KR20030076159A

KR20030076159A - 생체결합성 약물전달체계

Info

Publication number: KR20030076159A
Application number: KR1020020039940A
Authority: KR
Inventors: 미첼아이 커쉬너; 알사울 레빈슨; 릴레이토마스씨; 마르크에스 허멜린
Original assignee: 드러그테크 코포레이션
Priority date: 2002-03-20
Filing date: 2002-07-10
Publication date: 2003-09-26
Also published as: PT102854B; RU2004130870A; HU0203102D0; HUP0203102A3; BR0202767A; JP2003286193A; FR2837389A1; CN101045034A; US20030180366A1; EP1494630A4; US6899890B2; CA2392473A1; EP1494630A2; MXPA02006943A; WO2003079981A2; AR039037A1; AU2002300175B2; AU2002300175A1; AU2003218233A1; WO2003079981A3

Abstract

본 발명은 질 내강에서 치료활성물질의 변칙적인 전달에 적합한 반드시 중성의 pH인 신규한 질 약물전달체계에 관한 것이다. 상기 질 약물전달체계는 두개의 층 즉 내부의 수용층과 외부의 불용층 또는 피막으로 이루어진 소체를 포함하는 반드시 중성 pH의 유제를 포함하며, 단 상기 내부의 수용층은 치료활성약물 혹은 약물류를 포함한다. 질 약물전달체계의 신규한 일 특징은 내부의 수용층이 산성 완충액층을 포함한다는 것이다.

Description

생체결합성 약물전달체계{Bioadhesive drug delivery system}

본 발명은 질 내강에서 치료활성물질의 변칙적인 전달에 적합한 반드시 중성의 pH인 신규한 질 약물전달체계에 관한 것으로, 치료활성물질과 결합하고 있어 치료기회를 최대로 이용케 한다. 상기 질 약물전달체계는 두개의 층 즉, 내부의 수용층과 외부의 불용층 혹은 피막으로 이루어진 소체를 포함하는 반드시 중성 pH의 유제를 포함하고 있으며, 단, 내부의 수용층은 치료활성약물 혹은 약물류를 포함한다. 질 약물전달체계의 신규한 일 특징은 내부의 수용층이 산성 완충액층을 포함한다는 것이다. 상기 산성 완충액층은 등장액, 고장액 혹은 저장액이다. 또한, 본 발명은 이들 약물전달체계를 사용하여 질의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

의학의 주(主)분야 중 하나는 임신의 예방 혹은 증진뿐만 아니라 질병의 진단, 예방, 완화, 처치 및 치료를 위한 여성 생식기의 관리에 있다. 보통, 질 내강과 그것의 주변으로 활성약제를 직접 전달하는 것과 관련되어 있다.

질 내강은 질병과 감염의 표적이 되기때문에, 그러한 약제를 효과적으로 전달하기위한 전달체계로는 보통 젤, 발포제, 크림, 좌약 및 빠르게 용해될 수 있는정제형태가 있다. 조제법 혹은 제조방법에 관계없이, 이들 전달체계들은 3시간 혹은 그 이상의 시간동안 질 내강내에서 제어가능한 방식으로 활성약제를 전달할 수 있는 능력에 있어 어떤 난점들을 가지고 있음이 입증되었다. 장기간 동안 이 부위로 활성약제를 전달하기란 극히 어렵다.

질 내강은 4.5 내지 5.5의 산성 pH를 나타내는 용액을 분비하는 분비선을 포함하는 수용성 환경을 보인다. 질은 따뜻하고 습기가 많고 어둡기 때문에 세균, 곰팡이, 효모 및 다른 미생물이 성장하기에 좋은 환경이다. 게다가, 물리적 구조면에서는 월경 잔여물과 성교 후 남아있는 정액, 해로운 세균, 곰팡이, 효모 및 다른 미생물을 위한 전실(前室)이기도 하다. 또한, 질 내강은 성교동안 혹은 탐폰 삽입동안 상당한 물리적 변형이 있을 수 있다.

질 내강의 고통을 치료하고 임신 예방에 사용할 목적으로 약학적 성질을 갖는 활성약제들이 개발되었으며 승인을 받았다. 이들 활성약제들로는 살균제, 항정자제 등이 있다. 그러나, 부적절한 종래의 전달체계때문에 이들 약제들은 잠정적으로 최대 효과를 나타내기는 어려웠다. 최근에 승인되거나 혹은 심지어 질 내강에 사용하기에 적합한 전달체계조차 장기간 동안 치료활성약제를 방출하기에는 어려운 점이 있었다. 또한, 상기 약제는 산화제와 탈취제 같은 미학적 차원에서 생긴 전달체계라는 것이다.

현재 질 전달체계로서 사용되는 대다수의 젤, 발포제, 크림, 좌약 및 정제는 질 내강으로 삽입하자마자 즉시 분해되어 질 벽과의 생체결합은 아주 적다. 이는 전달체계가 물과 혼합할 수 있는 특성 및/또는 37℃(체온)에서 물리적으로 안정하지 못하기 때문으로 보인다. 따라서, 활성약제들은 빠르고 자유롭게 방출되기 때문에 전달체계는 제한적인 효과를 나타낼 뿐이다. 게다가, 종래의 투여형태는 종종 누출되거나 물방울처럼 뚝뚝 떨어졌다. 이러한 빠른 누출을 최소화하기위해, 대부분의 종래 투여형태는 엎드린 자세로 환자가 잠들기 직전 밤에 투여하는 형태였다.

변칙적인 방출체계는 일정한 방식으로 활성약제를 작용부위, 흡수부위 혹은 사용부위로 전달한다. 이는 계획된 함량의 활성약제를 얻기위해 반복투여를 요하는 종래의 직접방출체계와는 대조적이다. 변칙적인 방출체계의 잇점은 질 내강내 약물 함량이 일정비율로 유지되므로 하루중 약물 투여시간이 종래의 방출체계보다 적다는 것이다. 게다가, 종래의 제어방출체계는 치료에 필요한 총 시간에 영향을 미치지 않는다.

유제는 변칙적인 방출 약물전달체계의 제조에 이용될 수 있다. 일반적으로, 유제는 높은 자유에너지 보호벽을 갖고 있다. 특히, 물 대 기름의 비율이 비교적 높으며 고(高) 자유에너지를 갖는 유제는 종래에는 고내재층 유제(High Internal Phase Emulsion, HIPE)로 알려져 있었다. HIPE는 연료, 농업용 분무액, 직물 프린팅, 식품, 가정용 및 산업용 세정품, 화장품과 약물류 및 소화기와 같이 다양하게 응용되었다. 또한, HIPE는 중합체의 거품 타입의 물질을 생산하는데 사용되어왔다. 예를 들어, 리상트의 미국특허 제 3,988,508호와 브라운콤 등의 미국특허 제 5,189,070호를 참조하라. 본 명세서에는 이들 각각을 참조문헌으로 사용하고 있다.

기존의 HIPE의 가장 중요한 특징은 일반적으로 유제는 위장관 및/또는 소화관에서 분해되며 내층 에너지를 상실하여 결과적으로 유제는 점막상의 연속 피막에결합된다는 것이다.

약물 전달에 사용되는 몇몇 제어방출유제는 종래기술로서 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참조문헌으로 사용되고 있는 야노 등의 미국특허 제 5,298,246호는 경구투여를 통하여 지질친화성 약물의 흡수성을 개선하기위해 물속에 기름이 분산한(O/W형) 형태의 유제를 개시하고 있다. 유제에 등장성의 인산나트륨 완충액(pH 7.0)을 첨가하면 안정상태를 유지한다.

본 명세서에서 참조문헌으로 사용하고 있는 다카다 등의 미국특허 제 5,622,657호는 장기간동안 방출하는 미세입자 조합제의 생산공정을 개시하고 있다. 이들 조합제는 기름속에 물이 분산한 형태의 유제를 포함할 수 있고 질(vaginally)로 투여될 수 있다.

본 명세서에서 참조문헌으로 사용하고 있는 퍼만 등의 미국특허 제 5,733,939호는 질 점막을 포함하여 점막의 염증을 치료하기위한 종래의 약물전달형태를 개시하고 있다. 상기 참고문헌은 젤 형태에서 가스 혹은 액체로된 연속 플루오르화탄소층과 불연속 수용층과 유제에 주목하고 있다.

본 명세서에서 참조문헌으로 사용하고 있는 보그만 등의 미국특허 제 5,840,744호는 세균성 질염을 치료하기위한 유출되지 않는 메트로니다졸 조성물을 개시하고 있다. 상기 메트로니다졸 조성물은 산성 pH로 완충될 수 있다. 상기 참고문헌은 기름속에 물이 분산한 형태의 유제에 주목하고 있으며 단, 메트로니다졸과 완충염은 기름층 성분에서 용해되거나 현탁된다.

본 명세서에서 참조문헌으로 사용하고 있는 프리에드만 등의 미국특허 제 5,993,846호는 질 점막과 같은 점막 표면에 응용할 수 있는 유제를 개시하고 있다. 특히, 프리에드만은 생체결합성 특징이 향상된 약물을 포함하는 물속에 지질이 분산한 형태의 유제를 개시하고 있다.

본 명세서에서 참조문헌으로 사용하고 있는 에퀴리베 등의 미국특허 제 6,191,105호는 자유형의 미세유제 조제 및/또는 결합안정성이 있는 치료제를 개시하고 있다. 상기 미세유제는 기름속에 물이 분산한 형태의 유제를 포함하고 있다. 에퀴리베는 대체로 유제의 pH는 투여될 코 점막과 눈에 적합하도록 조정될 수 있다고 개시하고 있다.

본 명세서에서 참조문헌으로 사용하고 있는 플레이스 등의 미국특허 제 6,294,550호는 여성의 성기능장애를 치료하기위한 종래의 약물전달형태를 개시하고 있다. 상기 참조문헌은 질의 전달에 사용되는 기름에 물이 분산한 형태의 유제에 주목하고 있다.

그럼에도 불구하고, 상기의 약물전달체계의 폭넓은 사용은 다음의 이유로 제외된다: (1) 종래의 전달체계는 유해함량의 보충제나 혹은 억제제가 필요하다; (2) 적당한 저분자량의 치료법은 사용될 수 없다; (3) 종래의 전달체계는 안정성이 적고 부적절한 저장수명을 나타낸다; (4) 종래의 전달체계는 제조하기가 어렵다; (5) 종래의 전달체계는 활성약제를 보호하지 못한다; (6) 종래의 전달체계는 활성약제를 불리하게 바꾼다; (7) 종래의 전달체계는 활성약제의 흡수를 허용하거나 촉진하지 못한다; (8) 종래의 전달체계는 장기간 동안 효과적으로 활성약제를 전달하지 못한다.

따라서, 본 발명의 목적은 두개의 층, 즉 치료활성약물 혹은 약물류를 포함하는 내부의 산성완충액의 수용층과 외부의 불용층 혹은 피막으로 이루어진 소체를 포함하는 반드시 중성의 pH인 유제를 포함하는 반드시 중성의 pH인 질 약물전달체계를 제공함에 있다.

본 발명의 상기와 같은 특징들과 다른 특징들은 상세한 설명과 청구항에 명백하게 기재될 것이다.

발명의 요약

본 발명의 요지는 두개의 층으로된 소체를 갖는 반드시 중성의 pH인 유제를 포함하는 반드시 중성 pH의 질 약물전달체계 및 질 약물전달체계의 제조방법과 용도에 관한 것이다.

보다 상세하게는, 본 발명의 요지는 하기를 포함하는 반드시 중성 pH의 질 약물전달체계에 관한 것이다:

두개의 층, 즉 내부의 수용층과 외부의 불용층 혹은 피막으로 이루어진 소체를 포함하는 반드시 중성 pH의 유제;

상기 내부 수용층은 치료활성약물 혹은 약물류를 포함하는 산성 완충액층을 포함하며, 단, 상기 산성 완충액층은 치료활성약물 혹은 약물류를 단독으로 혹은보충완충제와 결합된 형태로 포함함을 특징으로 하며;

단, 상기 산성 완충액층은 등장액, 고장액 혹은 저장액임.

본 발명의 다른 구체예로 하기를 포함하는 반드시 중성 pH의 질 약물전달체계가 있다:

상기 내부의 수용층은 미분된 치료활성약물 혹은 약물류를 포함하는 산성 완충액층을 포함하며, 단, 상기 산성 완충액층은 상기 미분된 치료활성약물 혹은 약물류를 단독으로 혹은 보충완충제와 결합된 형태로 포함하며;

단, 상기 산성 완충액층은 등장액, 고장액 혹은 저장액이며; 및

단, 상기 미분된 치료활성약물 혹은 약물류는 0.1 내지 60.0 미크론의 입자 크기를 가지며,

단, 치료활성약물의 효율은 산성 완충액층에 의해 최대로 되며; 및

단, 상기 산성 완충액층은 질 점막의 염증과 가려운 증상을 중단시킬 만큼 충분한 양을 가진다.

본 발명의 또 다른 구체예로 하기를 포함하는 반드시 중성 pH의 질 약물전달체계가 있다:

상기 내부의 수용층은 pH가 2.0 내지 6.0인 산성 완충액층과 치료활성약물을포함하며, 단, 상기 산성 완충액층은 상기 치료활성약물을 단독으로 혹은 보충완충제와 결합된 형태로 포함한다.

본 발명의 다른 구체예로 하기를 포함하는 반드시 중성 pH의 질 약물전달체계를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 질 질환의 치료방법이 있다: 두개의 층, 즉 내부의 수용층과 외부의 불용층 혹은 피막으로 이루어진 소체를 포함하는 반드시 중성 pH의 유제;

상기 내부의 수용층은 치료활성약물 혹은 약물류를 포함하는 산성 완충액층을 포함하며, 단, 상기 산성 완충액층은 상기 치료활성약물 혹은 약물류를 단독으로 혹은 보충완충제와 결합된 형태로 포함하며;

단, 상기 치료활성약물은 0.1 내지 60.0 미크론의 입자 크기를 가진다.

발명의 상세한 설명

여기서 소체를 포함하는 유제를 기재할 때, "소체"란 용어는 고(高)전단(剪斷)의 균질화과정으로부터 생산된 구형의 소체를 말한다. 또한, 상기 소체는 두개의 층 즉, 산성 완충액층을 포함하는 내부의 수용층과 외부의 불용층 혹은 피막을 가지고 있다.

본 발명에서 청구하고 있는 약물전달체계는 "반드시 중성의 pH" 인데, 이는 이들 약물전달체계의 pH가 불연속 수용층때문에 측정되지 않는다는 점에서 대체로 중성의 pH라는 것이다. 따라서, 이들 약물전달체계는 실제로는 pH를 나타내지 않는다. 단지 인스턴트 약물전달체계를 구성하는 소체의 내부 완충액층만이 비중성즉 산성의 pH를 가질뿐이다.

본 발명에서 사용되는 소체에 관하여, "평균 직경"이란 예를 들어, 마이크로메리틱스사에서 시판하고 있는 세디그래프 5100(SediGraph 5100)과 같은 입자 크기 분석기를 사용하여 측정된 수치를 말한다. 또한, 평균 직경은 광학현미경에서 얻은 사진에서 최소한 100개의 소체의 직경을 측정하여 얻을 수도 있다.

"기름"은 여기에서는 유제의 연속층을 말하는 것으로, 중간층 성분 혹은 현탁배지를 뜻하며 상기 배지는 소수성이므로 친수성 층과 혼합되지 않는다. 상기 용어는 이들 층들이 기름으로 구성되거나 혹은 기름을 포함해야만 함을 뜻하는 것은 아니다.

"안정적" 혹은 "안정화된"이란 결과적으로 형성된 소체들이 저장동안 혹은 질 내강에 투여된 동안 대체로 분해되지 않는다는 의미이다.

"생체적합성"이란 지질 혹은 중합체를 인간 환자의 조직에 단독으로 혹은 pH의 조절하에서 투여할 때 알레르기 반응과 질병 상태를 포함하여 용납될 수 없는 정도의 독성은 나타내지 않는다는 의미이다. 바람직하게는 상기 지질 혹은 중합체는 활성이 없다.

"미분된"이란 0.1 내지 60 미크론의 입자 크기를 말하는 것이다. 미분된 치료활성약물 혹은 약물류는 미분된 입자를 담는 소체 담체의 최적 크기에 근접하므로 질 약물전달체계의 효율을 개선시킨다.

본 발명은 질 약물전달체계에 관한 것이다. 상기 체계는 변칙적인 방식으로서 장기간동안의 약물 전달의 효율뿐만 아니라 약물 혹은 약물류의 치료 효과를 최대로 하면서 특정 부위 즉 질 내강에 치료활성약물 혹은 약물류를 전달할 수 있는 특징을 가지고 있다. 상기 체계는 상피조직과 생체결합하며 최소한 두개의 층으로 이루어져 있다. 상기 체계는 완전한 상태로 유지되며 질 내강에서 장기간 동안 머물러 있을 수 있는 물리적 안정성을 보인다.

상기와 같이, 질 내강은 세균, 곰팡이, 효모 및 미생물이 생장할 수 있는 수용성 환경을 제공한다. 종래의 전달체계는 물과 혼합할 수 있고 생체결합성이 없거나 혹은 37℃인 질에서 물리적 안정성이 없어 그러한 환경을 치료하기에는 그다지 효과적이지 않았다. "질 내강"은 질뿐만 아니라 어떠한 부수적인 근처 조직 혹은 표면을 포함하고 있다. 이들 근처 조직 혹은 표면으로는 요도문, 자궁경관, 자궁, 외음부, 난관, 방광, 결장, 항문, 직장, 난소, 요관 및 자궁관과 같은 여성 요도관의 일부가 있다. "전달체계"란 치료활성약물 혹은 약물류를 용해하고, 현탁하고, 밀집시키고, 희석하고, 유화시키고, 안정화시키고, 보존하고, 보호하고, 발색시키고, 맛을 내며 그리고 상기 치료활성약물 혹은 약물류를 안전하고 편리하게 전달하기위해 적합하고 효과적인 제조를 만들어 내는 비활성 성분의 조합이다.

본 발명의 질 약물전달체계는 질 내강으로 치료활성약물 혹은 약물류를 변칙적으로 전달하기에 적당하다. 이들 질 약물전달체계는 외부의 불용층 혹은 피막과 내부의 수용층으로 된 소체를 갖는 반드시 중성 pH의 유제를 포함하며, 단, 내부의 수용층은 치료활성약물 혹은 약물류를 포함하는 산성 완충액층을 포함하고 있고, 단, 산성 완충액층은 치료활성약물 혹은 약물류를 단독으로 혹은 보충완충제와 결합한 형태로 포함하고 있다.

일반적으로, 본 발명 소체의 직경은 약 0.1 내지 100 미크론이다. 바람직한 구체예에서, 소체는 0.1 내지 60 미크론의 입자 크기를 갖는다. 보다 바람직한 구체예에서, 소체는 약 0.5 내지 55 미크론의 입자 크기를 갖는다.

본 발명 소체의 외부는 생체적합한 지질 혹은 중합체 물질로 구성되며 이들 중 생체적합한 지질이 특히 바람직하다. 생체적합한 지질 물질과 관련하여, 양쪽친매성 혹은 소수성 조성물이 바람직하다. 양쪽 친매성 조성물은 지질친화성(소수성)과 친수성 특징들을 둘 다 갖는 어떠한 조성물을 뜻한다.

천연 인지질과 합성 인지질은 본 발명의 소체의 외부를 제조함에 있어 유화제로서 유용한 지질이다. 그들은 친수성이고, 소수성의 긴 탄화수소 꼬리에 부착되어 있는 하전된 인산염의 "머리" 그룹을 포함한다. 이러한 구조때문에 매우 하전된 인산염 머리 부분이 극성의 수용성 환경과 자유롭게 상호작용하도록 남겨두면서 불용성 탄화수소 꼬리가 서로 접촉하고 있는 부위에서 인지질은 단일 이중층(단층) 배열을 하고 있다. 일련의 동심원 이중층, 즉, 단층(oligolamellar)과 다층(multilamellar)이 가능하며, 또한 그러한 배열은 청구된 본 발명의 범위 내에서 다뤄지고 있다. 특히, 인지질과 인지질 에스테르는 본 발명 유제의 안정성을 증가시킨다. 이는 공격적인 치료활성약물이 사용되는 곳에서 특히 중요하다.

일반적으로 본 발명 소체의 벽을 제조함에 가장 유용한 안정제는 물을 포함한 배지에서 이중층을 형성할 수 있는 소수성/친수성 특징을 갖는 것들이다. 따라서, 향후 희석제로써 종종 사용되는 물, 함염물 혹은 어떤 다른 물을 포함한 배지는 그러한 이중층 형성 조성물이 안정제로서 사용되는 본 발명 소체의 한 특징일것이다.

본 발명에서 사용된 바람직한 양쪽 친매성 혹은 소수성 물질은 미네날 오일, 지질 즉 중성 지방, 지방선, 지방산 에스테르, 식물성 기름, 비타민 오일, 과실유, 어유, 식물이나 동물에서 유래한 어떠한 다른 기름, 그것의 혼합물과 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 보다 바람직한 지질은 인지질이다.

본 발명의 최종 소체의 안정성은 고전단 균질화과정에서 얻은 소체가 갖는 비 뉴튼적 물리적 특징들에서 기인한다 할 것이다. 고전단 균질화과정의 다른 두드러진 특징들로는 고(高) 자유표면에너지와 소체간의 친화성을 들 수 있다.

물론 임의로 그렇게 한다 할 지라도 본 발명의 소체에 보조 안정화제를 첨가할 필요는 없으며, 그러한 보조 안정화제는 해당기술분야의 당업자에게는 잘 알려져 있을 것이다.

본 발명의 소체를 제조함에 있어 안정화제로서 유용한 생체적합한 중합체는 천연물, 반합성물 혹은 합성물일 수 있다.

여기서, 중합체란 두개 이상의 반복 단량체, 바람직하게는 10개 이상의 반복 단량체로 이루어진 화합물을 말한다.

여기서, 반합성 중합체란 어느 정도 화학적으로 변형된 천연 중합체를 말한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 천연 중합체로는 천연 다당류가 있다. 예를 들어, 그러한 다당류로는 아라비난, 프룩탄, 푸칸, 갈락탄, 갈락튜로난, 글루칸, 만난, 크실란(예를 들어, 이눌린), 레반, 푸고이단, 카라기난, 갈락토카롤로우즈, 펙트산, 펙틴, 아밀로우즈, 풀루란, 글리코겐, 아밀로펙틴, 셀룰로우즈, 덱스트란,푸스툴란, 키틴, 아가로우즈, 케라탄, 콘드로이탄, 더마탄, 하이알루론산, 알긴산, 잔탄컴, 전분 및 알도스, 케토우즈, 산 혹은 아민을 한 개 혹은 그 이상을 포함하는 것들과 같은 다양한 다른 천연 공중합체 혹은 이형중합체가 있다. 상기 아민은 에리스로오스, 트레오스, 리보오스, 아라비노우즈, 자일로오스, 라익소오스, 알로스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 글로스, 아이도스, 갈락토오스, 탈로스, 에리스루로오스, 리불로오스, 자일루로오스, 프사이코오스, 프룩토오스, 소르보오스, 타가토오스, 만니톨, 솔비톨, 락토오스, 슈크로오스, 트레할로오스, 말토오스, 셀로바이오스, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스틴, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 글루쿠론산, 글루콘산, 글루카르산, 갈락투론산, 마누론산, 글루코스아민, 갈락토스아민, 뉴라민산 및 그것의 천연 유도체이다.

본 발명에 사용하기에 적합한 반-합성 중합체의 예로는 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 메톡시셀룰로오스가 있다.

본 발명에 사용하기에 적합한 합성 중합체의 예로는 폴리에틸렌(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트), 폴리프로필렌(예를 들어, 폴리프로필렌 글리콜), 폴리우레탄(예를 들어, 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리비닐클로라이드 및 폴리비닐피롤리돈), 나일론을 포함한 폴리아미드, 폴리스티렌, 폴리락트산, 플르오르화 탄화수소, 플르오르화 탄소(예를 들어, 폴리테트라플루오로에틸렌), 폴리메틸메타크릴레이트 및 그것의 유도체가 있다.

본 발명 소체의 외부층 혹은 피막을 제조하는 데 사용될 보충 지질 혹은 오일은 다음을 포함하지만 이에 한정하지는 않는다: 지방산, 리소리피드, 디올레오일포스파티딜콜린을 포함하는 포화 및 불포화 지질을 둘 다 갖고 있는 포스파티딜콜린; 디미리스토일포스파티딜콜린; 디펜타데카노일포스파티딜콜린; 디라우로일포스파티딜콜린; 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC); 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC); 디올레오일포스파티딜에탄올아민과 디팔미토일포스파티딜에탄올아민(DPPE)과 같은 포스파티딜에탄올아민; 포스파티딜세린; 포스파티딜글리세롤; 포스파티딜이노시톨; 스핀고마이엘린과 같은 스핀고리피드; 강글리오사이드 GM1과 GM2와 같은 당지질; 설파타이드; 글리코스핀고리피드; 디팔미토일포스파티드산(DPPA)과 같은 포스파티드산; DHA; 오메가-3 오일; 오메가-6 오일; 카놀라 오일; 시트루스 오일; 수소처리된 식물성 기름; 미네랄 오일; 콩기름; 팔미트산; 스테아르산; 아라키돈산; 올레산; 폴리에틸렌글리콜과 같은 지질 함유 중합체 즉, PEG글리세라이드 리피드, 키틴, 하이알루론산, 혹은 폴리비닐피롤리돈; 지질 함유 설포네이티드 단당류, 올리고당 혹은 다당류; 콜레스테롤, 콜레스테롤 설페이트 및 콜레스테롤 헤미숙시네이트; 토코페롤 헤미숙시네이트; 에스테르 및 에스테르가 결합된 지방산을 갖는 지질; 중합화된 지질(종래에 알려져 있는 다양한 종류); 디아세틸 포스페이트; 디세틸포스페이트; 스테아릴아민; 카디오리핀; 6-8 탄소로 된 단쇄 지방산을 갖는 인지질; 비대칭 아실 사슬을 갖는 합성 인지질(즉, 하나는 6 탄소의 아실 사슬과 다른 하나는 12 탄소의 아실 사슬을 가짐); 세라마이드; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜,폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 폴리옥시에틸화된 솔비탄 지방산 에스테르, 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 옥시스테아레이트, 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 리시놀리에이트, 에톡실레이티드 소이빈 스테롤, 에톡실레이티드 카스토르 오일, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 중합체 및 폴리옥시에틸렌 지방산 스테아르산염과 같은 니오좀을 포함하는 비이온성 리포좀; 콜레스테롤 설페이트, 콜레스테롤 부틸레이트, 콜레스테롤 이소 부틸레이트, 콜레스테롤 팔미테이트, 콜레스테롤 스테아르산염, 라노스테롤 아세테이트, 에르고스테롤 팔미테이트 및 파이토스테롤 엔 부틸레이트를 포함하는 스테롤 알리파트산 에스테르; 콜레스테롤 글루쿠로나이드, 라노스테롤 글루쿠로나이드, 7-디하이드로콜레스테롤 글루쿠로낭이드, 에르고스테롤 글루쿠로나이드, 콜레스테롤 글루코네이트, 라노스테롤 글루코네이트 및 에르고스테롤 글루코네이트를 포함하는 슈가산의 스테롤 에스테르; 라우릴 글루쿠로나이드, 스테아로일 글루쿠로나이드, 미리스토일 글루쿠로나이드, 라우릴 글루코네이트, 미리스토일 글루코네이트 및 스테아로일 글루코네이트를 포함하는 슈가산과 알콜의 에스테르; 슈크로오스 라우레이트, 프룩토오스 라우레이트, 슈크로오스 팔미테이트, 슈크로오스 스테아르산염, 글루쿠론산, 글루콘산, 아카르산 및 폴리우론산을 포함하는 슈가 및 알리파트산의 에스테르; 사르사사포게닌, 스밀라게닌, 헤데라게닌, 올레아놀산 및 디지톡시게닌을 포함하는 사포닌; 글리세롤 디라우레이트, 글리세롤 트리라우레이트, 글리세롤 디팔미테이트, 글리세롤 및 글리세롤 트리팔미테이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세롤 트리스테아레이트, 글리세롤 디미리스테이트, 글리세롤 트리미리스테이트를 포함하는 글리세롤 에스테르; n-데실 알콜, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜 및 n-옥타데실 알콜을 포함하는 긴 사슬로 된 알콜; 6-(5-콜레스텐-3. 베티.-일록시)-1-티오-.베타.-D-갈락토피라노시드; 디갈락토실디글리세라이드; 6-(5-콜레스텐-3.베타.-일록시)헥실-6-아미노-6-디옥시-1-티오.베타.-D-갈락토 피라노시드; 6-(5-콜레스텐-3.베타.-일록시)헥실-6-아미노-6-디옥실-1-티오-.알파.-D-만노피라노시드; 12-(((7'-디에틸아미노쿠마린-3-일)카르보닐)메틸아미노)-옥타데카노산; N-12-(((7'-디에틸아미노쿠마린-3-일)카르보닐)메틸-아미노)옥타데카노일-2-아미노팔미트산; 콜레스테릴(4'-트리메틸암모니오)부타노에이트; N-숙시닐디올레오일포스파티딜에탄올아민; 1,2-디올레오일-sn-글리세롤; 1,2-디팔미토일-sn-3-숙시닐글리세롤; 1,3-디팔미토일-2-숙시닐글리세롤; 1-헥사데실-2-팔미토일-글리세로포스포에 탄놀아민 및 팔미토일호모시스틴; 및/또는 그것의 조합.

본 발명의 반드시 중성 pH의 질 약물전달체계는 윤활유, 세정제, 탈취제, 습윤제, 연화제, 가소제, 접합제, 유화제, 안정제, 용매, 생흡수물질, 용해제, 항미생물 방부제, 희석제, 글리던트(glidant) , 현탁제, 장기방출제(extended-release agents), 코팅제, 흡수제, 정제분해물질, 킬레이팅제, 그것의 혼합물 및 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 부형제로서 사용될 수 있는 윤활유는 칼슘 스테아르산염, 카놀라 오일, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 식물성 기름, 마그네슘 옥사이드, 미네랄 오일, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 무균성 옥수수 전분, 활석, 아연 스테아르산염 및 그것의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 부형제로서 사용될 수 있는 습윤제는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 솔비톨, 트리아세틴 및 그것의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 부형제로서 사용될 수 있는 유화제는 세테아릴, 라놀린, 미네랄 오일, 페크로라툼, 세틸 에스테르 왁스, 콜레스테롤, 글리세롤, 글리세릴 모노스테아르산염, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 레시틴 및 그것의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 부형제로서 사용될 수 있는 가소제는 라놀린, 미네랄 오일, 페트로락툼, 벤질 페닐포르메이트, 클로로부탄올, 디에틸 프탈레이트, 글리세롤로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 글리세롤은 폴리에틸렌 글리콜, 솔비톨, 트리아세틴, 디에틸 세바케이트, 트리에틸 시트르산염, 크로노트산, 프로필렌 글리콜, 부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 카스토르 오일 및 그것의 혼합물을 포함한다. 상기와 같이, 가소제는 자연상태에서 친수성일뿐만 아니라 소수성일 것이다.

본 발명의 다른 부형제로서 사용될 수 있는 접합제는 당해기술의 당업자에게 잘 알려져 있는 다른 종래의 접합제뿐만 아니라 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 덱스트린, 데틸셀룰로오스, 젤라틴, 액상 글루코오스, 수소화된 식물성 기름, 하이드록시프로필메틸세룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 소듐 알지네이트, 전분, 제인, 아크릴산 및 메타아크릴산 공중합체, 약제용 글레이즈, 구아검과 같은 검 및 유장과 스타치즈(starches)와 같은 우유 유도물로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 부형제로서 사용될 수 있는 안정제는 아카시아, 알부민, 폴리비닐 알콜, 알긴산, 벤토나이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 사이클로덱스트린, 글리세릴 모노스테아레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 소듐 알기네이트, 왁스, 크산틴 검 및 그것의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 부형제로서 사용될 수 있는 용매는 알콜, 벤질 페닐포르메이트, 옥수수 기름, 면실유, 디에틸 프탈레이트, 에틸 올레이트, 글리세롤, 글리코푸롤, 이소프로필 알콜, 이소프로필 미리스테이트, 중간 사슬로된 트리글리세라이드, 미네랄 오일, 땅콩 기름, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜, 참깨 기름, 콩기름, 트리아세틴 및 그것의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 부형제로서 사용될 수 있는 용해제는 벤잘코늄 클로라이드, 비버 기름, 사이클로덱스트린, 폴리옥시에틸렌 에스테르, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 폴록사머, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 솔비탄 에스테르, 스테아르산 및 그것의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 부형제로서 사용될 수 있는 항미생물 방부제는 벤조산, EDTA, 페놀산, 소르브산, 벤질 알콜, 이소프로필 알콜, 베제토늄 클로라이드, 브로노폴, 부틸파라벤, 센트리마이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 크레졸, 에틸파라벤, 글리세롤, 이미두레아, 메틸파라벤, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐머큐릭 아세테이트, 페닐머큐릭 보레이트, 페닐머큐릭 나이트레이트, 포타슘 솔베이트, 프로필렌 글리콜, 프로필파라벤, 소듐 벤조에이트, 소듐 프로피오네이트, 소르브산, 티메로졸 및 그것의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 부형제로서 사용될 수 있는 희석제는 인산칼슘,황산칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 데스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 르룩토오스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 카올린, 락티톨, 락토오스, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 옥사이드, 말티톨, 말토덱스트린, 말토오스, 미정질의 셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 셀룰로오스 분말, 선젤라틴화된 전분, 규화된 미정질의 셀룰로오스, 염화나트륨, 솔비톨, 전분, 수크로오스, 설탕, 활석, 수소화된 식물성 기름 및 그것의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 부형제로서 사용될 수 있는 글리던트(glidant)는 말티톨, 폴리덱스트로오스, 수크로오스 및 그것의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 부형제로서 사용될 수 있는 현탁제는 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미정질의 셀룰로오스, 덱스트린, 젤라틴, 구아검, 크산틴검, 카올린, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말티톨, 메틸셀룰로오스, 폴리솔베이트, 포비돈, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 소듐 알기네이트, 솔비탄 에스테르, 트래거캔스 고무 및 그것의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 부형제로서 사용될 수 있는 장기방출제는 식용해초, 셀룰로오스 아세테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 제인 및 그것의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 부형제로서 사용될 수 있는 정제분해물질는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미정질의 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로오스 소듐, 크로스포비돈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 폴라크릴린, 포비돈, 소듐 알기네이트, 소듐 스타치 글리코레이트, 전분 및 그것의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 부형제로서 사용될 수 있는 킬레이팅제는 EDTA, 말산, 말톨 및 그것의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 중요한 특징은 대체로 약물전달체계가 반드시 중성의 pH인 반면, 내부의 수용층은 치료활성약물 혹은 약물류를 단독으로 혹은 보충완충제와 결합한 형태로 포함하는 산성 완충액층을 포함한다는 것이다. 내부층의 산성 pH의 완충액은 그것내에 결합되는 항진균성의 및 다른 항미생물의 효율을 증가시킴을 보여주었다. 상기의 효율 증가는 완충액 성분을 질의 내강으로 확산하고 질 분비액의 pH를 대략 4.5로 완충시킬 수 있다. 질 볼트(vault)는 생리적으로 최적의 pH에 도달하는 한편, 상기 pH는 곰팡이성 병원균에 속하는 칸디다종과 세균성 병원균에 속하는 엔테로코커스와 같은 일반적인 병원균에는 해롭다. 게다가, pH 4.5 혹은 그 근사치는 질 환경에는 최적이기때문에, 상기 pH는 또한 염증, 가려움 및 급성 감염성 질환에서 나타나는 다른 불쾌감을 해소시켜줄 것이다. 결과적으로, 본 발명의 조성물은 이들 병원균을 치료하는데 최대한 이용될 수 있다.

일반적으로, 산성 조성물을 질 볼트에 투여할 경우, 불쾌감을 유발하는 질 내강에 염증을 일으킬 것이다. 따라서, 본 발명의 요지는 반드시 중성 pH의 질 약물전달체계로 집약된다. 상기 전달체계를 구성하는 소체의 완충된 내부 층만이 산성이다. 완충계가 소체벽 내부에 고립되기때문에 산성으로 완충된 소체의 내부층은 질 내강에 염증을 일으키지 않을 것이다. 그러므로, 산성 완충액은 질 내부와 직접적으로 접촉하지 않게 된다. 만약 유제의 pH를 판독하고자 한다면, 내부층의 방출이 시작할 때까지는 나타낼 수 없어 결과적으로 반드시 중성 pH의 약물전달체계인 것이다.

반드시 중성 pH의 약물전달체계의 다른 잇점은 내부의 산성 완충액층의 산성 완충액 성분이 소체의 내부층에서 서서히 즉, 약 168시간의 주기에 걸쳐 방출된다는 것이다. 이는 주변 조직에 대해 갑작스런 산성 쇼크를 막는다. 이 점은 매우 염증이 진행된 감염된 질 내강에 특히 중요하다.

따라서, 소체 내부의 산성 완충액층은 (+) 전하를 띠며 내부의 pH는 6.0 미만을 갖는다. 바람직한 구체예에서, 산성 완충액층 내부의 pH는 약 2.5 내지 5.5이다. 보다 바람직한 구체예에서, 산성 완충액층 내부의 pH는 약 3.5 내지 5.0 사이다.

산성 완충액층에 사용될 수 있는 바람직한 완충액은 약산과 산의 염 혹은 약염기와 염기 염으로 구성된다. 본 발명에 사용될 수 있는 완충액계의 바람직한 실시예는 아세트산/아세트산나트륨 혹은 아세트산칼륨, 염화암모늄/수산화암모늄, 벤조산/벤조산나트륨 혹은 벤조산칼륨, 붕산/붕산나트륨, 시트르산/제 2염 인산나트륨, 시트르산/시트르산나트륨 혹은 시트르산칼륨, 락트산/락트산나트륨 혹은 락트산칼륨, 제 1염 및 제 2염 인산나트륨 혹은 인산칼륨, 포타슘 하이드로젠 프탈레이트/염산, 숙신산/숙신산나트륨 혹은 숙신산칼륨, 타타르산/타타르산나트륨 혹은 타타르산칼륨으로 구성된 군으로부터 선택된다.

또한, 본 발명의 전달체계의 치료활성약물 혹은 약물류의 방출율은 약 0.1 내지 168시간이다. 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명의 전달체계의 치료활성약물 혹은 약물류의 방출율은 약 0.1 내지 72시간이다.

치료활성약물 혹은 약물류의 방출율에 영향을 미치는 본 발명의 다른 측면은 다양한 삼투력에 맞선 소체의 산성 완충액층의 삼투압 조정 능력이다. 따라서, 소체의 산성 완충액층은 등장액, 고장액 혹은 저장액일 수 있다. 상기의 다양한 삼투력을 갖는 소체를 생산할 수 있는 능력은 본 발명의 반드시 중성 pH의 질 약물전달체계를 사용함에 따른 다른 장점인 것이다.

바람직한 구체예에서, 소체의 산성 완충액층은 등장액이다. 등장성의 산성 완충액층은 생체조직과 같은 삼투압, 즉 300±10밀리오스몰/리터를 가질 것이다. 등장성의 산성 완충액층은 확산을 통해 소체에서 치료활성약물 혹은 약물류를 방출한다. 따라서, 등장성의 산성 완충액층을 갖는 소체는 단일투여 후 몇일 혹은 몇주에 걸쳐 치료활성약물 혹은 약물류를 변칙적으로 방출한다.

다른 바람직한 구체예에서, 소체의 산성 완충액층은 고장액이다. 고장성의 산성 완충액층은 생체조직보다 높은 삼투압 즉, 300±10 밀리오스몰/리터 이상을 가질 것이다. 소체가 파열되면 고장성의 산성 완충액층은 소체에서 치료활성약물혹은 약물류를 방출한다. 따라서, 치료활성약물 혹은 약물류는 투여후 약 5 내지 60분내에 작용부위로 전달된다.

다른 바람직한 구체예에서, 소체의 산성 완충액층은 저장액이다. 저장성의 산성 완충액층은 생체조직보다 낮은 삼투압 즉, 300±10 밀리오스몰/리터 미만을 가질 것이다. 저장성의 산성 완충액층은 확산과 투과를 통해 소체에서 치료활성약물 혹은 약물류를 방출한다. 따라서, 치료활성약물 혹은 약물류는 투여후 적어도약 1시간내에 작용부위로 전달된다.

따라서, 본 발명의 일 구체예에서, 산성 완충액층은 300±10 밀리오스몰/리터보다 큰 삼투압을 갖는다. 본 발명의 다른 구체예에서, 산성 완충액층은 300±10 밀리오스몰/리터 미만의 삼투압을 갖는다. 본 발명의 다른 구체예에서, 산성 완충액층은 300±10 밀리오스몰/리터의 삼투압을 갖는다.

치료활성약물 혹은 약물류의 방출율에 영향을 미치는 다른 요인은 각 층에 포함된 치료활성약물 혹은 약물류의 비율이다; 외막의 두께; 외부층 혹은 피막내 유화제의 양과 특성; 내부층의 pH; 외부층 혹은 피막을 통한 활성종의 확산능력; 등. 질 내강의 생리적 환경에는 유동체, 효소, pH, 화학적 균형, 온도 및 전달체계의 분해율에 영향을 미치는 신체운동으로부터의 전단력을 포함한 모든 화학적 물리적 힘이 보인다. 이들 힘이 종래의 체계와 같은 비율에서 인스턴트 체계의 보존에 영향을 미치지는 않는다.

본 발명에 사용될 수 있는 치료활성약물 혹은 약물류는 다음의 질환 즉 어떤 종류의 질 질환, 요도관, 자궁경관 혹은 다른 여성생식기관 혹은 임신 유도를 처치, 예방, 치료 혹은 경감하기위해; 진단을 목적으로; 전신약물치료를 목적으로; 혹은 자손의 성 결정을 위해 사용되거나 승인된 것들 중 어느 하나일 것이다. 상기 약제는 투여후 질 표면 전체 혹은 일 부분으로 전달되어야 유용성을 갖게된다. 퍼텐셜 약제는 정부의 승인이나 일반적인 복용에 대한 필요때문에 일반적으로 잘 알려져 있다. 본 발명 조성물에서 이들 치료활성약물의 사용으로 이들 약제에 의한 치료를 최대로 이용할 수 있다.

본 발명의 약물전달체계에 사용될 수 있는 바람직한 치료활성약물 혹은 약물류는 항진균제, 항균제, 항미생물제, 항바이러스제, 항정자제, 호르몬제, 항트리콤제(antitrichomonial agents), 항원충제(antiprotozoan agents), 항미코플라미즘제(antimycoplasm agents), 항리트로바이러스제, 뉴클레오사이드 유사체, 역전사중합효소 억제제, 단백질분해효소 억제제, 피임제, 술파제, 술폰아미드, 술폰, 위생제, 탐침제(probiotics agents), 백신, 항체, 중합체제, 단백제제, 다당제, 핵산, 플라스미드, 리포좀, 탄수화물 중합체, 형질전환 세균, 효모, 화학치료제, 스테로이드제, 성장촉진제, 최음제, 안드로겐 물질, 키틴 유도체, pH 변형제와 같은 환경변형제, 그것의 혼합물 및 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.

바람직한 구체예에서, 치료활성약물은 항진균제이다. 보다 바람직한 구체예에서, 치료활성약물은 부토코나졸 나이트레이트, 클로트리마졸, 케토코나졸 나이트레이트, 미코나졸, 항진균성 폴리엔, 니스타틴, 암포테리신 B, 피마리신, 옥시코나졸 나이트레이트, 테르코나졸 나이트레이트, 티오코나졸, 플루트리마졸, 인트라코니졸, 알릴아민, 테르베나핀, 부테나핀, 아모롤핀, 나프티핀, 글루코나졸, 아졸,에코나졸, 보리코니졸, 플루코나졸, 포사코나졸, 설코나졸, 딕션 비스-벤지미다졸, 글루칸 합성 억제제, 에키나칸딘, 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진, 항-tb 약물, 디아페닐설폰, 서클로피록솔라민, 할로프로진, 톨나탄, 언데실레네이트, 그것의 혼합물 및 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 항진균제이다.

다른 바람직한 구체예에서, 치료활성약물은 항균제이다. 보다 바람직한 구체예에서, 치료활성약물은 클린다마이신, 설포나마이드, 에리스로마이신, 클라리트롬보마이신, 아지스로마이신, 테트라사이클린, 독사클린, 메트로니다졸, 마크로라이드, 케토라이드, 퀴놀론, 세팔로스포린, 카르바펜멘, 페니실린, 젠타마이신, 마가이닌 펩타이드, 달바반신, 라모플라닌, 이세간난, 세폭시틴, 세프트리악손, 트리클로로아세트산, 그것의 혼합물 및 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 항균제이다.

다른 바람직한 구체예에서, 치료활성약물은 항바이러스제이다. 보다 바람직한 구체예에서, 치료활성약물은 펜사이클로비어, 아실로비어, 갠사이클로비어, 포스카넷, 발라사이클로비어, 플레코나릴, 그것의 혼합물 및 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 항바이러스제이다.

다른 바람직한 구체예에서, 치료활성약물은 항정자제이다. 보다 바람직한 구체예에서, 치료활성약제는 항정자제 넌옥실-9이다.

다른 바람직한 구체예에서, 치료활성약물은 성장촉진제이다. 보다 바람직한 구체예에서, 치료활성약제는 사이토카인으로 구성된 군으로부터 선택되는 성장촉진제이다.

다른 바람직한 구체예에서, 치료활성약물은 표면활성약물이다. 보다 바람직한 구체예에서, 상기 표면활성약물은 클린다마이신 포스페이트이다.

다른 바람직한 구체예에서, 치료활성약물은 안드로겐 물질이다. 보다 바람직한 구체예에서, 상기 안드로겐 물질은 다나졸, 테스토스테론, 그것의 혼합물 및 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명 약물전달체계의 내부 수용층의 치료활성약물 혹은 약물류는 미분되어 약 0.1 내지 60 미크론의 입자 크기를 가진다. 바람직한 구체예에서, 상기 치료활성약물 혹은 약물류는 0.1 내지 15 미크론의 입자 크기를 가진다. 따라서, 본 발명의 약물전달체계에는 잘 녹는 약물이나 덜 녹는 약물 둘 다 사용될 수 있다.

본 발명의 전달체계에서 보여주는 부타코나졸, 클로트리마졸 및 플루트리마졸과 같은 물에 덜 녹는 치료활성약물에 대한 효율를 증가시키기위해서는 상대적으로 물에 녹지않는 약물의 입자 크기를 줄임으로써 용해율을 증가시키는 것이다. 상기와 같이 함으로써, 내부의 수용층에 있는 미분된 치료활성약물 혹은 약물류는 내부층의 바깥쪽에 포함된 치료활성약물과 내부층 내에 남아있는 치료활성약물간의 평형의 변화를 재빠르게 조정할 수 있으리라 본다. 빨리 용해됨으로써, 이러한 평형이 재빨리 이루어지는 것이다. 미분하지 않을 경우, 재평형을 이루기위해서는 시간이 필요하며, 결과적으로 감염부위로의 치료활성약물 혹은 약물류의 확산량은 적어지게 된다.

본 발명의 다른 구체예에서, 외부의 불용층 혹은 피막은 산성 완충액층의 바깥쪽에 치료활성약물을 추가로 포함하고 있다. 바람직한 구체예에서, 외부층 혹피막내 부가적인 치료활성약물은 미분되며 약 0.5 내지 60.0 미크론의 입자 크기를 가진다. 다른 바람직한 구체예에서, 외부층 혹은 피막내 부가적인 치료활성약물은 미분되지 않는다. 다른 바람직한 구체예에서, 외부층 혹은 피막내 부가적인 치료활성약물은 미분되거나 미분되지 않는다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 산성 완충액층내 미분된 약물과 산성 완충액층의 바깥쪽 미분된 약물 대 미분되지 않는 약물의 비율은 약 0.1 내지 1,000이다.

본 발명 약물전달체계는 종래의 투여수단이나 다른 코팅제, 스프레이제, 발포제 혹은 에어로졸 수단 혹은 약물투여기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 어떤 다른 수단을 사용하여 질 내강으로 투여될 수 있다.

비록 상기 전달체계가 생리 온도, 대략 37℃에서 변형된다 할 지라도, 종래의 전달체계처럼 보존능을 상실하지는 않는다. 현재 알려져 있는 체계와는 달리, 이들 전달체계는 질 내강에서 누수되어 전달체계가 삽입되지는 않는다. 이들 체계는 장기간에 걸쳐 분해되기때문에, 그들 중 유해한 성분들은 종래의 조제법으로 된 것 보다 낮은 비율로 질 내강에서 흡수되거나 방출된다.

본 발명에 사용될 수 있는 전달체계의 예로 분산제, 고형제, 현탁제, 연고, 습포제, 페이스트, 분말제, 오뷸(ovules), 좌약, 발포제, 드레싱제, 크림, 용액, 액체, 젤리, 스프레이, 젤, 정제(신속히 녹는 정제를 포함함), 탐폰, 스폰지, 필로우(pillow), 퍼프 및 안대를 포함하지만 이에 한정하지는 않는다.

또한, 본 발명은 여기에서 기재된 반드시 중성 pH의 질 약물전달체계를 환자에게 투여함을 포함하는 질 질환 치료방법에 관한 것이다. 특히, 질 질환은 칸디다종, 엔테로코커스 종, 스트렙토코커스 종, 스타필로코커스 종, 뇨병원균, 이. 콜라이, 켑시엘라, 클로스트리디아 종, 모빌룬커스 종, 가드네렐라, 프리보텔라 종, 박테리아 슈도모나스, 원생동물, 미코플라즘, 클라미디아, HIV, HPV, 허피스, 비특이적 질염, 엔.고노호애, 트리코모나스 바기날리스, 씨. 트라코마티스, 그것의 혼합물 및 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.

추가로 본 발명에 따라 치료될 질 질환으로는 모든 종류의 자궁내막증, 외부의 자궁내막증, 자궁내막염, 암, 난소낭, 난관염, 자궁유섬유종, 다른 생식기성 바이러스 질환, 생식기 혹, 그것의 혼합물 및 조합이 있다.

본 발명의 소체는 전단 혼합을 위해 충분히 높은 전단을 제공하는 다수의 장치에 의해 제작될 수 있다. 생물공학 개발 회사에 의해 제작된 것과 같은 미세유체 즉 "프렌치" 타입의 압축기계를 포함하여 시판되는 다수의 이들 장치들이나 혹은 충분히 높은 전단력을 제공하는 어떤 다른 장치가 있다.

본 발명의 소체를 제작하는 데 특히 이용될 수 있는 장치는 뉴저지주 바이랜드의 마이크로 베지귤라 시스템 주식회사에 의해 개발되었으며 게다가 본 발명에서도 참조용으로 사용되고 있는 미국 특허 제 4,895,452호에 개시되어 있다.

이러한 장치는 구멍의 입구에 적어도 하나는 접선방향으로 배치되어 있는 대체로 실린더형의 혼합실을 가지고 있다. 하나 혹은 그 이상의 구멍이 불용층용 저장소에 이어져 있으며 적어도 하나의 다른 구멍은 수용층용 저장소에 부착되어 있다.

다른 층들은 펌프를 통해 실린더형 챔버, 즉 (+) 대체 펌프로 가게되며 상기 챔버 내에 난류(亂流)를 형성하기위해 그러한 방식으로 가로질러 있다. 소체는 축방향으로 위치한 배출구멍을 통해 상기 챔버에서 제거된다.

수용층 챔버에서, 생물학적으로 활성이 있는 치료제를 희석제와 함께 혼합한다. 수용층 챔버에 안정화 화합물을 첨가한다. 두 층을 실린더형 챔버에서 분당 약 30,000 회전속도("rpm")로 혼합하는 한편, 계면활성제를 상기 실린더형 챔버에 첨가한다.

본 발명에 사용될 수 있는 계면활성제의 예로 도쿠세이트 소듐, 소듐 라우릴 설페이트, 세트리마이드, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 및 솔비탄 에스테르가 있다.

적절한 실험을 포함하는 종래의 당해기술 중 하나는 본 발명의 설명에서는 개시되지 않는 대체로 동일한 발명을 생산하기 위해 고 전단 균질화과정의 rpm을 변경할 수 있다는 것이다. 더욱이, 본 명세서가 종래의 정보와 연관될 경우, 그러한 중성 pH의 질 약물전달체계의 제조방법은 점차 본 명세서의 견지에서 당업자에게 자명할 것이다.

발명의 가설

어떤 특정 가설에 대해 발명의 가설을 제한함이 없이, 본 명세서에서 제시된 소체를 가진 유제의 신규한 메카니즘에 대해 몇몇 가능한 설명들이 있다.

진동유제현상설("Pulsed Emulsion Phenomenon Theory, PEP")에서, 소체의 산성 완충액층에서 치료활성약물 혹은 약물류의 방출은 주위 효소 타입이나 pH 환경에 달려있다. pH 의존성 모델에서, 소체는 질점막 선에 닿은후 적당한 주변 pH에있을 때 생물학적으로 활성이 있는 치료제를 방출한다.

효소 의존성 모델에서, 생물학적으로 활성이 있는 효소는 도킹/방출을 유발하거나 혹은 예방할 수 있다. 예를 들어, 질 내강에 있는 리파아제는 점막을 통해 흡수하기위해 치료제를 질 내강으로 방출하는 도킹/방출을 유발할 수 있다.

점액 적재 담체설(Mucosal Docked Vesicle Theory)은 점액성 상피에서만 충분한 흡수가 일어남을 가정한다. 소체는 점액성 기저막이나 점액 그 자체와만 상호작용할 수 있다. 도킹/방출은 단지 점액성 표면에서만 일어나는 것 같다. 도킹/방출시, 담체내 보관되어 있는 생물활성약물은 점액성 기저막을 가로질러 확산되고 혈류로 들어가 전달된다.

도킹/방출에 대한 다른 설명으로 소체와 점막간에 일어나는 반더발(VanderWaal) 상호작용이 있다. 반더발 힘은 다른 분자로 인해 한 분자내에서 유도된 일시적인 쌍극자를 말한다. 이러한 물리적 상호작용은 자동 창문용 접합성 전사지에 사용되는 유리와 플라스틱 전사지의 "정전기적 점착"과 유사한 것 같다. 발더발 힘은 도킹과 차후의 방출을 유발할 것이다.

종래의 당해기술중 하나는 본 발명의 특정 가설이 상기의 가설들중 어느 하나로 한정되지 않거나 혹은 상기 가설들의 조합이거나 혹은 아직은 확인할 수 없는 가설들과 연관되거나 여기에 개시된 본 발명을 실시할 수 있는 어떠한 방식으로 한정하지 않는다는 사실을 납득하리라는 것이다.

다음의 실시예들은 본 발명의 바람직한 구체예를 설명하고 있으며 본 발명을 이에 한정하여 해석되지는 않는다. 모든 중합체의 분자량은 평균 분자량을 의미한다. 만약 다른식으로 지적되지 않고 무게당 총 100%라면, 모든 퍼센트는 최종 전달체계나 혹은 제조된 제형의 무게에 대한 퍼센트에 기초를 두고 있다.

[실시예]

메트로니다졸과 클린다마이신은 효과적인 질 약물전달체계를 고안함에 있어 종래기술이 직면한 문제점을 예증한다. 메트로니다졸과 클린다마이신의 의학적 특징들은 여러 기술들을 사용하여 점차 바꿔질 수 있지만, 그들의 생화학적 특징들은 실행가능한 전달체계의 설계를 제한해왔다.

본 발명의 반드시 중성 pH의 질 약물전달체계를 사용하여 다음의 실시예를 제조하였다.

실시예 I

구성성분	함량 % w/w
정제수	24.676
글리세린	47.250
글라시알 아세트산	0.225
소듐 아세테이트	0.200
염화나트륨	0.750
메틸파라벤	0.090
프로필파라벤	0.035
부틸파라벤	0.024
수트로오스	8.000
메트로니다졸	0.750
미네랄 오일	13.000
폴리에틸렌 글리콜(30)디폴리하이드록시스테아레이트	5.000

본 발명 약물전달체계에 사용된 소체는 전단 혼합에 충분한 정도의 고 전단을 제공하는 다수의 종래 장치로 제작될 수 있다. 특히 뉴저지주 빈랜드의 마이크로 베지큘라 시스템 주식회사에서 개발된 장치가 유용하며, 또한 미국특허 제 4,895,452호에 개시되어 있다. 사용 온도는 계획된 최종 산물에 달려있다. pH는 임계 pH 내로 정해졌는지 확인하기 위해, 소체의 내부 수용층의 pH는 소체 제조전에 측정하였다.

이들 실시예들에서 기재된 제법은 다음의 방법에 따라 생산되었다:

내부 수용층의 메트로니다졸과 보충 성분들을 정제수에 넣고 혼합하였다. 외부 불용층 혹은 피막의 구성성분들을 제 2 용기에서 혼합하였다. 내부 수용층을 서서히 외부의 불용층 혹은 피막에 첨가하는 한편, 상기 두 층을 분쇄디스크 교반기를 사용하여 완전히 첨가되어 일정 점성을 얻을 때까지 서로 혼합하였다. 혼합 속도는 계획된 최종산물에 달려있다.

실시예 II

다음의 제법에 따른 클린다마이신 포스페이트 전달체계를 실시예 I의 방법을 사용하여 생산하였다:

구성성분	함량 % w/w
정제수	24.676
글리세린	45.200
글라시알 아세트산	0.225
소듐 아세테이트	0.200
염화나트륨	0.750
메틸파라벤	0.090
프로필파라벤	0.035
부틸파라벤	0.024
수트로오스	8.000
클린다마이신 포스페이트	2.800
미네랄 오일	12.000
폴리에틸렌 글리콜(30)디폴리하이드록시스테아레이트	6.000

상기와 같이, 본 발명은 동일한 실시예들이 다양한 방식으로 변형될 수 있음은 명백하다 할 것이다. 그러한 변형은 본 발명의 범주에서 벗어난 것으로 간주되어서는 안되며, 그러한 모든 변형들은 다음의 청구항의 범위내에 포함되어야 할 것이다.

이상과 같이 본 발명은 실시예를 통하여 설명한 바와 같이, 본 발명은 질 내강에서 치료활성물질의 변칙적인 전달에 적합한 반드시 중성의 pH인 신규한 질 약물전달체계에 관한 것으로, 상기 약물전달체계는 168시간에 이르는 장기간동안 질 내강에서 변칙적인 방식으로 치료활성약물 혹은 약물류를 전달할 수 있는 잇점이 있다. 따라서, 약물전달체계는 약물전달효율, 약물 혹은 약물류의 치료효과 및 치료활성약물 혹은 약물류의 제공으로 인한 치료 기회를 가장 효과적이게 한다. 상기 전달체계는 질 내강으로 쉽게 도입되지만 상기 체강에서는 활발하게 새어나오지 못하는 다층 액체 혹은 반고체의 형태를 선택할 것이다. 게다가, 활성약제의 치료시기를 감소시키는 장점이 있다.

Claims

하기를 포함함을 특징으로 하는 반드시 중성 pH의 질(vaginal) 약물전달체계:

두개의 층 즉, 내부의 수용층과 외부의 불용층 혹은 피막으로 이루어진 소체를 포함하는 반드시 중성 pH의 유제;

상기 내부의 수용층은 치료활성약물 혹은 약물류를 포함하는 산성 완충액층을 포함하며, 단, 상기 산성 완충액층은 상기 치료활성약물 혹은 약물류를 단독으로 혹은 보충완충제가 결합된 형태로 포함하며;

단, 상기 산성 완충액층은 등장액, 고장액 혹은 저장액인 것을 특징으로 함.
제 1항에 있어서, 상기 치료활성약물 혹은 약물류는 미분되어 0.1 내지 60 미크론의 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 2항에 있어서, 상기 치료활성약물 혹은 약물류는 0.1 내지 15 미크론의 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 1항에 있어서, 상기 소체는 0.1 내지 100 미크론의 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 4항에 있어서, 상기 소체는 0.1 내지 60 미크론의 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 5항에 있어서, 상기 소체는 0.5 내지 55 미크론의 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 1항에 있어서, 상기 산성 완충액층 내부의 pH는 6.0 미만인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 7항에 있어서, 상기 산성 완충액층 내부의 pH는 2.5 내지 5.5 사이인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 8항에 있어서, 상기 산성 완충액층 내부의 pH는 3.5 내지 5.0 사이인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 1항에 있어서, 상기 치료활성약물은 항진균제, 항균제, 항미생물제, 항바이러스제, 항정자제(spermicides), 호르몬제, 항트리콤제(antitrichomonial agents), 항원충제(antiprotozoan agents), 항미코플라미즘제(antimycoplasm agents), 항리트로바이러스제, 뉴클레오사이드 유사체, 역전사중합효소 억제제, 단백질분해효소 억제제, 피임제, 술파제, 술폰아미드, 술폰, 위생제, 탐침제(probiotics agents), 백신, 항체, 중합체제, 단백제제, 다당제, 핵산, 플라스미드, 리포좀, 탄수화물 중합체, 형질전환 세균, 효모, 화학치료제, 스테로이드제, 성장촉진제, 최음제, 안드로겐 물질, 키틴 유도체, pH 변형제와 같은 환경변형제, 그것의 혼합물 및 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 10항에 있어서, 상기 치료활성약물은 사이토카인으로 구성된 군으로부터 선택되는 성장촉진제인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 1항에 있어서, 윤활유, 세정제, 탈취제, 습윤제, 연화제, 가소제, 접합제, 유화제, 안정제, 용매, 생흡수물질, 항산화제, 용해제, 항미생물 방부제, 희석제, 글리던트(glidant), 현탁제, 장기방출제(extended-release agents), 코팅제, 흡수제, 정제분해물질, 킬레이팅제, 그것의 혼합물 및 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 부형제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 10항에 있어서, 상기 치료활성약물은 부토코나졸 나이트레이트(butoconazole nitrate), 클로트리마졸(clotrimazole), 케토코나졸 나이트레이트(ketoconazole nitrate), 미코나졸(miconizole), 항진균성 폴리엔(polyene antifungals), 니스타틴(nystatin), 암포테리신 B(amphotericinB), 피마리신(pimaricin), 옥시코나졸 나이트레이트(oxiconazole nitrate), 테르코나졸 나이트레이트(terconazole nitrate), 티오코나졸(tioconazole), 플루트리마졸(flutrimazole), 인트라코니졸(intraconizole), 알릴아민(allylamines), 테르베나핀(terbenafine), 부테나핀(butenafine), 아모롤핀(amorolfine), 나프티핀(naftifine), 글루코나졸(gluconazole), 아졸(azoles), 에코나졸(econazole), 보리코니졸(voriconizole), 플루코나졸(fluconazole), 포사코나졸(posaconazole), 설코나졸(sulconazole), 딕션 비스-벤지미다졸(diction bis-benzimidazoles), 글루칸 합성 억제제, 에키나칸딘(echinacandins), 아니둘라펀진(anidulafungin), 카스포펀진(caspofungin), 미카펀진(micafugin), 항-tb 약물(anti-tb drugs), 디아페닐설폰(diaphenylsulfone), 서클로피록솔라민(ciclopiroxolamine), 할로프로진(haloprogin), 톨나탄(tolnatane), 언데실레네이트(undecylenate), 그것의 혼합물 및 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 항진균제인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 10항에 있어서, 상기 치료활성약물은 클린다마이신(clindamycin), 설포나마이드(sulfonamides), 에리스로마이신(erythromycin), 클라리트롬보마이신(clarithromycin), 아지스로마이신(azythromycin), 테트라사이클린(tetracycline), 독사클린(doxacline), 메트로니다졸(metronidazole), 마크로라이드(macrolides), 케토라이드(ketolides), 퀴놀론(quinolones), 세팔로스포린(cephalosporins), 카르바펜멘(carbapenmens),페니실린(penicillins), 젠타마이신(gentamicin), 마가이닌 펩타이드(magainin peptides), 달바반신(dalbavancin), 라모플라닌(ramoplanin), 이세간난(iseganan), 세폭시틴(cefoxitin), 세프트리악손(ceftriaxone), 트리클로로아세트산(richloroacetic acid), 그것의 혼합물 및 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 항균제인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 10항에 있어서, 상기 치료활성약물은 펜사이클로비어(penciclovir), 아실로비어(acylovir), 갠사이클로비어(ganciclovir), 포스카넷(foscarnet), 발라사이클로비어(valaciclovir), 플레코나릴(pleconaril), 그것의 혼합물 및 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 항바이러스제인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 10항에 있어서, 상기 치료활성약물은 항정자제 넌옥실-9(nonoxyl-9)인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 10항에 있어서, 상기 안드로겐 물질은 다나졸(danazol), 테스토스테론(testosterone), 그것의 혼합물 및 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 1항에 있어서, 상기 외부의 불용층 혹은 피막은 산성 완충액층의 바깥쪽에 보충치료활성약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 18항에 있어서, 상기 외부의 불용층 혹은 피막의 상기 보충치료활성약물은 미분되어 0.5 내지 60.0 미크론의 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 18항에 있어서, 상기 외부의 불용층 혹은 피막의 상기 보충치료활성약물은 미분되지 않는 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 18항에 있어서, 상기 외부의 불용층 혹은 피막의 상기 보충치료활성약물은 미분되거나 혹은 미분되지 않는 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 21항에 있어서, 상기 산성 완충액층의 미분된 약물과 산성 완충액층의 바깥쪽 미분된 약물 대 미분되지 않은 약물의 비율은 0.1 내지 1,000이며; 단, 치료활성약물의 방출율은 0.1 내지 168시간인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 1항에 있어서, 상기 산성 완충액층의 삼투압은 300±10 밀리오스몰/리터 보다 큰 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 1항에 있어서, 상기 산성 완충액층의 삼투압은 300±10 밀리오스몰/리터 미만인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 1항에 있어서, 상기 산성 완충액층의 삼투압은 300±10 밀리오스몰/리터 인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 1항에 있어서, 상기 치료활성약물은 표면활성약물인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 26항에 있어서, 상기 표면활성약물은 클린다마이신 포스페이트(clindamycin phosphate)인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
하기를 포함함을 특징으로 하는 반드시 중성 pH의 질 약물전달체계:

두개의 층 즉, 내부의 수용층과 외부의 불용층 혹은 피막으로 이루어진 소체를 포함하는 반드시 중성 pH의 유제;

상기 내부의 수용층은 미분된 치료활성약물 혹은 약물류를 포함하는 산성 완충액층을 포함하며, 단, 상기 산성 완충액층은 상기 미분된 치료활성약물 혹은 약물류를 단독으로 혹은 보충완충제가 결합된 형태로 포함하며;

단, 상기 산성완충액층은 등장액, 고장액 혹은 저장액이며; 및

상기 미분된 치료활성약물은 0.1 내지 60.0 미크론의 입자 크기를 가지며,

단, 치료활성약물의 효율은 상기 산성 완충액층에서 최대이며; 및

상기 산성 완충액층은 질 점막의 염증 증상 및 가려움증을 중단하기에 충분한 양으로 포함되어 있음을 특징으로 함.
제 28항에 있어서, 상기 산성 완충액층은 (+)로 하전되며 내부의 pH는 2.5 내지 5.0인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 28항에 있어서, 상기 치료활성약물은 항진균제, 항균제, 항미생물제, 항바이러스제, 항정자제(spermicides), 호르몬제, 항트리콤제(antitrichomonial agents), 항원충제(antiprotozoan agents), 항미코플라미즘제(antimycoplasm agents), 항리트로바이러스제, 뉴클레오사이드 유사체, 역전사중합효소 억제제, 단백질분해효소 억제제, 피임제, 술파제, 술폰아미드, 술폰, 위생제, 탐침제(probiotics agents), 백신, 항체, 중합체제, 단백제제, 다당제, 핵산, 플라스미드, 리포좀, 탄수화물 중합체, 형질전환 세균, 효모, 화학치료제, 스테로이드제, 성장촉진제, 최음제, 안드로겐 물질, 키틴 유도체, pH 변형제와 같은 환경변형제, 그것의 혼합물 및 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 30항에 있어서, 상기 치료활성약물은 사이토카인으로 구성된 군으로부터 선택되는 성장촉진제인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 28항에 있어서, 윤활유, 세정제, 탈취제, 습윤제, 연화제, 가소제, 접합제, 유화제, 안정제, 용매, 생흡수물질, 항산화제, 용해제, 항미생물 방부제, 희석제, glidant , 현탁제, 장기방출제(extended-release agents), 코팅제, 흡수제, 정제분해물질, 킬레이팅제, 그것의 혼합물 및 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 부형제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 30항에 있어서, 상기 치료활성약물은 부토코나졸 나이트레이트, 클로트리마졸, 케토코나졸 나이트레이트, 미코나졸, 폴리엔 항진균, 니스타틴, 암포테리신 B, 피마리신, 옥시코나졸 나이트레이트, 테르코나졸 나이트레이트, 티오코나졸, 플루트리마졸, 인트라코니졸, 알릴아민, 테르베나핀, 부테나핀, 아모롤핀, 나프티핀, 글루코나졸, 아졸, 에코나졸, 보리코나졸, 플루코나졸, 포사코나졸, 설코나졸, 딕션 비스-벤지미다졸, 글루칸 합성 억제제, 에키나칸딘, 아니둘라펀진, 카스포펀진, 미카펀진, 항-tb 약물, 디아페닐설폰, 서클로피록솔아민, 할로프로진, 톨나탄, 언데실레네이트, 그것의 혼합물 및 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 항진균제인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 30항에 있어서, 상기 치료활성약물은 클린다마이신, 설포나마이드, 에리스로마이신, 클라리트롬보마이신, 아지스로마이신, 테트라사이클린, 독사클린, 메트로니다졸, 마크로라이드, 케토라이드, 퀴놀론, 세팔로스포린, 카르바펜멘, 페니실린, 젠타마이신, 마가이닌 펩타이드, 달바반신, 라모플라닌, 이세간난, 세폭시틴, 세프트리악손, 트리클로로아세트산, 그것의 혼합물 및 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 항균제인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 30항에 있어서, 상기 치료활성약물은 펜사이클로비어, 아실로비어, 갠사이클로비어, 포스카넷, 발라사이클로비어, 플레코나릴, 그것의 혼합물 및 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 항바이러스제인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 30항에 있어서, 상기 치료활성약물은 항정자제 넌옥실-9인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 30항에 있어서, 상기 안드로겐 물질은 다나졸, 테스토스테론, 그것의 혼합물 및 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 28항에 있어서, 상기 외부의 불용층 혹은 피막은 산성 완충액층의 바깥쪽에 보충치료활성약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 38항에 있어서, 상기 외부의 불용층 혹은 피막의 상기 보충치료활성약물은 미분되어 0.5 내지 60.0 미크론의 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 38항에 있어서, 상기 외부의 불용층 혹은 피막의 상기 보충치료활성약물은 미분되지 않는 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 38항에 있어서, 상기 외부의 불용층 혹은 피막의 상기 보충치료활성약물은 미분되거나 혹은 미분되지 않는 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 41항에 있어서, 상기 산성 완충액층의 미분된 약물과 산성 완충액층의 바깥쪽 미분된 약물 대 미분되지 않은 약물의 비율은 0.1 내지 1,000이며; 단, 치료활성약물의 방출율은 0.1 내지 72시간인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 28항에 있어서, 상기 산성 완충액층의 삼투압은 300±10 밀리오스몰/리터 보다 큰 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 28항에 있어서, 상기 산성 완충액층의 삼투압은 300±10 밀리오스몰/리터 미만인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 28항에 있어서, 상기 산성 완충액층의 삼투압은 300±10 밀리오스몰/리터 인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 28항에 있어서, 상기 치료활성약물은 표면활성약물인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
제 46항에 있어서, 상기 표면활성약물은 클린다마이신 포스페이트인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
두개의 층 즉, 내부의 수용층과 외부의 불용층 혹은 피막으로 이루어진 소체를 포함하는 반드시 중성 pH의 유제;

상기 내부의 수용층은 내부 pH가 2.0 내지 6.0인 산성 완충액층과 치료활성약물 혹은 약물류를 포함하며, 단, 상기 산성 완충액층은 상기 미분된 치료활성약물 혹은 약물류를 단독으로 혹은 보충완충제가 결합된 형태로 포함함을 특징으로 하는 반드시 중성 pH의 질 약물전달체계.
제 48항에 있어서, 상기 산성 완충액층 내부의 pH는 2.5 내지 5.5인 것을 특징으로 하는 질 약물전달체계.
하기를 포함하는 반드시 중성 pH의 질 약물전달체계를 환자에게 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 질 질환 치료방법:

두개의 층 즉, 내부의 수용층과 외부의 불용층 혹은 피막으로 이루어진 소체를 포함하는 반드시 중성 pH의 유제;

상기 내부의 수용층은 치료활성약물 혹은 약물류를 포함하는 산성 완충액층을 포함하며, 단 상기 산성 완충액층은 상기 치료활성약물 혹은 약물류를 단독으로 혹은 보충완충제가 결합된 형태로 포함하며;

단, 상기 산성 완충액층은 등장액, 고장액 혹은 저장액이며; 및

단, 치료활성약물은 0.1 내지 60.0 미크론의 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 함.
제 50항에 있어서, 상기 질 질환은 칸디다 종(Candidaspecies), 엔테로코커스 종(Enterococcispecies), 스트렙토코커스 종(Streptococcispecies), 스타필로코커스 종(Staphylococcispecies), 뇨병원균(uropathogens), 이. 콜라이(E. coli), 켑시엘라(Kelbsiella), 클로스트리디아 종(Clostridiaspecies), 모빌룬커스 종(Mobiluncusspecies), 가드네렐라(Gardnerella), 프레보텔라 종(Prevotellaspecies), 박테리아 슈도모나스(bacteria pseudomonas), 원생동물, 마이코플라즘, 클라미디아(Chlamydia), HIV, HPV, 허피스(herpes), 비특이성 질염, 엔. 고노호애(N. gonorrhoeae), 트리코모나스 바기날리스(Trichomonas vaginalis), 씨. 트라코마티스(C. trachomatis), 그것의 혼합물 또는 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 질 질환 치료방법.
제 50항에 있어서, 상기 등장성의 산성 완충액층은 확산을 통해 소체에서 치료활성약물 혹은 약물류를 방출하는 것을 특징으로 하는 질 질환 치료방법.
제 50항에 있어서, 상기 치료활성약물은 투여후 0.1 내지 168시간내에 작용부위로 전달되는 것을 특징으로 하는 질 질환 치료방법.
제 50항에 있어서, 상기 고장성의 산성 완충액층은 소체의 파열을 통해 소체에서 치료활성약물 혹은 약물류를 방출하는 것을 특징으로 하는 질 질환의 치료방법.
제 54항에 있어서, 상기 치료활성약물은 투여후 5 내지 60분 이내에 작용부위로 전달되는 것을 특징으로 하는 질 질환의 치료방법.
제 50항에 있어서, 상기 저장성의 산성 완충액층은 확산과 투과를 통해 소체에서 치료활성약물 혹은 약물류를 방출하는 것을 특징으로 하는 질 질환의 치료방법.
제 56항에 있어서, 상기 치료활성약물은 투여후 적어도 1시간내에 작용부위로 전달되는 것을 특징으로 하는 질 질환의 치료방법.