８）；豚肝臓を起源とするエステラーゼの存在下、３−アルコキシグルタル酸ジエステルを、緩衝液中にて加水分解させ、光学活性３−アルコキシグルタル酸モノエステルを製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、使用する酵素量が多い上に、目的物の光学純度が低いという問題点がある。
▲２▼テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．），２８，４９３５（１９８７）；緩衝液中にて、３−アルコキシグルタル酸ジメチルエステル及び３−アシルオキシグルタル酸ジメチルエステルに、α−キモトリプシンを作用させて加水分解させ、光学活性３−（Ｒ）−アルコキシグルタル酸モノメチルエステル及び３−（Ｒ）−アシルオキシグルタル酸モノメチルエステルを製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、使用する酵素量が多い上に、目的物の光学純度が低いという問題点がある。
▲３▼ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），６１，６０２４（１９９６）；カンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）を起源とするリパーゼの存在下、３−アセチルオキシモノグル酸ジエステルを、ｐＨ７のリン酸緩衝液と１，４−ジオキサンの混合溶媒中で加水分解させ、光学活性３−（Ｓ）−アセチルオキシグルタル酸モノエステルを製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、使用する酵素量が多い上に、目的物の光学純度が低く、又、発癌性の高い１，４−ジオキサンを多量に使用しなければならないという問題点がある。
上記、いずれの方法においても、種々の問題点を含んでおり、工業的な光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物の製法としては有効なものではない。
本発明の目的は、新規な３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物及びその製法を提供するものである。
本発明の別の目的は、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物から、高収率及び高選択的に光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物を得る、工業的に好適な光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物及びその製法を提供するものである。
発明の開示
本発明の目的は、一般式（Ｉ）：
で示される３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物によって達成される。
本発明の目的は、又、塩基の存在下、一般式（ＩＩ）：
で示される３−ヒドロキシグルタル酸ジエステルと一般式（ＩＩＩ）：
で示されるハロゲノギ酸エステルとを反応させることを特徴とする、３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物の製法によっても達成される。
本発明の目的は、又、一般式（ＩＶ）：
で示される光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物によって達成される。
本発明の目的は、更に、加水分解酵素の存在下、前記一般式（Ｉ）：
で示される３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物の片方のエステル基のみを選択的に加水分解反応させることを特徴とする、光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物の製法によっても達成される。
発明を実施するための最良の形態
本発明における３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物は、前記の一般式（Ｉ）で示される。その一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、同一でも異なっていてもよい置換又は非置換のアルキル基を表す。
前記置換又は非置換のアルキル基とは、（１）「置換基を有していないアルキル基」又は（２）「置換基を有するアルキル基」である。（１）の「置換基を有していないアルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素原子数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基である。（２）の「置換基を有するアルキル基」の置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基等の炭素数１〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；シアノ基等が挙げられるが、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、シアノ基である。このような置換基を有するアルキル基としては、具体的には、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−シアノエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ブロモエチル基、２−ジメチルアミノ基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基等が挙げられるが、好ましくは２−クロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−シアノエチル基である。
化合物（Ｉ）のＲ２は、置換又は非置換のアルキル基、置換又は非置換のアルケニル基、置換又は非置換のアラルキル基又は置換又は非置換のアリール基を表す。
前記Ｒ２の置換又は非置換のアルキル基とは、前記Ｒ１の置換又は非置換のアルキル基と同義である。
前記Ｒ２の置換又は非置換のアルケニル基とは、（３）「置換基を有していないアルケニル基」又は（４）「置換基を有するアルケニル基」である。（３）の「置換基を有していないアルケニル基」としては、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基等の炭素原子数２〜１０のアルケニル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。（４）の「置換基を有するアルケニル基」の置換基としては、例えば、ビニル基、プロペニル基が挙げられる。
前記Ｒ２の置換又は非置換のアラルキル基とは、（５）「置換基を有していないアラルキル基」又は（６）「置換基を有するアラルキル基」である。（５）の「置換基を有していないアラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）が挙げられ、ベンジル基が特に好ましい。（６）の「置換基を有するアラルキル基」の置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；ニトロ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、オクチルオキシル基、ノニルオキシル基、デシルオキシル基等の炭素数１〜１０のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ベンジルオキシル基、フェネチルオキシル基等の炭素原子数７〜１０のアラルキルオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；フェニルオキシル基等の炭素原子数６〜１０のアリールオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；メトキシメトキシル基等の炭素原子数２〜１０のアルコキシアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；メチルアミノ基、エチルアミノ基等のモノアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジメチルアミノ基等のアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等のアシルアミノ基が挙げられる。
前記Ｒ２の置換又は非置換アリール基とは、（７）「置換基を有していないアリール基」又は（８）「置換基を有するアリール基」である。（７）の「置換基を有していないアリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、チエニル基等が挙げられるが、好ましくはフェニル基、ナフチル基、更に好ましくはフェニル基である。（８）の「置換基を有するアリール基」の置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；ニトロ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨード原子等のハロゲン原子；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、オクチルオキシル基、ノニルオキシル基、デシルオキシル基等の炭素原子数１〜１０のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ベンジルオキシル基、フェネチルオキシル基等の炭素数７〜１０のアラルキルオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；フェニルオキシル基等の炭素原子数６〜１０のアリールオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；メトキシメトキシル基等の炭素原子数２〜１０のアルコキシアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；メチルアミノ基、エチルアミノ基等のモノアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジメチルアミノ基等のジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等のアシルアミノ基が挙げられる。
これらのＲ２の中でも、ベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基、メチル基、イソプロピル基、フェニル基、ビニル基及びアリル基から成る群より選択された基であることが好ましく、ベンジル基であることが特に好ましい。
前記のＲ１及びＲ２を有する３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物の具体例としては、例えば、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジエチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジプロピルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジブチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジペンチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジヘキシルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジヘプチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジオクチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジノニルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジデシルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジイソプロピルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジｓ−ブチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジｔ−ブチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジクロロメチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジベンジルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジ４−ニトロベンジルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジ４−トリフルオロメチルベンジルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジ４−クロロベンジルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジ４−ブロモベンジルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジ４−フルオロベンジルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジ４−メトキシベンジルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジビニルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジアリルエステル、
３−（２−メチルベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−メチルベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−メチルベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−クロロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−クロロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−クロロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−ブロモベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−ブロモベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−ブロモベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−フルオロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−フルオロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−フルオロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−ニトロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−ニトロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（２−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（３−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−メトキシカルボニルグルタル酸ジメチルエステル、
３−イソプロポキシオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−フェノキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−ビニルオキシオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−アリルオキシオキシグルタル酸ジメチルエステル
等が挙げられるが、好ましくは、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジエチルエステル
である。
本発明の反応において使用する３−ヒドロキシグルタル酸ジエステルは、前記の一般式（ＩＩ）で示される。その一般式（ＩＩ）において、Ｒ１は、前記と同義である。
前記のＲ１を有する３−ヒドロキシグルタル酸ジエステル化合物の具体例としては、例えば、
３−ヒドロキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジエチルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジプロピルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジブチルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジペンチルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジヘキシルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジヘプチルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジオクチルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジノニルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジデシルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジイソプロピルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジｓ−ブチルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジｔ−ブチルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジクロロメチルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジベンジルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジ４−ニトロベンジルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジ４−トリフルオロメチルベンジルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジ４−クロロベンジルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジ４−ブロモベンジルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジ４−フルオロベンジルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジ４−メトキシベンジルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジビニルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジアリルエステル、
等が挙げられるが、好ましくは、
３−ヒドロキシグルタル酸ジメチルエステル、
３−ヒドロキシグルタル酸ジエチルエステル
が使用される。
本発明の反応において使用するハロゲノギ酸エステルは、前記の一般式（ＩＩＩ）で示される。その一般式（ＩＩＩ）において、Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子であり、Ｒ２は、前記と同義である。 前記のＸ及びＲ２を有するハロゲノギ酸エステルの具体例としては、例えば、クロロギ酸メチル、
クロロギ酸エチル、
クロロギ酸プロピル、
クロロギ酸イソブチル、
クロロギ酸（２−ブロモエチル）、
クロロギ酸（２，２，２−トリクロロエチル）、
クロロギ酸フェニル、
クロロギ酸（ｐ−トリル）、
クロロギ酸ニトロフェニル、
クロロギ酸（ｐ−クロロフェニル）、
クロロギ酸ビニル、
クロロギ酸アリル、
クロロギ酸ベンジル
等が挙げられるが、好ましくはクロロギ酸ベンジルが使用される。
前記ハロゲノギ酸エステルの使用量は、３−ヒドロキシグルタル酸ジエステル１モルに対して、好ましくは１．０〜３．０モル、更に好ましくは１．０〜１．５モルである。
本発明の反応において使用する塩基としては、第三級アミン等の有機塩基が好適に使用され、例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられるが、好ましくはピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、更に好ましくは４−ジメチルアミノピリジンが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記塩基の使用量は、３−ヒドロキシグルタル酸ジエステル１モルに対して、好ましくは１．０〜３．０モル、更に好ましくは１．０〜１．５モルである。
本発明の反応は、溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素類、更に好ましくはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、３−ヒドロキシグルタル酸ジエステル１ｇに対して、好ましくは２〜５０ｍｌ、更に好ましくは５〜２０ｍｌである。
本発明の反応は、例えば、窒素ガス雰囲気にて、３−ヒドロキシグルタル酸ジエステル、ハロゲノギ酸エステル、塩基及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−２０〜１００℃、更に好ましくは０〜４０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
本発明の反応によって得られる３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物は、反応終了後、例えば、濾過、抽出、濃縮、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
次に、本発明の光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物及びその製造方法について説明する。
本発明の光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物を得るための加水分解反応では、例えば、下記の一般式（Ｖ）：
で示されるように、加水分解酵素の存在下、前記の一般式（Ｉ）で示される３−置換オキシグルタル酸ジエステル（以下、化合物（Ｉ）と称することもある。）の片方のエステル基のみを選択的に加水分解させて、一般式（ＩＶ）で示される光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル（以下、化合物（ＩＶ）と称することもある。）を得ることが出来る。
本発明の加水分解反応において使用する化合物（Ｉ）は、前記したとおりである。
本発明の加水分解で使用する加水分解酵素としては、例えば、プロテアーゼ、エステラーゼ、リパーゼ等が挙げられるが、好ましくは酵母又は細菌から単離可能な微生物のリパーゼ、更に好ましくはシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏ−ｍｏｎａｓ）を起源とするリパーゼ（例えば、Ａｍａｎｏ ＰＳ（アマノエンザイム社製）等）、カンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）を起源とするリパーゼ（例えば、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２（ロッシュ社製）等）、特に好ましくはカンジダ・アンタークティカを起源とするリパーゼが使用される。なお、これらの加水分解酵素は、天然の形又は固定化酵素として市販品をそのまま使用することが出来、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記加水分解酵素の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは１〜２００ｍｇである。
本発明の加水分解反応は、好ましくは水中、緩衝液中又は無機塩基水溶液中で行われる。
前記水としては、好ましくはイオン交換水、蒸留水等の精製された水が使用される。なお、水を溶媒として使用する場合には、炭酸水素カリウムや炭酸水素ナトリウム等の弱塩基を反応系内に存在させるのが望ましい。前記弱塩基の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、好ましくは０．５〜２．０モル、更に好ましくは０．５〜１．０モルである。
前記緩衝液としては、例えば、リン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液等の無機酸塩の水溶液；酢酸ナトリウム水溶液、クエン酸ナトリウム水溶液等の有機酸塩の水溶液が使用される。なお、これらの水溶液は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
該緩衝液の濃度は、好ましくは０．０１〜２モル／ｌ、更に好ましくは０．０５〜０．５モル／ｌであり、緩衝液のｐＨは、好ましくは４〜９、更に好ましくは６〜８である。
前記無機塩基水溶液としては、例えば、炭酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液等のアルカリ金属炭酸塩の水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液等のアルカリ金属炭酸水素塩の水溶液が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属炭酸水素塩の水溶液、更に好ましくは炭酸ナトリウム水溶液が使用される。なお、これらの無機塩基水溶液は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記無機塩基水溶液使用量は、無機塩基換算で、化合物（Ｉ）１モルに対して、好ましくは１〜５モル、更に好ましくは１〜２モルである。
本発明の加水分解反応における溶媒（水、緩衝液又は無機塩基水溶液）の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは２〜２００ｍｌ、更に好ましくは５〜８０ｍｌである。
本発明の加水分解反応は、例えば、化合物（Ｉ）、加水分解酵素及び溶媒（水、緩衝液又は無機塩基水溶液）を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは０〜８０℃、更に好ましくは１０〜５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
本発明の加水分解反応によって得られた化合物（ＩＶ）は、例えば、反応終了後、反応液から有機溶媒によって抽出した後、抽出液を濃縮することで、単離することが出来る。なお、これは、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製方法によって更に精製することが出来る。
本発明の加水分解反応によって得られる化合物（ＩＶ）の具体例としては、例えば、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノエチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノプロピルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノブチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノペンチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノヘキシルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノヘプチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノオクチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノノニルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノデシルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノソプロピルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノｓ−ブチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノｔ−ブチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノクロロメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノベンジルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノ４−ニトロベンジルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノ４−トリフルオロメチルベンジルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノ４−クロロベンジルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノ４−ブロモベンジルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノ４−フルオロベンジルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノ４−メトキシベンジルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノビニルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノアリルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（２−メチルベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（３−メチルベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（４−メチルベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（２−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（３−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（２−クロロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（３−クロロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（４−クロロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（２−ブロモベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（３−ブロモベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（４−ブロモベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（２−フルオロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（３−フルオロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（４−フルオロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（２−ニトロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（３−ニトロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（２−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（３−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−メトキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−イソプロポキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−フェノキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ビニルオキシオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−アリルオキシオキシグルタル酸モノメチルエステル等が挙げられるが、好ましくは、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル、
光学活性３−（Ｒ又はＳ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノエチルエステル
が使用される。
実施例
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１（３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステルの合成）
３−ヒドロキシグルタル酸ジメチルエステル１．０１ｇ（５．７８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、室温で４，４−ジメチルアミノピリジン８４７ｍｇ（６．９３ｍｍｏｌ）及び塩化ベンジルオキシカルボニル９９０μｌ（６．９３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間、室温で１時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル２０ｍｌ及び水１０ｍｌを加え有機層を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、減圧下で濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（容量比））で精製し、３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル１．３０ｇ（３−ベンジルアミノ−２−ペンテン二酸ジメチルエステル基準の単離収率＝７３％）を得た。
なお、３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステルの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２．７１−２．８１（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｓ，６Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ）、５．４３（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ，５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：３８．２、５１．９、６９．８、７０．７、１２８．３、１２８．５７、１２８．６０、１３５．１、１５４．１、１７０．０
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：３１１（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，５８．０５％；Ｈ，５．８６％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．４３％；Ｈ，５．８８％
実施例２（光学活性３−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステルの合成）
３−ベンゾイルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル７２１ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）に、カンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）を起源とするリパーゼ（ＣＡＬ；ロシュ製、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２（商品名））７２μｇが溶解している酵素水溶液２ｍｌ及び炭酸水素ナトリウム１９５ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら３０℃で７時間反応させた。反応終了後、得られた反応混合物に酢酸エチル１０ｍｌを加え２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を用いて水層のｐＨを１．９に調整し、塩化ナトリウム７００ｍｇを加え有機層を抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮して光学活性３−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル６７５ｍｇ（３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル基準の単離収率＝９８％）を得た。
なお、光学活性３−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステルは以下の物性値で示される新規な化合物である。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２．７４−２．８３（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ）、５．４１（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）、７．３２−７．３７（ｍ，５Ｈ），９．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：３７．９４、３７．９９、５２．０、６９．９、７０．４、１２８．３、１２８．５９、１２８．６２、１３５．０、１５４．１、１７０．０、１７１．４、１７５．４
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２９７（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，５６．７５％；Ｈ，５．４５％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．９１％；Ｈ，５．５９％
比旋光度：［α］２５ Ｄ−１．７７°（ｃ２．５３，ＣＨＣｌ３）
参考例１（光学活性３−（Ｓ）−ヒドロキシグルタル酸モノメチルエステルの合成）
３−ベンゾイルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル７００ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）に、カンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）を起源とするリパーゼ（ＣＡＬ；ロシュ製、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２（商品名））０．７ｍｇが溶解している酵素水溶液７ｍｌ及び炭酸水素ナトリウム１８９ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら３０℃で２時間反応させた。反応終了後得られた反応混合物に酢酸エチル７ｍｌを加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を用いて水層のｐＨを１．７に調整し、塩化ナトリウム３００ｍｇを加え有機層を抽出した。得られた有機層を乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／９（容量比））で精製し、光学活性３−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル６５５ｍｇ（３−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸ジメチルエステル基準の単離収率＝９８％）を得た。
次いで、得られた光学活性３−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル６５５ｍｇをメタノール６ｍｌに溶解させた。その混合物に１０％パラジウム／炭素粉末２４ｍｇを加え、常圧下、水素雰囲気にて、室温で２時間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して光学活性３−（Ｓ）−ヒドロキシグルタル酸モノメチルエステル３５１ｍｇ（光学活性３−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルオキシグルタル酸モノメチルエステル基準の収率＝９８％）を得た。
なお、光学活性３−（Ｓ）−ヒドロキシグルタル酸モノメチルエステルの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ）、２．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ）、３．４９（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．４８（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，６．３５）、５．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：４０．３、４０．４、５２．０、６４．６、１７２．３、１７６．４
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：１６３（ＭＨ＋）
比旋光度：［α］２２ Ｄ＋０．８４°（ｃ４．１９，ＣＨＣｌ３）
なお、得られた光学活性３−（Ｓ）−ヒドロキシグルタル酸モノメチルエステルの比旋光度とカナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．），６６，１４２２（１９８８）に記載されている光学活性３−（Ｒ）−ヒドロキシグルタル酸モノメチルエステルの比旋光度の符号（文献値［α］２５ Ｄ−０．４３°（ｃ７．５，ＣＨＣｌ３））とを比較し絶対配置を決定した。
産業上の利用可能性
本発明により、新規な３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物及びその製法を提供することが出来る。
また、本発明により、簡便な方法によって、３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物（ラセミ体混合物）から、高収率及び高選択的に光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物を得る、工業的に好適な光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物及びその製法を提供することが出来る。
Claims (20)
- 一般式（I）：
式中、Ｒ１は、同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子；ヒドロキシル基；炭素数１〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；及びシアノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアルキル基を表し、
Ｒ２は、ハロゲン原子；ヒドロキシル基；炭素数１〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；及びシアノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアルキル基であるか、
ビニル基及びプロペニル基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアルケニル基であるか、
ヒドロキシル基；ニトロ基；ハロゲン原子；炭素数１〜１０のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素原子数７〜１０のアラルキルオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素原子数６〜１０のアリールオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；炭素原子数２〜１０のアルコキシアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；モノアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；及びアシルアミノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアラルキル基であるか、あるいは
ヒドロキシル基；ニトロ基；ハロゲン原子；炭素原子数１〜１０のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素数７〜１０のアラルキルオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素原子数６〜１０のアリールオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素原子数２〜１０のアルコキシアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；モノアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；及びアシルアミノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアリール基を表す、
で示される３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物（ただし、３−〔〔（１−クロロエトキシ）カルボニル〕オキシ〕グルタル酸ジエチルエステル及び３−〔〔（１−ヨードエトキシ）カルボニル〕オキシ〕グルタル酸ジエチルエステルを除くこととする）。 - Ｒ１が、炭素原子数１〜１０の、ハロゲン原子；ヒドロキシル基；炭素数１〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基から選択されるジアルキルアミノ基；並びにシアノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアルキル基である請求の範囲第１項記載の化合物。
- Ｒ１がメチル基又はエチル基である請求の範囲第１項記載の化合物。
- Ｒ２が、炭素原子数１〜１０の、ハロゲン原子；ヒドロキシル基；炭素数１〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基から選択されるジアルキルアミノ基；並びにシアノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアルキル基であるか、
炭素原子数２〜１０のアルケニル基であるか、あるいは
ヒドロキシル基；ニトロ基；ハロゲン原子；炭素数１〜１０のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ベンジルオキシル基及びフェネチルオキシル基から選択されるアラルキルオキシル基；フェニルオキシル基；メトキシメトキシル基；メチルアミノ基及びエチルアミノ基から選択されるモノアルキルアミノ基；並びにジメチルアミノ基；ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基及びベンゾイルアミノ基から選択されるアシルアミノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のベンジル基、フェネチル基、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基及びチエニル基からなる群より選択される基である請求の範囲第１項記載の化合物。 - Ｒ２がベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基、メチル基、イソプロピル基、フェニル基、ビニル基及びアリル基からなる群より選択される基である請求の範囲第１項記載の化合物。
- 塩基の存在下、一般式（II）：
式中、Ｒ１は、同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子；ヒドロキシル基；炭素数１〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；及びシアノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアルキル基を表す、
で示される３−ヒドロキシグルタル酸ジエステルと一般式（III）：
式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、
Ｒ２は、ハロゲン原子；ヒドロキシル基；炭素数１〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；及びシアノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアルキル基であるか、
ビニル基及びプロペニル基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアルケニル基であるか、
ヒドロキシル基；ニトロ基；ハロゲン原子；炭素数１〜１０のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素原子数７〜１０のアラルキルオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素原子数６〜１０のアリールオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素原子数２〜１０のアルコキシアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；モノアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；及びアシルアミノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアラルキル基であるか、あるいは
ヒドロキシル基；ニトロ基；ハロゲン原子；炭素原子数１〜１０のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素数７〜１０のアラルキルオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素原子数６〜１０のアリールオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素原子数２〜１０のアルコキシアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；モノアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；及びアシルアミノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアリール基を表す、
で示されるハロゲノギ酸エステルとを反応させることを特徴とする、請求の範囲第１項記載の３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物の製法（ただし、一般式（II）で示される化合物が、３−ヒドロキシグルタル酸ジエチルエステルであり、かつ一般式（III）で示される化合物が、クロロギ酸（１−クロロエチル）エステルである場合を除く）。 - ハロゲノギ酸エステルがクロロギ酸ベンジルである請求の範囲第６項記載の製法。
- ハロゲノギ酸エステルが、３−ヒドロキシグルタル酸ジエステル１モルに対し、０．１〜３．０モルの量で使用される請求の範囲第６項記載の製法。
- 塩基が、有機塩基である請求の範囲第６項記載の製法。
- 有機塩基が、第三級アミンである請求の範囲第９項記載の製法。
- 塩基が、３−ヒドロキシグルタル酸ジエステル１モルに対し、１．０〜３．０モルの量で使用される請求の範囲第６項記載の製法。
- 一般式（IV）：
式中、Ｒ１は、ハロゲン原子；ヒドロキシル基；炭素数１〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；及びシアノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアルキル基を表し、
Ｒ２は、ハロゲン原子；ヒドロキシル基；炭素数１〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；及びシアノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアルキル基であるか、
ビニル基及びプロペニル基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアルケニル基であるか、
ヒドロキシル基；ニトロ基；ハロゲン原子；炭素数１〜１０のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素原子数７〜１０のアラルキルオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素原子数６〜１０のアリールオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；炭素原子数２〜１０のアルコキシアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；モノアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；及びアシルアミノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアラルキル基であるか、あるいは
ヒドロキシル基；ニトロ基；ハロゲン原子；炭素原子数１〜１０のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素数７〜１０のアラルキルオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素原子数６〜１０のアリールオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素原子数２〜１０のアルコキシアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；モノアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；及びアシルアミノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアリール基を表す、
で示される光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物。 - Ｒ１が、炭素原子数１〜１０の、ハロゲン原子；ヒドロキシル基；炭素数１〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基から選択されるジアルキルアミノ基；並びにシアノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアルキル基である請求の範囲第１２項記載の化合物。
- Ｒ１がメチル基又はエチル基である請求の範囲第１２項記載の化合物。
- Ｒ２が、炭素原子数１〜１０の、ハロゲン原子；ヒドロキシル基；炭素数１〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基から選択されるジアルキルアミノ基；並びにシアノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアルキル基であるか、
炭素原子数２〜１０のアルケニル基であるか、あるいは
ヒドロキシル基；ニトロ基；ハロゲン原子；炭素数１〜１０のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ベンジルオキシル基及びフェネチルオキシル基から選択されるアラルキルオキシル基；フェニルオキシル基；メトキシメトキシル基；メチルアミノ基及びエチルアミノ基から選択されるモノアルキルアミノ基；並びにジメチルアミノ基；ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基及びベンゾイルアミノ基から選択されるアシルアミノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のベンジル基、フェネチル基、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基及びチエニル基からなる群より選択される基である請求の範囲第１２項記載の化合物。 - Ｒ２がベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基、メチル基、イソプロピル基、フェニル基、ビニル基及びアリル基からなる群より選択される基である請求の範囲第１２項記載の化合物。
- 加水分解酵素の存在下、一般式（I）:
式中、Ｒ１は、同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子；ヒドロキシル基；炭素数１〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；及びシアノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアルキル基を表し、
Ｒ２は、ハロゲン原子；ヒドロキシル基；炭素数１〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；及びシアノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアルキル基であるか、
ビニル基、プロペニル基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアルケニル基であるか、
ヒドロキシル基；ニトロ基；ハロゲン原子；炭素数１〜１０のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素原子数７〜１０のアラルキルオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素原子数６〜１０のアリールオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；炭素原子数２〜１０のアルコキシアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；モノアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む）；及びアシルアミノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアラルキル基であるか、あるいは
ヒドロキシル基；ニトロ基；ハロゲン原子；炭素原子数１〜１０のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素数７〜１０のアラルキルオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素原子数６〜１０のアリールオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素原子数２〜１０のアルコキシアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；モノアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；及びアシルアミノ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換された又は非置換のアリール基を表す、
で示される３−置換オキシグルタル酸ジエステル化合物の片方のエステル基のみを選択的に加水分解反応させることを特徴とする、請求の範囲第１２項記載の光学活性３−置換オキシグルタル酸モノエステル化合物の製法。 - 加水分解酵素が、プロテアーゼ、エステラーゼ又はリパーゼである請求の範囲第１７項記載の製造方法。
- 加水分解酵素が、カンジダ・アンタークティカを起源とするリパーゼである請求の範囲第１７項記載の製法。
- 加水分解反応を、水中、緩衝液中又は無機塩基水溶液中で行う請求の範囲第１７項記載の製法。
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