JP4426465B2 - イソニコチン酸ヒドラジドの合成法 - Google Patents

Description

本発明は、イソニコチン酸ヒドラジドの合成法に関する。より具体的には、本発明は、イソニコチンアミドからのイソニコチン酸ヒドラジド（ＩＮＨ）の合成法に関する。イソニコチン酸ヒドラジド（ＩＮＨ）は結核の治療に用いられている。

ピリジンカルボン酸ヒドラジドは、エステル又は酸クロライドと、ヒドラジン又は置換ヒドラジンとの反応によって調製される。非置換ピリジンカルボヒドラジドの調製については、エステル及びヒドラジンの間の反応は良好な収率を与える。酸クロライドを用いる場合、ジピリドイルヒドラジンが形成されるが、２−及び４−ヒドラジドにおける活性ハロゲンの置換は困難である。

酸ヒドラジド類は、通常、エステル又はアシルクロライドとヒドラジンとの反応によって調製される。アミド類及び酸類はまた、ヒドラジン水和物による処理によってそれぞれのヒドラジドに転化されうるが、通常はヒドラジン水和物との反応において、アミドはエステルよりも反応が遅いようにみえる。酸ヒドラジドの全収率は満足できるものではない。

インド国特許第１００１１２号明細書を参照すると、その方法段階は、硝酸による、４−ピコリンのイソニコチン酸への酸化；イソニコチン酸のエステル化、及び得られたエステルのヒドラジン水和物による処理、を含んでいる。この方法の欠点は、反応器の腐食を引き起こし、且つエステルの分離が非常に厄介なことである。

またインド国特許第１０７９３４号明細書を参照すると、その方法段階は、過マンガン酸カリウムによる４−ピコリンのイソニコチン酸への酸化；イソニコチン酸のエステル化及び得られたエステルのヒドラジン水和物による処理、を含んでいる。この方法の欠点は、全収率が非常に悪く、且つエステルの分離が非常に困難なことである。

イソニコチンアミドからのイソニコチン酸ヒドラジドの合成についての従来技術調査を文献調査及び特許データベースに基づいて行ったが、関連する文献は得られなかった。
インド国特許第１００１１２号明細書 インド国特許第１０７９３４号明細書

本発明の主目的は、ヒドラジン水和物によるイソニコチンアミドのイソニコチン酸ヒドラジド（ＩＮＨ）への転化法であって、上述した欠点を防止するものを提供することである。

本発明の別な目的は、ヒドラジン水和物によるイソニコチンアミドのイソニコチン酸ヒドラジド（ＩＮＨ）への転化法を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、イソニコチンアミドを転化して、９９％純度のイソニコチン酸ヒドラジドを９５％（ｗ／ｗ）よりも高い収量を得ることである。

本発明のさらに別の目的は、有害な化学薬品を避け、且つエネルギーを節約する、簡単且つ一段階の方法を提供することである。

本発明は、結核の治療に有用なイソニコチン酸ヒドラジド（ＩＮＨ）の製造法を提供する。本発明は、ヒドラジン水和物による、９５％（ｗ／ｗ）より高い収量且つ９９％より高い純度のイソニコチン酸ヒドラジドへのイソニコチンアミドからの一段階転化に関する。

従って、本発明はイソニコチン酸ヒドラジドの調製法を提供し、この方法はイソニコチンアミドをＣ１〜Ｃ３アルコールに溶かし、このイソニコチンアミド溶液にヒドラジン水和物を加え、得られた混合物を還流し、さらにアルコールを留去してイソニコチン酸ヒドラジドを得ること、を含む。

本発明の１つの態様においては、上記反応は一段階で実施される。

本発明の別の態様においては、イソニコチンアミドとアルコールの比は、１：１〜１：８の範囲である。

本発明のさらに別の態様においては、イソニコチンアミドに対するヒドラジン水和物の比（質量比）が０．４〜２の範囲で、イソニコチンアミドの溶液にヒドラジン水和物が添加される。

本発明のさらに別の態様においては、ヒドラジン水和物とイソニコチンアミド溶液との混合物が１００〜１２０℃の範囲の温度で３〜５時間の範囲の間、還流される。

本発明の別な態様においては、イソニコチン酸ヒドラジドの収率は、ヒドラジン水和物（１００％）が使われた場合には９５％（ｗ／ｗ）より高い。

本発明の別の態様においては、イソニコチンアミドに対して用いられたヒドラジン水和物は０．７〜１．１の比（質量比）の範囲であり、９７％（ｗ／ｗ）より高いイソニコチン酸ヒドラジド（ＩＮＨ）収量を得る。

本発明の別の態様においては、得られたイソニコチンヒドラジド（ＩＮＨ）の純度は９９％より高い。

〔本発明の詳細な説明〕
本発明の新規性は、多段階の従来方法と比較して、一段階反応でアミド（イソニコチンアミド）をイソニコチン酸ヒドラジド（ＩＮＨ）に転化すること、及び、添加したアルコールを反応後に完全に回収すること、にある。

上述した新規性及び有用性は、本発明の自明でない一段階の創意あるステップによって達成される。

以下の実施例は本発明を説明するために示され、そして本発明の範囲を制限するために解釈されるべきではない。

〔実施例１〕
イソニコチンアミド９．９９１８ｇを無水アルコール７７．９７ｇに溶かし、ヒドラジン水和物（１００％）１０．１ｇをそこに加えた。反応混合物をグリセリン浴中で４時間、１１５℃で還流し；その後、アルコールを留去して、固体塊であるイソニコチン酸ヒドラジド（ＩＮＨ）を熱い状態で取り出した。回収されたイソニコチン酸ヒドラジドは９．７２７ｇ、すなわち、９７．３４質量％であり、得られた融点は実際の１６９．９℃に対して１７０℃だった。

〔実施例２〕
イソニコチンアミド１９．３９８９ｇをメチルアルコール３９．４８８ｇに溶解し、ヒドラジン水和物（１００％）１４．１４ｇをそこに加えた。反応混合物をグリセリン浴中で４時間、１１０℃で還流し；その後、アルコールを留去して、固体塊であるイソニコチン酸ヒドラジド（ＩＮＨ）を熱い状態で取り出した。回収されたイソニコチン酸ヒドラジドは１９．３ｇ、すなわち、９９．４９質量％であり、得られた融点は実際の１７０℃に対して１６９．９℃だった。

〔実施例３〕
イソニコチンアミド２４．９９ｇをメチルアルコール３９．４８ｇに溶解し、ヒドラジン水和物（１００％）２０．２０ｇをそこに加えた。反応混合物をグリセリン浴中で４時間、１１０℃で還流し；その後、アルコールを留去して、固体塊であるイソニコチン酸ヒドラジド（ＩＮＨ）を熱い状態で取り出した。回収されたイソニコチン酸ヒドラジドは２４．０ｇ、すなわち９６．０３質量％であり、得られた融点は実際の１７０℃に対して１６９．９℃だった。

〔本発明の主な長所〕
１．簡単かつ一段階法であり、有害な化学薬品の取り扱いを避け、エネルギーの節約になる。
２．生成物の純度は融点測定及びＦＴＩＲスペクトルによって証明されているとおり、９９％より高い。

Claims (8)

1. イソニコチンアミドをＣ１〜Ｃ３アルコールに溶解し、前記イソニコチンアミド溶液に１００％ヒドラジン水和物を添加し、得られた混合物を還流し、さらにアルコールを留去してイソニコチン酸ヒドラジドを得ること、を含む、イソニコチン酸ヒドラジドの製造方法。
2. 前記反応が一段階で実施される、請求項１に記載の方法。
3. 前記イソニコチン酸アミドとアルコールとの比が、１：１〜１：８の範囲である、請求項１に記載の方法。
4. イソニコチンアミドに対するヒドラジン水和物の比が０．４〜２の範囲で、前記ヒドラジン水和物が前記イソニコチンアミド溶液に添加される、請求項１に記載の方法。
5. ヒドラジン水和物とイソニコチンアミド溶液との混合物が、１００〜１２０℃の範囲の温度で３〜５時間の間還流される、請求項１に記載の方法。
6. イソニコチン酸ヒドラジドの収量（すなわち、原料のイソニコチン酸アミドに対する、得られたイソニコチンヒドラジドの割合）が９５％（ｗ／ｗ）よりも高い、請求項１に記載の方法。
7. 用いられた前記ヒドラジン水和物の比（原料のイソニコチン酸アミドに対するヒドラジン水和物の比）が０．７〜１．１の範囲であり、前記アルコールを留去して９７％（ｗ／ｗ）よりも高いイソニコチン酸ヒドラジド（ＩＮＨ）の収量を得る、請求項１に記載の方法。
8. 前記アルコールを留去して得られたイソニコチン酸ヒドラジド（ＩＮＨ）の純度が９９％よりも高い、請求項１に記載の方法。