JP4489372B2 - 生理学的サンプル採取装置 - Google Patents

Description

この発明の分野は、生理学的サンプルの採取および当該生理学的サンプル中に存在する特定成分の濃度決定である。

生理学的サンプル中に存在する特定成分の濃度決定は、今日の社会にとって絶えず重要性が増している。そのような検定法は、臨床検査、在宅検査等を含む様々な適用設定で使用されており、このような試験の結果は、様々な疾病状態の診断や管理において重要な役割を演じている。検査対象となっている特定成分は、糖尿病管理に関するグルコース、心臓血管状態をモニターするためのコレステロール等を含むものである。この特定成分濃度決定の重要性が増加するのを受けて、臨床検査および在宅検査の双方に用いられる様々な特定成分濃度決定プロトコルおよび装置が開発されてきた。

生理学的サンプル中に存在する特定成分の濃度決定にあっては、まず、生理学的サンプルが調達されなければならない。上記サンプルの調達は、しばしば容易に使用できず、あるいは製造コストがかかってしまうような扱いにくくて複雑にした装置を巻き込むことがある。さらに、サンプル調達のための処置は苦痛を与える可能性がある。例えば、痛みは、しばしば生理学的サンプルを調達するのに用いられる針の寸法や針の挿入深さに関連している。特定成分や使用される検査の種類に応じて、相対的に大きい単独の針等がサンプルの必要量を抽出するのにしばしば用いられている。

また、特定成分の濃度決定プロセスは複数のステップを含めることができる。第１に、サンプルは、例えば針またはランセット等の皮膚突刺し機構を用いてアクセスされる。また、サンプルへのアクセスには、例えば毛細管等のサンプル採取機構の使用も含めることができる。次に、上記サンプルは、例えば検査細片等の検査装置に移されなければならず、その後、しばしば当該検査細片は計測器等の測定装置に移される。従って、上記サンプルへのアクセス、サンプルの採取、サンプルのバイオセンサへの移動、およびサンプル中に存在する特定成分濃度の測定を含むステップは、しばしば、種々の装置および計測器で各々独立した連続ステップとして実行されている。

これらの短所のために、特定成分の管理を頻繁に必要とする患者にとって、当該管理が単純に従順でないものになることは珍しいことではない。糖尿病患者の場合では、例えば、所定の基準でのグルコース値の測定を失敗すると、適切にグルコース値を制御するのに必要な情報の欠如という結果を招く。制御されていないグルコース値は非常に危険であり、命をも脅かすことになる可能性がある。

上記検査プロセスを単純化するために、ランセットタイプの装置を、特定成分の濃度決定処置に含まれる種々の他の構成要素と組み合わせる試みがなされてきた。例えば、特許文献１は、ばね機構に関係付けられた単独の針と、プッシャに関係付けられた毛細管と、検査細片とを含むサンプル採取装置を開示している。また、分析器は、上記サンプルを分析するために上記装置内に搭載されてもよい。従って、上記単独の針は、ばねを解除することによって皮膚表面に向けて移動させられた後に、他のばねによって後退させる。プッシャはサンプルに連絡した毛細管を押すように移動させられた後に、その押圧が解除され、サンプルの流体が検査細片に移される。

特許文献２は、中空針を有する基部と膜を有するカバーとを含む装置を開示しており、上記基部およびカバーはヒンジ点で互いに接続されている。閉位置では、上記針は膜と連絡する状態にあり、流体は針を通して吸い上げられてカバーの膜上に配される。

上記各装置および技術に関連した特定の欠点がある。例えば、上述した特許に開示された上記装置は複雑であるから、使い勝手が悪く、製造コストの増加を招くことになる。さらに、上述したように、単独の針の設計は、その針が必要なサンプル量を抽出するのに十分な大きさでなければならないので、増大した痛みに関連付けられることがある。さらに、特許文献１に関して、針を作動させかつ後退させた後に毛細管を作動させかつ後退させることは、ユーザーとの相互作用を増やし、使い勝手を悪くすることになる。

そういうものであるから、生理学的サンプル中に存在する特定成分の濃度決定に使用する新規な装置および方法の開発に関心が寄せられ続けている。特定の関心事の中には、伴う痛みを最小限にするのに有効で、使用が簡単で、種々の特定成分濃度決定システムとの使用が可能な一体化した装置およびその装置を使用する方法の開発があるであろう。
米国特許第６，０９９，４８４号 米国特許第５，８２０，５７０号 米国特許出願第０９／３３３，７９３号 米国特許出願第０９／４９７，３０４号 米国特許出願第０９／４９７，２６９号 米国特許出願第０９／７３６，７８８号 米国特許出願第０９／７４６，１１６号 米国特許第４，７３４，３６０号 米国特許第４，９００，６６６号 米国特許第４，９３５，３４６号 米国特許第５，０５９，３９４号 米国特許第５，３０４，４６８号 米国特許第５，３０６，６２３号 米国特許第５，４１８，１４２号 米国特許第５，４２６，０３２号 米国特許第５，５１５，１７０号 米国特許第５，５２６，１２０号 米国特許第５，５６３，０４２号 米国特許第５，６２０，８６３号 米国特許第５，７５３，４２９号 米国特許第５，５７３，４５２号 米国特許第５，７８０，３０４号 米国特許第５，７８９，２５５号 米国特許第５，８４３，６９１号 米国特許第５，８４６，４８６号 米国特許第５，９６８，８３６号 米国特許第５，９７２，２９４号 米国特許出願第０８／３０２，５７５号 米国特許出願第１０／１４２，４４３号 米国特許第６，１９３，８７３号 米国特許出願第０９／９２３，０９３号 米国特許第５，７７３，４５２号 米国特許第４，２２４，１２５号 米国特許第４，５４５，３８２号 米国特許第５，２６６，１７９号 国際特許出願ＷＯ ９７／１８４６５号 国際特許出願ＷＯ ９９／４９３０７号 分析生化学、１９８０年、第１０９巻、第１０９頁乃至第１１３頁

この発明が解決しようとする課題は、従来の生理学的サンプル採取装置における複雑性であり、その複雑性故に、使い勝手が悪く、製造コストの増加を招くという点である。

この発明は、生理学的流体からなるサンプルを採取しかつ該サンプルの特性を測定するための少なくとも１つの検査細片を製造する方法であって、基質および該基質から二次元的に延在する少なくとも１つの微細針を一体に形成するステップと、前記少なくとも１つの微細針内に開口部を形成するステップとを含み、前記開口部は前記微細針の幅寸法、径寸法または長さ寸法の実体部分を占有するものであることを特徴とするものである。

また、この発明は、複数の検査細片装置を製造する方法であって、第１のシートを準備しかつ該第１のシートの生地内に複数の皮膚穿刺要素を形成するステップと、第２のシートを準備するステップと、前記第１のシートと前記第２のシートとを合わせて積層するステップと、該積層されたシートを切断して複数の検査細片装置を与えるステップとを含み、前記複数の皮膚穿刺要素は前記第１のシートの生地から延在しかつ該第１のシートの生地と同一平面内に存在し、各皮膚穿刺要素は各皮膚穿刺要素の幅寸法、径寸法または長さ寸法の実体部分を占有する開口部を含むものであることを特徴とするものである。

この発明によれば、微細針または皮膚穿刺要素に、その幅寸法、径寸法または長さ寸法の実体部分を占有する開口部を設けるように構成したので、微細針を突刺す際に伴う痛みを最小限にするのに有効であるという効果がある。また、使用が簡単で、種々の特定成分濃度決定システムとの使用が可能であるという効果がある。

皮膚を突き刺し、当該皮膚中の生理学的サンプルにアクセスしてこれを採取し、かつ上記生理学的サンプルの特性を測定する装置、システムおよび方法が提供されている。この発明の装置は、検査細片と一体化した少なくとも１つの微細針または皮膚穿刺要素を含む。より詳細には、この発明の検査細片は少なくとも１つの皮膚穿刺要素と構造的に一体化したバイオセンサを含む。

各皮膚穿刺要素はその内部に空間規定構造を有しており、この空間規定構造は皮膚への挿入時に、突き刺された組織内に空間または容積部を創出するものである。この空間は、皮膚穿刺要素がその位置に存在している間に体液が貯留されるようになる貯蔵所または貯留領域としての役割を果たす。上記の開かれた空間から上記検査細片内へ延在する毛細管路すなわち流路は上記貯留領域内に貯留されて存在する流体を上記バイオセンサへ移す。特定の実施の形態では、上記空間規定構造は皮膚穿刺要素の表面内に存在する凹みである。そのような凹みは凹面形状を有してもよい。他の実施の形態では、上記空間規定構造は皮膚穿刺要素の一次元を横切って延在しかつ微細針の幅または径方向の次元並びに長さ方向の次元の実体部分を占有する開口部である。

この発明の検査細片装置の実施の一形態では、上記バイオセンサは空間的に離れた２つの電極を有する電気化学セルを有する電気化学的バイオセンサである。各皮膚穿刺要素または構造は上記電極の１つと平行でまたは平面状の拡張部として与えられている。ここで、上記皮膚穿刺要素および上記電極は、好ましくは、１つの一体部品または構造として製造され、両者は同一材料で形成されている。

検査細片装置の他の実施の形態では、バイオセンサは、検査されるべきサンプルを受け入れるために一括して構成された光度測定膜によって被覆された光度測定基材（以下、matrixを基材とする）領域を規定する平面状の基質を有する光度測定または比色バイオセンサである。光度測定バイオセンサの実施の形態では、各皮膚穿刺要素または構造は、上記基質の平面状の拡張部として与えられている。ここで上記皮膚穿刺要素およびその基質は、好ましくは、１つの一体部品または構造として製造され、両者は同一材料で形成されている。

上記拡張している皮膚穿刺要素およびこれに関連した電極（電気化学的バイオセンサでは）または基板（光度測定バイオセンサでは）は、少なくとも１つの経路を規定する。ここで、少なくとも１つの経路の近位端は上記一体部品の電極または基板部分内に存在し、少なくとも１つの経路の遠位端は上記皮膚穿刺要素または構造内に存在している。少なくとも１つの経路の遠位端のうち、少なくとも一部は外部環境に対して開口されている。さらに、少なくとも１つの経路の遠位端は、皮膚穿刺要素の空間規定領域とは流体を介して連通している。そのような経路の遠位端は上記空間規定領域の少なくとも一部内に延在するか、あるいは当該空間規定領域で末端をなすかのいずれかである。そういうものであるから、上記流路（経路）は、皮膚穿刺要素によって規定された貯留部内の流体が抽出されかつ検査細片装置の検査用バイオセンサ部に移される場合における毛細管路を与えるものである。

この発明のシステムは、１つまたはそれ以上の検査細片装置と、検査細片を受け入れかつサンプル流体の特性、例えば検査細片のバイオセンサ内に採取されたサンプル中に存在する少なくとも１つの特定成分の濃度を決定する計測器とを含む。さらに、上記計測器は、皮膚突刺し構造が皮膚を突き刺している場合に検査細片を作動しかつ操作する手段を与えてもよい。加えて、上記計測器は１つまたはそれ以上の検査細片または複数の検査細片を格納する手段を与えてもよい。

この発明の装置を使用する方法、並びにこの発明の方法を実施するのに用いられるこの発明の装置および／またはシステムを含むキットも提供されている。この発明の装置、システムおよび方法は、生理学的サンプルを採取し、当該サンプル中に存在する特定成分の濃度、より詳細には血液、血液分画または間質液中のグルコース濃度を決定するのに特に適している。

さらに、この発明は、この発明の検査細片装置を製造する方法を含み、ここで、微細針または皮膚穿刺要素は検査細片構造を有するバイオセンサの必須部分として製造されている。そのような装置は、皮膚中の生理学的サンプルにアクセスし、当該流体を抽出し、当該流体を測定領域に移し、上記サンプル中に存在する特定成分の濃度測定に必要な構成要素を与えるという全体的に一体化した働きを有している。全体的に一体化した検査細片装置を製造するのに加えて、この発明の製造方法は、上述の微細針等の機能的で構造的に複雑な構成要素を有する上述の装置の製造方法として理想的である。例えば、込み入った形状または設計、多次元、小寸法および／または非常に尖った先端部を有する微細針は、この発明の製造方法で非常に高い再現性で製造可能である。また、この発明の製造方法は、製造プロセスにおける特定の違いをもつ電気化学的または光度測定的な構成を有するバイオセンサを製造するのに使用可能である点で汎用性がある。この発明の製造方法は、適切な材料からなるウェブ、フィルムまたはシート上に個別の検査細片装置または複数の検査細片装置を製造するのに使用されてもよい。

この発明の上記および他の目的、利点および態様は、以下により完全に記述されるこの発明の方法およびシステムの詳細を読んだときに当業者にとって明らかになるであろう。

この発明が記述される前に、この発明は、勿論変更を許すように記述される特定の実施の形態に限定されないものであると理解されるべきである。また、また、術語は特定の実施の形態のみを記述する目的のためにこの明細書で用いられており、限定することを意図するものではないと理解されるべきであり、従って、この発明の範囲は添付された特許請求の範囲によってのみ限定されるであろう。

値に範囲が与えられている場合には、当該範囲の上限と下限との間に入る各値は、文脈が他の方法で明瞭に述べていないときは下限の単位の１０番目に相当するものであり、かつ上述の範囲内に入る他に述べられた値はこの発明に包含されるものと理解されるべきである。これらのより狭い範囲の上限値および下限値が別個に上記より狭い範囲内に含まれる場合には、また当該値も、上述の範囲内から任意に除外される範囲次第で、この発明に包含される。上述の範囲が上限値および下限値の一方または両方を含む場合には、上限値および下限値の一方または両方を除外する範囲もまたこの発明に包含される。

他の方法で定義されていない場合には、この明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、この発明の属する技術分野における通常の知識を有する者（当業者）の一人によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。この明細書に記述されたものに類似または等価な任意の方法および材料もこの発明の実施または試験に用いることができるが、好適な方法および材料はこの明細書に記述される。

この明細書および添付された特許請求の範囲に用いられているように、単数形「a」、「an」および「the」は少なくとも１つという意味で、文脈が他の方法で明瞭に述べていないときは複数形を含む。従って、例えば、１つの検査細片（a test strip）への言及は複数の検査細片を含み、装置（the device）への言及は１つまたはそれ以上の装置および当業者に知られた等価物その他を含む。

この明細書で議論される刊行物は、単に、この出願の出願日前の開示物として提供されている。この明細書には、この発明が先行発明による上記刊行物の日付に遡及する権利が与えられていないことを事実として解釈されるべき事柄は何もない。さらに、提供された刊行物の日付は個別に確認される必要がある実際の公表日と異なる可能性がある。

ここに、この発明は詳細に記述されるであろう。さらに、この発明を記述すると、電気化学的または比色／光度測定的な構成のいずれかを有するバイオセンサを有する検査細片装置を含む、この発明の装置の種々の実施の形態は、まず、いずれの構成のバイオセンサとの使用が可能な種々の微細針構成の詳述によって記述されるであろう。次に、この発明の検査細片装置およびシステムを用いる方法で使用される計測器を含む、この発明のシステムは、上記検査細片装置を製造する方法の記述によって記述されるであろう。最後に、この発明の方法を実施するのに使用される装置およびシステムを含むキットに関する簡単な記述が提供されている。

次の記述においては、この発明は、特定成分濃度の測定用途に関する文脈において記述されるであろう。しかしながら、当該記述はこの発明を限定することを意図するものではなく、この発明の装置、システムおよび方法は、生物学的物質の他の物理的および化学的特性、例えば血液凝固時間、血中コレステロール値等の測定に有用であることは当業者にとって明らかであろう。

検査細片装置
上述に要約されているように、この発明の検査細片装置は、バイオセンサと、このバイオセンサと構造的に一体化した少なくとも１つの皮膚穿刺要素すなわち微細針とを含むものである。この発明のバイオセンサは、図１、図２、図３および図５に示されているように電気化学的構造を有してもよく、あるいは図４Ａ、図４Ｂ、図６Ａおよび図６Ｂに示されているように比色または光度測定的構造（この明細書では両者を区別せずに使用する）を有してもよい。同様に、この発明の皮膚穿刺要素は種々の構造を採用しており、図１、図２、図３および図５には第１の実施の形態が示され、図４Ａ、図４Ｂ、図６Ａおよび図６Ｂには第２の実施の形態が示されている。

いずれかの実施の形態では、この発明の検査細片装置およびバイオセンサは、広範囲の異なる特定成分の濃度決定に有用である。ここで、代表的な特定成分は、以下のものに限定されないが、グルコース、コレステロール、乳酸、アルコール、およびこれらに類似したものを含む。多くの実施の形態では、この発明の検査細片装置は、生理学的サンプル、例えば間質液、血液、血液分画、これらの構成成分およびこれらに類似したものの中に存在するグルコースの濃度を決定するのに用いられる。

電気化学的検査細片
ここで同様の参照番号は同様の構成要素を指すものとして図１、図２、図３および図５を参照すると、この発明の２つの電気化学的検査細片装置２および電気化学的検査細片装置１００がそれぞれ示されている。検査細片装置２および検査細片装置１００は、この明細書に一括して記述される同一構造の電気化学的バイオセンサを有しているが、各皮膚穿刺要素すなわち微細針６および微細針１０２はそれぞれ異なる構造を有している。検査細片装置２および検査細片装置１００では、バイオセンサは、下部電極３および上部電極５として参照される空間的に離れた対向電極３および対向電極５を概して有する電気化学セルによって規定されている。互いに対向する電極３および電極５の少なくとも表面は、金属等の導電層８および導電層１６から構成されている。

この発明の電気化学的バイオセンサの特定の実施の形態では、両電極は概ね長尺の矩形細片の形状で構成されているが、任意の適切な形状または構成であってもよい。典型的には、両電極の長さは約０．５ｃｍ乃至約４．５ｃｍの範囲とされ、通常は約１．０ｃｍ乃至約２．８ｃｍの範囲とされる。両電極の幅は約０．０７ｃｍ乃至約０．８ｃｍの範囲とされ、通常は約０．２０ｃｍ乃至約０．６０ｃｍの範囲とされ、より通常では約０．１ｃｍ乃至約０．３ｃｍの範囲とされる。上記導電層とこれに関連した基質とを合わせた厚さは典型的には約１００μｍ乃至約５００μｍの範囲とされ、通常は約１２５μｍ乃至約２５０μｍの範囲とされる。

電極の全体は金属で構成されてもよく、あるいは金属層８および金属層１６が与えられた対向表面上にそれぞれ基質または裏面部４および裏面部１８で構成されてもよい。特定の実施の形態では、基質４および基質１８はマイラー（Mylar）プラスチックフィルムで構成されている。不活性な裏面材料の厚さは典型的には約２５μｍ乃至約５００μｍの範囲とされ、通常は約５０μｍ乃至約４００μｍの範囲とされる一方、金属層の厚さは典型的には約１０ｎｍ乃至約１００ｎｍの範囲とされ、通常は約１０ｎｍ乃至約５０ｎｍの範囲とされる。

上述したように、電極３および電極５は概ね互いに対向しており、短い距離だけ離間しており、これにより両電極間の距離は極めて狭い。この最小空間は電極３および５の間に配されあるいはサンドイッチされたスペーサ層１２の存在による所産である。スペーサ層１２の厚さは１０μｍ乃至約７５０μｍの範囲でよく、しばしば５００μｍ以下とされ、通常は約２５μｍ乃至約１７５μｍの範囲とされる。スペーサ層１２は、好ましくは両電極３および５を一緒に保持するための両面粘着層を有している。

特定の実施の形態では、スペーサ層１２は反応区域または領域９を与えるように構成され、あるいは切断されている。ここで、多くの実施の形態では、反応区域または領域９の容積は典型的には約０．０１μＬ乃至約１０μＬの範囲とされ、通常は約０．１μＬ乃至約１．０μＬの範囲とされ、より通常では約０．０５μＬ乃至約１．０μＬの範囲とされる。しかしながら、上記反応領域は検査細片２および検査細片１００の他の領域を含めてもよく、あるいは以下に詳述される流路内等の全てを合わせた他の場所またはこれに類似した場所であってもよい。スペーサ層１２は、例えば円形状、正方形状、長方形状または不規則形状等、適切な任意の形状の反応領域９を規定してもよく、側部の通気孔または出入口をさらに含めてよい。

反応領域９が配されている場合にかかわらず、多くの実施の形態では、酸化還元試薬システムまたは組成物１４が反応領域９内に存在している。ここで、酸化還元試薬システム１４はサンプルの分析中にサンプル流体中に存在する標的成分と反応するように選択されている。酸化還元試薬システム１４は上部電極５の導電層１６上に配置されており、ここで、完全に組立てられた形態となっている場合（図３に示された場合）に、酸化還元試薬システム１４は反応領域９内に存在している。このような構成では、下部電極３は対向／参照電極としての役割を果たし、上部電極５は電気化学セルの作用電極としての役割を果たす。しかしながら、上記セルに印加される電圧順（voltage sequence）に依存する他の実施の形態では、下部電極３を作用電極としかつ上部電極５を対向／参照電極とするように電極の役割を逆にすることは可能である。二重パルス電圧波形の場合には、各電極は、一度、特定成分の濃度測定中になれば対向／参照電極および作用電極としての役割を果たす。

興味の対象となっている試薬システムは典型的には酵素と酸化還元活性成分（媒介物質）とを含む。上記試薬組成物の酸化還元成分が存在する場合には、その成分は１つまたはそれ以上の酸化還元試薬から構成されている。種々の異なる酸化還元試薬、すなわち媒介物質は当業者に知られており、フェリシアニド、フェナジンエト硫酸塩、フェナジンメト硫酸塩、フェニレンジアミン、１−メトキシ−フェナジンメト硫酸塩、２，６−ジメチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジクロロ−１，４−ベンゾキノン、フェロセン誘導体、オスミウムビピリジル錯体、ルテニウム錯体およびこれらに類似したものを含む。多くの実施の形態では、特別の興味の対象となっている酸化還元活性成分はフェリシアニドおよびこれに類似したものである。選択される酵素は、測定されるべき特定成分の濃度により変更可能である。例えば、全血中のグルコース検査に適した酵素はグルコースオキシダーゼまたはデヒドロゲナーゼ（ＮＡＤまたはＰＱＱ系）である。全血中のコレステロール検査に適した酵素はコレステロールオキシダーゼまたはエステラーゼである。

上記反応領域中に存在する可能性のある他の試薬は緩衝剤（例えばシトラコン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、グッド（Good）緩衝剤およびこれらに類似したもの）、２価カチオン（例えば塩化カルシウムおよび塩化マグネシウム）、界面活性剤（例えばトリトン（Triton）、マコール（Macol）、テトロニック（Tetronic）、シルウェット（Silwet）、ゾニール（Zonyl）、およびプロロニック（Pluronic）、および安定化剤（例えばアルブミン、スクロース、トレハロース、マンニトールおよびラクトース）を含む。

この発明での使用に適した電気化学的バイオセンサの例は、同時係属中の米国特許出願０９／３３３，７９３号、同０９／４９７，３０４号、同０９／４９７，２６９号、同０９／７３６，７８８号および同０９／７４６，１１６号に開示されたものを含み、その開示内容は参照によってこの明細書に組み込まれたものとする。

比色／光度測定的検査細片
ここで同様の参照番号は同様の構成要素を指すものとして図４Ａ、図４Ｂ、図６Ａおよび図６Ｂを参照すると、この発明の２つの比色／光度測定的検査細片装置８０および１２０が示されている。検査細片装置８０および検査細片装置１２０は、異なる構成の比色／光度測定的バイオセンサと、それぞれ異なる構成の皮膚穿刺要素すなわち微細針８６および微細針１２２とを有している。より詳細には、検査細片装置８０の一部は不活性材料で構成されており、他方、検査細片装置１２０の対応する一部は金属材料で構成されている。

図４Ａおよび図４Ｂに示した検査細片装置８０においては、比色または光度測定的バイオセンサ（この明細書では両者を区別せずに使用する）は概ね少なくとも次の構成要素：不活性材料で構成された支持要素または基質８２と、サンプルを受け入れるための基材領域８４と、特定成分酸化信号生成システムの１つまたはそれ以上の成分を典型的に含む基材領域８４内の試薬組成物（構造的構成要素としては図示せず）と、通気口（図示せず）と、少なくとも基材領域８４を被覆する上部透明層８５とから構成されている。他の実施の形態では、上部透明層８５は、含浸させた試薬組成物を含む膜であってもよく、他方、基材領域８４は試薬組成物を包含しても包含しなくてもよい。

支持基質８２を構成する不活性材料は、検査細片装置８０が、必要以上の曲げまたは捻れなしに、計測器内に挿入されることが可能な物理的構造を与えるものである。基質８２および、したがって検査細片装置８０は典型的には実質的に長方形または正方形様の細片の形状を採っている。典型的には、基質８２の長さは約１ｍｍ乃至約１０００ｍｍの範囲とされ、通常は約１０ｍｍ乃至約１００ｍｍの範囲とされ、より通常では約２０ｍｍ乃至約６０ｍｍの範囲とされる。典型的には、基質８２の幅は約１ｍｍ乃至約１００ｍｍの範囲とされ、通常は約１ｍｍ乃至約１０ｍｍの範囲とされ、より通常では約５ｍｍ乃至約７ｍｍの範囲とされる。典型的には、基質８２の高さすなわち厚さは約０．０１ｍｍ乃至約１ｍｍの範囲とされ、通常は約０．１ｍｍ乃至約１ｍｍの範囲とされ、より通常では約０．１ｍｍ乃至約０．２ｍｍの範囲とされる。

基材領域８４は、基質８２の一表面内に形成された不活性領域、好ましくは凹み領域を規定する。この場合、基材領域８４の四辺は基質８２によって縁取られている。基材領域８４は採取された生理学的サンプルを付着するための領域および信号生成システムの種々の成分、並びに上記信号生成システムによって生成された光吸収生成物または発色生成物すなわち指標のための領域を与え、上記信号生成システムの指標によって生成された光吸収生成物の検出位置を与える。このような実施の形態では、上部層８５は標的の特定成分と上記信号生成システムとの間の反応から得られる発色生成物の色の濃さが測定できるように透明とされている。透明層８５は、例えば薄い透明ポリエステルで構成されてもよい。試薬が基材領域８４内に入れられかつバイオセンサが透明フィルム８５で被覆されているようなアプローチは、ＮＡＤ系またはＰＱＱ系のグルコースデヒドロゲナーゼ等の酸素に無関係な酵素を用いる色素生成システムにおいて有用である。

他の実施の形態では、上部層８５は水性流体の流れを許容しかつ十分に多孔性、すなわち出来する信号生成システムの化学反応のために十分な空隙を与えるものである。基本的には、多孔性膜８５の性質は、その膜厚に対して水平方向および横断方向の双方への水性流体の流れに対応すべき点で、この発明の検査細片にとって臨界的である。理想的には、膜の孔構造は、膜表面へ流れる赤血球、すなわち特定成分の濃度に関連した測定の対象である色の濃さに対応しない。そういうものであるから、検査細片装置８０の寸法および多孔性は大きく変動してもよい。ここで、基材領域８４が孔を有してもよく、あるいは有してなくてもよく、および／または、例えばサンプル塗布領域またはその近傍において孔を大きくし、検出領域で孔を相対的に小さくするような孔勾配を有してもよく、あるいは有してなくてもよい。基材膜８５の製造に使用される材料は変更されてもよく、例えばポリスルホン、ポリアミド類、セルロースまたは吸収紙およびこれらに類似したポリマを含む。ここで、上記材料は信号生成システムの種々の成分との共有結合または非共有結合を与えるように機能化されてもよく、あるいは機能化されていなくてもよい。

図６Ａおよび図６Ｂに示した検査細片装置１２０が基質８２に類似した寸法および形状を有する基質１４０と、透明層８５に類似した構成を有しかつ図４Ａおよび図４Ｂに示した検査細片装置８０と同一の信号生成システムを使用する膜１４２とを有するとはいえ、両検査細片装置間には顕著な特定の相違が存在している。第１に、基質１４０は不活性材料よりむしろ金属材料で構成されている。さらに、基材１４８は基質１４０内において凹まされた形状で形成されておらず、基質１４０の全幅を横切るように延在している。さらに、検査細片装置１２０は基質１４０と膜１４２との間に配置された両面粘着層１４４を有している。両面粘着層１４４は基材１４８によって被覆された領域に対応しかつ基材領域８４に関して上述した付着領域を規定する切除部分１５０を有している。上記両面粘着層１４４は基質１４０に取り付けられた膜１４２を保持している。

種々の特定成分検出法で使用される多くの異なる基材が開発されてきており、これらの基材は材料、寸法およびこれらに類似した点で異なってもよい。ここで、この発明の比色／光度測定的検査細片装置に使用可能な代表的な基材は、以下に限定されるものではないが、米国特許第４，７３４，３６０号、同第４，９００，６６６号、同第４，９３５，３４６号、同第５，０５９，３９４号、同第５，３０４，４６８号、同第５，３０６，６２３号、同第５，４１８，１４２号、同第５，４２６，０３２号、同第５，５１５，１７０号、同第５，５２６，１２０号、同第５，５６３，０４２号、同第５，６２０，８６３号、同第５，７５３，４２９号、同第５，５７３，４５２号、同第５，７８０，３０４号、同第５，７８９，２５５号、同第５，８４３，６９１号、同第５，８４６，４８６号、同第５，９６８，８３６号および同第５，９７２，２９４号に開示されたものを含み、その開示内容は参照によってこの明細書に組み込まれたものとする。

上記信号生成システムの１つまたはそれ以上の成分は特定成分の存在に対応する検出可能な生成物を生成する。検出可能な生成物は検査されたサンプル中に存在する特定成分の量を導き出すのに使用することができる。この発明の検査細片装置においては、上記信号生成システムの１つまたはそれ以上の成分が上記基材の、例えば共有結合または非共有結合される少なくとも一部（すなわち検出領域）、多くの実施の形態では実質的には上記基材の全部に関連付けされている。上記信号生成システムは特定成分酸化信号生成システムである。特定成分酸化信号生成システムとは、サンプル中に存在する特定成分の濃度が導き出される検出可能な信号を生成する際に、上記特定成分が適当な酵素によって酸化されて特定成分の酸化体およびこれに対応する量または比例する量の過酸化水素を生成することを意味するものである。そしてまた、過酸化水素は１つまたはそれ以上の指標化合物から検出可能な生成物を生成するのに使用される。ここで、上記信号生成システムによって生成された検出可能な生成物、すなわち信号の量は初期サンプル中に存在する特定成分の量に関係している。そういうものであるから、この発明の検査細片装置内に存在する上記特定成分酸化信号生成システムは過酸化水素系信号生成システムとして正確に特徴付けられている。

上記したように、過酸化水素系信号生成システムは、特定成分を酸化しかつその酸化体に対応する量の過酸化水素を生成する酵素を含むものである。ここで、対応量とは、生成された過酸化水素の量はサンプル中に存在する特定成分の量に比例することを意味するものである。この第１の酵素の特異的な性質は検査されている特定成分の性質に必然的に依存しているが、第１の酵素は概ねオキシダーゼまたはデヒドロゲナーゼである。そういうものであるから、第１の酵素はグルコースオキシダーゼ（特定成分がグルコースである場合）、またはコファクタとしてＮＡＤまたはＰＱＱを用いるグルコースデヒドロゲナーゼ、コレステロールオキシダーゼ（特定成分がコレステロールである場合）、アルコールオキシダーゼ（特定成分がアルコールである場合）、乳酸オキシダーゼ（特定成分が乳酸である場合）およびこれらに類似したものを含めてもよい。検査対象となっている上記特定成分および他の特定成分と使用される他の酸化酵素は当業者に知られており、この発明に用いられてもよい。試薬検査細片がグルコース濃度の検出用に設定された好適な実施の形態では、第１の酵素はグルコースオキシダーゼである。グルコースオキシダーゼは、任意の都合のよい供給源、例えばアスペルギルスニガーまたはペニシリウム等の天然由来の供給源または遺伝子組換え生成物から調達されてもよい。

この信号生成システムの第２の酵素は、過酸化水素の存在下で１つまたはそれ以上の指標化合物の検出可能な生成物への転換を触媒する酵素である。この場合には、この反応によって生成された検出可能な生成物の量は、存在する過酸化水素の量に比例している。この第２の酵素は概してパーオキシダーゼであり、適当なパーオキシダーゼは、わさび大根パーオキシダーゼ（ＨＲＰ）、大豆パーオキシダーゼ、遺伝子組換えパーオキシダーゼおよびパーオキシダーゼ活性を有する合成アナログ、およびこれらに類似したものを含む。例えば、ワイ．チー（Y. Ci）、エフ．ワン（F. Wang）による分析化学（Analytica Chimica Acta）第２３３巻（１９９０年）第２９９頁乃至第３０２頁参照のこと。

指標化合物、例えば基質は、パーオキシダーゼの存在下で過酸化水素によって形成または分解されて予定波長範囲内の光を吸収する指標染料を生成するものである。指標染料としては、サンプルまたは検査試薬が強く吸収する波長とは異なる波長で強い吸収がみられるものが好ましい。指標の酸化体は、膜の検査側面の着色変化を証明する着色した、僅かに着色した、あるいは無色の最終生成物であってもよい。すなわち、検査試薬は、漂白されている着色領域によって、あるいはこれに代えて発色する無色領域によってサンプル中のグルコースの存在を示すことができる。

この発明に有効な指標化合物は１つの構成要素および２つの構成要素を有する色素産生基質の双方を含む。１つの構成要素を有する色素産生システムは、芳香族アミン類、芳香族アルコール類、アジン類、およびテトラメチルベンジジン−ＨＣｌ等のベンジジン類を含む。適当な２つの構成要素を有する色素産生システムは、１つの構成要素が３−メチル−２−ベンゾチアゾリノンヒドラゾン塩酸塩（ＭＢＴＨ）、ＭＢＴＨ誘導体（参照することによってこの明細書に組み込まれた米国特許出願第０８／３０２，５７５号に開示された例を参照のこと）または４−アミノアンチピリンであり、他の構成要素が芳香族アミン、芳香族アルコール、共役アミン、共役アルコールまたは芳香族または脂肪族のアルデヒドである組み合わせを含む。２つの構成要素を有する色素産生システムの例は、ＭＢＴＨと３−ジメチルアミノ安息香酸（ＤＭＡＢ）との組み合わせ、ＭＢＴＨと３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸（ＤＣＨＢＳ）との組み合わせ、および３−メチル−２−ベンゾチアゾリノンヒドラゾン−Ｎ−スルホニルベンゼンスルホン酸ナトリウム（ＭＢＴＨＳＢ）と８−アニリノ−１−ナフタレンスルホン酸アンモニウム（ＡＮＳ）との組み合わせである。特定の実施の形態では、染料結合ＭＢＴＨＳＢ−ＡＮＳの組み合わせが好適である。

他の実施の形態では、キヨシ ザイツ、ヨースケ オオクラによる「わさび大根パーオキシダーゼ用の新規蛍光原基質：過酸化水素およびパーオキシダーゼ用の迅速かつ高感度検査法」（分析生化学、１９８０年、第１０９巻、第１０９頁乃至第１１３頁）に開示されているような蛍光検出可能な生成物（あるいは検出可能な非蛍光性物質、例えば蛍光性バックグラウンド）を生成する信号生成システムが使用されてもよい。この発明での使用に適した比色試薬検査細片の例は、米国特許第５，５６３，０４２号、同第５，７５３，４５２号および同第５，７８９，２５５号に開示されたものを含み、その開示内容は参照によってこの明細書に組み込まれたものとする。

皮膚穿刺要素／微細針
図１、図２、図３、図４Ａおよび図４Ｂに示した検査細片装置２および検査細片装置８０並びに図５、図６Ａおよび図６Ｂに示した検査細片装置１００および検査細片装置１２０を参照すると、この発明の皮膚穿刺要素／微細針の種々の構成は、この明細書でさらに詳細に議論されるであろう。上述したように、検査細片装置１００は図１乃至図３に示した検査細片装置２と同様の構成を有する電気化学的バイオセンサを含む一方、検査細片装置１２０は図４Ａおよび図４Ｂに示した検査細片装置８０と同様の構成を有する比色／光度測定的バイオセンサを含むものである。しかしながら、図５、図６Ａおよび図６Ｂに示した検査細片装置１００および検査細片装置１２０は、それぞれ異なる構成の微細針を有する点で図１、図２、図３、図４Ａおよび図４Ｂに示した検査細片装置２および検査細片装置８０と異なる。両方の実施の形態では、上記微細針は各検査細片の基質から延在している。詳細には、図１、図２、図３および図５に示した実施の形態における電気化学的検査細片装置では、微細針は２つの基質すなわちバイオセンサ電極のうち、いずれか１つから延在してよい。この場合には、上記微細針とこれに関連した電極とは互いに一体化されている。

皮膚穿刺要素に適した形状としては、患者に対する最小限の痛みで皮膚への突刺しが可能な形状である限り、任意のものがこの発明の検査細片装置で使用可能である。例えば、皮膚穿刺要素は実質的に平坦または平面状の構成を有してもよく、あるいは実質的に円筒形状、楔形状、または実質的に扁平な三角構造等の三角形状、ブレード形状または他の適当な形状であってもよい。皮膚穿刺要素の断面形状または皮膚への突刺しが可能な皮膚穿刺要素の少なくとも一部は任意の適当な形状であってもよく、以下に限定されるものではないが、実質的に長方形、長円形、正方形、楕円形、円形、ダイヤモンド形、三角形、星形等を含む。さらに、皮膚穿刺要素は、テーパ形状であってもよく、あるいは遠位端に一点または頂点を他の方法で規定してもよい。このような構造はその先端部に傾斜角を設けてよく、あるいはその先端部を角錐形状すなわち三角形状としてもよい。

皮膚穿刺要素の寸法は、調達されるべき生理学的サンプルの種類、検査される特定の患者の皮層への突刺し深さおよび皮層の厚さ次第で変更可能である。概して、皮膚穿刺要素は皮膚突刺し機能および流体抽出機能を与えるように構成されており、従って、皮膚への挿入および皮膚からの引抜きに耐えるのに十分強固であるように設計されている。これらの目的を達成するためには、穿通長さ（皮膚穿刺要素の基部と遠位端との間の距離によって規定された）の直径（当該直径が皮膚穿刺要素の基部で測定された場合）に対する比は、典型的には約１：１とされ、通常は約２：１とされ、より通常では約５：１乃至約１０：１の範囲とされ、しばしば５０：１とされる。

皮膚穿刺要素の全長は概ね約１μｍ乃至約３０，０００μｍの範囲とされ、通常は約１００μｍ乃至約１０，０００μｍの範囲とされ、より通常では約１，０００μｍ乃至約３，０００μｍの範囲とされる。皮膚穿刺要素の穿通長さは概ね約１μｍ乃至約５，０００μｍの範囲とされ、通常は約１００μｍ乃至約３，０００μｍの範囲とされ、より通常では約１，０００μｍ乃至約２，０００μｍの範囲とされる。皮膚穿刺要素６および８６の遠位端における高さまたは厚さは典型的には約１μｍ乃至約１，０００μｍの範囲とされ、通常は約１０μｍ乃至約５００μｍの範囲とされ、より通常では約５０μｍ乃至約２５０μｍの範囲とされる。皮膚穿刺要素の基部における外径は概ね約１μｍ乃至約２，０００μｍの範囲とされ、通常は約３００μｍ乃至約１，０００μｍの範囲とされ、より通常では約５００μｍ乃至約１，０００μｍの範囲とされる。多くの実施の形態では、遠位端における外径は約１００μｍを超えないものとされ、概ね約２０μｍ未満とされ、より典型的には約１μｍ未満とされる。しかしながら、皮膚穿刺要素の外径がその長さ方向に沿って変更であり、あるいは実質的に一定であってもよいことは当業者によって正当に評価されるであろう。

図１乃至図６Ｂに示した各皮膚穿刺要素は、空間規定構造すなわち当該要素が皮膚内に挿入されたときに突き刺された組織内に空間または容積部を創出する構造を有している。この空間は、この発明の検査細片装置のバイオセンサ部へ移される前の体液が貯留される貯蔵所としての役割を果たす。概して、この発明の空間規定構造は、バイオセンサの反応領域内において利用可能な流体量と少なくとも同程度の容積を有する突き刺された組織内の空間を創出または規定するものである。このような空間の容積は約１０ｎＬ乃至約１，０００ｎＬの範囲とされ、より通常では約５０ｎＬ乃至約２５０ｎＬの範囲とされる。このような容積部は皮膚穿刺要素の構造の全容積のうち実体部分を占有するもので、その占有割合は皮膚穿刺要素の全容積の約５０％乃至約９９％の範囲とされ、より通常では約５０％乃至約７５％の範囲とされる。

この発明の微細針について２つの例が図示されているが、当該例はこの発明を限定することを意図するものではない。図１、図２、図３、図４Ａおよび図４Ｂに示されているように、表面、例えば皮膚突刺し構造６および皮膚突刺し構造８６の上面内に形成された凹み２０または凹み９４は上記微細針の空間規定構造である。多くの実施の形態では、凹み２０および凹み９４は凹面構造を有しており、その深さは約１μｍ乃至約１，０００μｍの範囲とされ、より通常では約５０μｍ乃至約２５０μｍの範囲とされる。さらに、微細針６および微細針８６は、それぞれ内部構造に形成されて凹み２０および凹み９４によって規定された貯留領域を外部環境に晒し、これによって貯留領域への体液の貯留量および流量を増加させる開口部２２および開口部９０によって特徴付けられてもよい。

他の実施の形態では、図５、図６Ａおよび図６Ｂに示されているように、空間規定構造は、それぞれ皮膚穿刺要素１０２および皮膚穿刺要素１２２の一次元、例えば幅または厚さを横切るように延在する開口部１０４および開口部１２４である。より環状の断面を有する皮膚穿刺要素の実施の形態では、上記のような開口部は皮膚穿刺要素の直径を横切るように構成されている。図示された実施の形態では、開口部１０４および開口部１２４の各々は皮膚穿刺要素１０２および皮膚穿刺要素１２２の幅方向の実体部分、並びに各検査細片１００および１２０の長さ方向の実体部分を占有している。開口部１０４および開口部１２４は、微細針１０２および微細針１２０２側壁１１２ａおよび側壁１１２ｂと側壁１３２ａおよび側壁１３２ｂとを規定しており、当該微細針１０２および微細針１２２は通常の力が印加されたときに微細針の構造を維持するのに十分な厚さを有するものである。

上記凹み２０および凹み９４と開口部１０４および開口部１２４とは、各皮膚穿刺要素によって占有された全体の空間または容積部内において空間または容積部を規定する。このような空間または容積部は皮膚への突刺し時に皮膚組織内に対応の空間または容積部を創出するものであり、突刺し時に放出された流体が貯留されるサンプル流体採取貯蔵所として作用するものである。このような構成は、針が皮膚内に未だ挿入されながら体液が抽出され得ない方法で行なう突刺し時に皮膚内の突き刺された血管の大半が通常塞がれあるいは閉じられてしまう従来の皮膚突刺し針（すなわち、細い針または内部流体輸送管を規定する閉じられた外表面を有する針）に対して有利である。一方、この発明の開かれた空間を有する微細針の構成および構造は、それぞれ図１乃至図６Ｂに示された微細針の先端部２４，９２，１０６および１２６によって突き刺された血管の大部分を露出させる皮膚内の開かれた容積部を創出するものである。そういうものであるから、従来の微細針よりも小さくおよび／または鋭利になって患者の痛みを軽減する先端部で、より多くの体液を利用することができる。また、体液の利用度が高まることはサンプルの採取速度を速めるという結果を齎すことになる。

サンプル流体の抽出流路および副流路
さらに、この発明の検査細片装置は、サンプル流体の移送または抽出流路すなわち図１乃至図６Ｂに示し、各微細針の開かれた空間からバイオセンサ内へ延在する流路１０，８８，１０８および１２８をそれぞれ含むものである。上記流路の近位端側の少なくとも一部は検査細片装置のバイオセンサ部内に存在している。上記流路の遠位端は微細針構造（図４Ａおよび図４Ｂ参照）の近位側で終点となってもよく、あるいは皮膚突刺し構造（図１、図３、図５、図６Ａおよび図６Ｂ参照）内に存在する部分を有してもよい。後者の構造では、そのような遠位部は外部環境に晒されてもよい。

図１乃至図３に示した検査細片装置では、下部電極３および微細針６はサンプル流体移送流路すなわち流路１０の上位装置として働く。この場合には、流路１０の近位端１０ａは下部電極３内に、より詳細には反応領域９内に存在し、かつ流路１０の遠位端１０ｂの一部は皮膚穿刺要素または構造６内に存在している。同様に、図４Ａおよび図４Ｂに示した比色検査細片装置８０、基質８２および皮膚穿刺要素８６はサンプル流体移送流路すなわち流路８８の上位装置として働く。この場合には、流路８８の近位端８８ａは基質８２内に、より詳細には基材領域８４内に存在している。しかしながら、流路１０とは異なって、流路８８の遠位端は皮膚穿刺要素８６の近位側で終点となっている。図５および図６Ｂにそれぞれ示した検査細片装置１００および検査細片装置１２０は遠位端１０８ｂおよび遠位端１２８ｂだけが図示されている流路１０８および流路１２８の上位装置として働く。遠位端１０８ｂおよび遠位端１２８ｂは微細針１０２および微細針１２２の一部内に延在しており、各遠位側の開口部１１０および開口部１３０はそれぞれ関連した開口部１０４および開口部１２４で終点となっている。

この発明の流路は、微細針の開かれた空間部によって規定された貯留領域内の流体に毛管力を作用させるような寸法で好ましくは設定されており、当該流路は反応領域またはバイオセンサの基材領域内に生理学的サンプルを吸上げまたは毛管作用で運ばれる。そういうものであるから、１つの流路の直径または幅は１，０００μｍを超えないものとされ、通常は約１００μｍ乃至約２００μｍの範囲とされる。この直径は流路の全長にわたって一定であってもよく、変えてもよい。特定の実施の形態では、さらに、流路はサンプル採取を容易にするために１つまたはそれ以上の試薬を含めてもよい。例えば、１つまたはそれ以上の親水性試薬は流路内に存在してもよく、この場合の試薬は、以下に限定されるものではないが、メサ（MESA）、トリトン（Triton）、マコール（Macol）、テトロニック（Tetronic）、シルウェット（Silwet）、ゾニル（Zonyl）およびプルロニック（Pluronic）等の表面改質剤または界面活性剤の種類を含むものである。

図１乃至図３、図４Ａおよび図４Ｂの検査細片装置に示されているように、流路１０および流路８８は、それぞれさらに、１つまたは複数の副分岐または側分岐または副流路１５および副流路９６を含めてもよい。これらの副流路は各流路の近位部から反応領域９または基材領域９４の一部または全部内に向けて水平方向に延在するものである。このような副流路１５および副流路９６は、各々基質４および８２内、および／または電気化学的検査細片装置２の下部電極３を形成する金属層３内に、隆起またはリブを形成することによって作成されている。これらの隆起は微細針の微細製造プロセス中に形成可能である。検査細片装置２においては、上部電極５は副流路１５を形成するために上記隆起の上に形成されるカバーとしての役割を果たすものである。同様に、検査細片装置８０においては、基材膜または透明フィルム（図示せず）は副流路９６を形成するために上記隆起の上に形成されるカバーとしての役割を果たすものである。副流路１５および副流路９６は、それぞれ流路１０および流路８８内に存在する流体上に毛管力が作用するのに十分な径を有している。そういうものであるから、上記副流路は反応領域９および基材領域８４への採取流体で満たすのを容易にする。副流路１５および副流路９６は、約１μｍ乃至２００μｍの範囲、通常は約２０μｍ乃至約５０μｍの範囲とされる直径を有する断面を有している。図示された実施の形態では、毛管状の分岐すなわち副流路１５および副流路９６は流路１０および流路８８からそれぞれ直交する方向に延在している。しかしながら、副流路はそれぞれの流路から、ある角度をもって延在してもよい。

システム
上述したように、この発明の装置はこの発明のシステムという状況で使用可能であり、概ね、生理学的サンプルを採取しかつ当該サンプルの特性を決定することが可能なシステムを含むものである。この場合には、対象となるサンプルの特性を決定することは自動計測器、例えば計測器によって自動的に達成されてもよい。この発明のシステムは、特定成分の濃度決定という状況で、この明細書により詳細に記述されている。従って、図７に示されているように、この発明の特定成分濃度決定システムは、上述したように少なくとも１つの皮膚穿刺要素６４を有する少なくとも１つの検査細片装置６０（上述したように電気化学的あるいは比色的な構成のいずれかを有するもの）と、これに関連した計測器４０とを含むものである。この発明の検査細片装置は、電気化学的または比色的な構成であろうとなかろうと、上記計測器４０内に挿入されるのに適合するように構成されている。より詳細には、図８乃至図１０に示されているように、検査細片装置６０は第１の端部６２と第２の端部６６とを有しており、上記皮膚穿刺要素６４は第１の端部６２に関連付けられており、少なくとも第２の端部６６は計測器４０内に挿入されるように構成されている。

計測器４０は、好ましくは、無理なく保持できかつ片手で巧みに取り扱える寸法を有する人間工学的に設計されたハウジング４２を有している。ハウジング４２は金属、プラスチックまたは他の適当な材料、好ましくは、軽量だが十分に耐久性を有する材料で形成されてもよい。ハウジング４２の遠位部５６は、検査細片装置６０が計測器４０内の後退位置から拡張位置まで平行移動可能とする穴６８を備えている。ここで、拡張位置は上記検査細片の微細針の少なくとも一部が穴６８から遠位方向へある距離分、拡張した位置である。さらに、遠位部５６は、検査細片装置６０が計測器４０の検査細片受け入れ機構７０内に受け入れられるためのチャンバーを規定している。検査細片装置６０は、遠位部５６をハウジング４２から除去しかつ検査細片装置６０を検査細片受け入れ機構７０内に挿入することによって計測器４０内に挿入されてもよい。一方、検査細片装置６０は計測器４０内に挿入されかつ穴６８を介して機構７０内に受け入れられてもよい。好ましくは、ハウジング４２の遠位部５６は、ユーザーが特定成分の濃度検査法を行なう前に検査細片装置６０と受け入れ機構７０との適切な係合を視覚的に確認することができ、並びに検査サイトを視覚化し検査中に検査細片装置６０への体液の充填を視覚的に確認することができるように透明または半透明である。検査細片装置６０が受け入れ機構７０内に適切に着座したときには、検査細片装置６０を備えたバイオセンサは計測器の検査構成要素と有効に係合する。換言すれば、電気化学的検査細片装置に係る実施の形態では、バイオセンサの両電極は計測器の電子機器回路と有効に接続され、比色的検査細片装置に係る実施の形態では、信号生成システムを有する基材領域は計測器の光学的構成要素と有効に位置合わせされる。検査細片装置６０内の反応領域または基材領域が採取された流体で満たされて検査に供されているときに、上記計測器の電子工学的または光学的構成要素は上記検査細片装置のバイオセンサへ入力信号を与え、サンプル流体の測定対象となっている特性を表する上記バイオセンサからの出力信号を受け取る。

圧力リング５８は穴６８の周囲に配されており、当該圧力リング５８の末端表面は皮膚に付けられ、検査処置中において皮膚内部の穿刺サイトを取り囲むものである。圧力リング５８によって皮膚に作用する圧縮力は組織の周囲からの体液の抽出と当該体液の検査細片装置６０への移動を容易にする。

ハウジング４２の遠位部５６は計測器４０に対して移動可能な係合状態にあり、この場合にはハウジング４２の遠位部５６は計測器４０の長軸に沿って僅かに平行移動可能または押し下げ可能である。ハウジング４２の遠位部５６と近位部との間には、皮膚に対して圧力リング５８を押し付けたときにハウジング４２の遠位部５６に作用する圧力量を検知しかつ正確に測定する圧力センサ５４が配されている。圧力センサ５４は電子分野において周知の種類とされる電気的センサである。圧力センサ５４と電気的に接続された圧力センサインジケータ７２はユーザーがハウジング４２の遠位部５６に印加される圧力の量を必要な時に最適圧力に調整できるように印加圧力レベルを表示するものである。

多くの実施の形態では、計測器４０は、入力パラメータおよび検査結果等のデータを表示するためのＬＣＤディスプレイ等のディスプレイ４４を有している。さらに、計測器４０は、データを計測器の処理用構成要素に入力しかつ検査細片装置６０の突刺し動作を制御する種々の操作ボタンを有している。例えば、レバー４６は検査細片装置６０を計測器４０内の装填（loaded）位置に後退させるのに用いられ、これによりばね機構（図示せず）に予め装填する。ばね機構はその後に押下げボタン４８によってオンデマンドで穴６８から検査細片装置６０の拡張または排出を行なうためのものである。ハウジング４２の遠位部５６が皮膚上に適切に配されているときには、検査細片装置６０の上記排出は、皮膚内の体液にアクセスするための微細針６４を皮膚に瞬時に突かせることになる。ボタン５０およびボタン５２は押し下げられたときに、信号を計測器の処理用構成要素に入力して検査／情報目的（および計測器の電子機器回路内のメモリ手段からの検査結果を回収する目的）または各較正目的の測定がなされているか否かを表示する。

さらに、任意的には、計測器４０は、この発明の複数の検査細片装置を包含する交換可能なカートリッジを受け入れかつ保持するように構成されてもよい。１つの検査細片装置を用いた後に、計測器４０は当該計測器から使用済みの検査細片装置を排出するか、後に廃棄するために使用済みの検査細片装置を保管するかのいずれでもよい。この構成は検査細片装置の必要的な取扱いを無くすことによって検査細片装置への損傷および患者への不注意の負傷の可能性を最小限にするものである。さらに、検査細片装置の人手による取扱いは解消されるので、上記検査細片装置はより一層小さく作成でき、これによって材料の必要量を減らし、作成コストの低減を図ることができる。

代理人番号ＬＩＦＥ−０５４を有する発明の名称「特定成分検査システムの最短処置」で本願と同日出願である米国特許出願１０／１４２，４４３号に開示された計測器は本願発明と特定の関連性を有しており、この発明での使用に適している。さらに、この発明での使用に適した計測器の機能性に関する特定の側面は、米国特許第６，１９３，８７３号並びに同時係属中で本願出願人が所有する米国特許出願０９／４９７，３０４号、同０９／４９７，２６９号、同０９／７３６，７８８号、同０９／７４６，１１６号および同０９／９２３，０９３号に開示されており、その開示内容は参照によってこの明細書に組み込まれたものとする。勿論、比色的検査システムを用いる実施の形態では、分光光度計または光学的計測器が使用されるであろう。ここで、この発明での使用に適した計測器の機能性に関する特定の側面は、例えば米国特許第４，７３４，３６０号、同第４，９００，６６６号、同第４，９３５，３４６号、同第５，０５９，３９４号、同第５，３０４，４６８号、同第５，３０６，６２３号、同第５，４１８，１４２号、同第５，４２６，０３２号、同第５，５１５，１７０号、同第５，５２６，１２０号、同第５，５６３，０４２号、同第５，６２０，８６３号、同第５，７５３，４２９号、同第５，７７３，４５２号、同第５，７８０，３０４号、同第５，７８９，２５５号、同第５，８４３，６９１号、同第５，８４６，４８６号、同第５，９６８，８３６号および同第５，９７２，２９４号に開示されたものを含み、その開示内容は参照によってこの明細書に組み込まれたものとする。

方法
上述に要約されているように、この発明は、サンプルの特性、例えばサンプル中に存在する特定成分の濃度を決定するための方法を与える。この発明の方法は、種々の特定成分の濃度決定に使用するものであり、代表的な特定成分はグルコース、コレステロール、乳酸、アルコール、およびこれらに類似したものを含む。多くの実施の形態では、この発明の方法は、生理学的サンプル中に存在するグルコースの濃度を決定するのに用いられる。

基本的には、この発明の方法が尿、涙液、唾液およびこれらに類似したもの等、種々の生理学的サンプル中に存在する特定成分の濃度を決定するのに使用されてもよいが、この発明の方法は血液または血液分画、より詳細には全血または間質液中に存在する特定成分の濃度決定での使用に特に適している。

この発明の方法は図面に関連して詳細に記述されるであろう。この発明の方法を実施する際には、上述した少なくとも１つの検査細片装置が準備され、この発明の微細針６は皮膚の標的領域内に挿入される。典型的には、皮膚穿刺要素は指または前腕の皮膚に約１秒乃至約６０秒の範囲、通常は約１秒乃至約１５秒の範囲、より通常では約１秒乃至約５秒の範囲で挿入される。調達されるべき生理学的サンプルの種類次第で、上記皮膚穿刺要素６は真皮、表皮および角質層を含む種々の皮膚層に貫入されてもよいが、多くの実施の形態では、皮膚の皮下層よりもさらに深く貫入されないであろう。

この発明の検査細片装置は手作業で皮膚内に挿入されるように取り扱われてもよいが、この発明の検査細片装置は、好ましくは図７に示したハンディータイプの計測器４０で使用される。そういうものであるから、検査細片装置６０は当初、検査細片受け入れ機構７０内に穴６８を介して挿入されるか、あるいはハウジング４２の遠位部５６を一時的に外して計測器４０の検査細片受け入れ機構７０内に上記検査細片装置を配置することによって検査細片受け入れ機構７０内に挿入される。一方、検査細片装置６０は検査細片受け入れ機構７０内に予め装填された状態で準備されてもよい。さらに、上述したように、検査細片装置６０は検査細片カートリッジ（図示せず）内に複数の検査細片が一括して予め装填されたものでもよい。このような実施の形態では、上記カートリッジは計測器４０と取外し可能な状態で係合可能である。使用済みの検査細片装置は、例えば、計測器から排出されるか、あるいは上記カートリッジ内の独立したコンパートメント内に廃棄されるなどの方法で自動的に廃棄されてもよいが、これに対して、未使用の検査細片装置は上記カートリッジから自動的に移して計測器４０の検査細片受け入れ機構７０内に挿入されるようになっている。

一旦、検査細片装置６０が検査細片受け入れ機構７０内に適切に受け入れられると、検査細片受け入れ機構７０は、その後に、計測器４０のレバー４６によってばね負荷が印加され、あるいは巻き上げられてもよい。そういうものであるから、検査細片受け入れ機構７０および、従って検査細片装置６０は後退位置に配される。計測器４０は、その後に、標的の皮膚表面に対して実質的に直角となるように配置され、この場合にはハウジング４２の遠位部５６、より詳細には圧力リング５８が上記皮膚の標的領域に接触することになる。皮膚穿刺要素６４が皮膚内に適切に挿入されることを保証するために、多少の圧縮力は、計測器４０の遠位端を上記皮膚の標的領域に押し付けることによって上記皮膚の標的領域に手動で付与されてもよい。このような圧力を付与することによって、計測器４０の圧力センサ５４を押し返す対向力がハウジング４２の遠位部５６に齎される。対向圧力の関係量（すなわち、高値、標準値および低値）は、その後に、測定されて圧力センサインジケータ７２によって表示される。印加される圧力量は、好ましくは概ね標準範囲内に収まるべきである。圧力センサインジケータ７２は高すぎる圧力または低すぎる圧力が印加されているときに、その事実をユーザーに知らせる。印加圧力が「標準値」であると圧力センサインジケータ７２が表示しているときに、上記ユーザーは、その後に、ばね解除ボタン４８を押し下げてもよい。解除されたばね力により、受け入れ／移送機構７０および検査細片装置６０は前方に押し出され、これにより皮膚穿刺要素６４を穴６８から拡張させかつ上記皮膚の標的領域を穿刺させる。

手動手段によるものであろうと、計測器４０の使用によるものであろうと、皮膚への皮膚穿刺要素６４の穿刺は、上述したように、皮膚穿刺要素６４内に流路付近の流体サンプル貯留領域（皮膚穿刺要素内の凹みまたは開口部によって規定された）を創出する。サンプル流体は皮膚穿刺要素６４の反対側から、皮膚穿刺要素６４内の、例えば凹みまたは開口部等の開かれた空間構造を介して上記貯留領域内に入る。貯留されたサンプル流体は、その後に、そのサンプル流体に作用した少なくとも毛管力によって流路を介して検査細片装置６０のバイオセンサ内の反応領域または基材へ移される。上述したように、流体の移送は、圧力リング５８によって穿刺サイトの周囲に物理的な正圧を作用させることによっても、あるいは流路を介して負圧源を与え、これによって流路の遠位端に晒されている体液を真空引きすることによっても容易に行なうことが可能である。上記流路に入っている流体は、まず、流路の遠位部内に入り、その後に、反応領域または基材領域内に存在する流路の近位部内に毛管力（または印加された真空圧）によって前進する。上記流体は、その後に、反応領域または基材領域や副流路１５または副流路９６を介して水平移動することになる。この場合には、反応領域または基材領域内の利用可能な全体がサンプル流体で満たされてもよい。

一旦、反応領域または基材領域が完全に体液サンプルで満たされていると計測器４０が検知すると、計測器の電子機器回路または光学機器は抽出されたサンプルの分析を実行するように作動する。この時点で、計測器は穿刺サイトから患者によって取り外されてもよく、あるいは検査結果がディスプレイ上に示されるまで皮膚の表面上に保持しておいてもよい。計測器４０は、もう一つの選択枝として、あるいは追加的に、反応領域が体液サンプルで満たされたら、皮膚から微細針を自動的に後退させる手段を含めてもよい。

バイオセンサの反応領域または基材領域がサンプル流体で完全に満たされたときには、採取された流体中に存在する検査対象としての特定成分の濃度が決定される。電気化学系の特定成分濃度決定方法では、電気化学的測定が対向／参照電極および作用電極を用いて行なわれる。実行される電気化学的測定は、検査方法に特異的な性質と、電気化学的検査細片装置が用いられる場合における検査細片装置に特異的な性質次第で、例えば当該検査方法が比色分析、電流測定分析または電位差分析であるか否かで変更可能である。概して、電気化学的測定は電荷（比色分析）、電流（電流測定分析）または電位差（電位差分析）を、通常は反応領域へのサンプルの導入後からの所定時間にわたって測定することになる。上述した電気化学的測定の実施方法は、さらに、米国特許第４，２２４，１２５号、同第４，５４５，３８２号および同第５，２６６，１７９号、並びに国際特許出願第ＷＯ ９７／１８４６５号および同第ＷＯ ９９／４９３０７号に開示されており、その開示内容は参照によってこの明細書に組み込まれたものとする。上述したように、電気化学的測定の検出、すなわち反応領域内で生成された信号の検出後に、上記反応領域内へ導入されたサンプル中に存在する特定成分の存在（定性）および／または濃度（定量）は電気化学的信号をサンプル中に存在する特定成分量に関係付けることによって決定される。

比色／光度測定的な特定成分濃度決定方法に関しては、この発明の検査細片装置、より詳細には検査細片装置の反応領域に塗布されたサンプルは、上記反応領域内に存在する信号生成システムの成分と反応して、サンプル中に存在する特定成分の初期量に比例する量の特定成分を示す検出可能な生成物を生成することが可能となる。検出可能な生成物、すなわち信号生成システムによって生成された信号の量は、その後に、検出されかつ初期サンプル中の特定成分の量と関係付けられる。このような比色分析法では、光学タイプの計測器が上述の検出ステップおよび関係付けステップを実行するのに用いられる。上述の反応ステップ、検出ステップおよび関係付けステップ、並びにこれらのステップを実行するのに使用される機器は、さらに、米国特許第４，７３４，３６０号、同第４，９００，６６６号、同第４，９３５，３４６号、同第５，０５９，３９４号、同第５，３０４，４６８号、同第５，３０６，６２３号、同第５，４１８，１４２号、同第５，４２６，０３２号、同第５，５１５，１７０号、同第５，５２６，１２０号、同第５，５６３，０４２号、同第５，６２０，８６３号、同第５，７５３，４２９号、同第５，７７３，４５２号、同第５，７８０，３０４号、同第５，７８９，２５５号、同第５，８４３，６９１号、同第５，８４６，４８６号、同第５，９６８，８３６号および同第５，９７２，２９４号に開示されており、その開示内容は参照によってこの明細書に組み込まれたものとする。この発明での使用に適した比色／光度測定的試薬検査細片の例は、米国特許第５，５６３，０４２号、同第５，７５３，４５２号および同第５，７８９，２５５号に開示されたものを含み、その開示内容は参照によってこの明細書に組み込まれたものとする。

検査細片装置の製造方法
上述したように、この発明の皮膚穿刺要素は、好ましくは、対応する基質（比色的測定を行なう実施の形態において）、または１つの一体部品または構造として製造され、両者は同一材料で形成された基質／電極の組み合わせ（電気化学的測定を行なう実施の形態において）で製造されている。一方、皮膚穿刺要素は分離した複数の構成要素または部品として製造され、その後に、対応する基質または基質／電極層の組み合わせに対して、任意の適切な手段、例えばこの発明の属する技術分野において周知の接着剤によって固定または付着されるようにしてもよい。

上記検査細片装置は、以下に限定されるものではないが、射出成形、光化学的エッチング（ＰＣＥ）、微細打抜き加工、型押しおよび注入成形を含む微小複製技術を含む任意の従来技術を用いて、この発明に従って製造されてもよい。

この発明の検査細片装置が平面的であるので、当該装置は適当な材料で形成された１つまたはそれ以上のウェブ、フィルムまたはシートから製造されかつ当該ウェブ等上で製造されてもよい。上記ウェブ系による検査細片装置の製造は、検査細片およびこれに類似したものが一度に１つずつ製造される従来の製造方法以上に十分な製造コスト上の利点を与えるものである。図８乃至図１０は電気化学的構造を有する検査細片装置のウェブを示し、図１１乃至図１３は光度測定／比色的構造を有する検査細片装置のウェブを示している。

この発明の製造方法に関する次の議論がウェブ系製造方法の文脈の中にあるが、議論される技術もまた、１つの検査細片装置を製造するのに用いられてもよい。さらに、特定の製造技術のみが強調されているが、複雑な特徴を有する小さな構造体を形成することを望む場合には製造コストを低減できる他の公知の製造技術もまた用いられてもよいことは当業者が認識するであろう。

電気化学的検査細片装置の製造
図８乃至図１０に示した電気化学的検査細片装置のウェブ２００は、そのウェブ２００の長さ方向に沿って左右に配列された状態で製造された複数の検査細片装置２０１（図１０には完全に組付けられた状態で示されている）を含むものである。各検査細片装置２０１は、２つの空間的に離れた下部電極２０２および上部電極２０４と、両電極間に配された絶縁スペーサ層２０６とを含む。スペーサ層２０６は、酸化還元試薬システムを含む電気化学的バイオセンサの反応領域を規定する切除部分２０８を有している。図６Ａおよび図６Ｂに示した微細針１２２と同様の構成を有する微細針２１２は下部電極２０２から拡張しかつ下部電極２０２と面一となっている。下部電極２０２の一部および微細針２１２の近位部内には、微細針２１２の開口部内に貯留された流体を移送するための流路２１４が形成されている。上記電気化学的バイオセンサの反応領域内への採取された流体の移送および分配を容易にする複数の副流路２１６は流路２１４の両側から外側に延在している。

下部電極２０２および上部電極２０４、並びにこれに関連した微細針２１２は全体的に金属で形成されてもよく、あるいは不活性材料からなる基質または金属層によって被覆された支持構造で形成されてもよい。上記両電極が本質的に金属で形成されている場合には、光化学的エッチング（ＰＣＥ）（光化学的ミーリング、化学的ミーリングおよび光エッチングとしても知られている）または微細打抜き加工は適当な製造技術である。

光化学的エッチングでは、適切な金属は、以下に限定されるものではないが、アルミニウム、銅、金、白金、パラジウム、イリジウム、銀、チタン、タングステン、炭素およびステンレス鋼を含む。製造は金属シートまたは金属製の連続コイル上で行なわれてもよい。このようなシートはエッチングプロセス用の薄い金属ベースを与えるもので、当該シートは約１０μｍ乃至約１，０００μｍの範囲、より典型的には約５０μｍ乃至約１５０μｍの範囲の厚さを有している。その後、フォトレジスト層は所望の金属ベースの片面または両面に塗布される。次に、リソグラフィ技術は、例えば流路２１４および副流路２１６を金属ベース上に形成するのに部分的にエッチングされるか、あるいは例えば微細針内の開口部を金属ベースに形成するのに完全にエッチングされるであろう幾何学的配置を正確に規定するのに用いられる。詳細には、上記金属ベースは、エッチングされるべきでない金属領域を保護しかつエッチングされるべき金属領域を露出させるために選択的にマスクされる。

エッチングは電気化学的溶解プロセスによって達成される。この場合には、酸性物質は金属ベースの表面に塗布され、上記金属ベースを通じて電流が流される。マスクされていない金属表面の領域は、その後に、酸によって溶解される。エッチングステップ後に、フォトレジスト層は上記金属部分の表面から剥がされ、図１４に示されているように、シート３００には、直列状に配された、完全に作成された一連の微細針３０２、これに関連した空間規定構造３１２、流体移送流路３０４および副流路３０６が残る。下部基質が切除されるべき部分３０８には、シート３００の領域３１０がエッチングで完全に切り取られているとはいえ、連続した金属領域が残る。

微細打抜き加工では、全ての金属製電極または非常に強度の高いプラスチック材料から形成された電極を製造するのに適した他の技術は、放電加工（ＥＤＭ）等の精密加工されたダイの使用を含む。光化学的エッチング（ＰＣＥ）プロセスで一般に使用される金属等の金属製基質である長尺シートまたはウェブは、上記金属製基質に選択的に空白部分を形成し（すなわち穴開けをし）、鋳造し（すなわち金属製基質の片側を変形させ）、および／または金属製基質の両側を変形させるためにダイセット間に配された打抜き用プレス機に連続的あるいは半連続的に供給される。この打抜き用プレス機は、毎分１，２００打ちの速度で実行可能であり、１打で複数の電極を作製することが可能である。

電極２０２および電極２０４が不活性材料からなる基質を含む場合には、熱型押し技術および注入成形技術は、基質材料がプラスチックであるときに特に、この発明の検査細片装置の製造に適している。基質材料は、電極および全体的に見て電気化学的検査細片装置に対して支持構造を与えるのに十分な剛性を有している。このような適切な材料は、ポリマー（プラスチック）およびシリコン、セラミック、ガラス等の非有機材料を含む。適切なポリマーは、例えば、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）；グリコール修飾ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴＧ）等のポリエステル；ポリエーテルイミド等のポリイミド；ポリカーボネート；セロファン（再生セルロース）；ポリフッ化ビニル、過フルオロアルコキシフッ化エチレンポリエチレンコポリマー等のフッ化ポリマー；アイオノマー；ナイロン６、ナイロン６，６、ナイロン１１、ナイロン１２等のポリアミド；ポリエチレンおよびそのコポリマー；ポリスチレンおよびそのコポリマー；ポリプロピレンおよびそのコポリマー；ポリメチルペンテン；ポリ塩化ビニルおよびそのコポリマー；ポリスルホン；ポリ塩化ビニリデンおよびそのコポリマー；および無機物またはナノ粒子で強化されたポリマー合成物を含む。基質に好適な材料はマイラー（Mylar）プラスチックフィルムである。

熱型押し加工では、約２５μｍ乃至約６５０μｍの範囲の厚さ、通常は約５０μｍ乃至約６２５μｍの範囲の厚さ、より通常では約７５μｍ乃至約６００μｍの範囲の厚さを有する適切な熱可塑性前駆体等の前駆材料は型押し装置内に配される。この場合には、上記装置は、皮膚穿刺要素の形態、しばしばそのネガ形態を有する金型を含むものである。上記前駆材料は、その後に、高温でかつ適切な圧縮力を印加された状態で上記金型によって圧縮される。通常、約２０℃乃至約１５００℃の範囲、通常は約１００℃乃至約１０００℃の範囲、より通常では約２００℃乃至約５００℃の範囲の温度で行なわれる。熱は、約０．１秒乃至１，０００秒の範囲、通常は約０．１秒乃至１００秒の範囲、より通常では約０．１秒乃至１０秒の範囲で加えられる。圧縮力は、約１ＧＰａ乃至約５０ＧＰａの範囲、通常は約１０ＧＰａ乃至約４０ＧＰａの範囲、より通常では約２０ＧＰａ乃至約３０ＧＰａの範囲で印加される。上記圧縮力は、約０．１秒乃至１００秒の範囲、通常は約０．１秒乃至１０秒の範囲、より通常では約０．１秒乃至１秒の範囲で印加される。熱および圧縮力は、同時または異なるタイミングで印加されてもよい。上記材料は冷却された後に、上記型押し装置から取り出され、この材料に対して後プロセスが行なわれてもよい。

次に、下部基質の上側および上部基質の下側には、真空スパッタリングまたはスクリーン印刷によって上記基質を覆う金属製の導電層が形成される。導電層は１つまたは複数の微細針２１２を覆うように拡張されてもよく、そういうものであるから、１つまたは複数の微細針２１２は関連した電極の部分として作用する。より詳細には、電気化学的バイオセンサに関する特定の実施の形態では、不活性な基質上に付着されて電極を形成する導電材料は、流路が延在している関連した皮膚穿刺要素の部分を含むサンプル流路上にも付着される。導電層に適した金属はパラジウム、金、白金、銀、イリジウム、ステンレス鋼およびこれらに類似したもの、あるいはイリジウムドープ酸化チタン等の金属酸化物、あるいは導電性カーボンインク等の炭素を含む。好適な実施の形態では、１つまたは複数の電極２０２の金属層は金であり、１つまたは複数の電極２０４の金属層はパラジウムである。追加の絶縁層は電極の精密に規定されたパターンで露出する上記導電層の上部に印刷されてもよい。

上記製造技術のいずれによっても、１つまたは複数の下部電極２０２は対向／参照電極として作用しかつ１つまたは複数の上部電極２０４は電気化学的セル内の作用電極として作用する。電極の製造後に、酸化還元試薬システムが１つまたは複数の下部電極２０２の反応領域２１０内に選択的に付着される。この酸化還元試薬システムの付着は、当業者に周知である溝コーティング、針コーティングあるいはインクジェット印刷技術で達成されてもよい。また、酸化還元試薬システムはサンプル抽出流路内に付着されてもよい。選択的には、電極２０２の導電層は、その後に、サンプル抽出流路を介してサンプル流体を反応領域２１０へ移送するのを容易にするために親水性試薬で処理されてもよい。適切な親水性試薬成分は、例えば、商品名プルオリニック（Pluorinic（商標））Ｆ６８を有するポリ（オキシエチレンーコーオキシプロピレン）ブロックポリマー、商品名アエロゾル（Aerosol（商標））ＯＴ １００％を有するジオクチルスルホコハク酸ナトリウム塩、商品名トリトン（TRITON（商標））Ｘ−１００を有するオクチルフェノキシポリエトキシ（９−１０）エタノール、商品名ツイーン（TWEEN（商標））２０を有するポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、商品名ツイーン（TWEEN（商標））８０を有するポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳＡ）を含む。他の実施の形態では、酸化還元試薬システムは、下部電極２０２の反応領域２１０に対応する位置にある上部電極２０４、すなわち導電層に同一の堆積技術によって付着されてもよい。他の実施の形態では、酸化還元試薬システムは両電極上、すなわち試薬が化学的に被覆された面が対向するように配された電極２０２および電極２０４上に付着されてもよい。

上述したように、電極２０２および電極２０４（およびこれらのウェブ）は両電極間に配されあるいはサンドイッチされたスペーサ層２０６またはウェブ構造間に配された上記スペーサ層のウェブによって分離されている。スペーサ層２０６は任意の都合のよい材料から製造されてもよい。ここで、適切な材料の代表例はポリエチレンテレフタラート、グリコール修飾ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴＧ）、ポリイミド、ポリカーボネートおよびこれらに類似したものを含む。スペーサ層２０６の両面は各電極に固着することを可能にする粘着性を有している。ウェブ系の製造方法における公知のプロセスによって、全三層は重ねられた関係で並べられ、互いに積層されてウェブ２００に組み付けられる。このウェブ２００は、その後に、検査細片装置２０１ごとに切り離される。

光度測定／比色的検査細片装置の製造
この発明の電気化学的検査細片装置を製造するために、上記で議論された多くの技術およびプロセスと同一の技術およびプロセスもまた、この発明の光度測定／比色的検査細片装置を製造するのに使用可能である。

ここに図１１乃至図１３を参照すると、光度測定／比色的検査細片装置の製造が記述されている。ウェブ２２０（図１３には組み立てられた状態で示されている）は、そのウェブ２２０の長さ方向に沿って左右に配列された状態で製造された複数の検査細片装置２２１を含むものである。このような検査細片装置２２１は、図６Ａおよび図６Ｂにおいて上述されたような金属基質構造を有している。しかしながら、この発明の製造技術もまた、図４Ａおよび図４Ｂにおいて上述されたような不活性材料基質を有する光度測定的検査細片装置に適用される。

ウェブ２２０は少なくとも三層のシート、すなわち金属基質シート２２２と、膜状シート２２４と、これら両シート間に配された両面粘着層２２６とから構成されている。両面粘着層２２６は、信号生成システムを含む光度測定的バイオセンサの基材領域２３０に位置合わせした切除部分２２８を有している。図６Ａおよび図６Ｂに示した微細針１２２と同様の構造を有するように示された複数の微細針２３２は、金属基質シート２２２から拡張しかつ金属基質シート２２２と面一となっている。金属基質シート２２２の一部および微細針２３２の近位部内には、各微細針２３２の開口部２３４内に貯留された流体を移送するための流路２３８が形成されている。光度測定的バイオセンサの基材２３６内への採取された流体の移送および分配を容易にする複数の副流路２３０は各流路２３８の両側から外側に延在している。

上述したように、金属基質シート２２２並びにこれに関連した微細針２３２は、金属で形成されているが、不活性材料で形成されてもよい。上記基質シート２２２が金属製である場合には、光化学的エッチング（ＰＣＥ）および微細打抜き加工は適切な製造技術である。電気化学的検査細片装置と同様に、上記基質に適した金属は、以下に限定されるものではないが、アルミニウム、銅、金、白金、パラジウム、イリジウム、銀、チタン、タングステン、炭素およびステンレス鋼を含む。上記金属シート２２２はエッチングプロセス用の薄い金属ベースを与えるもので、当該シートは約１０μｍ乃至約１，０００μｍの範囲、より典型的には約５０μｍ乃至約１５０μｍの範囲の厚さを有している。その後、フォトレジスト層は所望の金属ベースの片面または両面に塗布される。次に、リソグラフィ技術は、例えば流路２３８および副流路２３０を金属ベース上に形成するのに部分的にエッチングされるか、あるいは例えば微細針２３２内の開口部２３４を金属ベースに形成するのに完全にエッチングされるであろう幾何学的配置を正確に規定するのに用いられる。詳細には、上記金属ベースは、エッチングされるべきでない金属領域を保護しかつエッチングされるべき金属領域を露出させるために選択的にマスクされる。上記金属シート２２２に関する電気化学的溶解プロセスは、図８乃至図１０に示した電気化学的検査細片装置において上述したように、図１４に示したシート３００の構造を有するシートを製造するものである。

上記基質シート２２２が不活性基質材料で形成されるべき場合には、熱型押し技術および注入成形技術は、電気化学的検査細片装置の製造において上述したように、この発明の光度測定的検査細片装置の製造に使用可能である。基質材料は、電極および全体的に見て電気化学的検査細片装置に対して支持構造を与えるのに十分な剛性を有している。基質シートを製造するのに適した不活性材料は、以下に限定されるものではないが、例えばポリエチレンまたはポリプロピレン等のポリオレフィン類、ポリスチレンまたはポリエステル類を含む。

上記基質シート２２の製造後に、上述したような信号生成システムが基材２３０内に選択的に付着される。この信号生成システムの付着は当業者に周知である溝コーティング、針コーティングあるいはインクジェット印刷技術で達成されてもよい。また、信号生成システムはサンプル抽出流路２３８内に付着されてもよい。選択的には、基材２３０並びに流路２３８の表面は、その後に、サンプル抽出流路２３８を介してサンプル流体を基材２３０へ移送するのを容易にするために親水性試薬で処理されてもよい。

上述したように、基質シート２２２および膜状シート２２４は両面粘着層２２６によって分離されている。両面粘着層２２６は任意の都合のよい材料から製造されてもよい。ここで、適切な材料の代表例はポリエチレンテレフタラート、グリコール修飾ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴＧ）、ポリイミド、ポリカーボネートおよびこれらに類似したものを含む。スペーサ層２２６の両面は基質シート２２２および膜状シート２２４に固着することを可能にする粘着性を有している。基質シート２２２が不活性材料で形成される場合における実施の形態では、スペーサ層２２６は使用されない。代わりに、基質シート２２２に接触すべき膜状シート２２４の一面には粘着被覆層が施されており、これによって膜状シート２２４は基質シート２２２に固着することが可能になる。ウェブ系の製造方法における公知のプロセスによって、全ての層、すなわちこの場合には２つ、３つまたはそれ以上でもよいが、その全層は重ねられた関係で並べられ、互いに積層されてウェブ２３０に組み付けられる。このウェブ２３０は、その後に、光度測定的検査細片装置２２１ごとに切り離される。

キット
この発明の製造方法を実施するのに使用されるキットもまた、この発明によって与えられている。この発明のキットは少なくとも１つの検査細片装置、しばしば複数の検査細片装置を含むもので、複数の検査細片装置のうち、少なくとも１つの検査細片装置は少なくとも１つの皮膚穿刺要素を含むものである。また、キットは、使い捨てタイプの検査細片装置との使用が可能である再使用可能または使い捨てタイプの計測器を含む。複数の検査細片装置が与えられている場合には、これらの検査細片装置は１つの再使用可能または使い捨てタイプのカートリッジ内に一括して収容されてもよい。特定のキットは、種々のタイプの検査細片装置、例えば電気化学的および／または比色的検査細片装置を含めてもよい。このような種々の検査細片装置は同一または異なる試薬を含めてもよい。最後に、上記キットは、生理学的サンプル中に存在する特定成分の濃度を決定する際に、この発明の検査細片装置および計測器を使用するための指示をさらに含めてもよい。これらの指示は、キットにおける１つまたはそれ以上のパッケージ、ラベル挿入物、容器およびこれらに類似するものに存在してもよい。

上述した発明が生理学的サンプルを簡単に、迅速に、安全にかつ都合よく調達する方法を提供すると共に当該生理学的サンプル中に存在する特定成分の濃度を決定するものであることは上述した記述および議論から明白である。上述した発明は、使用の容易性と、検査時間の減少、効率および痛みの最小限化を含む多くの利点を与えるものである。そういうものであるから、この発明はその属する技術分野における十分なる貢献を表すものである。

この明細書で引用された全ての刊行物および特許は参照することによって、あたかも個々の刊行物または特許が参照によってこの明細書に組み込まれるように示されたかのように、この明細書に組み込まれている。任意の刊行物の引用は出願日前に開示されたものであり、この発明には先行する発明によって当該刊行物の日付を前にする権利が与えられていないことを認めるものとして解釈されるべきではない。

前述の発明は理解を明確にする目的で図面および例示によっていくらか詳細に記述されたが、特定の変更および修正がこの明細書に添付された請求項における意図および範囲から逸脱することなくなされ得ることは、この発明の教示に照らして当業者にとってすぐに明白である。

この発明の具体的な実施態様は以下の通りである。
（Ａ）
生理学的流体の特性を決定するバイオセンサと、該バイオセンサと一体化しかつ該バイオセンサから延在する少なくとも１つの微細針と、該微細針に前記バイオセンサから延在する流路とを含み、前記微細針はその幅寸法、径寸法または長さ寸法の実体部分を占有する開口部を含み、前記流路は前記微細針の開口部および前記バイオセンサと流体を介して連通している生理学的サンプル採取装置。
（１）バイオセンサは電気化学的構造を有している実施態様（Ａ）記載の検査細片装置。
（２）バイオセンサは少なくとも２つの電極を含むものであり、少なくとも１つの微細針は前記少なくとも２つの電極のうちの１つの平面的な拡張部である実施態様（１）記載の検査細片装置。
（３）微細針から延在する電極は基質材料上に形成された導電材料を含み、前記微細針は前記基質材料から形成されている実施態様（２）記載の検査細片装置。
（４）微細針は、前記導電材料から形成されている実施態様（３）記載の検査細片装置。
（５）微細針およびこれに関連した電極は一体構造で形成されている実施態様（２）記載の検査細片装置。

（６）バイオセンサは少なくとも２つの電極間に設けられたスペーサ層をさらに含むものである実施態様（２）記載の検査細片装置。
（７）検査細片は電極間に設けられた反応領域と少なくとも該反応領域内に含まれる酸化還元試薬システムとを含むものである実施態様（２）記載の検査細片装置。
（８）酸化還元試薬システムは流路の少なくとも一部に含まれている実施態様（Ａ）記載の検査細片装置。
（９）流路の近位部は反応領域内に存在している実施態様（Ａ）記載の検査細片装置。
（１０）バイオセンサは比色的構造を有している実施態様（Ａ）記載の検査細片装置。

（１１）バイオセンサは、内部に規定された基材領域を有する基質と、前記基材領域を被覆する膜とを含むものである実施態様（１０）記載の検査細片装置。
（１２）膜は多孔質である実施態様（１１）記載の検査細片装置。
（１３）膜は非多孔性の透明フィルムである実施態様（１１）記載の検査細片装置。
（１４）流路から延在しかつ該流路と流体を介して連通している複数の副流路をさらに含む実施態様（Ａ）記載の検査細片装置。

この発明は、従来の微細針よりも小さくおよび／または鋭利になって患者の痛みを軽減する先端部で、より多くの体液を利用することができる。また、体液の利用度が高まったことはサンプルの採取速度を速めるという結果を齎すことになる。

この発明の実施の一形態による電気化学的検査細片装置の上部構成を示す分解斜視図である。 図１に示した電気化学的検査細片装置の下部構成を示す部分分解斜視図である。 図１および図２に示した組立てられた電気化学的検査細片装置の構成を示す斜視図である。 図４Ａはこの発明の実施の一形態による比色または光度測定的検査細片装置の構成を示す分解斜視図である。図４Ｂは図４Ａに示した組立てられた比色または光度測定的検査細片装置の構成を示す斜視図である。 この発明の他の実施の形態による皮膚穿刺要素を有する電気化学的検査細片装置の構成を示す斜視図である。 図６Ａは図５に示した皮膚穿刺要素を有するこの発明の他の実施の形態による比色または光度測定的検査細片装置の構成を示す分解斜視図である。図６Ｂは図６Ａに示した組立てられた比色／光度測定的検査細片装置の構成を示す斜視図である。 計測器とこの計測器によって受け入れられるように構成された検査細片装置とを含むこの発明のシステムを示す斜視図である。 この発明の方法によって製造された電気化学的検査細片装置のウェブの上部構成を示す分解斜視図である。 図８に示したウェブの下部構成を示す分解斜視図である。 図８および図９に示した組立てられたウェブの構成を示す斜視図である。 この発明の方法によって製造された比色／光度測定的検査細片装置のウェブの上部構成を示す分解斜視図である。 図１１に示したウェブの下部構成を示す分解斜視図である。 図１１および図１２に示した組立てられたウェブの構成を示す斜視図である。 図８乃至図１３に示したウェブで使用されるウェブ層の構成を示す平面図である。

符号の説明

２ 検査細片装置
３ 下部電極
４ 基質
５ 上部電極
６ 微細針（皮膚穿刺要素）
８ 導電層
９ 反応領域
１０ 流路
１０ａ 近位端
１０ｂ 遠位端
１２ スペーサ層
１４ 酸化還元試薬システム
１５ 副流路
１６ 導電層
１８ 基質
２０ 凹み
２２ 開口部
２４ 微細針の先端部
４０ 計測器
４２ ハウジング
４４ ディスプレイ
４６ レバー
４８ 押下げボタン
５０ ボタン
５２ ボタン
５４ 圧力センサ
５６ ハウジングの遠位部
５８ 圧力リング
６０ 検査細片装置
６２ 第１の端部
６４ 微細針
６６ 第２の端部
６８ 穴
７０ 検査細片受け入れ機構
７２ 圧力センサインジケータ
８０ 比色検査細片装置
８２ 基質
８４ 基材
８５ 上部透明層
８６ 微細針（皮膚穿刺要素）
８８ 流路
８８ａ 近位端
９０ 開口部
９２ 微細針の先端部
９４ 凹み
９６ 副流路
１００ 検査細片装置
１０２ 微細針（皮膚穿刺要素）
１０４ 開口部
１０６ 微細針の先端部
１０８ 流路
１１０ 開口部
１１２ａ 側壁
１１２ｂ 側壁
１２０ 検査細片装置
１２２ 微細針（皮膚穿刺要素）
１２４ 開口部
１２６ 微細針の先端部
１２８ 流路
１３０ 開口部
１３２ａ 側壁
１３２ｂ 側壁
１４０ 基質
１４２ 膜
１４４ 両面粘着層
１４８ 基材
１５０ 切除部分
２００ ウェブ
２０１ 検査細片装置
２０２ 下部電極
２０４ 上部電極
２０６ スペーサ層
２０８ 切除部分
２１０ 反応領域
２１２ 微細針
２１４ 流路
２１６ 副流路
２２０ ウェブ
２２１ 検査細片装置
２２２ 金属基質シート
２２４ 膜状シート
２２６ 両面粘着層
２２８ 切除部分
２３０ 副流路
２３２ 微細針（皮膚穿刺要素）
２３４ 開口部
２３６ 基材
２３８ 流路
３００ シート
３０２ 微細針（皮膚穿刺要素）
３０４ 流体移送流路
３０６ 副流路
３０８ 切除部分
３１０ 領域
３１２ 空間規定構造

Claims (11)

1. 電気化学的構造を有しており、生理学的流体の特性を決定するバイオセンサと、
   前記バイオセンサと一体化しかつ前記バイオセンサから延在する少なくとも１つの微細針であって、前記微細針の幅寸法、径寸法または長さ寸法の一部を占有する開口部を含む少なくとも１つの微細針と、
   前記バイオセンサから前記微細針に延在する流路であって、前記微細針の開口部および前記バイオセンサと流体連通している流路と
   を有する検査細片装置であって、
   前記バイオセンサは少なくとも部分的に互いに向かい合っている、間隔を開けて配された２つの電極を有し、前記流路の少なくとも一部は前記２つの電極の間に配されており、
   前記少なくとも１つの微細針は、前記２つの電極のうちのいずれか一方の電極の平面的な拡張部である、検査細片装置。
2. 前記微細針から延在する前記電極は基質材料上に形成された導電材料を含み、前記微細針は前記基質材料から形成されている請求項１に記載の検査細片装置。
3. 前記微細針は、さらに前記導電材料から形成されている請求項２に記載の検査細片装置。
4. 前記微細針およびこれに関連した前記電極は一体構造で形成されている請求項１から３のいずれか一つに記載の検査細片装置。
5. 前記バイオセンサは前記２つの電極間に設けられたスペーサ層をさらに含む請求項１から４のいずれか一つに記載の検査細片装置。
6. 前記２つの電極のうち少なくとも１つの電極は、反応領域を有している請求項１から５のいずれか一つに記載の検査細片装置。
7. 前記反応領域の少なくとも一部は前記２つの電極の間に配されている請求項６に記載の検査細片装置。
8. 前記検査細片は前記電極間に設けられた反応領域と少なくとも前記反応領域内に含まれる酸化還元試薬システムとを含む請求項１から７のいずれか一つに記載の検査細片装置。
9. 前記酸化還元試薬システムは前記流路の少なくとも一部に含まれている請求項８記載の検査細片装置。
10. 前記流路の近位部は前記反応領域内に存在している請求項６から９のいずれか一つに記載の検査細片装置。
11. 前記流路から延在しかつ前記流路と流体連通している複数の副流路をさらに含む請求項１から１０のいずれか一つに記載の検査細片装置。

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