JP2003286193A - 生体接着性薬物送達系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】本発明は、膣腔への治療上有効な物質の送達の
調製に適切な新規の本質的に中性ｐＨの膣用薬物送達系
に関する。 【解決手段】膣用薬物送達系は、２つの相、内部水溶性
相および外部非水溶性相またはフィルムを有する小球を
有する本質的に中性ｐＨの乳濁液を含み、前記内部水溶
性相は治療上有効な薬物を含む。膣用薬物送達系の１つ
の新規の態様は、内部水溶性相が酸性緩衝化相を含むこ
とである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景） （発明の分野）本発明は、膣腔への治療上有効な物質の
送達の調整に適切な、前記治療上有効な物質に関連する
治療可能性を至適化する新規の本質的に中性ｐＨの膣用
薬物送達系に関する。膣用薬物送達系は、２つの相、内
部水溶性相および外部非水溶性相またはフィルムを有す
る小球を有する本質的に中性ｐＨの乳濁液を含み、前記
内部水溶性相は治療上有効な薬物を含む。膣用薬物送達
系の１つの新規の態様は、内部水溶性相が等張性、高張
性、低張性である酸性緩衝化相を含むことである。本発
明は、さらに、これらの薬物送達系を使用した膣障害の
治療法に関する。

【０００２】（関連技術の説明）主要な医学分野の１つ
は、疾患の診断、予防、緩和、治療、および治癒ならび
に受胎の予防または促進のための女性の生殖系の管理で
ある。通常、これには、膣腔およびその周囲への有効成
分の直接的送達が含まれる。

【０００３】膣腔は疾患および感染の標的となる条件に
おかれるので、このような薬剤の送達に影響を与える系
は、通常ゲル、フォーム、クリーム、座剤、および迅速
に溶解する錠剤の形態である。これらの送達系は、処方
および製造法に関係なく、３時間以上膣腔内で徐放する
様式で有効成分を送達させる能力において幾らか困難を
有する。有効成分を長期間この領域に送達するのは非常
に困難である。

【０００４】膣腔は、流動物が４．５から５．５の酸性
ｐＨ範囲となる分泌腺を含む水性環境を示す。膣環境
は、温かく、湿度が高く、暗所であるため、細菌、真
菌、酵母、および他の微生物の増殖を助長する。さら
に、その物理的構造は、月経による細胞片および性交由
来の残留精液、望ましくない細菌、真菌、酵母、および
他の微生物の入り口である。膣腔はまた、性交またはタ
ンポンの挿入などの著しい物理的変形に供される。

【０００５】医薬品としての質を有する有効成分が開発
されており、膣腔の苦痛の治療および受胎の予防におけ
る使用が承認されている。これらの有効成分には、殺真
菌薬、殺精子剤などが含まれる。しかし、公知の送達系
は不十分であるのでこれらの薬剤が最適な潜在的有効性
を達成することは困難であった。現在承認されている系
または膣腔での使用が適切である系でさえ長時間の薬学
的に有効な薬剤の放出にはいくらか困難がある。これ
は、酸性化剤および消臭剤などの審美用の系についても
真である。

【０００６】現在膣送達系として使用されている多数の
ゲル、フォーム、クリーム、座剤、および錠剤は、膣腔
挿入直後に分解され、膣壁への生体接着性は最小であ
る。これは、水への混和性および／または３７℃（体
温）での物理的安定性の欠如によると考えられている。
したがって、有効成分の急速且つ非制御の有効成分の放
出のためにこれらは有効性が制限される。さらに、従来
の投薬形態ではしばしば漏出したり、滴り落ちたりす
る。この急速な漏出を最小にするために、ほとんどの従
来の投薬形態は、就寝直前のうつ伏せ状態の患者に投与
されている。

【０００７】放出調節系により、有効成分が所定の様式
で作用部位、吸収部位、または使用部位に送達される。
これは、所望の有効成分レベルを達成するために頻繁な
反復投与が必要な従来の速放系とは対照的である。放出
調節系の利点は、膣腔中の薬物レベルが一定の比率に維
持されるので従来の系よりも１日あたりの投薬回数が少
ないことである。さらに、従来の徐放系は、病態の治療
に必要な総日数に影響を与えない。

【０００８】乳濁液は、放出調節薬物送達系の調製に有
用であり得る。乳濁液は、一般に、自由エネルギーの高
い保護バリアを有する。特に、水：油の比が比較的高
く、且つ自由エネルギーの高い乳濁液は、当該分野で高
内部相乳濁液（Ｈｉｇｈ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｐｈａｓ
ｅ Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）（「ＨＩＰＥ」）として公知で
ある。ＨＩＰＥは、燃料、液剤散布、繊維の印刷、食
品、家庭用および工業用洗浄、化粧品および薬物、なら
びに消火器などの種々の用途で使用される。ＨＩＰＥは
また、フォーム型の高分子材料の製造に使用されてい
る。例えば、米国特許第３，９８８，５０８号（「Ｌｉ
ｓｓａｎｔ」）および同第５，１８９，０７０号（「Ｂ
ｒｏｗｎｓｃｏｍｂｅら」）（それぞれ、その全体が本
明細書中で参考として援用される）を参照のこと。

【０００９】公知のＨＩＰＥの最も顕著な特徴は、この
乳濁液は典型的には胃腸管および／または消化管で分解
されて内部相エネルギーを喪失し、乳濁液が癒着して粘
膜上で連続的フィルムになることである。

【００１０】医薬品送達用のいくつかの徐放性乳濁液が
当該分野で公知である。例えば、その全体が本明細書中
で参考として援用される米国特許第５，２９８，２４６
号（「Ｙａｎｏら」）は、経口投与用の親油性薬物の吸
収性を改良するための油−水乳濁液を開示している。リ
ン酸ナトリウム等張緩衝液（ｐＨ７．０）の添加によっ
て乳濁液を安定性を保持する。

【００１１】その全体が本明細書中で参考として援用さ
れている、米国特許第５，６２２，６５７号（「Ｔａｋ
ａｄａら」）は、長時間放出型微粒子調製物の製造法を
開示している。これらの調製物には、水−油型乳濁液を
含み、膣内投与することができる。

【００１２】その全体が本明細書中で参考として援用さ
れる、米国特許第５，７３３，９３９号（「Ｆｕｈｒｍ
ａｎら」）は、膣粘膜を含む粘膜炎症の治療用の従来の
薬物送達形態を開示している。この参考文献は、連続的
な気体または液体フッ化炭素相および不連続なゲル形態
の水相を有する乳濁液を意図する。

【００１３】その全体が本明細書中で参考として援用さ
れている、米国特許第５，８４０，７４４号（「Ｂｏｒ
ｇｍａｎ」）は、細菌性膣炎の治療用の非流動性メトロ
ニダゾール組成物を開示している。開示されたメトロニ
ダゾール組成物を、酸性ｐＨに緩衝化することができ
る。この参考文献は、メトロニダゾールおよび緩衝塩を
油相成分に溶解するか懸濁する油−水乳濁液を意図す
る。

【００１４】その全体が本明細書中で参考として援用さ
れている、米国特許第５，９９３，８４６号（「Ｆｒｉ
ｅｄｍａｎら」）は、膣粘膜などの粘膜表面用の乳濁液
を開示している。特に、Ｆｒｉｅｍａｎは、生体接着性
が向上した薬物を含む油−水型乳濁液を開示している。

【００１５】その全体が本明細書中で参考として援用さ
れている、米国特許第６，１９１，１０５号（「Ｅｋｗ
ｕｒｉｂｅら」）は、遊離形態および／または抱合体安
定化治療薬のマイクロエマルジョン処方物を開示してい
る。マイクロエマルジョンは、水−油型乳濁液を含む。
Ｅｋｗｕｒｉｂｅは、概して乳濁液のｐＨを投与する鼻
粘膜および眼に適合するように調整することができるこ
とを開示している。Ｅｋｗｕｒｉｂｅはまた、開示の処
方物の膣内投与を意図している。

【００１６】その全体が本明細書中で参考として援用さ
れている、米国特許第６，２９４，５５０号（「Ｐｌａ
ｃｅら」）は、女性の性的機能不全の治療用の従来の薬
物送達形態を開示している。この参考文献は、膣内送達
用の水−油型乳濁液を意図する。

【００１７】それにもかかわらず、以下のいずれかの理
由により、本明細書中に記載の薬物送達系の多くは使用
不可能である：（１）公知の系は有毒量のアジュバント
またはインヒビターを必要とする；（２）適切な低分子
量の治療薬は利用可能ではない；（３）公知の系は安定
性が不十分であり、有効期間が適切ではない；（４）公
知の系は、製造が困難である；（５）公知の系は有効成
分を保護できない；（６）公知の系は有効成分を不利に
変化させる；（７）公知の系は有効成分を吸収するか吸
収を促進することができない；（８）公知の系は十分に
長期間有効成分を送達することができない。

【００１８】したがって、特許請求の範囲に記載の発明
の態様は、２つの相、治療上有効な薬物を含む内部水溶
性相および外部非水溶性相またはフィルムを有する小球
を有する本質的に中性ｐＨの乳濁液を含む本質的に中性
ｐＨの膣用薬物送達系を提供することにある。この薬物
送達系は、１６８時間までの長時間膣腔に放出調節様式
で治療上有効な薬物を送達するという点で有利である。
したがって、薬物送達系は、薬物送達効率、薬物の治療
効果、および治療上有効な薬物による治癒の機会を至適
にする。この系は、膣腔に容易に挿入される一方でこの
体腔から能動的に漏出しない多相液体または半固体の形
態をとってもよい。この系は、有効成分による治療期間
を減少させるので、さらに有利である。

【００１９】本発明のこれらおよび他の態様は、詳細な
説明および特許請求の範囲から明らかである。

【００２０】（発明の要約）本発明の主題は、２つの相
を有する小球を有する本質的に中性ｐＨの乳濁液から構
成される本質的に中性ｐＨの膣用薬物送達系ならびに前
記膣用薬物送達系の製造法および使用法に関する。

【００２１】より詳細には、本発明の主題は、２つの
相、内部水溶性相および外部非水溶性相またはフィルム
を有する小球を有する本質的に中性ｐＨの乳濁液を含
み、前記内部水溶性相が治療上有効な薬物を含む酸性緩
衝化相を含み、前記酸性緩衝化相が前記治療上有効な薬
物のみまたはさらなる緩衝薬と組み合わせて含まれてお
り、前記酸性緩衝化相が等張性、高張性、低張性であ
る、本質的に中性ｐＨの膣用薬物送達系に関する。

【００２２】本発明の主題の別の実施形態は、２つの
相、内部水溶性相および外部非水溶性相またはフィルム
を有する小球を有する本質的に中性ｐＨの乳濁液を含
み、前記内部水溶性相が治療上有効な微粉化薬物を含む
酸性緩衝化相を含み、前記酸性緩衝化相が前記治療上有
効な微粉化薬物のみまたはさらなる緩衝薬と組み合わせ
て含まれており、前記酸性緩衝化相が等張性、高張性、
低張性であり、前記治療上有効な微粉化薬物が約０．１
ミクロンから６０ミクロン未満までの範囲の粒子サイズ
であり、前記治療上有効な薬物の有効性が酸性緩衝化相
によって最大となり、膣粘膜の炎症および痒みの症状の
停止に十分な量の前記酸性緩衝化相が存在する、本質的
に中性ｐＨの膣用薬物送達系である。

【００２３】本発明の主題のさらに別の実施形態は、２
つの相、内部水溶性相および外部非水溶性相またはフィ
ルムを有する小球を有する本質的に中性ｐＨの乳濁液を
含み、前記内部水溶性相が約２．０から約０．６の内部
ｐＨである酸性緩衝化相および治療上有効な薬物を含
み、前記酸性緩衝化相が前記治療上有効な薬物のみまた
はさらなる緩衝薬と組み合わせて含まれている、本質的
に中性ｐＨの膣用薬物送達系である。

【００２４】本発明の主題の別の実施形態は、２つの
相、内部水溶性相および外部非水溶性相またはフィルム
を有する小球を有する本質的に中性ｐＨの乳濁液を含
み、前記内部水溶性相が治療上有効な薬物を含む酸性緩
衝化相を含み、前期酸性緩衝化相が前記治療上有効な薬
物のみまたはさらなる緩衝薬と組み合わせて含まれてお
り、前記酸性緩衝化相が等張性、高張性、低張性であ
り、前記治療上有効な薬物が約０．１ミクロンから６０
ミクロン未満までの範囲の粒子サイズである、本質的に
中性ｐＨの膣用薬物送達系を患者に投与する工程を包含
する、膣障害の治療法である。

【００２５】（発明の詳細な説明）小球を有する乳濁液
を説明するために本明細書中で使用される、用語「小
球」は、高剪断均一化によって作製された球形の小球を
示す。さらに、本明細書中に記載の小球は、２つの相、
酸性緩衝化相を含む内部水溶性相および外部非水溶性相
またはフィルムを有する。

【００２６】特許請求の範囲に記載の薬物送達系は、こ
れらの薬物送達系が概して不連続な水相によって測定す
ることができないという点で実質的に中性ｐＨである
「本質的に中性ｐＨ」である。したがって、これらの薬
物送達系は、無傷な場合ｐＨを示さない。本発明の薬物
送達系を作製する小球の緩衝化内部相のみが測定可能な
非中性（酸性）ｐＨを有する。

【００２７】小球に関して本明細書中で使用される、用
語「平均直径」は、例えば、Ｍｉｃｏｍｅｒｉｔｉｃｓ
（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、Ｇａ）から市販されているＳｅｄ
ｉＧｒａｐｈ ５１００などの粒子サイズ分析器を使用
して得られた値である。あるいは、平均直径を、光学顕
微鏡を使用して撮影した写真での少なくとも１００個の
小球の直径の測定によって同定することができる。

【００２８】乳濁液の連続的な相に関して本明細書中で
使用される、用語「油」は、内部相の成分であるか、こ
れらの溶媒が疎水性であるので親水性の相と混和しない
ことを示すための本明細書中に記載の懸濁溶媒である。
この用語は、これらの相が油からなることも油を含むこ
とも意味しない。

【００２９】本明細書中で使用される、用語「安定な」
または「安定化した」は、このようにして形成された小
球は保存中または膣腔への投与の際に望ましくない分解
に対して実質的に耐性を示すことを意味する。

【００３０】用語「生体適合性」は、単独またはｐＨ調
製物質と組み合わせてヒト患者の組織に導入された場合
にアレルギー性反応および疾患を含むいかなる程度の容
認できない毒性を示さない脂質またはポリマーを意味す
る。好ましくは、脂質またはポリマーは不活性である。

【００３１】本明細書中で使用される、用語「微粉化」
は、約０．１ミクロンから６０ミクロン未満の粒子サイ
ズ範囲をいう。微粉化された治療上有効な薬物により、
微粉化粒子を取り込む小球キャリアの至適サイズに近づ
くので膣送達系の有効性が改善される。

【００３２】本発明の主題は、膣送達系に関する。この
系は、治療上有効な薬物を薬物の治療効果ならびに薬物
送達効率を最大にする長期間にわたる放出調製様式で特
定の部位（膣腔）に送達させる能力によって特徴付けら
れる。この系は、上皮組織に生体接着性を示し、少なく
とも２つの相から構成される。この系は、その完全性を
維持し、膣腔内での長時間の存在に物理的安定性を示
す。

【００３３】上記で考察のように、膣腔は、細菌、真
菌、酵母、および微生物の増殖を助長する水性環境をも
たらす。先行技術の系は、水との混和性、生体接着の欠
如、または３７℃の膣環境における物理的安定性の欠如
のいずれかによりこのような病態の治療に最適に有効で
はない。本明細書中で定義する「膣腔」には、膣だけで
なく任意のさらなる連続する組織または表面もまた含ま
れる。これらの連続する組織または表面には、尿道、子
宮頸部、子宮、外陰部、輸卵管、膀胱、結腸、肛門、直
腸、卵巣、輸尿管、卵管などの任意の女性の泌尿生殖器
官部分が含まれる。「送達系」は、溶解、懸濁、濃縮、
希釈、乳化、安定化、保存、保護、着色、風味付けに使
用する不活性成分の組み合わせであり、治療上有効な薬
物を正確な用量の前記治療上有効な薬物の安全且つ従来
の送達のための許容可能で有効な調製物にする。

【００３４】本発明の膣用薬物送達系は、治療上有効な
薬物の膣腔への放出調製送達に適切である。これらの膣
用薬物送達系は、外部非水溶性相またはフィルムおよび
内部水溶性相を定めた小球を有し、前記内部水溶性相が
治療上有効な薬物を含む酸性緩衝化相を含み、前記酸性
緩衝化相が前記治療上有効な薬物のみまたはさらなる緩
衝薬と組み合わせて含まれている、本質的に中性ｐＨの
乳濁液を含む。

【００３５】典型的には、本発明で使用される小球の直
径は、約０．１ミクロンから約1００ミクロンである。
好ましい実施形態では、小球の粒子サイズは約０．１ミ
クロンから約６０ミクロンの範囲である。特に好ましい
実施形態では、小球の粒子サイズは約０．５ミクロンか
ら約５５ミクロンの範囲である。

【００３６】本発明の小球の外部は、生体適合性脂質ま
たは高分子材料から構成されており、これらのうち、生
体適合性脂質が特に好ましい。生体適合性脂質材料につ
いては、両親媒性または疎水性組成物が好ましい。両親
媒性組成物は、親油性（疎水性）および親水性の特性を
ともに有する物質から構成される任意の組成物をいう。

【００３７】天然および合成のリン脂質は、本発明で使
用される小球の外部の調製における乳化剤として有用な
脂質の例である。これらは、疎水性の長い炭化水素テー
ルに結合した親水性の荷電したリン酸「末端」基を含
む。この構造により、リン脂質は全ての非水溶性炭化水
素テールが互いに接触して極性を示す水性環境と自由に
相互作用する高度に荷電したリン酸末端領域を遊離する
１つの二重層（単層）の配列となる。一連の同心円二重
層（すなわち、少層および多層）が可能であり、このよ
うな配置はまた特許請求の範囲に記載の発明の範囲内で
あることが意図されると認識される。特に、リン脂質お
よびリン脂質エステルにより、本発明の乳濁液の安定性
が増す。これは、反応性の高い治療上有効な薬物を使用
する場合、特に重要である。

【００３８】本発明の小球の壁の調製に最も有用な安定
化化合物は、典型的には、水ベースの溶媒の存在下で二
重層を形成する疎水性／親水性の性質を有する化合物で
ある。したがって、このような二重層組成物を安定化化
合物として使用する場合、以後しばしば希釈剤と呼ぶ
水、生理食塩水、または他のいくつかの水ベースの溶媒
は、本発明の小球の態様であり得る。

【００３９】特許請求の範囲に記載の発明で使用される
好ましい両親媒性または疎水性剤材料は、鉱物油、脂質
材料、中性脂肪、脂肪酸、脂肪酸エステル、植物油、ビ
タミン油、果実油、魚油、植物または動物由来の任意の
他の油、ならびにその混合物および組み合わせからなる
群から選択される。本発明の主題に特に好ましい脂質
は、リン脂質である。

【００４０】得られた本発明の小球の安定性は、高剪断
均一化処理によって得られた小球によって証明される非
ニュートン物理学的性質に起因し得る。高剪断均質化処
理の他の顕著な特徴は、高表面自由エネルギーおよび小
球間の親和性である。

【００４１】本発明の主題によって作製された小球に安
定化助剤を使用する必要がないにもかかわらず、その使
用は任意選択的であり、このような安定化助剤は、当業
者の知識の範囲内であろう。

【００４２】特許請求の範囲に記載の発明で使用される
小球を調製するための安定化化合物として有用な生体適
合性ポリマーは、天然、半合成、または合成起源であり
得る。

【００４３】本明細書中で使用される、用語「ポリマ
ー」は、２回またはそれ以上反復された単量体単位、好
ましくは１０回またはそれ以上反復された単量体単位か
ら構成される化合物を意味する。

【００４４】本明細書中で使用される、用語「半合成ポ
リマー」は、いくつかの様式で化学修飾されている天然
のポリマーを意味する。本発明での使用に適切な天然ポ
リマーの例には、天然に存在する多糖類が含まれる。こ
のような多糖類には、例えば、アラビナン、フルクタ
ン、フカン、ガラクタン、ガラクツロナン、グルカン、
マンナン、キシラン（例えば、イヌリンなど）、レバ
ン、フコイダン、カラゲナン、ガラトカロロース、ペク
チン酸、ペクチン、アミロース、プルラン、グリコーゲ
ン、アミロペクチン、セルロース、デキストリン、プス
ツラン、キチン、アガロース、ケラタン、コンドロイタ
ン、デルマタン、ヒアルロン酸、アルギン酸、キサンタ
ンガム、デンプン、ならびに種々の他の天然ホモポリマ
ーまたはヘテロポリマー（１つまたは複数の以下のアル
ドース、ケトース、酸、またはアミンを含むものなど：
エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、
キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グ
ルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクト
ース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシル
ロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガ
トース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、ス
クロース、トレハロース、マルトース、セロビオース、
グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシ
ン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グル
タミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、グルクロ
ン酸、グルコニン酸、グルカル酸、ガラクツロン酸、マ
ンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、ノイラミ
ン酸、およびその天然に存在する誘導体）が含まれる。

【００４５】特許請求の範囲に記載の本発明での使用に
適切な半合成ポリマーの例には、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、メチルセルロース、およびメト
キシセルロースが含まれる。

【００４６】本発明での使用に適切な合成ポリマーの例
には、ポリエチレン（例えば、ポリエチレングリコー
ル、ポリオキシエチレン、およびポリエチレンテレフタ
レートなど）、ポリプロピレン（例えば、ポリプロピレ
ングリコールなど）、ポリウレタン（例えば、ポリビニ
ルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルクロリド、および
ポリビニルピロリドンなど）、ナイロン、ポリスチレ
ン、ポリ乳酸、フッ素化炭化水素、フッ素化炭素を含む
ポリアミド（例えば、ポリテトラフルオロエチレンな
ど）、ポリメチルメタクリレート、およびその誘導体が
含まれる。

【００４７】本発明で使用される小球の外部の相または
フィルムの調製に使用することができる別の脂質または
オイルには、以下が含まれるが、これらに限定されな
い：脂肪酸、リソ脂質、飽和および不飽和脂質をともに
含むホスファチジルコリン（ジオレオイルホスファチジ
ルコリン；ジミリストイルホスファチジルコリン；ジペ
ンタデカノイルホスファチジルコリン；ジラウロイルホ
スファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコ
リン（ＤＰＰＣ）；ジステアロイルホスファチジルコリ
ン（ＤＳＰＣ）を含む）、ホスファチジルエタノールア
ミン（ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンお
よびジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン
（ＤＰＰＥ）など）；ホスファチジルセリン、ホスファ
チジルグリセロール；ホスファチジルイノシトール；ス
フィンゴシシツ（スフィンゴミエリンなど）；糖脂質
（ガングリオシドＧＭ１およびＧＭ２など）；グルコリ
ピド；スルファチド；スフィンゴ糖脂質；ホスファチジ
ン酸（ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）な
ど）；ＤＨＡ；ω−３油；ω−６油、キャノーラ油；柑
橘油；硬化植物油；鉱物油；トウモロコシ油；綿実油、
ピーナッツ油；ゴマ油；ダイズ油；パルミチン酸；ステ
アリン酸；アラキドン酸；オレイン酸；ポリエチレング
リコールなどの脂質含有ポリマー（すなわち、ＰＥＧ化
脂質、キチン、ヒアルロン酸、またはポリビニルピロリ
ドン）；スルホン化単糖類、二糖類、少糖類、または多
糖類を含む脂質；コレステロール、硫酸コレステロー
ル、およびヘミコハク酸コレステロール；ヘミコハク酸
トコフェロール；エステルおよびエステル結合脂肪酸を
含む脂質；重合脂質（広範な種々の重合脂質が当該分野
で周知である）；ジアセチルリン酸；ジセチルリン酸；
ステアリルアミン；カルジオリピン；６―８炭素長の単
鎖脂肪酸を含むリン脂質；非対称のアシル鎖（例えば、
一方のアシル鎖は６個の炭素で、他方のアシル鎖は１２
個の炭素を含む）を含む合成リン脂質；セラミド；ポリ
オキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂
肪アルコール、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエス
テル、ポリオキシエチル化ソルビタン脂肪酸エステル；
グリセロールポリエチレングリコールオキシステアレー
ト、グリセロールポリエチレングリコールリシノレー
ト、エトキシル化ダイズステロール、エトキシル化ヒマ
シ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンポリ
マー、およびポリオキシエチレン脂肪酸ステアレートな
どのニオソームを含む非イオン性リポソーム；硫酸コレ
ステロール、酪酸コレステロール、イソ酪酸コレステロ
ール、パルミチン酸コレステロール、ステアリン酸コレ
ステロール、酢酸ラノステロール、パルミチン酸エルゴ
ステロール、およびｎ−酪酸植物ステロールを含むステ
ロール脂肪族系酸エステル；コレステロールグルクロニ
ド、ラノステロールグルクロニド、７−デヒドロコレス
テロールグルクロニド、エルゴステロールグルクロニ
ド、グルコン酸コレステロール、グルコン酸ラノステロ
ール、およびグルコン酸エルゴステロールを含む糖酸の
ステロールエステル；ラウリルグルクロニド、グルコン
酸ラウリル、グルコン酸ミリストイル、およびグルコン
酸ステアロイルを含む糖酸とアルコールとのエステル；
ラウリン酸スクロース、ラウリン酸フルクトース、パル
ミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、グルク
ロン酸、グルコン酸、サッカリン酸、およびウロン酸を
含む糖と脂肪属系酸とのエステル；サルササポゲニン、
シミラゲニン、ヘデラゲニン、オレアノール酸、および
ジギトキシゲニンを含むサポニン；ジラウリン酸グリセ
ロール、トリラウリン酸グリセロール、ジパルミチン酸
グリセロール、グリセロール、およびトリパルミチン酸
グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、トリステ
アリン酸グリセロール、ジミリスチン酸グリセロール、
およびトリミリスチン酸グリセロールを含むグリセロー
ルエステル；ｎ−デシルアルコール、ラウリルアルコー
ル、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、および
ｎ−オクタデシルアルコールを含む長鎖アルコール；６
−（５−コレステン−３−β−イルオキシ）−１−チオ
−β−Ｄ−ガラクトピラノシド；ジガラクトシルジグリ
セリド；６−（５−コレステン−３−β−イルオキシ）
ヘキシル−６−アミノ−６−デオキシ−１−チオ−β−
Ｄ−ガラクトピラノシド；６−（５−コレステン−３−
β−イルオキシ）ヘキシル−６−アミノ−６−デオキシ
−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシド；１２−
（（（７’−ジエチルアミノクマリン−３−イル）カル
ボニル）メチルアミノ）−オクタデカン酸；Ｎ−１２−
（（（７’−ジエチルアミノクマリン−３−イル）カル
ボニル）メチル−アミノ）オクタデカノイル−２−アミ
ノパルミチン酸；コレステリル（４’−トリメチルアン
モニオ）ブタノエート；Ｎ−スクシニルジオレオイルホ
スファチジルエタノールアミン；１，２−ジオレオイル
−ｓｎ−グリセロール；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ
−３−スクシニルグリセロール；１，３−ジパルミトイ
ル−２−スクシニルグリセロール；１−ヘキサデシル−
２−パルミトイル−グリセロホスホエタノールアミン、
およびパルミトイルホモシステイン；および／またはそ
の組み合わせ。

【００４８】本発明の本質的に中性ｐＨの膣用薬物送達
系は、さらに、潤滑剤、洗浄剤、脱臭剤、湿潤剤、皮膚
軟化薬、可塑剤、結合剤、乳化剤、安定剤、溶解剤、生
体吸収性物質、抗酸化剤、可溶化剤、抗菌防腐剤、希釈
剤、流動促進剤、懸濁剤、徐放剤、コーティング剤、吸
着剤、崩壊剤、キレート剤、ならびにその混合物および
組み合わせからなる群から選択される他の賦形剤を含み
得る。

【００４９】本発明の主題の他の賦形剤として使用する
ことができる非限定的な潤滑剤の例は、ステアリン酸カ
ルシウム、キャノーラ油、パルミトステアリン酸グリセ
ロール、硬化植物油、酸化マグネシウム、鉱物油、ポロ
クサマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコ
ール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、
ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、滅菌可
能なコーンスターチ、タルク、ステアリン酸亜鉛、およ
びその混合物からなる群から選択される。

【００５０】本発明の主題の他の賦形剤として使用する
ことができる非限定的な湿潤剤の例は、グリセリン、プ
ロピレングリコール、ソルビトール、トリアセチン、お
よびその混合物からなる群から選択される。

【００５１】本発明の主題の他の賦形剤として使用する
ことができる非限定的な皮膚軟化薬の例は、セテアリー
ル、ラノリン、鉱物油、ワセリン、セチルエステルワッ
クス、コレステロール、グリセロール、モノステアリン
酸グリセリン、ミリスチル酸イソプロピル、パルミチン
酸イソプロピル、レシチン、およびその混合物からなる
群から選択される。

【００５２】本発明の主題の他の賦形剤として使用する
ことができる非限定的な可塑剤の例は、ラノリン、鉱物
油、ワセリン、フェニル蟻酸ベンジル、クロロブタノー
ル、フタル酸ジエチル、グリセロール、ポリエチレング
リコール、ソルビトール、トリアセチン、セバケン酸ジ
エチル、クエン酸トリエチル、クロノチン酸、プロピレ
ングリコール、フタル酸ブチル、セバケン酸ジブチル、
ヒマシ油、およびその混合物からなる群から選択され
る。その証拠として、可塑剤は、本質的に疎水性であ
り、且つ親水性であり得る。

【００５３】本発明の主題の他の賦形剤として使用する
ことができる非限定的な結合剤の例は、アカシア、アル
ギン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキス
トリン、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコー
ス、硬化植物油、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキスト
リン、メチルセルロース、酸化ポリエチレン、ポリメタ
クリレート、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、デンプ
ン、ゼイン、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマ
ー、薬学的光滑剤、グアーガムなどのガム、ホエイおよ
びデンプンなどの乳誘導体ならびに当業者に周知の他の
従来の結合剤からなる群から選択される。

【００５４】本発明の主題の他の賦形剤として使用する
ことができる非限定的な安定剤の例は、アカシア、アル
ブミン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、ベントナ
イト、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキス
トリン、モノステアリン酸グリセリン、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウ
ム、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリ
コール、アルギン酸ナトリウム、ワックス、キサンタン
ガム、およびその混合物からなる群から選択される。

【００５５】本発明の主題の他の賦形剤として使用する
ことができる非限定的な溶解剤の例は、アルコール、フ
ェニル蟻酸ベンジル、トウモロコシ油、綿実油、フタル
酸ジエチル、オレイン酸エチル、グリセロール、グリコ
フコール、イソプロピルアルコール、ミリスチル酸イソ
プロピル、中鎖トリグリセリド、鉱物油、ピーナッツ
油、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、プロピ
レングリコール、ゴマ油、ダイズ油、トリアセチン、お
よびその混合物からなる群から選択される。

【００５６】本発明の主題の他の賦形剤として使用する
ことができる非限定的な可溶化剤の例は、塩化ベンザル
コニウム、ヒマシ油、シクロデキストリン、ポリオキシ
エチレンエーテル、モノステアリン酸グリセリン、レシ
チン、ポロクサマー、ポリソルベート、ステアリン酸ポ
リオキシエチレン、ソルビタンエステル、ステアリン
酸、およびその混合物らなる群から選択される。

【００５７】本発明の主題の他の賦形剤として使用する
ことができる非限定的な抗菌防腐剤の例は、安息香酸、
ＥＤＴＡ、フェノール酸、ソルビン酸、ベンジルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、塩化ベンゼトニウム、
ブロノポル、ブチルパラベン、セトリミド、クロルヘキ
シジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾ
ール、エチルパラベン、グリセロール、イミド尿素、メ
チルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、酢
酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水
銀、ソルビン酸カリウム、プロピレングリコール、プロ
ピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナト
リウム、ソルビン酸、チメロゾール、およびその混合物
からなる群から選択される。

【００５８】本発明の主題の他の賦形剤として使用する
ことができる非限定的な希釈剤の例は、リン酸カルシウ
ム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、セルロース、酢酸セルロース、デキストレー
ト、デキストリン、デキストロース、フルクトース、パ
ルミトステアリン酸グリセリン、カオリン、ラクチトー
ル、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウ
ム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、
微結晶性セルロース、ポリメタクリレート、粉末セルロ
ース、ゲル化前デンプン、ケイ素化微結晶性セルロー
ス、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロ
ース、糖、タルク、硬化植物油、およびその混合物から
なる群から選択される。

【００５９】本発明の主題の他の賦形剤として使用する
ことができる非限定的な流動促進剤の例は、マルチトー
ル、ポリデキストリン、スクロース、およびその混合物
からなる群から選択される。

【００６０】本発明の主題の他の賦形剤として使用する
ことができる非限定的な懸濁剤の例は、アルギン酸、ベ
ントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、微結晶性セルロース、デキストリン、ゼラ
チン、グアーガム、キサンタンガム、カオリン、ケイ酸
マグネシウムアルミニウム、マルチトール、メチルセル
ロース、ポリソルベート、ポビドン、アルギン酸プロピ
レングリコール、アルギン酸ナトリウム、ソルビタンエ
ステル、トラガカント、およびその混合物からなる群か
ら選択される。

【００６１】本発明の主題の他の賦形剤として使用する
ことができる非限定的な徐放剤の例は、カラゲナン、酢
酸セルロース、モノステアリン酸グリセリン、ゼイン、
およびその混合物からなる群から選択される。

【００６２】本発明の主題の他の賦形剤として使用する
ことができる非限定的な崩壊剤の例は、アルギン酸、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、
クロスカルメルロースナトリウム、クロスポビドン、ケ
イ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ポ
ラクリリン、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、グリコ
ール酸ナトリウムデンプン、デンプン、およびその混合
物からなる群から選択される。

【００６３】本発明の主題の他の賦形剤として使用する
ことができる非限定的なキレート剤の例は、ＥＤＴＡ、
リンゴ酸、マルトール、およびその混合物から選択され
る。

【００６４】薬物送達系が概して本質的に中性ｐＨであ
る一方で、内部水溶性相は、治療上有効な薬物のみまた
はさらなる緩衝薬と組み合わせて含まれていることが本
発明の主題の重要な特徴である。内部相内の酸性ｐＨの
緩衝液の確立により緩衝液中に組み込まれる抗真菌薬お
よび他の抗菌薬の効能が向上することが示された。この
効能の向上は、おそらく、膣内腔への成分の拡散お呼び
膣分泌物ｐＨのｐＨ４．５への緩衝化の結果である。膣
円蓋の生理学的に至適なｐＨである一方で、真菌病原体
内のカンジダ属および細菌病原体内のエンテロコッカス
などの共通の病原体に有害である。さらに、ｐＨ４．５
または約ｐＨ４．５は膣環境には最適であるので、この
ｐＨはまた、炎症、痒み、および急性感染症で認められ
る他の不快感の解決の一助となる。結果として、特許請
求の範囲に記載の本発明の組成物は、これらの病原体の
治癒の至適化に役立つ。

【００６５】通常、酸性組成物の膣円蓋への投与によ
り、非常に不快な膣内腔炎を引き起こす。したがって、
本発明の主題は、本質的に中性ｐＨの膣用薬物送達系に
関する。この送達系を構成する小球の緩衝化内部相のみ
が酸性である。完全に酸性緩衝化された小球の内部相
は、緩衝系が小球壁内に隔離しているので膣内腔に炎症
を起こさない。したがって、酸性緩衝液は膣の内側に直
ちに接触しない。乳濁液のｐＨを読み取ろうとする場
合、内部相の送達が開始されるまで読み取りを記録せず
に、本質的に中性ｐＨの薬物送達系が得られる。

【００６６】本発明の本質的に中性ｐＨの薬物送達系の
さらなる利点は、内部酸性緩衝化相の酸性緩衝液成分が
小球の内部相からゆっくりと（すなわち、約１６８時間
までの時間）放出されることである。これにより、周辺
組織の突然の酸性ショックが回避される。このことは、
非常に炎症を起こして感染している膣腔において特に重
要である。

【００６７】したがって、小球の内部酸性緩衝化相は、
正に荷電しており、内部ｐＨは６．０未満である。好ま
しい実施形態では、酸性緩衝化相の内部ｐＨは約ｐＨ
２．５から約５．５の間である。特に好ましい実施形態
では、酸性緩衝化相の内部ｐＨは約ｐＨ３．５から約
５．０の間である。

【００６８】酸性緩衝化相で有用な好ましい緩衝液は、
弱酸およびその酸の塩または弱塩基およびその塩基の塩
から構成される。特許請求の範囲に記載の本発明で有用
な緩衝系の好ましい非限定的な例は、酢酸／酢酸ナトリ
ウムまたはカリウム、塩化アンモニウム／水酸化アンモ
ニウム、安息香酸／安息香酸ナトリウムまたはカリウ
ム、ホウ酸／ホウ酸ナトリウム、クエン酸／二塩基性リ
ン酸ナトリウム、クエン酸／クエン酸ナトリウムまたは
カリウム、乳酸ナトリウム／乳酸ナトリウムまたはカリ
ウム、一塩基性および二塩基性リン酸ナトリウムまたは
カリウム、フタル酸水素カリウム／塩酸、コハク酸／コ
ハク酸ナトリウムまたはカリウム、酒石酸／酒石酸ナト
リウムまたはカリウムからなる群から選択される。

【００６９】さらに、本発明の送達系により、約０．１
時間から約１６８時間の治療上有効な薬物の放出速度が
得られる。別の好ましい実施形態では、本発明の送達系
により、約０．１時間から約７２時間の治療上有効な薬
物の放出速度が得られる。

【００７０】治療上有効な薬物の放出速度に影響を与え
る本発明の主題の別の態様は、広範囲の容量オスモル濃
度にわたる小球の酸性緩衝化相の浸透圧を調整する能力
である。したがって、小球の酸性緩衝化相は、等張性、
低張性、または高張性であり得る。種々の容量オスモル
濃度の小球を作製する能力は、本発明の本質的に中性ｐ
Ｈの膣用薬物送達系の使用に対する別の利点である。

【００７１】好ましい実施形態では、小球の酸性緩衝化
相は等張性である。等張性酸性緩衝化相は、生体組織と
同一の浸透圧（３００±１０ミリオスモル／リットルに
等しい）を有する。等張性酸性緩衝化相は、拡散によっ
て小球から治療上有効な薬物を放出する。したがって、
等張性酸性緩衝化相を有する小球により、単回投与から
数日または数週間もの間治療上有効な薬物の放出を調節
することができる。

【００７２】別の好ましい実施形態では、小球の酸性緩
衝化相は高張性である。高張性酸性緩衝化相は、生体組
織より高い浸透圧（すなわち、３００±１０ミリオスモ
ル／リットルを超える）を有する。高張性酸性緩衝化相
は小球の破裂によって小球から前記治療有効な薬物を放
出する。したがって、治療上有効な薬物は投与から約５
分から約６０分以内に作用領域に送達される。

【００７３】さらに別の好ましい実施形態では、小球の
酸性緩衝化相は低張性である。低張性酸性緩衝化相は、
生体組織より低い浸透圧（すなわち、３００±１０ミリ
オスモル／リットル未満）を有する。低張性酸性緩衝化
相は拡散および浸透によって小球から治療上有効な薬物
を放出する。したがって、治療上有効な薬物は投与から
少なくとも約１時間後に作用領域に送達される。

【００７４】したがって、本発明の主題の１つの実施形
態では、酸性緩衝化相の浸透圧は３００±１０ミリオス
モル／リットルを超える。本発明の主題のさらに別の実
施形態では、酸性緩衝化相の浸透圧は３００±１０ミリ
オスモル／リットル未満である。本発明の主題のさらに
別の実施形態では、酸性緩衝化相の浸透圧は３００±１
０ミリオスモル／リットルである。

【００７５】治療上有効な薬物の放出速度に影響を与え
る他の因子は、各相に含まれる治療上有効な薬物の割
合；外膜の厚さ；外部相またはフィルム中の乳化剤の量
と質；内部相のｐＨ；外部相またはフィルム膜を通過す
る有効成分の拡散性などである。膣腔の生理学的環境内
で、流動物、酵素、ｐＨ、化学的均衡、温度、および身
体運動由来の剪断力を含む存在する化学的および物理的
因子の全てが系の分解速度に影響を与える。これらの力
は、公知の系と同一の速度で本発明の系の完全性に影響
を与えない。

【００７６】本発明の主題に有用な治療上有効な薬物
は、膣、尿路、子宮頸部、または他の女性の生殖器の任
意の疾患の治療、予防、治癒、もしくは緩和または受胎
誘導；美容用または化粧品用；診断目的；全身薬物治療
用；子孫の性決定用の、承認されているか使用されてい
る任意の薬物である。薬剤は、膣表面の全部または一部
への送達によって投与された場合に有用でなければなら
ない。潜在的な薬剤は、通常、政府の承認または一般的
な使用に必要であるので周知である。特許請求の範囲に
記載の本発明の組成物中のこれらの治療上有効な薬物の
使用は、これらの薬剤によって得られた治療法の最適化
に役立つ。

【００７７】特許明細書中に記載の薬物送達系において
有用な好ましい治療上有効な薬物は、抗真菌薬、抗菌
薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、殺精子剤、ホルモン薬、抗
トリコモナス薬、抗原虫薬、抗マイコプラズマ薬、抗レ
トロウイルス薬、ヌクレオシドアナログ、逆転写酵素イ
ンヒビター、プロテアーゼインヒビター、避妊薬、サル
ファ剤、スルホンアミド、スルホン、衛生薬、プロバイ
オティック剤、ワクチン薬、抗体薬、ペプチド薬、タン
パク質薬、多糖薬、核酸、プラスミド、リポソーム、炭
水化物ポリマー、トランスジェニック細菌、酵母、化学
療法薬、ステロイド薬、成長促進薬、性欲亢進薬、アン
ドロゲン物質、キチン誘導体、環境調整剤（ｐＨ調整剤
など）、ならびにその混合物および組み合わせからなる
群から選択される。

【００７８】好ましい実施形態では、治療上有効な薬物
は抗真菌薬である。特に好ましい実施形態では、治療上
有効な薬物は、硝酸ブトコナゾール、クロトリマゾー
ル、硝酸ケトコナゾール、ミコニゾール、ポリエン抗真
菌薬、ナイスタチン、アンホテリシンＢ、ピマリシン、
硝酸オキシコナゾール、硝酸テルコナゾール、チオコナ
ゾール、フルトリマゾール、イントラコニゾール、アリ
ルアミン、テルベナフィン、ブテナフィン、アモロルフ
ィン、ナフチフィン、グルコナゾール、アゾール、エコ
ナゾール、ボリコニゾール、フルコナゾール、ポサコナ
ゾール、スルコナゾール、ビスベンズイミダゾール、グ
ルカン合成インヒビター、エキナカンジン、アニデュラ
フンギン、カスポフンギン、ミカフンギン、抗ｔｂ薬、
ジアフェニルスルホン、シクロピロックスオラミン、ハ
ロプロジン、トルナタン、ウンデシレン酸塩、ならびに
その混合物および組み合わせからなる群から選択される
抗真菌薬である。

【００７９】別の好ましい実施形態では、治療上有効な
薬物は抗菌薬である。特に好ましい実施形態では、治療
上有効な薬物は、クリンダマイシン、スルホンアミド、
エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイ
シン、テトラサイクリン、ドキサクリン、メトロニダゾ
ール、マクロライド、ケトライド、キノロン、セファロ
スポリン、カルバペンメン、ペニシリン、ゲンタマイシ
ン、マゲインペプチド、ダルババンシン、ラモプラニ
ン、イセガナン、セフォキシチン、セフトリアキソン、
トリクロロ酢酸、ならびにその混合物および組み合わせ
からなる群から選択される抗菌薬である。

【００８０】さらに別の好ましい実施形態では、治療上
有効な薬物は抗ウイルス薬である。特に好ましい実施形
態では、治療上有効な薬物は、ペンシクロビル、アシロ
ビル、ガンシクロビル、フォスカーネット、バラシクロ
ビル、プレコナリル、ならびにその混合物および組み合
わせからなる群から選択される抗ウイルス薬である。

【００８１】さらに別の好ましい実施形態では、治療上
有効な薬物は殺精子剤である。特に好ましい実施形態で
は、治療上有効な薬物は、殺精子剤ノンオキシル−９で
ある。

【００８２】別の好ましい実施形態では、治療上有効な
薬物は成長促進剤である。特に好ましい実施形態では、
治療上有効な薬物は、サイトカインからなる群から選択
される成長促進剤である。

【００８３】さらに別の好ましい実施形態では、治療上
有効な薬物は界面活性剤である。特に好ましい実施形態
では、界面活性剤は、リン酸クリンダマイシンである。

【００８４】さらに別の好ましい実施形態では、治療上
有効な薬物はアンドロゲン物質である。特に好ましい実
施形態では、アンドロゲン物質は、ダナゾール、テスト
ステロン、ならびにその混合物および組み合わせからな
る群から選択される本発明の薬物送達系の内部水溶性相
中の治療上有効な薬物が微粉化されており、約０．１ミ
クロンから６０ミクロン未満までの範囲の粒子サイズで
ある。好ましい実施形態では、治療上有効な薬物は約
０．１ミクロンから約１５ミクロン未満までの範囲の粒
子サイズである。したがって、本発明の薬物送達系で
は、可溶性の、および溶解性の低い薬物をともに使用す
ることができる。

【００８５】本発明の薬物送達系によって示された、ブ
タコナゾール、クロトリマゾール、およびフルトリマゾ
ールなどの溶解性の低い治療上有効な薬物の有効性の向
上のための１つの可能な説明は、比較的水に不溶な薬物
の粒子サイズの増大に伴って認められる溶解速度の増加
に関すると考えられる。内部水溶性相中に存在する微粉
化された治療上有効な薬物は、内部相の外側に含まれる
治療上有効な薬物の量と内部相内に存在する量との間の
平衡の変化を迅速に調整することができると考えられ
る。迅速な溶解により、この平衡が迅速に再確立され
る。微粉化することなく、確立すべき平衡のために時間
が経過すべきであり、これにより感染部位での拡散可能
な治療上有効な薬物の量がより少なくなる。

【００８６】本発明の主題の別の実施形態では、外部非
水溶相またはフィルムは酸性緩衝化相の外側に治療上有
効な薬物を含む。好ましい実施形態では、外部相または
フィルム中のさらなる治療上有効な薬物は微粉化されて
おり、約０．５ミクロンから６０ミクロン未満までの範
囲の粒子サイズである。別の好ましい実施形態では、外
相またはフィルム中のさらなる治療上有効な薬物は微粉
化されていない。さらに別の好ましい実施形態では、外
相またはフィルム中のさらなる治療上有効な薬物は微粉
化されているものとされていないものの両方を含む。

【００８７】本発明の主題の好ましい実施形態では、非
微粉化薬物に対する酸性緩衝化相中の微粉化薬物および
酸性緩衝化相の外側の微粉化薬物の比は、約０．１から
約１，０００である。

【００８８】本発明の薬物送達系を、従来のアプリケー
タまたは他のコーティング、噴霧、フォーミング、エア
ゾール手段または薬学的投与技術分野の当業者に公知の
任意の他の利用可能な手段の使用によって膣腔に投与す
ることができる。

【００８９】この系は生理学的温度（約３７℃）で変形
可能であるにもかかわらず、先行技術の系では失われる
その完全性を喪失しない。これらの送達系は、現在公知
の系とは異なり、系の挿入後の膣腔からの漏出によって
特徴付けられない。これらの系は長時間にわたり分解さ
れるので、その非水性成分は、従来の処方物よりも遅い
速度で膣腔に吸収されるか膣腔から放出される。

【００９０】特許請求の範囲に記載の本発明の主題に有
用な送達系の例には、分散物、固体、懸濁液、軟膏、ハ
ップ剤（湿布）、ペースト、粉末、小卵、座剤、フォー
ム、包帯剤、クリーム、溶液、液体、ゼリー、スプレ
ー、ゲル、錠剤（速溶性錠剤を含む）、タンポン、スポ
ンジ、ピロー、パフ、およびパッチが含まれるが、これ
らに限定されない。

【００９１】本発明の主題はまた、本明細書中に記載の
本質的に中性ｐＨの膣用薬物送達系を患者に投与する工
程を包含する、膣障害の治療法を意図する。特に、膣障
害は、カンジダ属、エンテロコッカス属、ストレプトコ
ッカス属、スタフィロコッカス属、尿路疾患病原体、大
腸菌、クレブシエラ、クロストリジウム属、モビルンカ
ス属、ガルドネレラ、プレボテラ属、細菌シュードモナ
ス、原虫、マイコプラズマ、クラミジア、ＨＩＶ、ＨＰ
Ｖ、ヘルペス、非特異性膣炎、淋菌、膣トリコモナス、
トラコーマクラミジア、ならびにその混合物および組み
合わせに起因する感染症からなる群から選択される。

【００９２】本発明の主題によって治療することができ
るさらなる膣障害には、子宮内膜症、外部子宮内膜症、
子宮内膜炎、癌、卵巣嚢胞、卵管炎、子宮線維症、他の
生殖器ウイルス疾患、性器いぼ、およびその混合物およ
び組み合わせが含まれる。

【００９３】特許請求の範囲に記載の本発明の小球を、
剪断混合に十分に高い剪断が得られる種々のデバイスに
よって作製することができる。Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社製などの「フレンチプレ
ス」などのマイクロフルイダイザーまたは十分に高い剪
断力が得られるいくつかの他のデバイスを含む市販の広
範な種々のこれらのデバイスが存在する。

【００９４】本発明の小球の製造に特に有用なデバイ
は、Ｍｉｃｏ ＶｅｓｉｃｕｌａｒＳｙｓｔｅｍｓ社、
Ｖｉｎｅｌａｎｄ，Ｎ．Ｊ．が開発しており、米国特許
第４，８９５，４５２号（その全体が本明細書中で参考
として援用される）にさらに記載されている。

【００９５】このデバイスは、少なくとも１つの接触し
て存在する入り口を具備する実質的に円筒形の混合室を
有する。１つまたは複数の入り口は、非水溶性相用のリ
ザーバに通じており、少なくとも１つの他の口は水溶性
相用のリザーバに接続されている。

【００９６】異なる相は、ポンプ（例えば、ポジティブ
置換ポンプ）によって円筒状室に移され、室内に急流を
形成する様式で交差する。軸方向に存在する排出口から
小球を取り出す。

【００９７】水溶性相室では、生物学的に有効な治療薬
を希釈剤と混合する。非水溶性室に、安定化化合物を添
加する。次いで、両相を約３０，０００回転／分（「ｒ
ｐｍ」）の円筒形室中で混合しながら、円筒形室に界面
活性剤を添加する。

【００９８】特許請求の範囲に記載の本発明に有用な界
面活性剤のいくつかの非限定的な例には、ドキュセート
ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セトリミド、ポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル、およびソルビタンエ
ステルが含まれる。

【００９９】当業者は、過度に実験を行わずに高剪断均
一化のｒｐｍを変化させて本明細書中に記載の開示を逸
脱することなく実質的に同一の発明を行うことができ
る。さらに、このような中性ｐＨの膣用薬物送達系の調
製法は、本発明の開示に照らして、本開示を当該分野で
公知の情報とくにあわせた場合、当業者に容易に明白で
ある。

【０１００】（発明の理論）本発明の理論を特定の理論
に限定することなく、本明細書中に記載の小球を有する
乳濁液の新規の機構についてのいくつかの可能な説明が
挙げられる。

【０１０１】パルス乳濁液現象理論（Ｐｕｌｓｅｄ Ｅ
ｍｕｌｓｉｏｎ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ Ｔｈｅｏｒ
ｙ）（「ＰＥＰ」）下では、小球の酸性緩衝化相からの
治療上有効な薬物の放出は、環境ｐＨまたは周囲に存在
する酵素に依存する。ｐＨ依存性モデルでは、小球は、
膣粘膜内壁にドッキングし、適切な周囲ｐＨの場合に生
物活性治療薬を放出する。

【０１０２】酵素依存性モデルでは、生物学的に存在す
る酵素は、ドッキング／放出を誘発するか防止し得る。
例えば、膣腔に存在するリパーゼは、粘膜を介した吸収
のために膣腔に治療薬を放出するドッキング／放出を誘
発し得る。

【０１０３】粘膜ドッキング小胞理論では、粘膜上皮の
みで有意に吸収されると仮定されている。小球は粘膜基
底膜または粘膜自体とのみ相互作用することが可能であ
る。ドッキング／放出は、粘膜表面または粘膜自体のみ
で起こると考えられる。ドッキング／放出の際、小胞中
の生物活性薬は、粘膜基底膜を通過して拡散し、血流に
侵入して分配される。

【０１０４】ドッキング／放出についての別の説明は、
小胞と粘膜との間に生じるファンデルワールス相互作用
である。ファンデルワールス力は、一過性の双極子が別
の分子によって１つの分子中に誘導される。この物理的
相互作用は、自動ウィンドウの接着性カルシウム除去の
代わりに使用されるガラスへのプラスチックカルシウム
除去の「静的接着」に類似している。ファンデルワール
ス力は、ドッキングおよびその後の放出を誘発すること
ができる。

【０１０５】当業者は、本発明の特定の理論は上記理論
の任意の１つに限定されないか、上記理論の組み合わせ
であり得るか、現在確認できない理論を含み、本明細書
中に開示の本発明の実施能力に決して限定されないと理
解している。

【０１０６】以下の実施例は、本発明の好ましい実施形
態の例であり、本発明を限定すると解釈すべきではな
い。すべてのポリマー分子は、平均分子量である。すべ
ての％は、特記しない限り調製した最終送達系または処
方物の重量％に基づく。

【０１０７】（実施例）メトロニナゾールおよびクリン
ダマイシンを、有効な膣用薬物送達系のデザインに当該
分野で直面している問題の例とする。メトロニナゾール
およびクリンダマイシンの医薬品としての性質を、任意
の技術を使用して容易に変更することができるが、その
生理化学的性質は、実行可能な送達系のデザインが限定
される。

【０１０８】特許請求の範囲に記載の本発明の本質的に
中性ｐＨの膣用薬物送達系を使用して、以下の実施例を
行った。

【０１０９】（実施例１）

【表１】

【０１１０】本発明の薬物送達系で使用される小球は、
剪断混合に十分に高い剪断が得られる当該分野で公知の
種々のデバイスによって作製することができる。特に有
用なデバイスは、Ｍｉｃｏ Ｖｅｓｉｃｕｌａｒ Ｓｙ
ｓｔｅｍｓ社、Ｖｉｎｅｌａｎｄ，Ｎ．Ｊ．が開発して
おり、米国特許第４，８９５，４５２号（その全体が本
明細書中で参考として援用される）にさらに記載されて
いる。使用温度は所望の最終生成物に依存する。ｐＨが
本明細書中に記載の臨界ｐＨ範囲内であることを確認す
るために、小球の内部水溶性相のｐＨを小球の製造前に
測定する。

【０１１１】これらの実施例に記載の処方物を、以下の
方法で作製した。

【０１１２】メトロニダゾールおよび内部水溶性相のさ
らなる成分を精製水と混合する。外部非水溶性相または
フィルムの成分を、第２の容器中で混合する。内部水溶
性相を外部非水溶性相またはフィルムにゆっくり添加す
る一方で、２つの相を添加が完了して所望の粘度が得ら
れるまでスプリットディスクスターラーで混合する。混
合速度は、所望の最終生成物に依存する。

【０１１３】（実施例ＩＩ）実施例Ｉの方法を使用し、
以下の処方に従ってリン酸クリンダマイシン送達系を作
製することができる。

【０１１４】

【表２】

【０１１５】したがって、本発明を記載したが、多くの
方法によってこれを変更することができることが自明で
ある。このような変形形態は、本発明の精神と逸脱する
とみなされず、すべてのこのような修正が、以下の特許
請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アール． ソウル レヴィンソン アメリカ合衆国 ミズーリ州 63005 チ ェスターフィールド キムウッド コート 17020 (72)発明者 トーマス スィー． ライリー アメリカ合衆国 ミズーリ州 63021 マ ンチェスター ギャルウェイ ドライブ 762 (72)発明者 マーク エス． ハーメリン アメリカ合衆国 ミズーリ州 63144 セ ントルイス サウス ハンリー ロード 2503 Ｆターム(参考） 4C076 AA22 AA94 BB30 DD67H EE23H EE51H GG45 4C084 AA17 MA05 MA23 NA10 NA12 ZA811 4C086 AA01 AA02 BC38 EA04 EA05 MA01 MA23 NA10 NA12 ZA81

Claims (57)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２つの相、内部水溶性相および外部非水
   溶性相またはフィルムを有する小球を有する本質的に中
   性ｐＨの乳濁液を含み、 前記内部水溶性相が治療上有効な薬物を含む酸性緩衝化
   相を含み、前記酸性緩衝化相が前記治療上有効な薬物の
   みまたはさらなる緩衝薬と組み合わせて含まれており、 前記酸性緩衝化相が等張性、高張性、低張性である、本
   質的に中性ｐＨの膣用薬物送達系。
2. 【請求項２】 前記治療上有効な薬物が微粉化されてお
   り、約０．１ミクロンから６０ミクロン未満までの範囲
   の粒子サイズである、請求項1に記載の組成物。
3. 【請求項３】 前記治療上有効な薬物が約０．１ミクロ
   ンから約１５ミクロン未満までの範囲の粒子サイズであ
   る、請求項２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 前記小球が約０．１ミクロンから約１０
   ０ミクロンまでの範囲の粒子サイズである、請求項１に
   記載の組成物。
5. 【請求項５】 前記小球が約０．１ミクロンから約６０
   ミクロンまでの範囲の粒子サイズである、請求項４に記
   載の組成物。
6. 【請求項６】 前記小球が約０．５ミクロンから約５５
   ミクロンまでの範囲の粒子サイズである、請求項５に記
   載の組成物。
7. 【請求項７】 前記酸性緩衝化相の内部ｐＨが６．０未
   満である、請求項１に記載の組成物。
8. 【請求項８】 前記酸性緩衝化相の内部ｐＨが約２．５
   から約５．５の間である、請求項７に記載の組成物。
9. 【請求項９】 前記酸性緩衝化相の内部ｐＨが約３．５
   から約５．０の間である、請求項８に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 前記治療上有効な薬物が、抗真菌薬、
    抗菌薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、殺精子剤、ホルモン
    薬、抗トリコモナス薬、抗原虫薬、抗マイコプラズマ
    薬、抗レトロウイルス薬、ヌクレオシドアナログ、逆転
    写酵素インヒビター、プロテアーゼインヒビター、避妊
    薬、サルファ剤、スルホンアミド、スルホン、衛生薬、
    プロバイオティック剤、ワクチン薬、抗体薬、ペプチド
    薬、タンパク質薬、多糖薬、核酸、プラスミド、リポソ
    ーム、炭水化物ポリマー、トランスジェニック細菌、酵
    母、化学療法薬、ステロイド薬、成長促進薬、性欲亢進
    薬、アンドロゲン物質、キチン誘導体、環境調整剤（ｐ
    Ｈ調整剤など）、ならびにその混合物および組み合わせ
    からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 前記治療上有効な薬物がサイトカイン
    からなる群から選択される成長促進剤である、請求項１
    ０に記載の組成物。
12. 【請求項１２】 潤滑剤、洗浄剤、脱臭剤、湿潤剤、皮
    膚軟化薬、可塑剤、結合剤、乳化剤、安定剤、溶解剤、
    生体吸収性物質、抗酸化剤、可溶化剤、抗菌防腐剤、希
    釈剤、流動促進剤、懸濁剤、徐放剤、コーティング剤、
    吸着剤、崩壊剤、キレート剤、ならびにその混合物およ
    び組み合わせからなる群から選択される賦形剤をさらに
    含む、請求項１に記載の組成物。
13. 【請求項１３】 前記治療上有効な薬物が、硝酸ブトコ
    ナゾール、クロトリマゾール、硝酸ケトコナゾール、ミ
    コニゾール、ポリエン抗真菌薬、ナイスタチン、アンホ
    テリシンＢ、ピマリシン、硝酸オキシコナゾール、硝酸
    テルコナゾール、チオコナゾール、フルトリマゾール、
    イントラコニゾール、アリルアミン、テルベナフィン、
    ブテナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、グルコ
    ナゾール、アゾール、エコナゾール、ボリコニゾール、
    フルコナゾール、ポサコナゾール、スルコナゾール、デ
    ィクションビスベンズイミダゾール、グルカン合成イン
    ヒビター、エキナカンジン、アニデュラフンギン、カス
    ポフンギン、ミカフンギン、抗ｔｂ薬、ジアフェニルス
    ルホン、シクロピロックスオラミン、ハロプロジン、ト
    ルナタン、ウンデシレン酸塩、ならびにその混合物およ
    び組み合わせからなる群から選択される抗真菌薬であ
    る、請求項１０に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 前記治療上有効な薬物が、クリンダマ
    イシン、スルホンアミド、エリスロマイシン、クラリス
    ロマイシン、アジスロマイシン、テトラサイクリン、ド
    キサクリン、メトロニダゾール、マクロライド、ケトラ
    イド、キノロン、セファロスポリン、カルバペンメン、
    ペニシリン、ゲンタマイシン、マゲインペプチド、ダル
    ババンシン、ラモプラニン、イセガナン、セフォキシチ
    ン、セフトリアキソン、トリクロロ酢酸、ならびにその
    混合物および組み合わせからなる群から選択される抗菌
    薬である、請求項１０に記載の組成物。
15. 【請求項１５】 前記治療上有効な薬物が、ペンシクロ
    ビル、アシロビル、ガンシクロビル、フォスカーネッ
    ト、バラシクロビル、プレコナリル、ならびにその混合
    物および組み合わせからなる群から選択される抗ウイル
    ス薬である、請求項１０に記載の組成物。
16. 【請求項１６】 前記治療上有効な薬物が、殺精子剤ノ
    ンオキシル−９である、請求項１０に記載の組成物。
17. 【請求項１７】 前記アンドロゲン物質が、ダナゾー
    ル、テストステロン、ならびにその混合物および組み合
    わせからなる群から選択される、請求項１０に記載の組
    成物。
18. 【請求項１８】 前記外部非水溶相またはフィルムが酸
    性緩衝化相の外側にさらなる治療上有効な薬物を含む、
    請求項１に記載の組成物。
19. 【請求項１９】 前記外部非水溶相またはフィルム中の
    さらなる治療上有効な薬物が微粉化されており、約０．
    ５ミクロンから６０ミクロン未満までの範囲の粒子サイ
    ズである、請求項１８に記載の組成物。
20. 【請求項２０】 前記外部非水溶相またはフィルム中の
    さらなる治療上有効な薬物が微粉化されていない、請求
    項１８に記載の組成物。
21. 【請求項２１】 前記外部非水溶相またはフィルム中の
    さらなる治療上有効な薬物が微粉化されているものとさ
    れていないものの両方を含む、請求項１８に記載の組成
    物。
22. 【請求項２２】 前記微粉化されていない薬物に対する
    前記酸性緩衝化相中の微粉化薬物および酸性緩衝化相の
    外側の微粉化薬物の比が約０．１から約１，０００であ
    り、前記治療上有効な薬物の放出速度が約０．１時間か
    ら約１６８時間である、請求項２１に記載の組成物。
23. 【請求項２３】 前記酸性緩衝化相の浸透圧が３００±
    １０ミリオスモル／リットルを超える、請求項１に記載
    の組成物。
24. 【請求項２４】 前記酸性緩衝化相の浸透圧が３００±
    １０ミリオスモル／リットル未満である、請求項１に記
    載の組成物。
25. 【請求項２５】 前記酸性緩衝化相の浸透圧が３００±
    １０ミリオスモル／リットルである、請求項１に記載の
    3組成物。
26. 【請求項２６】 前記治療上有効な薬物が界面活性剤で
    ある、請求項１に記載の組成物。
27. 【請求項２７】 前記界面活性剤がリン酸クリンダマイ
    シンである、請求項２６に記載の組成物。
28. 【請求項２８】 ２つの相、内部水溶性相および外部非
    水溶性相またはフィルムを有する小球を有する本質的に
    中性ｐＨの乳濁液を含み、 前記内部水溶性相が治療上有効な微粉化薬物を含む酸性
    緩衝化相を含み、前記酸性緩衝化相が前記治療上有効な
    微粉化薬物のみまたはさらなる緩衝薬と組み合わせて含
    まれており、 前記酸性緩衝化相が等張性、高張性、低張性であり、 前記治療上有効な微粉化薬物が約０．１ミクロンから６
    ０ミクロン未満までの範囲の粒子サイズであり、 前記治療上有効な薬物の有効性が酸性緩衝化相によって
    最大となり、 膣粘膜の炎症および痒みの症状の停止に十分な量の前記
    酸性緩衝化相が存在する、本質的に中性ｐＨの膣用薬物
    送達系。
29. 【請求項２９】 前記酸性緩衝化相が正電荷を持ち、内
    部ｐＨが約２．５から約５．０の間である、請求項２８
    に記載の組成物。
30. 【請求項３０】 前記治療上有効な薬物が、抗真菌薬、
    抗菌薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、殺精子剤、ホルモン
    薬、抗トリコモナス薬、抗原虫薬、抗マイコプラズマ
    薬、抗レトロウイルス薬、ヌクレオシドアナログ、逆転
    写酵素インヒビター、プロテアーゼインヒビター、避妊
    薬、サルファ剤、スルホンアミド、スルホン、衛生薬、
    プロバイオティック剤、ワクチン薬、抗体薬、ペプチド
    薬、タンパク質薬、多糖薬、核酸、プラスミド、リポソ
    ーム、炭水化物ポリマー、トランスジェニック細菌、酵
    母、化学療法薬、ステロイド薬、成長促進薬、性欲亢進
    薬、アンドロゲン物質、キチン誘導体、環境調整剤（ｐ
    Ｈ調整剤など）、ならびにその混合物および組み合わせ
    からなる群から選択される、請求項２８に記載の組成
    物。
31. 【請求項３１】 前記治療上有効な薬物がサイトカイン
    からなる群から選択される成長促進剤である、請求項３
    ０に記載の組成物。
32. 【請求項３２】 潤滑剤、洗浄剤、脱臭剤、湿潤剤、皮
    膚軟化薬、可塑剤、結合剤、乳化剤、安定剤、溶解剤、
    生体吸収性物質、抗酸化剤、可溶化剤、抗菌防腐剤、希
    釈剤、流動促進剤、懸濁剤、徐放剤、コーティング剤、
    吸着剤、崩壊剤、キレート剤、ならびにその混合物およ
    び組み合わせからなる群から選択される賦形剤をさらに
    含む、請求項２８に記載の組成物。
33. 【請求項３３】 前記治療上有効な薬物が、硝酸ブトコ
    ナゾール、クロトリマゾール、硝酸ケトコナゾール、ミ
    コニゾール、ポリエン抗真菌薬、ナイスタチン、アンホ
    テリシンＢ、ピマリシン、硝酸オキシコナゾール、硝酸
    テルコナゾール、チオコナゾール、フルトリマゾール、
    イントラコニゾール、アリルアミン、テルベナフィン、
    ブテナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、グルコ
    ナゾール、アゾール、エコナゾール、ボリコニゾール、
    フルコナゾール、ポサコナゾール、スルコナゾール、デ
    ィクションビスベンズイミダゾール、グルカン合成イン
    ヒビター、エキナカンジン、アニデュラフンギン、カス
    ポフンギン、ミカフンギン、抗ｔｂ薬、ジアフェニルス
    ルホン、シクロピロックスオラミン、ハロプロジン、ト
    ルナタン、ウンデシレン酸塩、ならびにその混合物およ
    び組み合わせからなる群から選択される抗真菌薬であ
    る、請求項３０に記載の組成物。
34. 【請求項３４】 前記治療上有効な薬物が、クリンダマ
    イシン、スルホンアミド、エリスロマイシン、クラリス
    ロマイシン、アジスロマイシン、テトラサイクリン、ド
    キサクリン、メトロニダゾール、マクロライド、ケトラ
    イド、キノロン、セファロスポリン、カルバペンメン、
    ペニシリン、ゲンタマイシン、マゲインペプチド、ダル
    ババンシン、ラモプラニン、イセガナン、セフォキシチ
    ン、セフトリアキソン、トリクロロ酢酸、ならびにその
    混合物および組み合わせからなる群から選択される抗菌
    薬である、請求項３０に記載の組成物。
35. 【請求項３５】 前記治療上有効な薬物が、ペンシクロ
    ビル、アシロビル、ガンシクロビル、フォスカーネッ
    ト、バラシクロビル、プレコナリル、ならびにその混合
    物および組み合わせからなる群から選択される抗ウイル
    ス薬である、請求項３０に記載の組成物。
36. 【請求項３６】 前記治療上有効な薬物が、殺精子剤ノ
    ンオキシル−９である、請求項３０に記載の組成物。
37. 【請求項３７】 前記アンドロゲン物質が、ダナゾー
    ル、テストステロン、ならびにその混合物および組み合
    わせからなる群から選択される、請求項３０に記載の組
    成物。
38. 【請求項３８】 前記外部非水溶相またはフィルムが酸
    性緩衝化相の外側にさらなる治療上有効な薬物を含む、
    請求項２８に記載の組成物。
39. 【請求項３９】 前記外部非水溶相またはフィルム中の
    さらなる治療上有効な薬物が微粉化されており、約０．
    ５ミクロンから６０ミクロン未満までの範囲の粒子サイ
    ズである、請求項３８に記載の組成物。
40. 【請求項４０】 前記外部非水溶相またはフィルム中の
    さらなる治療上有効な薬物が微粉化されていない、請求
    項３８に記載の組成物。
41. 【請求項４１】 前記外部非水溶相またはフィルム中の
    さらなる治療上有効な薬物が微粉化されているものとさ
    れていないものの両方を含む、請求項３８に記載の組成
    物。
42. 【請求項４２】 前記微粉化されていない薬物に対する
    前記酸性緩衝化相中の微粉化薬物および酸性緩衝化相の
    外側の微粉化薬物の比が約０．１から約１，０００であ
    り、前記治療上有効な薬物の放出速度が約０．１時間か
    ら約７２時間である、請求項４１に記載の組成物。
43. 【請求項４３】 前記酸性緩衝化相の浸透圧が３００±
    １０ミリオスモル／リットルを超える、請求項２８に記
    載の組成物。
44. 【請求項４４】 前記酸性緩衝化相の浸透圧が３００±
    １０ミリオスモル／リットル未満である、請求項２８に
    記載の組成物。
45. 【請求項４５】 前記酸性緩衝化相の浸透圧が３００±
    １０ミリオスモル／リットルである、請求項２８に記載
    の組成物。
46. 【請求項４６】 前記治療上有効な薬物が界面活性剤で
    ある、請求項２８に記載の組成物。
47. 【請求項４７】 前記界面活性剤がリン酸クリンダマイ
    シンである、請求項４６に記載の組成物。
48. 【請求項４８】 ２つの相、内部水溶性相および外部非
    水溶性相またはフィルムを有する小球を有する本質的に
    中性ｐＨの乳濁液を含み、 前記内部水溶性相が約２．０から約０．６の内部ｐＨで
    ある酸性緩衝化相および治療上有効な薬物を含み、前記
    酸性緩衝化相が前記治療上有効な薬物のみまたはさらな
    る緩衝薬と組み合わせて含まれている、本質的に中性ｐ
    Ｈの膣用薬物送達系。
49. 【請求項４９】 前記酸性緩衝化相の内部ｐＨが約２．
    ５と約５．０の間である、請求項２８に記載の組成物。
50. 【請求項５０】 ２つの相、内部水溶性相および外部非
    水溶性相またはフィルムを有する小球を有する本質的に
    中性ｐＨの乳濁液を含み、 前記内部水溶性相が治療上有効な薬物を含む酸性緩衝化
    相を含み、前期酸性緩衝化相が前記治療上有効な薬物の
    みまたはさらなる緩衝薬と組み合わせて含まれており、 前記酸性緩衝化相が等張性、高張性、低張性であり、 前記治療上有効な薬物が約０．１ミクロンから６０ミク
    ロン未満までの範囲の粒子サイズである、本質的に中性
    ｐＨの膣用薬物送達系を患者に投与する工程を包含す
    る、膣障害の治療法。
51. 【請求項５１】 前記膣障害が、カンジダ属、エンテロ
    コッカス属、ストレプトコッカス属、スタフィロコッカ
    ス属、尿路疾患病原体、大腸菌、クレブシエラ、クロス
    トリジウム属、モビルンカス属、ガルドネレラ、プレボ
    テラ属、細菌シュードモナス、原虫、マイコプラズマ、
    クラミジア、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ヘルペス、非特異性膣
    炎、淋菌、膣トリコモナス、トラコーマクラミジア、な
    らびにその混合物および組み合わせに起因する感染症か
    らなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
52. 【請求項５２】 前記等張酸性緩衝化相が拡散によって
    前記小球から前記治療上有効な薬物を放出する、請求項
    ５０に記載の方法。
53. 【請求項５３】 前記治療上有効な薬物が、投与から約
    ０．１時間から約１６８時間以内に作用領域に送達され
    る、請求項５０に記載の方法。
54. 【請求項５４】 前記高張性酸性緩衝化相が小球の破裂
    によって前記小球から前記治療有効な薬物を放出する、
    請求項５０に記載の方法。
55. 【請求項５５】 前記治療上有効な薬物が投与から約５
    分から約６０分以内に作用領域に送達される、請求項５
    ４に記載の方法。
56. 【請求項５６】 前記低張性酸性緩衝化相が拡散および
    浸透によって前記小球から前記治療上有効な薬物を放出
    する、請求項５０に記載の方法。
57. 【請求項５７】 前記治療上有効な薬物が投与から少な
    くとも約１時間後に作用領域に送達される、請求項５６
    に記載の方法。