JP4462818B2 - 生体接着性薬物送達系 - Google Patents
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Description
(発明の背景)
(発明の分野)
本発明は、膣腔への治療上有効な物質の送達の調整に適切な、前記治療上有効な物質に関連する治療可能性を至適化する新規の本質的に中性pHの膣用薬物送達系に関する。膣用薬物送達系は、2つの相、内部水溶性相および外部非水溶性相またはフィルムを有する小球を有する本質的に中性pHの乳濁液を含み、前記内部水溶性相は治療上有効な薬物を含む。膣用薬物送達系の1つの新規の態様は、内部水溶性相が等張性、高張性、低張性である酸性緩衝化相を含むことである。本発明は、さらに、これらの薬物送達系を使用した膣障害の治療法に関する。
【0002】
(関連技術の説明)
主要な医学分野の1つは、疾患の診断、予防、緩和、治療、および治癒ならびに受胎の予防または促進のための女性の生殖系の管理である。通常、これには、膣腔およびその周囲への有効成分の直接的送達が含まれる。
【0003】
膣腔は疾患および感染の標的となる条件におかれるので、このような薬剤の送達に影響を与える系は、通常ゲル、フォーム、クリーム、座剤、および迅速に溶解する錠剤の形態である。これらの送達系は、処方および製造法に関係なく、3時間以上膣腔内で徐放する様式で有効成分を送達させる能力において幾らか困難を有する。有効成分を長期間この領域に送達するのは非常に困難である。
【0004】
膣腔は、流動物が4.5から5.5の酸性pH範囲となる分泌腺を含む水性環境を示す。膣環境は、温かく、湿度が高く、暗所であるため、細菌、真菌、酵母、および他の微生物の増殖を助長する。さらに、その物理的構造は、月経による細胞片および性交由来の残留精液、望ましくない細菌、真菌、酵母、および他の微生物の入り口である。膣腔はまた、性交またはタンポンの挿入などの著しい物理的変形に供される。
【0005】
医薬品としての質を有する有効成分が開発されており、膣腔の苦痛の治療および受胎の予防における使用が承認されている。これらの有効成分には、殺真菌薬、殺精子剤などが含まれる。しかし、公知の送達系は不十分であるのでこれらの薬剤が最適な潜在的有効性を達成することは困難であった。現在承認されている系または膣腔での使用が適切である系でさえ長時間の薬学的に有効な薬剤の放出にはいくらか困難がある。これは、酸性化剤および消臭剤などの審美用の系についても真である。
【0006】
現在膣送達系として使用されている多数のゲル、フォーム、クリーム、座剤、および錠剤は、膣腔挿入直後に分解され、膣壁への生体接着性は最小である。これは、水への混和性および/または37℃(体温)での物理的安定性の欠如によると考えられている。したがって、有効成分の急速且つ非制御の有効成分の放出のためにこれらは有効性が制限される。さらに、従来の投薬形態ではしばしば漏出したり、滴り落ちたりする。この急速な漏出を最小にするために、ほとんどの従来の投薬形態は、就寝直前のうつ伏せ状態の患者に投与されている。
【0007】
放出調節系により、有効成分が所定の様式で作用部位、吸収部位、または使用部位に送達される。これは、所望の有効成分レベルを達成するために頻繁な反復投与が必要な従来の速放系とは対照的である。放出調節系の利点は、膣腔中の薬物レベルが一定の比率に維持されるので従来の系よりも1日あたりの投薬回数が少ないことである。さらに、従来の徐放系は、病態の治療に必要な総日数に影響を与えない。
【0008】
乳濁液は、放出調節薬物送達系の調製に有用であり得る。乳濁液は、一般に、自由エネルギーの高い保護バリアを有する。特に、水:油の比が比較的高く、且つ自由エネルギーの高い乳濁液は、当該分野で高内部相乳濁液(High Internal Phase Emulsion)(「HIPE」)として公知である。HIPEは、燃料、液剤散布、繊維の印刷、食品、家庭用および工業用洗浄、化粧品および薬物、ならびに消火器などの種々の用途で使用される。HIPEはまた、フォーム型の高分子材料の製造に使用されている。例えば、米国特許第3,988,508号(「Lissant」)および同第5,189,070号(「Brownscombeら」)(それぞれ、その全体が本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。
【0009】
公知のHIPEの最も顕著な特徴は、この乳濁液は典型的には胃腸管および/または消化管で分解されて内部相エネルギーを喪失し、乳濁液が癒着して粘膜上で連続的フィルムになることである。
【0010】
医薬品送達用のいくつかの徐放性乳濁液が当該分野で公知である。例えば、その全体が本明細書中で参考として援用される米国特許第5,298,246号(「Yanoら」)は、経口投与用の親油性薬物の吸収性を改良するための油−水乳濁液を開示している。リン酸ナトリウム等張緩衝液(pH7.0)の添加によって乳濁液を安定性を保持する。
【0011】
その全体が本明細書中で参考として援用されている、米国特許第5,622,657号(「Takadaら」)は、長時間放出型微粒子調製物の製造法を開示している。これらの調製物には、水−油型乳濁液を含み、膣内投与することができる。
【0012】
その全体が本明細書中で参考として援用される、米国特許第5,733,939号(「Fuhrmanら」)は、膣粘膜を含む粘膜炎症の治療用の従来の薬物送達形態を開示している。この参考文献は、連続的な気体または液体フッ化炭素相および不連続なゲル形態の水相を有する乳濁液を意図する。
【0013】
その全体が本明細書中で参考として援用されている、米国特許第5,840,744号(「Borgman」)は、細菌性膣炎の治療用の非流動性メトロニダゾール組成物を開示している。開示されたメトロニダゾール組成物を、酸性pHに緩衝化することができる。この参考文献は、メトロニダゾールおよび緩衝塩を油相成分に溶解するか懸濁する油−水乳濁液を意図する。
【0014】
その全体が本明細書中で参考として援用されている、米国特許第5,993,846号(「Friedmanら」)は、膣粘膜などの粘膜表面用の乳濁液を開示している。特に、Friemanは、生体接着性が向上した薬物を含む油−水型乳濁液を開示している。
【0015】
その全体が本明細書中で参考として援用されている、米国特許第6,191,105号(「Ekwuribeら」)は、遊離形態および/または抱合体安定化治療薬のマイクロエマルジョン処方物を開示している。マイクロエマルジョンは、水−油型乳濁液を含む。Ekwuribeは、概して乳濁液のpHを投与する鼻粘膜および眼に適合するように調整することができることを開示している。Ekwuribeはまた、開示の処方物の膣内投与を意図している。
【0016】
その全体が本明細書中で参考として援用されている、米国特許第6,294,550号(「Placeら」)は、女性の性的機能不全の治療用の従来の薬物送達形態を開示している。この参考文献は、膣内送達用の水−油型乳濁液を意図する。
【0017】
それにもかかわらず、以下のいずれかの理由により、本明細書中に記載の薬物送達系の多くは使用不可能である:(1)公知の系は有毒量のアジュバントまたはインヒビターを必要とする;(2)適切な低分子量の治療薬は利用可能ではない;(3)公知の系は安定性が不十分であり、有効期間が適切ではない;(4)公知の系は、製造が困難である;(5)公知の系は有効成分を保護できない;(6)公知の系は有効成分を不利に変化させる;(7)公知の系は有効成分を吸収するか吸収を促進することができない;(8)公知の系は十分に長期間有効成分を送達することができない。
【0018】
したがって、特許請求の範囲に記載の発明の態様は、2つの相、治療上有効な薬物を含む内部水溶性相および外部非水溶性相またはフィルムを有する小球を有する本質的に中性pHの乳濁液を含む本質的に中性pHの膣用薬物送達系を提供することにある。この薬物送達系は、168時間までの長時間膣腔に放出調節様式で治療上有効な薬物を送達するという点で有利である。したがって、薬物送達系は、薬物送達効率、薬物の治療効果、および治療上有効な薬物による治癒の機会を至適にする。この系は、膣腔に容易に挿入される一方でこの体腔から能動的に漏出しない多相液体または半固体の形態をとってもよい。この系は、有効成分による治療期間を減少させるので、さらに有利である。
【0019】
本発明のこれらおよび他の態様は、詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
【0020】
(発明の要約)
本発明の主題は、2つの相を有する小球を有する本質的に中性pHの乳濁液から構成される本質的に中性pHの膣用薬物送達系ならびに前記膣用薬物送達系の製造法および使用法に関する。
【0021】
より詳細には、本発明の主題は、2つの相、内部水溶性相および外部非水溶性相またはフィルムを有する小球を有する本質的に中性pHの乳濁液を含み、
前記内部水溶性相が治療上有効な薬物を含む酸性緩衝化相を含み、前記酸性緩衝化相が前記治療上有効な薬物のみまたはさらなる緩衝薬と組み合わせて含まれており、
前記酸性緩衝化相が等張性、高張性、低張性である、本質的に中性pHの膣用薬物送達系に関する。
【0022】
本発明の主題の別の実施形態は、2つの相、内部水溶性相および外部非水溶性相またはフィルムを有する小球を有する本質的に中性pHの乳濁液を含み、
前記内部水溶性相が治療上有効な微粉化薬物を含む酸性緩衝化相を含み、前記酸性緩衝化相が前記治療上有効な微粉化薬物のみまたはさらなる緩衝薬と組み合わせて含まれており、
前記酸性緩衝化相が等張性、高張性、低張性であり、
前記治療上有効な微粉化薬物が約0.1ミクロンから60ミクロン未満までの範囲の粒子サイズであり、
前記治療上有効な薬物の有効性が酸性緩衝化相によって最大となり、
膣粘膜の炎症および痒みの症状の停止に十分な量の前記酸性緩衝化相が存在する、
本質的に中性pHの膣用薬物送達系である。
【0023】
本発明の主題のさらに別の実施形態は、2つの相、内部水溶性相および外部非水溶性相またはフィルムを有する小球を有する本質的に中性pHの乳濁液を含み、
前記内部水溶性相が約2.0から約0.6の内部pHである酸性緩衝化相および治療上有効な薬物を含み、前記酸性緩衝化相が前記治療上有効な薬物のみまたはさらなる緩衝薬と組み合わせて含まれている、
本質的に中性pHの膣用薬物送達系である。
【0024】
本発明の主題の別の実施形態は、2つの相、内部水溶性相および外部非水溶性相またはフィルムを有する小球を有する本質的に中性pHの乳濁液を含み、
前記内部水溶性相が治療上有効な薬物を含む酸性緩衝化相を含み、前期酸性緩衝化相が前記治療上有効な薬物のみまたはさらなる緩衝薬と組み合わせて含まれており、
前記酸性緩衝化相が等張性、高張性、低張性であり、
前記治療上有効な薬物が約0.1ミクロンから60ミクロン未満までの範囲の粒子サイズである、
本質的に中性pHの膣用薬物送達系を患者に投与する工程を包含する、膣障害の治療法である。
【0025】
(発明の詳細な説明)
小球を有する乳濁液を説明するために本明細書中で使用される、用語「小球」は、高剪断均一化によって作製された球形の小球を示す。さらに、本明細書中に記載の小球は、2つの相、酸性緩衝化相を含む内部水溶性相および外部非水溶性相またはフィルムを有する。
【0026】
特許請求の範囲に記載の薬物送達系は、これらの薬物送達系が概して不連続な水相によって測定することができないという点で実質的に中性pHである「本質的に中性pH」である。したがって、これらの薬物送達系は、無傷な場合pHを示さない。本発明の薬物送達系を作製する小球の緩衝化内部相のみが測定可能な非中性(酸性)pHを有する。
【0027】
小球に関して本明細書中で使用される、用語「平均直径」は、例えば、Micomeritics(Norcross、Ga)から市販されているSediGraph 5100などの粒子サイズ分析器を使用して得られた値である。あるいは、平均直径を、光学顕微鏡を使用して撮影した写真での少なくとも100個の小球の直径の測定によって同定することができる。
【0028】
乳濁液の連続的な相に関して本明細書中で使用される、用語「油」は、内部相の成分であるか、これらの溶媒が疎水性であるので親水性の相と混和しないことを示すための本明細書中に記載の懸濁溶媒である。この用語は、これらの相が油からなることも油を含むことも意味しない。
【0029】
本明細書中で使用される、用語「安定な」または「安定化した」は、このようにして形成された小球は保存中または膣腔への投与の際に望ましくない分解に対して実質的に耐性を示すことを意味する。
【0030】
用語「生体適合性」は、単独またはpH調製物質と組み合わせてヒト患者の組織に導入された場合にアレルギー性反応および疾患を含むいかなる程度の容認できない毒性を示さない脂質またはポリマーを意味する。好ましくは、脂質またはポリマーは不活性である。
【0031】
本明細書中で使用される、用語「微粉化」は、約0.1ミクロンから60ミクロン未満の粒子サイズ範囲をいう。微粉化された治療上有効な薬物により、微粉化粒子を取り込む小球キャリアの至適サイズに近づくので膣送達系の有効性が改善される。
【0032】
本発明の主題は、膣送達系に関する。この系は、治療上有効な薬物を薬物の治療効果ならびに薬物送達効率を最大にする長期間にわたる放出調製様式で特定の部位(膣腔)に送達させる能力によって特徴付けられる。この系は、上皮組織に生体接着性を示し、少なくとも2つの相から構成される。この系は、その完全性を維持し、膣腔内での長時間の存在に物理的安定性を示す。
【0033】
上記で考察のように、膣腔は、細菌、真菌、酵母、および微生物の増殖を助長する水性環境をもたらす。先行技術の系は、水との混和性、生体接着の欠如、または37℃の膣環境における物理的安定性の欠如のいずれかによりこのような病態の治療に最適に有効ではない。本明細書中で定義する「膣腔」には、膣だけでなく任意のさらなる連続する組織または表面もまた含まれる。これらの連続する組織または表面には、尿道、子宮頸部、子宮、外陰部、輸卵管、膀胱、結腸、肛門、直腸、卵巣、輸尿管、卵管などの任意の女性の泌尿生殖器官部分が含まれる。「送達系」は、溶解、懸濁、濃縮、希釈、乳化、安定化、保存、保護、着色、風味付けに使用する不活性成分の組み合わせであり、治療上有効な薬物を正確な用量の前記治療上有効な薬物の安全且つ従来の送達のための許容可能で有効な調製物にする。
【0034】
本発明の膣用薬物送達系は、治療上有効な薬物の膣腔への放出調製送達に適切である。これらの膣用薬物送達系は、外部非水溶性相またはフィルムおよび内部水溶性相を定めた小球を有し、前記内部水溶性相が治療上有効な薬物を含む酸性緩衝化相を含み、前記酸性緩衝化相が前記治療上有効な薬物のみまたはさらなる緩衝薬と組み合わせて含まれている、本質的に中性pHの乳濁液を含む。
【0035】
典型的には、本発明で使用される小球の直径は、約0.1ミクロンから約100ミクロンである。好ましい実施形態では、小球の粒子サイズは約0.1ミクロンから約60ミクロンの範囲である。特に好ましい実施形態では、小球の粒子サイズは約0.5ミクロンから約55ミクロンの範囲である。
【0036】
本発明の小球の外部は、生体適合性脂質または高分子材料から構成されており、これらのうち、生体適合性脂質が特に好ましい。生体適合性脂質材料については、両親媒性または疎水性組成物が好ましい。両親媒性組成物は、親油性(疎水性)および親水性の特性をともに有する物質から構成される任意の組成物をいう。
【0037】
天然および合成のリン脂質は、本発明で使用される小球の外部の調製における乳化剤として有用な脂質の例である。これらは、疎水性の長い炭化水素テールに結合した親水性の荷電したリン酸「末端」基を含む。この構造により、リン脂質は全ての非水溶性炭化水素テールが互いに接触して極性を示す水性環境と自由に相互作用する高度に荷電したリン酸末端領域を遊離する1つの二重層(単層)の配列となる。一連の同心円二重層(すなわち、少層および多層)が可能であり、このような配置はまた特許請求の範囲に記載の発明の範囲内であることが意図されると認識される。特に、リン脂質およびリン脂質エステルにより、本発明の乳濁液の安定性が増す。これは、反応性の高い治療上有効な薬物を使用する場合、特に重要である。
【0038】
本発明の小球の壁の調製に最も有用な安定化化合物は、典型的には、水ベースの溶媒の存在下で二重層を形成する疎水性/親水性の性質を有する化合物である。したがって、このような二重層組成物を安定化化合物として使用する場合、以後しばしば希釈剤と呼ぶ水、生理食塩水、または他のいくつかの水ベースの溶媒は、本発明の小球の態様であり得る。
【0039】
特許請求の範囲に記載の発明で使用される好ましい両親媒性または疎水性剤材料は、鉱物油、脂質材料、中性脂肪、脂肪酸、脂肪酸エステル、植物油、ビタミン油、果実油、魚油、植物または動物由来の任意の他の油、ならびにその混合物および組み合わせからなる群から選択される。本発明の主題に特に好ましい脂質は、リン脂質である。
【0040】
得られた本発明の小球の安定性は、高剪断均一化処理によって得られた小球によって証明される非ニュートン物理学的性質に起因し得る。高剪断均質化処理の他の顕著な特徴は、高表面自由エネルギーおよび小球間の親和性である。
【0041】
本発明の主題によって作製された小球に安定化助剤を使用する必要がないにもかかわらず、その使用は任意選択的であり、このような安定化助剤は、当業者の知識の範囲内であろう。
【0042】
特許請求の範囲に記載の発明で使用される小球を調製するための安定化化合物として有用な生体適合性ポリマーは、天然、半合成、または合成起源であり得る。
【0043】
本明細書中で使用される、用語「ポリマー」は、2回またはそれ以上反復された単量体単位、好ましくは10回またはそれ以上反復された単量体単位から構成される化合物を意味する。
【0044】
本明細書中で使用される、用語「半合成ポリマー」は、いくつかの様式で化学修飾されている天然のポリマーを意味する。本発明での使用に適切な天然ポリマーの例には、天然に存在する多糖類が含まれる。このような多糖類には、例えば、アラビナン、フルクタン、フカン、ガラクタン、ガラクツロナン、グルカン、マンナン、キシラン(例えば、イヌリンなど)、レバン、フコイダン、カラゲナン、ガラトカロロース、ペクチン酸、ペクチン、アミロース、プルラン、グリコーゲン、アミロペクチン、セルロース、デキストリン、プスツラン、キチン、アガロース、ケラタン、コンドロイタン、デルマタン、ヒアルロン酸、アルギン酸、キサンタンガム、デンプン、ならびに種々の他の天然ホモポリマーまたはヘテロポリマー(1つまたは複数の以下のアルドース、ケトース、酸、またはアミンを含むものなど:エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、マルトース、セロビオース、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、グルクロン酸、グルコニン酸、グルカル酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、ノイラミン酸、およびその天然に存在する誘導体)が含まれる。
【0045】
特許請求の範囲に記載の本発明での使用に適切な半合成ポリマーの例には、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、およびメトキシセルロースが含まれる。
【0046】
本発明での使用に適切な合成ポリマーの例には、ポリエチレン(例えば、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、およびポリエチレンテレフタレートなど)、ポリプロピレン(例えば、ポリプロピレングリコールなど)、ポリウレタン(例えば、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルクロリド、およびポリビニルピロリドンなど)、ナイロン、ポリスチレン、ポリ乳酸、フッ素化炭化水素、フッ素化炭素を含むポリアミド(例えば、ポリテトラフルオロエチレンなど)、ポリメチルメタクリレート、およびその誘導体が含まれる。
【0047】
本発明で使用される小球の外部の相またはフィルムの調製に使用することができる別の脂質またはオイルには、以下が含まれるが、これらに限定されない:脂肪酸、リソ脂質、飽和および不飽和脂質をともに含むホスファチジルコリン(ジオレオイルホスファチジルコリン;ジミリストイルホスファチジルコリン;ジペンタデカノイルホスファチジルコリン;ジラウロイルホスファチジルコリン;ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC);ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)を含む)、ホスファチジルエタノールアミン(ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンおよびジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)など);ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール;ホスファチジルイノシトール;スフィンゴシシツ(スフィンゴミエリンなど);糖脂質(ガングリオシドGM1およびGM2など);グルコリピド;スルファチド;スフィンゴ糖脂質;ホスファチジン酸(ジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)など);DHA;ω−3油;ω−6油、キャノーラ油;柑橘油;硬化植物油;鉱物油;トウモロコシ油;綿実油、ピーナッツ油;ゴマ油;ダイズ油;パルミチン酸;ステアリン酸;アラキドン酸;オレイン酸;ポリエチレングリコールなどの脂質含有ポリマー(すなわち、PEG化脂質、キチン、ヒアルロン酸、またはポリビニルピロリドン);スルホン化単糖類、二糖類、少糖類、または多糖類を含む脂質;コレステロール、硫酸コレステロール、およびヘミコハク酸コレステロール;ヘミコハク酸トコフェロール;エステルおよびエステル結合脂肪酸を含む脂質;重合脂質(広範な種々の重合脂質が当該分野で周知である);ジアセチルリン酸;ジセチルリン酸;ステアリルアミン;カルジオリピン;6―8炭素長の単鎖脂肪酸を含むリン脂質;非対称のアシル鎖(例えば、一方のアシル鎖は6個の炭素で、他方のアシル鎖は12個の炭素を含む)を含む合成リン脂質;セラミド;ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコール、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエステル、ポリオキシエチル化ソルビタン脂肪酸エステル;グリセロールポリエチレングリコールオキシステアレート、グリセロールポリエチレングリコールリシノレート、エトキシル化ダイズステロール、エトキシル化ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンポリマー、およびポリオキシエチレン脂肪酸ステアレートなどのニオソームを含む非イオン性リポソーム;硫酸コレステロール、酪酸コレステロール、イソ酪酸コレステロール、パルミチン酸コレステロール、ステアリン酸コレステロール、酢酸ラノステロール、パルミチン酸エルゴステロール、およびn−酪酸植物ステロールを含むステロール脂肪族系酸エステル;コレステロールグルクロニド、ラノステロールグルクロニド、7−デヒドロコレステロールグルクロニド、エルゴステロールグルクロニド、グルコン酸コレステロール、グルコン酸ラノステロール、およびグルコン酸エルゴステロールを含む糖酸のステロールエステル;ラウリルグルクロニド、グルコン酸ラウリル、グルコン酸ミリストイル、およびグルコン酸ステアロイルを含む糖酸とアルコールとのエステル;ラウリン酸スクロース、ラウリン酸フルクトース、パルミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、グルクロン酸、グルコン酸、サッカリン酸、およびウロン酸を含む糖と脂肪属系酸とのエステル;サルササポゲニン、シミラゲニン、ヘデラゲニン、オレアノール酸、およびジギトキシゲニンを含むサポニン;ジラウリン酸グリセロール、トリラウリン酸グリセロール、ジパルミチン酸グリセロール、グリセロール、およびトリパルミチン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、トリステアリン酸グリセロール、ジミリスチン酸グリセロール、およびトリミリスチン酸グリセロールを含むグリセロールエステル;n−デシルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、およびn−オクタデシルアルコールを含む長鎖アルコール;6−(5−コレステン−3−β−イルオキシ)−1−チオ−β−D−ガラクトピラノシド;ジガラクトシルジグリセリド;6−(5−コレステン−3−β−イルオキシ)ヘキシル−6−アミノ−6−デオキシ−1−チオ−β−D−ガラクトピラノシド;6−(5−コレステン−3−β−イルオキシ)ヘキシル−6−アミノ−6−デオキシ−1−チオ−α−D−マンノピラノシド;12−(((7’−ジエチルアミノクマリン−3−イル)カルボニル)メチルアミノ)−オクタデカン酸;N−12−(((7’−ジエチルアミノクマリン−3−イル)カルボニル)メチル−アミノ)オクタデカノイル−2−アミノパルミチン酸;コレステリル(4’−トリメチルアンモニオ)ブタノエート;N−スクシニルジオレオイルホスファチジルエタノールアミン;1,2−ジオレオイル−sn−グリセロール;1,2−ジパルミトイル−sn−3−スクシニルグリセロール;1,3−ジパルミトイル−2−スクシニルグリセロール;1−ヘキサデシル−2−パルミトイル−グリセロホスホエタノールアミン、およびパルミトイルホモシステイン;および/またはその組み合わせ。
【0048】
本発明の本質的に中性pHの膣用薬物送達系は、さらに、潤滑剤、洗浄剤、脱臭剤、湿潤剤、皮膚軟化薬、可塑剤、結合剤、乳化剤、安定剤、溶解剤、生体吸収性物質、抗酸化剤、可溶化剤、抗菌防腐剤、希釈剤、流動促進剤、懸濁剤、徐放剤、コーティング剤、吸着剤、崩壊剤、キレート剤、ならびにその混合物および組み合わせからなる群から選択される他の賦形剤を含み得る。
【0049】
本発明の主題の他の賦形剤として使用することができる非限定的な潤滑剤の例は、ステアリン酸カルシウム、キャノーラ油、パルミトステアリン酸グリセロール、硬化植物油、酸化マグネシウム、鉱物油、ポロクサマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、滅菌可能なコーンスターチ、タルク、ステアリン酸亜鉛、およびその混合物からなる群から選択される。
【0050】
本発明の主題の他の賦形剤として使用することができる非限定的な湿潤剤の例は、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、トリアセチン、およびその混合物からなる群から選択される。
【0051】
本発明の主題の他の賦形剤として使用することができる非限定的な皮膚軟化薬の例は、セテアリール、ラノリン、鉱物油、ワセリン、セチルエステルワックス、コレステロール、グリセロール、モノステアリン酸グリセリン、ミリスチル酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、レシチン、およびその混合物からなる群から選択される。
【0052】
本発明の主題の他の賦形剤として使用することができる非限定的な可塑剤の例は、ラノリン、鉱物油、ワセリン、フェニル蟻酸ベンジル、クロロブタノール、フタル酸ジエチル、グリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、トリアセチン、セバケン酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クロノチン酸、プロピレングリコール、フタル酸ブチル、セバケン酸ジブチル、ヒマシ油、およびその混合物からなる群から選択される。その証拠として、可塑剤は、本質的に疎水性であり、且つ親水性であり得る。
【0053】
本発明の主題の他の賦形剤として使用することができる非限定的な結合剤の例は、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、硬化植物油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、酸化ポリエチレン、ポリメタクリレート、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ゼイン、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、薬学的光滑剤、グアーガムなどのガム、ホエイおよびデンプンなどの乳誘導体ならびに当業者に周知の他の従来の結合剤からなる群から選択される。
【0054】
本発明の主題の他の賦形剤として使用することができる非限定的な安定剤の例は、アカシア、アルブミン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキストリン、モノステアリン酸グリセリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、ワックス、キサンタンガム、およびその混合物からなる群から選択される。
【0055】
本発明の主題の他の賦形剤として使用することができる非限定的な溶解剤の例は、アルコール、フェニル蟻酸ベンジル、トウモロコシ油、綿実油、フタル酸ジエチル、オレイン酸エチル、グリセロール、グリコフコール、イソプロピルアルコール、ミリスチル酸イソプロピル、中鎖トリグリセリド、鉱物油、ピーナッツ油、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ゴマ油、ダイズ油、トリアセチン、およびその混合物からなる群から選択される。
【0056】
本発明の主題の他の賦形剤として使用することができる非限定的な可溶化剤の例は、塩化ベンザルコニウム、ヒマシ油、シクロデキストリン、ポリオキシエチレンエーテル、モノステアリン酸グリセリン、レシチン、ポロクサマー、ポリソルベート、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ソルビタンエステル、ステアリン酸、およびその混合物らなる群から選択される。
【0057】
本発明の主題の他の賦形剤として使用することができる非限定的な抗菌防腐剤の例は、安息香酸、EDTA、フェノール酸、ソルビン酸、ベンジルアルコール、イソプロピルアルコール、塩化ベンゼトニウム、ブロノポル、ブチルパラベン、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、グリセロール、イミド尿素、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピレングリコール、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロゾール、およびその混合物からなる群から選択される。
【0058】
本発明の主題の他の賦形剤として使用することができる非限定的な希釈剤の例は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、酢酸セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、パルミトステアリン酸グリセリン、カオリン、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、微結晶性セルロース、ポリメタクリレート、粉末セルロース、ゲル化前デンプン、ケイ素化微結晶性セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖、タルク、硬化植物油、およびその混合物
からなる群から選択される。
【0059】
本発明の主題の他の賦形剤として使用することができる非限定的な流動促進剤の例は、マルチトール、ポリデキストリン、スクロース、およびその混合物からなる群から選択される。
【0060】
本発明の主題の他の賦形剤として使用することができる非限定的な懸濁剤の例は、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、デキストリン、ゼラチン、グアーガム、キサンタンガム、カオリン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルチトール、メチルセルロース、ポリソルベート、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、ソルビタンエステル、トラガカント、およびその混合物からなる群から選択される。
【0061】
本発明の主題の他の賦形剤として使用することができる非限定的な徐放剤の例は、カラゲナン、酢酸セルロース、モノステアリン酸グリセリン、ゼイン、およびその混合物からなる群から選択される。
【0062】
本発明の主題の他の賦形剤として使用することができる非限定的な崩壊剤の例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメルロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ポラクリリン、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプン、およびその混合物からなる群から選択される。
【0063】
本発明の主題の他の賦形剤として使用することができる非限定的なキレート剤の例は、EDTA、リンゴ酸、マルトール、およびその混合物から選択される。
【0064】
薬物送達系が概して本質的に中性pHである一方で、内部水溶性相は、治療上有効な薬物のみまたはさらなる緩衝薬と組み合わせて含まれていることが本発明の主題の重要な特徴である。内部相内の酸性pHの緩衝液の確立により緩衝液中に組み込まれる抗真菌薬および他の抗菌薬の効能が向上することが示された。この効能の向上は、おそらく、膣内腔への成分の拡散お呼び膣分泌物pHのpH4.5への緩衝化の結果である。膣円蓋の生理学的に至適なpHである一方で、真菌病原体内のカンジダ属および細菌病原体内のエンテロコッカスなどの共通の病原体に有害である。さらに、pH4.5または約pH4.5は膣環境には最適であるので、このpHはまた、炎症、痒み、および急性感染症で認められる他の不快感の解決の一助となる。結果として、特許請求の範囲に記載の本発明の組成物は、これらの病原体の治癒の至適化に役立つ。
【0065】
通常、酸性組成物の膣円蓋への投与により、非常に不快な膣内腔炎を引き起こす。したがって、本発明の主題は、本質的に中性pHの膣用薬物送達系に関する。この送達系を構成する小球の緩衝化内部相のみが酸性である。完全に酸性緩衝化された小球の内部相は、緩衝系が小球壁内に隔離しているので膣内腔に炎症を起こさない。したがって、酸性緩衝液は膣の内側に直ちに接触しない。乳濁液のpHを読み取ろうとする場合、内部相の送達が開始されるまで読み取りを記録せずに、本質的に中性pHの薬物送達系が得られる。
【0066】
本発明の本質的に中性pHの薬物送達系のさらなる利点は、内部酸性緩衝化相の酸性緩衝液成分が小球の内部相からゆっくりと(すなわち、約168時間までの時間)放出されることである。これにより、周辺組織の突然の酸性ショックが回避される。このことは、非常に炎症を起こして感染している膣腔において特に重要である。
【0067】
したがって、小球の内部酸性緩衝化相は、正に荷電しており、内部pHは6.0未満である。好ましい実施形態では、酸性緩衝化相の内部pHは約pH2.5から約5.5の間である。特に好ましい実施形態では、酸性緩衝化相の内部pHは約pH3.5から約5.0の間である。
【0068】
酸性緩衝化相で有用な好ましい緩衝液は、弱酸およびその酸の塩または弱塩基およびその塩基の塩から構成される。特許請求の範囲に記載の本発明で有用な緩衝系の好ましい非限定的な例は、酢酸/酢酸ナトリウムまたはカリウム、塩化アンモニウム/水酸化アンモニウム、安息香酸/安息香酸ナトリウムまたはカリウム、ホウ酸/ホウ酸ナトリウム、クエン酸/二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸/クエン酸ナトリウムまたはカリウム、乳酸ナトリウム/乳酸ナトリウムまたはカリウム、一塩基性および二塩基性リン酸ナトリウムまたはカリウム、フタル酸水素カリウム/塩酸、コハク酸/コハク酸ナトリウムまたはカリウム、酒石酸/酒石酸ナトリウムまたはカリウムからなる群から選択される。
【0069】
さらに、本発明の送達系により、約0.1時間から約168時間の治療上有効な薬物の放出速度が得られる。別の好ましい実施形態では、本発明の送達系により、約0.1時間から約72時間の治療上有効な薬物の放出速度が得られる。
【0070】
治療上有効な薬物の放出速度に影響を与える本発明の主題の別の態様は、広範囲の容量オスモル濃度にわたる小球の酸性緩衝化相の浸透圧を調整する能力である。したがって、小球の酸性緩衝化相は、等張性、低張性、または高張性であり得る。種々の容量オスモル濃度の小球を作製する能力は、本発明の本質的に中性pHの膣用薬物送達系の使用に対する別の利点である。
【0071】
好ましい実施形態では、小球の酸性緩衝化相は等張性である。等張性酸性緩衝化相は、生体組織と同一の浸透圧(300±10ミリオスモル/リットルに等しい)を有する。等張性酸性緩衝化相は、拡散によって小球から治療上有効な薬物を放出する。したがって、等張性酸性緩衝化相を有する小球により、単回投与から数日または数週間もの間治療上有効な薬物の放出を調節することができる。
【0072】
別の好ましい実施形態では、小球の酸性緩衝化相は高張性である。高張性酸性緩衝化相は、生体組織より高い浸透圧(すなわち、300±10ミリオスモル/リットルを超える)を有する。高張性酸性緩衝化相は小球の破裂によって小球から前記治療有効な薬物を放出する。したがって、治療上有効な薬物は投与から約5分から約60分以内に作用領域に送達される。
【0073】
さらに別の好ましい実施形態では、小球の酸性緩衝化相は低張性である。低張性酸性緩衝化相は、生体組織より低い浸透圧(すなわち、300±10ミリオスモル/リットル未満)を有する。低張性酸性緩衝化相は拡散および浸透によって小球から治療上有効な薬物を放出する。したがって、治療上有効な薬物は投与から少なくとも約1時間後に作用領域に送達される。
【0074】
したがって、本発明の主題の1つの実施形態では、酸性緩衝化相の浸透圧は300±10ミリオスモル/リットルを超える。本発明の主題のさらに別の実施形態では、酸性緩衝化相の浸透圧は300±10ミリオスモル/リットル未満である。本発明の主題のさらに別の実施形態では、酸性緩衝化相の浸透圧は300±10ミリオスモル/リットルである。
【0075】
治療上有効な薬物の放出速度に影響を与える他の因子は、各相に含まれる治療上有効な薬物の割合;外膜の厚さ;外部相またはフィルム中の乳化剤の量と質;内部相のpH;外部相またはフィルム膜を通過する有効成分の拡散性などである。膣腔の生理学的環境内で、流動物、酵素、pH、化学的均衡、温度、および身体運動由来の剪断力を含む存在する化学的および物理的因子の全てが系の分解速度に影響を与える。これらの力は、公知の系と同一の速度で本発明の系の完全性に影響を与えない。
【0076】
本発明の主題に有用な治療上有効な薬物は、膣、尿路、子宮頸部、または他の女性の生殖器の任意の疾患の治療、予防、治癒、もしくは緩和または受胎誘導;美容用または化粧品用;診断目的;全身薬物治療用;子孫の性決定用の、承認されているか使用されている任意の薬物である。薬剤は、膣表面の全部または一部への送達によって投与された場合に有用でなければならない。潜在的な薬剤は、通常、政府の承認または一般的な使用に必要であるので周知である。特許請求の範囲に記載の本発明の組成物中のこれらの治療上有効な薬物の使用は、これらの薬剤によって得られた治療法の最適化に役立つ。
【0077】
特許明細書中に記載の薬物送達系において有用な好ましい治療上有効な薬物は、抗真菌薬、抗菌薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、殺精子剤、ホルモン薬、抗トリコモナス薬、抗原虫薬、抗マイコプラズマ薬、抗レトロウイルス薬、ヌクレオシドアナログ、逆転写酵素インヒビター、プロテアーゼインヒビター、避妊薬、サルファ剤、スルホンアミド、スルホン、衛生薬、プロバイオティック剤、ワクチン薬、抗体薬、ペプチド薬、タンパク質薬、多糖薬、核酸、プラスミド、リポソーム、炭水化物ポリマー、トランスジェニック細菌、酵母、化学療法薬、ステロイド薬、成長促進薬、性欲亢進薬、アンドロゲン物質、キチン誘導体、環境調整剤(pH調整剤など)、ならびにその混合物および組み合わせからなる群から選択される。
【0078】
好ましい実施形態では、治療上有効な薬物は抗真菌薬である。特に好ましい実施形態では、治療上有効な薬物は、硝酸ブトコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ケトコナゾール、ミコニゾール、ポリエン抗真菌薬、ナイスタチン、アンホテリシンB、ピマリシン、硝酸オキシコナゾール、硝酸テルコナゾール、チオコナゾール、フルトリマゾール、イントラコニゾール、アリルアミン、テルベナフィン、ブテナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、グルコナゾール、アゾール、エコナゾール、ボリコニゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、スルコナゾール、ビスベンズイミダゾール、グルカン合成インヒビター、エキナカンジン、アニデュラフンギン、カスポフンギン、ミカフンギン、抗tb薬、ジアフェニルスルホン、シクロピロックスオラミン、ハロプロジン、トルナタン、ウンデシレン酸塩、ならびにその混合物および組み合わせからなる群から選択される抗真菌薬である。
【0079】
別の好ましい実施形態では、治療上有効な薬物は抗菌薬である。特に好ましい実施形態では、治療上有効な薬物は、クリンダマイシン、スルホンアミド、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、テトラサイクリン、ドキサクリン、メトロニダゾール、マクロライド、ケトライド、キノロン、セファロスポリン、カルバペンメン、ペニシリン、ゲンタマイシン、マゲインペプチド、ダルババンシン、ラモプラニン、イセガナン、セフォキシチン、セフトリアキソン、トリクロロ酢酸、ならびにその混合物および組み合わせからなる群から選択される抗菌薬である。
【0080】
さらに別の好ましい実施形態では、治療上有効な薬物は抗ウイルス薬である。特に好ましい実施形態では、治療上有効な薬物は、ペンシクロビル、アシロビル、ガンシクロビル、フォスカーネット、バラシクロビル、プレコナリル、ならびにその混合物および組み合わせからなる群から選択される抗ウイルス薬である。
【0081】
さらに別の好ましい実施形態では、治療上有効な薬物は殺精子剤である。特に好ましい実施形態では、治療上有効な薬物は、殺精子剤ノンオキシル−9である。
【0082】
別の好ましい実施形態では、治療上有効な薬物は成長促進剤である。特に好ましい実施形態では、治療上有効な薬物は、サイトカインからなる群から選択される成長促進剤である。
【0083】
さらに別の好ましい実施形態では、治療上有効な薬物は界面活性剤である。特に好ましい実施形態では、界面活性剤は、リン酸クリンダマイシンである。
【0084】
さらに別の好ましい実施形態では、治療上有効な薬物はアンドロゲン物質である。特に好ましい実施形態では、アンドロゲン物質は、ダナゾール、テストステロン、ならびにその混合物および組み合わせからなる群から選択される
本発明の薬物送達系の内部水溶性相中の治療上有効な薬物が微粉化されており、約0.1ミクロンから60ミクロン未満までの範囲の粒子サイズである。好ましい実施形態では、治療上有効な薬物は約0.1ミクロンから約15ミクロン未満までの範囲の粒子サイズである。したがって、本発明の薬物送達系では、可溶性の、および溶解性の低い薬物をともに使用することができる。
【0085】
本発明の薬物送達系によって示された、ブタコナゾール、クロトリマゾール、およびフルトリマゾールなどの溶解性の低い治療上有効な薬物の有効性の向上のための1つの可能な説明は、比較的水に不溶な薬物の粒子サイズの増大に伴って認められる溶解速度の増加に関すると考えられる。内部水溶性相中に存在する微粉化された治療上有効な薬物は、内部相の外側に含まれる治療上有効な薬物の量と内部相内に存在する量との間の平衡の変化を迅速に調整することができると考えられる。迅速な溶解により、この平衡が迅速に再確立される。微粉化することなく、確立すべき平衡のために時間が経過すべきであり、これにより感染部位での拡散可能な治療上有効な薬物の量がより少なくなる。
【0086】
本発明の主題の別の実施形態では、外部非水溶相またはフィルムは酸性緩衝化相の外側に治療上有効な薬物を含む。好ましい実施形態では、外部相またはフィルム中のさらなる治療上有効な薬物は微粉化されており、約0.5ミクロンから60ミクロン未満までの範囲の粒子サイズである。別の好ましい実施形態では、外相またはフィルム中のさらなる治療上有効な薬物は微粉化されていない。さらに別の好ましい実施形態では、外相またはフィルム中のさらなる治療上有効な薬物は微粉化されているものとされていないものの両方を含む。
【0087】
本発明の主題の好ましい実施形態では、非微粉化薬物に対する酸性緩衝化相中の微粉化薬物および酸性緩衝化相の外側の微粉化薬物の比は、約0.1から約1,000である。
【0088】
本発明の薬物送達系を、従来のアプリケータまたは他のコーティング、噴霧、フォーミング、エアゾール手段または薬学的投与技術分野の当業者に公知の任意の他の利用可能な手段の使用によって膣腔に投与することができる。
【0089】
この系は生理学的温度(約37℃)で変形可能であるにもかかわらず、先行技術の系では失われるその完全性を喪失しない。これらの送達系は、現在公知の系とは異なり、系の挿入後の膣腔からの漏出によって特徴付けられない。これらの系は長時間にわたり分解されるので、その非水性成分は、従来の処方物よりも遅い速度で膣腔に吸収されるか膣腔から放出される。
【0090】
特許請求の範囲に記載の本発明の主題に有用な送達系の例には、分散物、固体、懸濁液、軟膏、ハップ剤(湿布)、ペースト、粉末、小卵、座剤、フォーム、包帯剤、クリーム、溶液、液体、ゼリー、スプレー、ゲル、錠剤(速溶性錠剤を含む)、タンポン、スポンジ、ピロー、パフ、およびパッチが含まれるが、これらに限定されない。
【0091】
本発明の主題はまた、本明細書中に記載の本質的に中性pHの膣用薬物送達系を患者に投与する工程を包含する、膣障害の治療法を意図する。特に、膣障害は、カンジダ属、エンテロコッカス属、ストレプトコッカス属、スタフィロコッカス属、尿路疾患病原体、大腸菌、クレブシエラ、クロストリジウム属、モビルンカス属、ガルドネレラ、プレボテラ属、細菌シュードモナス、原虫、マイコプラズマ、クラミジア、HIV、HPV、ヘルペス、非特異性膣炎、淋菌、膣トリコモナス、トラコーマクラミジア、ならびにその混合物および組み合わせに起因する感染症からなる群から選択される。
【0092】
本発明の主題によって治療することができるさらなる膣障害には、子宮内膜症、外部子宮内膜症、子宮内膜炎、癌、卵巣嚢胞、卵管炎、子宮線維症、他の生殖器ウイルス疾患、性器いぼ、およびその混合物および組み合わせが含まれる。
【0093】
特許請求の範囲に記載の本発明の小球を、剪断混合に十分に高い剪断が得られる種々のデバイスによって作製することができる。BiotechnologyDevelopment社製などの「フレンチプレス」などのマイクロフルイダイザーまたは十分に高い剪断力が得られるいくつかの他のデバイスを含む市販の広範な種々のこれらのデバイスが存在する。
【0094】
本発明の小球の製造に特に有用なデバイは、Mico Vesicular Systems社、Vineland,N.J.が開発しており、米国特許第4,895,452号(その全体が本明細書中で参考として援用される)にさらに記載されている。
【0095】
このデバイスは、少なくとも1つの接触して存在する入り口を具備する実質的に円筒形の混合室を有する。1つまたは複数の入り口は、非水溶性相用のリザーバに通じており、少なくとも1つの他の口は水溶性相用のリザーバに接続されている。
【0096】
異なる相は、ポンプ(例えば、ポジティブ置換ポンプ)によって円筒状室に移され、室内に急流を形成する様式で交差する。軸方向に存在する排出口から小球を取り出す。
【0097】
水溶性相室では、生物学的に有効な治療薬を希釈剤と混合する。非水溶性室に、安定化化合物を添加する。次いで、両相を約30,000回転/分(「rpm」)の円筒形室中で混合しながら、円筒形室に界面活性剤を添加する。
【0098】
特許請求の範囲に記載の本発明に有用な界面活性剤のいくつかの非限定的な例には、ドキュセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セトリミド、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、およびソルビタンエステルが含まれる。
【0099】
当業者は、過度に実験を行わずに高剪断均一化のrpmを変化させて本明細書中に記載の開示を逸脱することなく実質的に同一の発明を行うことができる。さらに、このような中性pHの膣用薬物送達系の調製法は、本発明の開示に照らして、本開示を当該分野で公知の情報とくにあわせた場合、当業者に容易に明白である。
【0100】
(発明の理論)
本発明の理論を特定の理論に限定することなく、本明細書中に記載の小球を有する乳濁液の新規の機構についてのいくつかの可能な説明が挙げられる。
【0101】
パルス乳濁液現象理論(Pulsed Emulsion Phenomenon Theory)(「PEP」)下では、小球の酸性緩衝化相からの治療上有効な薬物の放出は、環境pHまたは周囲に存在する酵素に依存する。pH依存性モデルでは、小球は、膣粘膜内壁にドッキングし、適切な周囲pHの場合に生物活性治療薬を放出する。
【0102】
酵素依存性モデルでは、生物学的に存在する酵素は、ドッキング/放出を誘発するか防止し得る。例えば、膣腔に存在するリパーゼは、粘膜を介した吸収のために膣腔に治療薬を放出するドッキング/放出を誘発し得る。
【0103】
粘膜ドッキング小胞理論では、粘膜上皮のみで有意に吸収されると仮定されている。小球は粘膜基底膜または粘膜自体とのみ相互作用することが可能である。ドッキング/放出は、粘膜表面または粘膜自体のみで起こると考えられる。ドッキング/放出の際、小胞中の生物活性薬は、粘膜基底膜を通過して拡散し、血流に侵入して分配される。
【0104】
ドッキング/放出についての別の説明は、小胞と粘膜との間に生じるファンデルワールス相互作用である。ファンデルワールス力は、一過性の双極子が別の分子によって1つの分子中に誘導される。この物理的相互作用は、自動ウィンドウの接着性カルシウム除去の代わりに使用されるガラスへのプラスチックカルシウム除去の「静的接着」に類似している。ファンデルワールス力は、ドッキングおよびその後の放出を誘発することができる。
【0105】
当業者は、本発明の特定の理論は上記理論の任意の1つに限定されないか、上記理論の組み合わせであり得るか、現在確認できない理論を含み、本明細書中に開示の本発明の実施能力に決して限定されないと理解している。
【0106】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態の例であり、本発明を限定すると解釈すべきではない。すべてのポリマー分子は、平均分子量である。すべての%は、特記しない限り調製した最終送達系または処方物の重量%に基づく。
【0107】
(実施例)
メトロニナゾールおよびクリンダマイシンを、有効な膣用薬物送達系のデザインに当該分野で直面している問題の例とする。メトロニナゾールおよびクリンダマイシンの医薬品としての性質を、任意の技術を使用して容易に変更することができるが、その生理化学的性質は、実行可能な送達系のデザインが限定される。
【0108】
特許請求の範囲に記載の本発明の本質的に中性pHの膣用薬物送達系を使用して、以下の実施例を行った。
【0109】
(実施例1)
【表1】
【0110】
本発明の薬物送達系で使用される小球は、剪断混合に十分に高い剪断が得られる当該分野で公知の種々のデバイスによって作製することができる。特に有用なデバイスは、Mico Vesicular Systems社、Vineland,N.J.が開発しており、米国特許第4,895,452号(その全体が本明細書中で参考として援用される)にさらに記載されている。使用温度は所望の最終生成物に依存する。pHが本明細書中に記載の臨界pH範囲内であることを確認するために、小球の内部水溶性相のpHを小球の製造前に測定する。
【0111】
これらの実施例に記載の処方物を、以下の方法で作製した。
【0112】
メトロニダゾールおよび内部水溶性相のさらなる成分を精製水と混合する。外部非水溶性相またはフィルムの成分を、第2の容器中で混合する。内部水溶性相を外部非水溶性相またはフィルムにゆっくり添加する一方で、2つの相を添加が完了して所望の粘度が得られるまでスプリットディスクスターラーで混合する。混合速度は、所望の最終生成物に依存する。
【0113】
(実施例II)
実施例Iの方法を使用し、以下の処方に従ってリン酸クリンダマイシン送達系を作製することができる。
【0114】
【表2】
【0115】
したがって、本発明を記載したが、多くの方法によってこれを変更することができることが自明である。このような変形形態は、本発明の精神と逸脱するとみなされず、すべてのこのような修正が、以下の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
Claims (27)
- 2つの相、内部水溶性相と外部非水溶性相またはフィルムとを有する小球を有する中性pHの乳濁液を含み、
前記内部水溶性相が治療上有効な薬物を含む酸性緩衝化相を含み、前記酸性緩衝化相が前記治療上有効な薬物を単独またはさらなる緩衝薬と組み合わせて含んでおり、
前記酸性緩衝化相が等張性、高張性、低張性であり、
前記治療上有効な薬物が微粉化されて、0.1ミクロンから60ミクロン未満までの範囲の粒子サイズであり、
前記小球が0.1ミクロンから100ミクロンまでの範囲の粒子サイズである、
中性pHの膣用薬物送達システム。 - 前記治療上有効な薬物が0.1ミクロンから15ミクロン未満までの範囲の粒子サイズである、請求項1に記載の膣用薬物送達システム。
- 前記小球が0.1ミクロンから60ミクロンまでの範囲の粒子サイズである、請求項1または2に記載の膣用薬物送達システム。
- 前記小球が0.5ミクロンから55ミクロンまでの範囲の粒子サイズである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の膣用薬物送達システム。
- 前記酸性緩衝化相の内部pHが6.0未満である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の膣用薬物送達システム。
- 前記酸性緩衝化相の内部pHが2.5から5.5の
間である、請求項5に記載の膣用薬物送達システム。 - 前記酸性緩衝化相の内部pHが3.5から5.0の間である、請求項6に記載の膣用薬物送達システム。
- 前記治療上有効な薬物が、抗真菌薬、抗菌薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、殺精子剤、ホルモン薬、抗トリコモナス薬、抗原虫薬、抗マイコプラズマ薬、抗レトロウイルス薬、ヌクレオシドアナログ、逆転写酵素インヒビター、プロテアーゼインヒビター、避妊薬、サルファ剤、スルホンアミド、スルホン、衛生薬、プロバイオティック剤、ワクチン薬、抗体薬、ペプチド薬、タンパク質薬、多糖薬、核酸、プラスミド、リポソーム、炭水化物ポリマー、トランスジェニック細菌、酵母、化学療法薬、ステロイド薬、成長促進剤、性欲亢進薬、アンドロゲン物質、キチン誘導体、環境調整剤、pH調整剤、ならびにその混合物および組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の膣用薬物送達システム。
- 前記治療上有効な薬物がサイトカインからなる群から選択される成長促進剤である、請求項8に記載の膣用薬物送達システム。
- 潤滑剤、洗浄剤、脱臭剤、湿潤剤、皮膚軟化薬、可塑剤、結合剤、乳化剤、安定剤、溶解剤、生体吸収性物質、抗酸化剤、可溶化剤、抗菌防腐剤、希釈剤、流動促進剤、懸濁剤、徐放剤、コーティング剤、吸着剤、崩壊剤、キレート剤、ならびにその混合物および組み合わせからなる群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の膣用薬物送達システム。
- 前記治療上有効な薬物が、硝酸ブトコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ケトコナゾール、ミコニゾール、ポリエン抗真菌薬、ナイスタチン、アンホテリシンB、ピマリシン、硝酸オキシコナゾール、硝酸テルコナゾール、チオコナゾール、フルトリマゾール、イントラコニゾール、アリルアミン、テルベナフィン、ブテナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、グルコナゾール、アゾール、エコナゾール、ボリコニゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、スルコナゾール、ディクションビスベンズイミダゾール、グルカン合成インヒビター、エキナカンジン、アニデュラフンギン、カスポフンギン、ミカフンギン、抗結核薬、ジアフェニルスルホン、シクロピロックスオラミン、ハロプロジン、トルナタン、ウンデシレン酸塩、ならびにその混合物および組み合わせからなる群から選択される抗真菌薬である、請求項8に記載の膣用薬物送達システム。
- 前記治療上有効な薬物が、クリンダマイシン、スルホンアミド、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、テトラサイクリン、ドキサクリン、メトロニダゾール、マクロライド、ケトライド、キノロン、セファロスポリン、カルバペンメン、ペニシリン、ゲンタマイシン、マゲインペプチド、ダルババンシン、ラモプラニン、イセガナン、セフォキシチン、セフトリアキソン、トリクロロ酢酸、ならびにその混合物および組み合わせからなる群から選択される抗菌薬である、請求項8に記載の膣用薬物送達システム。
- 前記治療上有効な薬物が、ペンシクロビル、アシロビル、ガンシクロビル、フォスカーネット、バラシクロビル、プレコナリル、ならびにその混合物および組み合わせからなる群から選択される抗ウイルス薬である、請求項8に記載の膣用薬物送達システム。
- 前記治療上有効な薬物が、殺精子剤ノンオキシル−9である、請求項8に記載の膣用薬物送達システム。
- 前記アンドロゲン物質が、ダナゾール、テストステロン、ならびにその混合物および組み合わせからなる群から選択される、請求項8に記載の膣用薬物送達システム。
- 前記外部非水溶相またはフィルムが酸性緩衝化相の外側にさらなる治療上有効な薬物を含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の膣用薬物送達システム。
- 前記外部非水溶相またはフィルム中のさらなる治療上有効な薬物が微粉化されており、0.5ミクロンから60ミクロン未満までの範囲の粒子サイズである、請求項16に記載の膣用薬物送達システム。
- 前記外部非水溶相またはフィルム中のさらなる治療上有効な薬物が微粉化されていない、請求項16に記載の膣用薬物送達システム。
- 前記外部非水溶相またはフィルム中のさらなる治療上有効な薬物が微粉化されているものとされていないものの両方を含む、請求項16に記載の膣用薬物送達システム。
- 前記微粉化されていない薬物に対する前記酸性緩衝化相中の微粉化薬物および酸性緩衝化相の外側の微粉化薬物の比が0.1から1,000であり、前記治療上有効な薬物の放出速度が0.1時間から168時間である、請求項19に記載の膣用薬物送達システム。
- 前記酸性緩衝化相の浸透圧が300±10ミリオスモル/リットルを超える、請求項1〜20のいずれか1項に記載の膣用薬物送達システム。
- 前記酸性緩衝化相の浸透圧が300±10ミリオスモル/リットル未満である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の膣用薬物送達システム。
- 前記酸性緩衝化相の浸透圧が300±10ミリオスモル/リットルである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の3膣用薬物送達システム。
- 前記治療上有効な薬物が界面活性剤である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の膣用薬物送達システム。
- 前記界面活性剤がリン酸クリンダマイシンである、請求項24に記載の膣用薬物送達システム。
- 2つの相、内部水溶性相と外部非水溶性相またはフィルムとを有する小球を有する中性pHの乳濁液を含み、
前記内部水溶性相が2.0から6.0の内部pHである酸性緩衝化相および治療上有効な薬物を含み、前記酸性緩衝化相が前記治療上有効な薬物を単独またはさらなる緩衝薬と組み合わせて含んでおり、
前記治療上有効な薬物が微粉化されて、0.1ミクロンから60ミクロン未満までの範囲の粒子サイズであり、
前記小球が0.1ミクロンから100ミクロンまでの範囲の粒子サイズである、
中性pHの膣用薬物送達システム。 - 前記酸性緩衝化相の内部pHが2.5と5.5の間である、請求項26に記載の膣用薬物送達システム。
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