JP4471722B2 - 夏用の皮膚外用剤 - Google Patents

Description

本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、医薬部外品に好適な皮膚外用剤に関する。

アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸−２−グルコシド或いはそれらの塩は、化粧料分野に於いては、安全性の極めて高いメラニン産生抑制剤として、主として医薬部外品の分野で使用されている（例えば、非特許文献１を参照）。しかしながら、これらの主たる作用機作はアスコルビン酸構造によるものであり、アスコルビン酸の薬効がその上限となっている。確かにアスコルビン酸は、使用歴が長い美白剤であり、その有効性も良く知られているが、アスコルビン酸では対応できない色素異常症が多数存在することも確かである。例えば、炎症に引き続いて生じる色素沈着に対しては、アスコルビン酸類は有効性が低いと言われている。その一方、美白剤の分野に於いては、例えば、ＢＳＥ等の懸念の否定できないプラセンタエキス、発癌性の懸念が存し、使用が制限されているコウジ酸の如く、安全性の問題との絡みが多く、安全性に優れるアスコルビン酸類の美白作用を高めることは有意義なことと認識されている。この様な背景から、種々の生薬エキスとアスコルビン酸類を組み合わせて、アスコルビン酸類の美白作用を高める試みが為されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４を参照）。しかしながら、これらの技術においても充分にアスコルビン酸の美白効果を高めることは出来ていない。又、本発明の必須構成要素であるセンタウレイジンの基源となりうる植物の抽出物とアスコルビン酸類との組合せも知られている（例えば、特許文献５、特許文献６、特許文献７を参照）。しかしながら、この様な技術でも充分にアスコルビン酸の美白効果を高めることは出来ない。尚、センタウレイジンは、文献公知の化合物であり、ヤグルマソウ等の種々のキク科の植物の植物体に含有されることは既に知られている（例えば、非特許文献２、非特許文献３を参照）。又、マメ科クジンとアスコルビン酸類を組み合わせる技術も既に知られている（例えば、特許文献８、特許文献９、特許文献１０を参照）。この様な技術においても、充分にアスコルビン酸類の美白作用を充分に高めることは出来ない。尚、ソフォラフラバノンＧについては、マメ科クジンに含有されていることが既に知られている。又、チロシナーゼ阻害作用を有していることも知られている（
例えば、非特許文献４を参照）。ソフォラフラバノンＧについては、抗菌作用、α−ＭＳＨ抑制作用等が存することが知られている（例えば、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４を参照）。

一方、皮膚外用剤において、１）マメ科クジン（Sophora flavescens）の抽出物中の成分であるソフォラフラバノンＧと、２）ヤロー（Achilea millefolium）、ヤグルマソウ（Centaurea cyanus）、タンジー（Tanacetum parthenium）、ロシアヤグルマギク（Acroptilon repens）、ヤーコン（Smallanthus sonchifolius）、マカ（Lepidium meyenii）及びステビア（Eupatorium rebaudianum）から選択される１種又は２種以上の抽出物中の成分であるセンタウレイジンと、３）アスコルビン酸及び／又はその誘導体とを含有するものは、全く知られていないし、この様な構成により、アスコルビン酸類のメラニン産生抑制効果が著しく高められることも知られていない。

特開２００３−３００８５８号公報 特開２００３−１６０４６１号公報 特開２００３−９５９５１号公報 特開２００４−７５７６４号公報 特開２００２−１２８６８２号公報 特開２００２−６０３３６号公報 特開２００２−１２８６５０号公報 特開２００３−９５８５２号公報 特開２００１−２２０３４７号公報 特開平０８−７３３７２号公報 特開平０８−７３３６４号公報 特開２０００−４４４８１号公報 特開２００１−２２０３４７号公報 特開２００３−９５８５２号公報 武田克之ら監修「化粧品の有用性」薬事日報社２００１年３月３１日刊 Katerina V. et. al. , Biomed. Papers, 147(2), 119-130, 2003 Frank R. Stermitz et. al. , Phytochemistry64(2003), 493-497 Soo J. Kim et. al. , Biol., Pharm., Bull., 26(9), 1348-1350, (2003)

本発明は、この様な状況下為されたものであり、アスコルビン酸類のメラニン産生抑制効果を充分に高める技術を提供することを課題とする。

この様な状況に鑑みて、本発明者らは、アスコルビン酸類のメラニン産生抑制効果を充分に高める技術を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、１）マメ科クジン（Sophora flavescens）の抽出物中の成分であるソフォラフラバノンＧと、２）ヤロー（Achilea millefolium）、ヤグルマソウ（Centaurea cyanus）、タンジー（Tanacetum parthenium）、ロシアヤグルマギク（Acroptilon repens）、ヤーコン（Smallanthus sonchifolius）、マカ（Lepidium meyenii）及びステビア（Eupatorium rebaudianum）から選択される１種又は２種以上の抽出物中の成分であるセンタウレイジンと、３）アスコルビン酸及び／又はその誘導体とを含有する皮膚外用剤が、その様な特性を有していることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
（１）１）ソフォラフラバノンＧ（Sophoraflavanone G）及び／又はその塩０．０１〜１質量％と、２）センタウレイジン（Centaureidine）及び／又はその塩０．００１〜１質量％と、３）アスコルビン酸及び／又はその誘導体とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。

ソフォラフラバノンＧ

センタウレイジン

（２）前記ソフォラフラバノンＧを、マメ科クジン(Sophora flavescens)のアルコール抽出物を、酢酸エチルと水で液液抽出し、酢酸エチル相を濃縮した後、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーで分画精製した分画物として含有することを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）前記センタウレイジンを、ヤロー(Achilea millefolium)、ヤグルマソウ（Centaur
ea cyanus）、タンジー（Tanacetum parthenium）、ロシアヤグルマギク（Acroptilon repens）、ヤーコン(Smallanthus sonchifolius)、マカ(Lepidium meyenii)及びステビア(Eupatorium rebaudianum)から選択される１種又は２種以上のアルコール抽出物を、酢酸エチルと水で液液抽出し、酢酸エチル相を濃縮した後、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーで分画精製した分画物として含有することを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）前記アスコルビン酸及び／又はその誘導体が、アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸−２−グルコシド及びその塩から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする、（１）〜（３）何れかに記載の皮膚外用剤。
（５）更に、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、（１）〜（４）何れかに記載の皮膚外用剤。

本発明によれば、アスコルビン酸類のメラニン産生抑制効果を充分に高める技術を提供することができる。

（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるソフォラフラバノンＧ
本発明の皮膚外用剤は、ソフォラフラバノンＧ及び／又はその塩を含有することを特徴とする。ソフォラフラバノンＧ及び／又はその塩は０．０１〜１質量％、より好ましくは０．０５〜０．５質量％含有される。ソフォラフラバノンＧは、クジンの植物体の乾燥物１ｋｇ中に、１０〜５０ｍｇが含有されており、水などを抽出溶媒に使用するとこの成分は溶出しにくく、通常エタノールなどで抽出を行い、溶媒を除去すると０．０１〜０．０５質量％のソフォラフラバノンＧを含有するアモルファスが得られる。かかる抽出物を酢酸エチルと水で液液抽出し、酢酸エチル相を濃縮することにより、０．１〜１質量％のソフォラフラバノンＧを含むアモルファスが得られる。更に、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒クロロホルム、クロロホルム・メタノール混液）で分画精製することにより、ソフォラフラバノンＧを３０〜５０質量％含有する分画を得ることが出来る。クジンからエタノールで抽出を行うにあたり、使用する植物体の部位としては、根茎が特に好ましく例示できる。抽出は、植物体を細切等して、細かくし、これに１〜１０質量倍の溶媒を加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間、適宜攪拌を加えて浸漬すればよい。その後、室温まで冷却し、所望により濾過で不溶物を除去した後、減圧濃縮することにより、アモルファスが得られる。このものの分画精製にあたっては、その状況を薄層クロマトグラフィー等でチェックしながら行うことが好ましく、このものは展開溶媒をクロロホルム(９５容量部)とメタノール(５容量部)の混液とした場合、Ｒｆ０．１程度のところにスポットして現れる。

＜製造例１＞
マメ科クジンの根茎の乾燥物１ｋｇを細切し、これに１０ｌのエタノールを加え、３時間、攪拌下、加熱還流し、室温まで冷却後、減圧濃縮した。このものに２ｌの水と２ｌの酢酸エチルとを加え、可溶化し、液液抽出を行った。酢酸エチル相を取り、濃縮し、１０５ｇのアモルファスを得た。このものの中に含まれるソフォラフラバノンＧを定量したと
ころ、０．９質量％であった（ＯＤＳカラム４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、カラム温度４０℃、溶出溶媒３０％アセトニトリル水溶液、流速１ｍｌ／分、検知紫外部２２０ｎｍ、標準物質を用いた絶対検量線による定量）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム、クロロホルム・メタノール混液を溶出溶媒）で精製したところ、３８質量％のソフォラフラバノンＧを含有するアモルファスが１．２ｇ得られた。

（２）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるセンタウレイジン
本発明の皮膚外用剤は、センタウレイジンを含有することを特徴とする。センタウレイジン（Centaureidine）及び／又はその塩は０．００１〜１質量％、より好ましくは０．０５〜０．５質量％含有される。センタウレイジンはキク科の植物全般にわたって、その植物体に極少量含有されるイソフラバノンであるが、ヤロー（Achilea millefolium）、ヤグルマソウ（Centaurea cyanus）、タンジー（Tanacetum parthenium）、ロシアヤグルマギク（Acroptilon repens）、ヤーコン（Smallanthus sonchifolius）、マカ（Lepidium meyenii）或いはステビア（Eupatorium rebaudianum）に比較的高濃度含有される。その含有される割合は、本発明者の検討によれば、植物体１ｋｇあたり１〜３ｍｇである。これらの植物体より、本発明の皮膚外用剤に好適な量のセンタウレイジンを含有する分画を得るためには、キク科の植物をエタノールやイソプロパノールなどのアルコールを溶媒として抽出し、アルコール抽出物を得、これより溶媒を除去した後、残査を酢酸エチルと水で液液抽出し、酢酸エチル相を取り、これを濃縮した後、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーで分画精製することが好ましく例示できる。前記アルコール抽出は、植物体乃至はそれを細切等した加工物１質量部に、溶媒１〜２０質量部を加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間、所望により、攪拌などを加え、浸漬し、濾過などにより不溶物を除去した後、減圧溜去等により濃縮すれば良い。この様な抽出物の溶媒除去物には、０．０００３〜０．００３質量％のセンタウレイジンを含有する。かかる抽出物の溶媒除去物を酢酸エチルと水とで液液抽出を行い、酢酸エチル相を取り、これより溶媒を除去することにより、センタウレイジンを０．０２〜０．１質量％含有する分画を得ることが出来る。更に、このものをシリカゲルを充填したカラムにチャージし、クロロホルム、クロロホルムとメタノールの混合液（クロロホルム：メタノール＝９９：１→７０：３０）で１ｍｌずつ画分を取りながら溶出させ、分画を薄層クロマトグラフィーで確認し、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで、展開溶媒をクロロホルムに用い、Ｒｆが０．１５程度のスポットの分画を集め、溶媒を溜去すると、センタウレイジンを８〜１５質量％含有する分画が得られる。分画中のセンタウレイジン量は、ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、カラム温度４０℃、溶出溶媒４０％アセトニトリル水溶液、流速１ｍｌ／分、検知紫外部２２０ｎｍ）で標準物質を用いた絶対検量線法により定量出来る。以下に、製造例を示す。

＜製造例２＞
ヤローの地上部の乾燥物５ｋｇを細切し、これに１０ｌのエタノールを加え、攪拌下３時間加熱還流し、室温まで冷却した後、濾過して不溶物を除去し、減圧濃縮し、アモルファス状の抽出物５２７ｇを得た。このものをＨＰＬＣで分析したところ、０．０１９質量％のセンタウレイジンを含有することが判明した。このものに、２ｌの酢酸エチルと２ｌの水を加え、液液抽出を行い、酢酸エチル相を取り、減圧溜去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム、クロロホルム・メタノール混液を溶出溶媒）で精製したところ、１２質量％のセンタウレイジンを含有するアモルファスを７．８ｇ得た。

＜製造例３＞
ヤローをヤグルマソウに変え、製造例２と同様に処理し、１４質量％のセンタウレイジンを含有するアモルファスを２．５ｇ得た。

＜製造例４＞
ヤローをタンジーに変え、製造例２と同様に処理し、１１質量％のセンタウレイジンを含有するアモルファスを１．１ｇ得た。

＜製造例５＞
ヤローをロシアヤグルマギクに変え、製造例２と同様に処理し、１５質量％のセンタウレイジンを含有するアモルファスを０．９ｇ得た。

＜製造例６＞
ヤローをヤーコンの根茎に変え、製造例２と同様に処理し、１０質量％のセンタウレイジンを含有するアモルファスを１．３ｇ得た。

＜製造例７＞
ヤローをステビアの根茎に変え、製造例２と同様に処理し、９質量％のセンタウレイジンを含有するアモルファスを１．６ｇ得た。

（３）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるアスコルビン酸類
本発明の皮膚外用剤は、アスコルビン酸及び／又はその誘導体とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤に用いることの出来るアスコルビン酸の誘導体としては、アスコルビン酸の塩、アスコルビン酸リン酸エステルとその塩、アスコルビン酸−２−グルコシドのようなアスコルビン酸の配糖体及びその塩などが好適に例示できる。これらの塩としては、通常医薬部外品、化粧料、皮膚外用医薬などで使用されているものであれば特段の限定無く使用することが出来、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。本発明の皮膚外用剤に於いては、かかる塩は唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。本発明の皮膚外用剤に於いて、アスコルビン酸及びその誘導体として好ましいものは、アスコルビン酸−２−グルコシド及び／又はその塩が例示できる。本発明の皮膚外用剤に於ける、かかるアスコルビン酸及び／又はその誘導体の好ましい含有量は、総量で、皮膚外用剤全量に対して、０．１〜１０質量％であり、より好ましくは１〜５質量％である。これは、少なすぎるとアスコルビン酸類のメラニン産生抑制作用が損なわれる場合が存し、多すぎても効果が頭打ちになる場合が存するからである。

（４）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分含有し、アスコルビン酸類のメラニン産生抑制作用を高め、炎症に伴う色素異常をも著しく予防、改善する作用を有する。又、副次的効果として、炎症が鎮静した後、或いは、色素異常が改善された後、皮膚表面状態も著しく改善し、皮膚バリア機能が改善し、経皮的水分散逸量の増加が抑制される。本発明の皮膚外用剤に於いては、本発明の効果をより明確にさせることが出来ることから、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上を含有することが好ましい。かかる成分は、医薬部外品の有効成分として知られている成分であり、グリチルリチン酸及び／又はその塩としては、グリチルリチン酸ジカリウムが好ましく、グリチルレチン酸アルキル及び／又はその塩としては、グリチルレチン酸ステアリルが好ましい。かかる成分の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０５〜０．５質量％である。このものを含有させることにより、日焼け直後などに本発明の皮膚外用剤を投与した場合に於いて、より速やかに炎症を抑え、予後をよりよくし、色素沈着などの悪化の予防効果が増大する。

本発明の皮膚外用剤に於いては、前記の成分以外に、通常化粧料や皮膚外用医薬で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類、流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキシレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類、グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸，ローカストビーンガム，サクシノグルカン，カロニン酸，キチン，キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等の増粘剤、表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類、表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類、レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩，ビタミンＢ6トリパルミテート，ビタミンＢ6ジオクタノエート，ビタミンＢ2又はその誘導体，ビタミンＢ12，ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール，β−トコフェロール，γ−トコフェロール，ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類などが好ましく例示できる。これらを常法に従って処理することにより、本発明の皮膚外用剤は製造することが出来る。

かくして得られた本発明の皮膚外用剤は、アスコルビン酸類の持っているメラニン産生抑制作用がより高められており、炎症後に生じる色素異常をも改善できる。本発明の皮膚外用剤は、医薬部外品を含む化粧料、皮膚外用医薬の何れにも適用できるが、アスコルビン酸類が、医薬部外品のメラニン産生抑制作用を発揮する成分としての有効成分に分類されていることから、医薬部外品に適用することが好ましい。これは、医薬部外品に於ける、使用態様を明確に表示し、又、使用者がその使用態様を明確に意識する状況下で使用する形態が、その効果発現に特に好ましいからである。又、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上も含有する場合には、これらの抗炎症作用に起因する、医薬部外品の有効成分としての性格を利用して、抗炎症作用の医薬部外品とすることも可能であり、好ましい。即ち、本発明の皮膚外用剤は、表示に於いて、メラニン産生を抑制する作用及び／又は炎症を鎮める作用を訴求した医薬部外品である旨の表示と、その使用方法に於いて、適量を取り、シミや色素沈着の気になる部位、或いは、軽い炎症のある部位にカット綿などに含ませ、それを軽く擦過、押し当て動作により、塗布して使用される旨と、前記塗布により、シミや色素沈着を改善する旨、或いは、炎症を鎮める旨の表示と、前記操作により、ひりひり感や火照り感を感じた場合には直ちに使用を止める旨の表示を構成としている医薬部外品に適用することが好ましい。

以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明が、かかる実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。

以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である医薬部外品（乳液：抗炎症作用とメラニン産生抑制作用を訴求）を作成した。即ち、イ、ロ、ハの成分をそれぞれ秤取り、８０℃に加熱し、攪拌下イに徐々にロを加えて乳化し、更に続けてハを加え中和し、攪拌冷却し、乳液１を得た。

イ）
ベヘニルアルコール ０．５質量％
セチルイソオクタネート ２ 質量％
スクワラン ８ 質量％
ジメチコン ２ 質量％
ソルビタンセスキステアレート １．５質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸 １ 質量％
セチルステアレート ０．５質量％
ベヘン酸 ０．５質量％
グリチルレチン酸ステアリル ０．１質量％
ロ）
１，３−ブタンジオール ５ 質量％
グリセリン ５ 質量％
１，２−ペンタンジオール ５ 質量％
水 ５０ 質量％
アスコルビン酸−２−グルコシド ２ 質量％
カルボキシビニルポリマー ０．３質量％
製造例１のアモルファス ０．５質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．１９質量％）
製造例２のアモルファス ０．５質量％
（センタウレイジン０．０６質量％）
ハ）
水 １７ 質量％
水酸化カリウム ０．６質量％

＜試験例１＞
乳液１について、５名のパネラーを用い、色素沈着抑制効果を調べた。即ち、背部に２ｃｍ×３ｃｍの部位を６つ作成し、予め求めておいたＭＥＤ（最少紅斑形成照射量）の３倍の紫外線（光源：ＳＥランプ）を照射し、照射後５分に検体を塗布した。その後、１日１回、全１４回塗布を行った。検体としては、乳液１、乳液１の製造例１のアモルファスを水に置換した比較例１、乳液１の製造例２のアモルファスを水に置換した比較例２、乳液１の製造例１のアモルファスと製造例２のアモルファスとを水に置換した比較例３を用いた。その他に照射のみを行う照射コントロールと、照射も検体投与も行わない無処置コントロールも設けた。最終処置の７日後に部位の色と経皮的散逸水分量（ＴＥＷＬ）とストリッピング法により採取した角層細胞の平均面積とを測定した。結果を表１に示す。尚、色差は無処置コントロールの部位に対するΔＬ値として測定した。この表より、本発明の皮膚外用剤では、ソフォラフラバノンＧとセンタウレイジンの併用効果により、アスコルビン酸類の美白効果が著しく増強していることが判る。又、副次的効果としてこれらの組合せの効果により、角層細胞の面積が増大し、バリア機能が向上していることが判る。

以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液２〜６（医薬部外品：抗炎症作用とメラニン産生抑制作用を訴求）を作成し、試験例１に準じて評価を行った。結果を表２に示す。製造例３〜７のアモルファスを用いても、製造例２のアモルファスと同様の効果が存することが判る。

イ）
ベヘニルアルコール ０．５質量％
セチルイソオクタネート ２ 質量％
スクワラン ８ 質量％
ジメチコン ２ 質量％
ソルビタンセスキステアレート １．５質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸 １ 質量％
セチルステアレート ０．５質量％
ベヘン酸 ０．５質量％
グリチルレチン酸ステアリル ０．１質量％
ロ）
１，３−ブタンジオール ５ 質量％
グリセリン ５ 質量％
１，２−ペンタンジオール ５ 質量％
水 ５０ 質量％
アスコルビン酸−２−グルコシド ２ 質量％
カルボキシビニルポリマー ０．３質量％
製造例１のアモルファス ０．５質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．１９質量％）
表２のアモルファス ０．５質量％
ハ）
水 １７ 質量％
水酸化カリウム ０．６質量％

以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液７（医薬部外品：抗炎症作用とメラニン産生抑制作用を訴求）を作成し、試験例１に準じて評価を行った。結果を表４に示す。センタウレイジンの好ましい含有量は０．００１質量％以上であることが判る。

イ）
ベヘニルアルコール ０．５質量％
セチルイソオクタネート ２ 質量％
スクワラン ８ 質量％
ジメチコン ２ 質量％
ソルビタンセスキステアレート １．５質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸 １ 質量％
セチルステアレート ０．５質量％
ベヘン酸 ０．５質量％
ロ）
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１質量％
１，３−ブタンジオール ５ 質量％
グリセリン ５ 質量％
１，２−ペンタンジオール ５ 質量％
水 ５０ 質量％
アスコルビン酸−２−グルコシド ２ 質量％
カルボキシビニルポリマー ０．３質量％
製造例１のアモルファス ０．５質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．１９質量％）
製造例２のアモルファス ０．０１質量％
（センタウレイジン０．００１質量％）
ハ）
水 １７．４９質量％
水酸化カリウム ０．６質量％

以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液８（医薬部外品：抗炎症作用とメラニン産生抑制作用を訴求）を作成し、試験例１に準じて評価を行った。結果を表５に示す。ソフォラフラバノンＧの好ましい含有量は０．０１質量％以上であることが判る。

イ）
ベヘニルアルコール ０．５質量％
セチルイソオクタネート ２ 質量％
スクワラン ８ 質量％
ジメチコン ２ 質量％
ソルビタンセスキステアレート １．５質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸 １ 質量％
セチルステアレート ０．５質量％
ベヘン酸 ０．５質量％
ロ）
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１質量％
１，３−ブタンジオール ５ 質量％
グリセリン ５ 質量％
１，２−ペンタンジオール ５ 質量％
水 ５０ 質量％
アスコルビン酸−２−グルコシド ２ 質量％
カルボキシビニルポリマー ０．３質量％
製造例１のアモルファス ０．０３質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．０１質量％）
製造例２のアモルファス ０．５質量％
（センタウレイジン０．０６質量％）
ハ）
水 １７．４７質量％
水酸化カリウム ０．６質量％

本発明は、抗炎症或いはメラニン産生抑制を訴求した医薬部外品に好適に適用される。

Claims (5)

1. １）ソフォラフラバノンＧ（Sophoraflavanone G）及び／又はその塩０．０１〜１質量％と、２）センタウレイジン（Centaureidine）及び／又はその塩０．００１〜１質量％と、３）アスコルビン酸及び／又はその誘導体とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
   

   

   ソフォラフラバノンＧ
   

   

   センタウレイジン
2. 前記ソフォラフラバノンＧを、マメ科クジン(Sophora flavescens)のアルコール抽出物を
   酢酸エチルと水で液液抽出し、酢酸エチル相を濃縮した後、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーで分画精製した分画物として含有することを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
3. 前記センタウレイジンを、ヤロー(Achilea millefolium)、ヤグルマソウ（Centaurea cyanus）、タンジー（Tanacetum parthenium）、ロシアヤグルマギク（Acroptilon repens）、ヤーコン(Smallanthus sonchifolius)、マカ(Lepidium meyenii)及びステビア(Eupatorium rebaudianum)から選択される１種又は２種以上のアルコール抽出物を酢酸エチルと水で液液抽出し、酢酸エチル相を濃縮した後、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーで分画精製した分画物として含有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
4. 前記アスコルビン酸及び／又はその誘導体が、アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸−２−グルコシド及びその塩から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の皮膚外用剤。
5. 更に、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載の皮膚外用剤。