JP4364944B2 - 医薬化合物群 - Google Patents
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-
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Description
細胞成長の正常な制御下にない細胞の増殖によって特徴付けられる新生物疾患はヒトおよび他の哺乳類における主要な死亡原因である。ガン化学療法での臨床経験から、これらの疾患の処置のために新規でより有効な薬物が望まれることが示された。
真核細胞の微小管系は細胞骨格の主要な成分であり、動的な集合体および解離体である;これはチューブリンのヘテロ二量体であり、ポリマー化され、微小管を形成する。微小管は細胞構成、代謝および分裂の調節の鍵となる役割を果たしている。微小管の動的な状態はその正常な機能に不可欠である。細胞分裂に関して、チューブリンはポリマー化して微小管となり、有糸分裂紡錘体を形成する。
有糸分裂紡錘体の使用が完了すると、微小管は脱ポリマー化される。したがって、微小管のポリマー化または脱ポリマー化を乱し、それにより有糸分裂を阻害する物質は臨床で使用する最も有効ないくつかのガン化学治療剤を構成する。
さらに、本明細書中に特許請求している化合物は同様に、殺真菌性の性質を有している。さらに微小管系の崩壊能を有するこれらの物質は研究目的に有用である。
クリプトフィシン化合物の一部は文献に既知である;しかし、ほとんどの医薬用途には、より高い可溶性および安定性を有するクリプトフィシン化合物が望まれる。さらにクリプトフィシン化合物のより広いライブラリーはガン患者に別の処置の選択を提供できる。発明者らは現在、より多大な水溶性を提供でき、ならびに微小管系の崩壊能を有する新規化合物を発見した。本発明の化合物は新生物の処置に有用であり得る。この化合物は全合成方法を用いて製造でき、それゆえ医薬的に有用な物質として開発するのに非常に適している。
特許請求している本発明は式I:
[Arはフェニル、単純非置換芳香族、単純置換芳香族、置換ヘテロ芳香族基、非置換ヘテロ芳香族基、ヘテロサイクリック、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、NR51R52、COR52、OR53および式Ar’:
からなる群から選択され;
R51は水素およびC1−C3アルキルからなる群から選択され;
R52は水素およびC1−C3アルキルからなる群から選択され;
R53はC1−C12アルキルからなる群から選択され;
R54は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル(R57’R57”R57”’)、単純非置換芳香族、単純置換芳香族、ヘテロサイクリック、フェニル、ハロゲン、4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)ベンジルトリフェニルホスホニウム、COOR57、PO3H、SO3H、SO2R58、N(R59)R60、NHOR61、NHCHR61’、CN、NO2、ハロゲン、OR62、CH2(O)R62’、−CH2OC(O)R95、CH2N(R96)R96’、COR100、(C1−C6アルキル)OR100、
およびSR63からなる群から選択され;
R95は−R98NH2からなる群から選択され;
R96およびR96’は水素、C1−C6アルキル、−R97NH2および−R99NR99’R99’’からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R97はC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R98はC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R99はC1−C6アルキルであり;
R99’およびR99’’は水素およびC1−C6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され;
R100は水素およびSi(R101R102R103)からなる群から選択され;
R101はC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R102はC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R103はC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R104はC(O)C1−C6アルキルN(R106)(R59)R60、C(O)C1−C6アルキルN+、縮合ビサイクリックおよびNHR105N(R106)(R59)R60からなる群から選択され;
R105はC(O)C1−C6アルキル、C1−C6アルキルからなる群から選択され;
R106は水素、C1−C6アルキル、C(O)OR107からなる群から選択され;
R107は水素、C1−C6アルキル、CR108R109R110からなる群から選択され;
R108は水素およびC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R109は水素およびC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R110は水素およびC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R111は水素、C1−C6アルキルおよびC(O)OR107からなる群から選択され;
R55は水素、C1−C6アルキル、C(R57’R57”R57”’)、単純非置換芳香族、単純置換芳香族、フェニル、COOR57、PO3H、SO3H、SO2R58、NR59R60、NHOR61、NHCHR61’、CN、NO2、ハロゲン、OR62およびSR63からなる群から選択され;
R56は水素、C1−C6アルキル、C(R57’R57”R57”’)、単純非置換芳香族、単純置換芳香族、フェニル、COOR57、PO3H、SO3H、SO2R58、NR59R60、NHOR61、NHCHR61’、(C1−C6)アルキルNR59R60、CN、NO2、ハロゲン、OR104、CR104、OR62およびSR63からなる群から選択され;
R57は水素およびC1−C12アルキルからなる群から選択され;
R57’は水素、ハロゲンおよびC1−C12アルキルからなる群から選択され;
R57”は水素、ハロゲンおよびC1−C12アルキルからなる群から選択され;
R57”’は水素、ハロゲンおよびC1−C12アルキルからなる群から選択され;
R58は水素およびC1−C12アルキルからなる群から選択され;
R59は水素、(C1−C6)アルキル、tert−ブトキシカルボニル、カルボ−tert−ブトキシ(t−BOC)およびフルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)からなる群から選択され;
R60は水素および(C1−C6)アルキルからなる群から選択され;
R61は水素、OR64、CH2NHR65、NHR65’およびフルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)からなる群から選択され;
R61’は水素、OR64、CH2NHR65、NHR65’およびフルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)からなる群から選択され;
R62は水素およびC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R62’は水素、OH、OR62およびC1−C6アルキルであり;
R63は水素およびC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R64は水素、(C1−C6)アルキル、CH2NR66R67からなる群から選択され;
R65は水素およびC1−C6アルキル、NH2およびフルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)からなる群から選択され;
R65’は水素およびC1−C6アルキル、NH2およびフルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)からなる群から選択され;
R66は水素およびC1−C6アルキル、およびフルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)からなる群から選択され;
R67は水素およびC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R1およびR2はハロゲン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、アルキルチオ、ジアルキルスルホニウム、硫酸、リン酸、OR31、SR31、NR31、OH、SH、NR92、R93、NR94およびNH2からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R92、R93およびR94はC1−C6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され;
ただし、R1およびR2からなる群から選択されるいずれか一方の基は、OR31、SR31、R31、OHおよびSHからなる群から選択され;あるいは
R1およびR2はC−18およびC−19とともにいっしょになってエポキシド環、アジリジン環、エピスルフィド環、硫酸環、シクロプロピル環またはモノ(C1−C6)アルキル−リン酸環を形成することもあり;あるいは
R1およびR2はいっしょになって、C−18およびC−19間に第2の結合を形成することもあり;
R3は低級アルキル基であり;
R4はHまたはOHであり;
R5はHまたはOHであり;
R4およびR5はいっしょになって、C13およびC14間に第2の結合を形成することもあり;
R6はベンジル、ヒドロキシベンジル、アルコキシベンジル、ハロヒドロキシベンジル、ジハロヒドロキシベンジル、ハロアルコキシベンジルまたはジハロアルコキシベンジル基、B環ヘテロ芳香族、置換ヘテロ芳香族、B環(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、置換(C1−C6)アルキル、式III’:
で示される基および式III’’:
で示される基からなる群から選択される置換分であり;
R7はNR51R52、R53NR51R52、OR53、Hおよび低級アルキル基からなる群から選択され;
R51およびR52はC1−C3アルキルからなる群から独立して選択され;
R53はC1−C3アルキルであり;
R8はHまたは低級アルキル基であり;あるいは
R7およびR8はシクロプロピル環を形成でき;
R9はH、低級アルキル基、不飽和低級アルキル、低級アルキル−C3−C5シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択され;
R10はHまたは低級アルキル基であり;
R11は水素、OH、低級アルキル基、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され;
R14は水素および低級アルキルからなる群から選択され;
R15、R16およびR17は水素、OR18、ハロ、NR18’R19’、NO2、OPO3H2、OR19フェニル、SCH2フェニル、CONH2、CO2H、PO3H2、SO2R23およびZZからなる群からそれぞれ独立して選択され;
R18は水素、アリール、C1−C6アルキル、C(O)R90およびフルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)からなる群から選択され;
R18’は水素、(C1−C6)アルキルおよびC(O)R90’からなる群から選択され;
R19はC1−C6アルキル、C(O)R90”およびフルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)であり;
R19’は水素、(C1−C6)アルキルおよびC(O)R90”’からなる群から選択され;
R90、R90’、R90”およびR90”’は水素、(C1−C6)アルキル、OR91およびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され;
R91’は(C1−C6)アルキル、アリールおよび水素からなる群から選択され;
R23は水素および(C1−C3)アルキルからなる群から選択され;
R30は水素またはC1−C6アルキルであり;あるいは
R30はC−11におけるNといっしょになって3〜7員サイクリック環を形成することもあり;
R31はP、S、(C1−C12)アルキル、B、R32およびSiからなる群から選択され;
R32はアミノ酸、炭水化物、アミノ糖、(サッカライド)q、C(O)R33および
からなる群から選択され;
R33はR37R38、R38、R37N(R20’)R38、R37N(R20’)(C1−C6)アルキルC(O)R38、R37N(R20’)C(O)R38、R37O(C1−C6)アルキルO(C1−C6)アルキルO(C1−C6)アルキルO(C1−C6)アルキルおよびR37(NR18’R20’)R38からなる群から選択され;
R20’は水素、C1−C6アルキルおよび−CO2R21’からなる群から選択され;
R21’は水素および(C1−C6)アルキルからなる群から選択され;
R34は(C1−C4)アルキルであり;
R35は水素または(C1−C3)アルキルであり;
R36は水素、OH、ハロ、(C1−C3)アルキル、OR34、NO2、NH2およびヘテロ芳香族であり;
R37は(C1−C6)アルキルであり;
R38はCOOR39、
NH2、(NR18’R20’)、ヘテロサイクリック、ヘテロ芳香族、OH、(C1−C6)アルキルおよびアミノ酸であり;
R39はHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R40、R41およびR42は水素、OR43、ハロ、NH2、NO2、OPO(OR46)2、−OR44フェニルおよびR45からなる群からそれぞれ独立して選択され;
R43はC1−C6アルキルであり;
R44はC1−C6アルキルであり;
R45は非置換単純芳香族基および置換単純芳香族基からなる群から選択され;
R46はH、Na、(C1−C6)アルキルおよび−C(CH3)3からなる群から選択され;
R50は水素または
であり;
nは0、1または2であり;
mは0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
qは2、3または4であり;
XはO、C、S、NHおよびアルキルアミノからなる群から選択され;
YはC、O、NH、S、SO、SO2およびアルキルアミノからなる群から選択され;
Zは−(CH2)n−、−(CH2)p−O−(CH2)m−および(C3−C5)シクロアルキルからなる群から選択され;
ZZは単純非置換芳香族基および単純置換芳香族基からなる群から選択され;
ただし、R1がハロゲン、OH、OR31、SH、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、アルキルチオ、ジアルキルスルホニウム、硫酸およびリン酸からなる群から選択され;
R2がOH、NH2、NR31およびSHからなる群から選択され、あるいはR1およびR2がいっしょになってエポキシド環、アジリジン環、エピスルフィド環、硫酸環、シクロプロピル環またはモノアルキルリン酸環を形成し、あるいはR1およびR2がいっしょになって第2の結合を形成し;
R3が低級アルキルであり;
R4およびR5がHであり、あるいはR4およびR5がいっしょになってC13およびC14間に二重結合を形成し;
R6がベンジル、ヒドロキシベンジル、アルコキシベンジル、ハロヒドロキシベンジル、ジアハロヒドロキシベンジル、ハロヒドロキシベンジルまたはジハロヒドロキシベンジルであり;
R7、R8、R9およびR10がそれぞれ独立してHまたは低級アルキル基であり;ならびに
XおよびYがそれぞれ独立してO、NHまたはアルキルアミノであり;ならびに
R50が
であり;
R11が水素である場合は、
ArはC1−C12アルキル、C1−C12アルキニル、フェニル、単純非置換芳香族、置換芳香族、非置換ヘテロ芳香族および置換ヘテロ芳香族からなる群から選択されることはなく;あるいは
ArがC1−C12アルキル、C1−C12アルキニル、フェニル、単純非置換芳香族、置換芳香族、非置換ヘテロ芳香族および置換ヘテロ芳香族からなる群から選択され;ならびに
R50が
であり;ならびに
R11が水素である場合は、
R2はハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、アルキルチオ、ジアルキルスルホニウム、硫酸、リン酸、OR31およびSR31からなる群から選択され;あるいは
R1がハロゲン、OH、OR31、SH、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、アルキルチオ、ジアルキルスルホニウム、硫酸およびリン酸からなる群から選択され;ならびに
R2がOH、NH2、NR31およびSHからなる群から選択され;あるいは
R1およびR2がいっしょになってエポキシド環、アジリジン環、エピスルフィド環、硫酸環、シクロプロピル環またはモノアルキルリン酸環を形成し;あるいは
R1およびR2がいっしょになって第2の結合を形成し;ならびに
R3が低級アルキルであり;ならびに
R4がHであり;ならびに
R5がHであり;ならびに
R50が水素であり;ならびに
R11が水素である場合は、
ArはC1−C12アルキル、C1−C12アルキニル、フェニル、単純非置換芳香族、置換芳香族およびヘテロ芳香族からなる群から選択されることはなく;あるいは
R1がハロゲン、OH、OR31、SH、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、アルキルチオ、ジアルキルスルホニウム、硫酸およびリン酸からなる群から選択され;ならびに
R2がOH、NH2、NR31およびSHからなる群から選択され;あるいは
R1およびR2がいっしょになってエポキシド環、アジリジン環、エピスルフィド環、硫酸環、シクロプロピル環またはモノアルキルリン酸環を形成し;あるいは
R1およびR2がいっしょになって第2の結合を形成し;ならびに
R3が低級アルキルであり;ならびに
R4がHであり;ならびに
R5がHであり;ならびに
R50が水素であり;ならびに
R11が水素であり;あるいは
R50が
および水素からなる群から選択され;ならびに
R11がOH、低級アルキル基、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジルおよびフェニルからなる群から選択される場合は、
ArはC1−C12アルキル、C1−C12アルキニル、フェニル、単純非置換芳香族、置換芳香族、置換ヘテロ芳香族および非置換ヘテロ芳香族からなる群から選択されることはなく;あるいは
R3が低級アルキル基であり;
R4およびR5がHであり、あるいは
R4およびR5がいっしょになってC13およびC14間に二重結合を形成し;
R6がベンジル、ヒドロキシベンジル、アルコキシベンジル、ハロヒドロキシベンジル、ジハロヒドロキシベンジル、ハロヒドロキシベンジルまたはジハロヒドロキシベンジルであり;
R7、R8、R9およびR10がそれぞれ独立してHまたは低級アルキル基であり;ならびに
XおよびYがそれぞれ独立してO、NHまたはアルキルアミノであり;ならびに
Arが式Ar’であり;ならびに
R54、R55、R56の1つがアルキルまたはハロゲンからなる群から選択され;ならびに
R1およびR2がいっしょになってエポキシド環、アジリジン環、エピスルフィド環、硫酸環、シクロプロピル環またはモノアルキルリン酸環を形成することもあり;あるいは
R1およびR2がいっしょになってC18およびC19間に第2の結合を形成することもあり;あるいは
R2がOHおよびSHからなる群から選択される場合は、
R54、R55およびR56の少なくとも2つはC1−C6アルキル、単純芳香族、フェニル、COOR57、PO3H、SO3H、SO2R58、NR59R60、NHOR61、NHCHR61’、CN、NO2、ハロゲン、OR62およびSR63からなる群から選択されなければならず;あるいは
R3が低級アルキルであり;
R4およびR5がHであり、あるいは
R4およびR5がいっしょになってC13およびC14間に二重結合を形成し;
R6がB環ヘテロ芳香族、置換ヘテロ芳香族、B環(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、置換(C1−C6)アルキル、式III’:
で示される基および式III’’:
であり;ならびに
XおよびYがそれぞれ独立してO、NHまたはアルキルアミノである場合は、
Arはフェニルまたは単純非置換もしくは置換芳香族もしくはヘテロ芳香族基、C1−C12アルキルおよびC1−C12アルキニルからなる群から選択されることはない]
で示される新規クリプトフィシン化合物または製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明は医薬製剤、有効量の式Iの化合物を用いて微小管系を崩壊させる方法、有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とする哺乳類細胞の増殖を阻害する方法および有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とする哺乳類の新生物の処置方法を提供する。
また、真菌に感染しているか、あるいは感染しやすい動物に抗真菌的に有効な量の式Iの化合物を投与することを特徴とする真菌感染の制御方法を提供する。
本明細書中に用いる用語「単純アルキル」は飽和または不飽和の、分枝鎖または直鎖であってもよいC1−C7アルキルを示すものとする。決してこれらに限定するものではないが、その例としてはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、プロペニル、エテニル、sec−ブチル、n−ペンチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、メチル化されたブチル基、ペンチル、tert−ペンチル、sec−ペンチル、メチル化されたペンチル基、その他も包含する。用語「アルケニル」は二重結合を1個から3個有する前記定義のアルキル基を示す。用語「アルキニル」は少なくとも1個の三重結合を有する前記定義のアルキル基を示す。アルキニルが三重結合を1個だけを有するのは特に好ましい。n’が2から12までの整数である用語C1−Cn’アルキルは1個から指定された数までの炭素原子を有するアルキル基を意味する。このC1−Cn’アルキルは直鎖または分枝鎖であり得る。
本明細書中に用いる用語「B環C1−C6アルキル」は、B環C1−C6アルキル基が3個までの非炭素置換分を含んでいてもよい飽和、不飽和、分岐鎖および直鎖アルキルを表す。このような非炭素置換分はOH、SCH2フェニル、NH2、CO、CONH2、CO2H、PO3H2、SO2R21(ここにR21は水素およびC1−C3アルキルから選択される)からなる群から選択されるのが好ましい。
本明細書中に用いる用語「アミノ酸」はアミノ基を含む有機酸を意味する。この用語は天然起源および合成の両方のアミノ酸を包含するので、そのアミノ基は必ずしもそうでなくてもよいが、酸の隣に結合する炭素に結合することができる。このアミノ酸置換分は有機酸官能基を経て母核分子に結合する。
本明細書中に用いる用語「炭水化物」は炭素、水素、および酸素からなる一群の置換基を示すが、その水素と酸素との比率は水と同じ比率であるか、または水と同じ比率に近いものである。用語「炭水化物」はさらにアルデヒドまたはケトン−アルコールであるか、または加水分解によってアルデヒドまたはケトンを産生する化合物を示す。用語「炭水化物」は当業者が一般に理解するものである。この用語は決してこれに限定するものではないが、例えばC12H22O11およびC6H10O5なども示す。
本明細書中に用いる用語「アミノ糖」は炭水化物分子上の可能な位置のどこかにアミノ置換分を1個から3個含有する炭水化物基を示す。
本明細書中に用いる用語「サッカライド」は二糖類または多糖類を形成するための炭水化物サブユニットを示す。この用語は決してこれに限定するものではないが、例えば乳糖、麦芽糖、ショ糖、果糖、澱粉、その他も意味する。
本明細書中に用いる用語「置換フェニル」は単純アルキル、Cl、Br、FおよびIからなる群から独立に選択されたものであってもよい非水素置換分を1個から3個を有するフェニル基を示すものとする。
本明細書中に用いる用語「置換ベンジル」は単純アルキル、Cl、Br、FおよびIからなる群から独立に選択されたものであってもよい非水素置換分を1個から3個を有するベンジル基を示し、これらの置換分は可能な炭素原子のいずれに結合していてもよいものとする。いくつかの好ましい置換ベンジルを同様に記載する。本明細書中に用いる用語「アルコキシベンジル」はベンジル環の利用可能ないずれかの位置にアルコキシ置換分を有するベンジル基を表す。アルコキシ基は−)(C1−C3)アルキルであるのが最も好ましい。メトキシは特に好ましい。したがって、用語「ハロアルコキシベンジル」は、アルコキシ置換分に加えてハロ置換分を有するベンジル基を表す。それぞれのハロまたはアルコキシ基は利用可能ないずれかの炭素の位置に置換している。同様に、「ハロヒドロキシベンジル」はベンジル環の利用可能ないずれかの炭素においてハロ置換分をも有しているヒドロキシ置換ベンジル基を表す。最後に、用語「ジハロアルコキシベンジル」はベンジル環の利用可能ないずれかの炭素の位置でそれぞれ独立して置換している2個のハロ置換分をさらに有するアルコキシ置換ベンジルを表す。
本明細書中に用いる「B環ヘテロ芳香族基」は酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上の非炭素置換分を含有している芳香族環を表す。特に好ましいB環ヘテロサクリック基は
[ここにR20は水素およびC1−C6アルキルから選択される]
からなる群から選択されるが、これらに限定されない。
「B環ヘテロ芳香族基」は
からなる群から選択される置換分であるのが特に好ましい。
「置換芳香族」は単純アルキルおよびハロからなる群から選択される1〜3個の置換分で置換されている基を表す。
本明細書中に用いる用語「シクロアルキル」は飽和C3−C8シクロアルキル基を示し、この基はC1−C3アルキル、ハロ、およびOR22(ここにR22は水素およびC1−C3アルキルから選択される)からなる群から選択される0個から3個の置換分を有していてもよい。この置換分は可能な炭素原子のいずれに結合していてもよい。特に好適には、このシクロアルキルは置換または非置換のシクロヘキシルを示す。
本明細書中に用いる用語「低級アルコキシル基」は酸素原子に結合する1個から5個までの炭素原子を有するいずれかのアルキル基を意味する。本明細書中に用いる用語「低級アルキル基」は1個から6個までの炭素原子を有するアルキル基を意味し、直線状または非直線状炭化水素鎖を包含し、これらに限定するものではないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、メチル化されたブチル基、ペンチル、tert−ペンチル、sec−ペンチル、およびメチル化されたペンチル基などを含む。本明細書中に用いる用語「不飽和低級アルキル基」および「飽和低級アルキル基」は当業者が一般に用語「不飽和」および「飽和」と結び付ける意味を有する。用語「低級アルキル」は飽和および不飽和低級アルキル基の両方を表す。(例えば、飽和基は二重および三重結合を有しない。)本明細書中に用いる「アリル置換アルケン」は2〜7個の炭素原子を有するいずれかのアルケンであって、アルキル置換を含有しているものを意味する。
本明細書中に用いる用語「エポキシド環」は骨格が炭素2個および酸素原子1個から構成される三員環を意味する。本明細書中に用いる用語「アジリジン環」は骨格が炭素2個および窒素原子1個から構成される三員環を意味する。本明細書中に用いる用語「スルフィド環」は骨格が炭素2個および硫黄原子1個から構成される三員環を意味する。本明細書中に用いる用語「エピスルフィド環」は骨格が炭素2個および硫黄原子1個から構成される三員環を意味する。本明細書中に用いる用語「硫酸基」は炭素−炭素−酸素−硫黄−酸素骨格から構成されており、この硫黄原子に結合する追加の酸素原子2個を有する5員環を意味する。本明細書中に用いる用語「モノアルキルリン酸環」は炭素−炭素−酸素−リン−酸素骨格から構成されており、このリン原子に結合する追加の酸素原子2個を有し、その中の1個が低級アルキル基を保持している5員環を意味する。
本明細書中に用いる「単純非置換芳香族基」はモノサイクリックまたはビサイクリックの共役系内に4n+2電子を有する通常の芳香族環を示し、これに限定するものではないが、例えばフリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、その他、またはビサイクリック系、これに限定するものではないが、例えばインドリルまたはナフチルなどである。
本明細書中に用いる「単純置換芳香族基」はハロゲンおよび低級アルキル基からなる群から選択される1個の基で置換された単純芳香族環を示す。
本明細書中に用いる「ヘテロ芳香族」は酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上の非炭素原子を含有している芳香族環を表す。最も好ましいヘテロ芳香族環は環上に3〜8員を有するものである。ヘテロ芳香族環の特に好ましい基は3〜6員を有するものである。ヘテロ芳香族基は環上に1〜3個の非炭素原子を有するのが特に好ましい。1個の酸素原子を含有している5員環は1つの好ましいヘテロ芳香族基であるが;この用語はいかなる意味においてもこの基に限定されない。
本明細書中に用いる用語「ヘテロサイクリック」は酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上の非炭素原子を含有しているサイクリック環を表す。ヘテロサイクリック環は飽和あるいは不飽和であってよい。さらにヘテロサイクリック環は互いに縮合し、ビサイクリック系またはトリサイクリック系を形成することもある。例えば、2個の二重結合を有している5員環または1個の二重結合を有している5員環であるが、これらに限定されない。ヘテロサイクリック環は非置換でよく、あるいはC1−C6アルキル、カルボニル、ハロゲンおよびOR62からなる群からなる群から選択される1〜3個の置換分を有していてもよい。最も好ましいヘテロサイクリック環は環上に3〜8員を有するものである。ヘテロサイクリック環の特に好ましい基は3〜6員を有する。ヘテロサイクリック基は1−3個の非炭素原子を有するのが特に好ましい。好ましいヘテロサイクリック環の1つは1個の窒素、1個の硫黄、1個のメチル置換分および2個の二重結合を有する5員環である。
好ましいヘテロサイクリック基には
が含まれるが、これに限定されない。
「置換ヘテロ芳香族」は単純アルキルおよびハロからなる群から選択される1〜3個の置換分で置換されている基を表す。
本明細書中に用いる「ハロゲン」または「ハロ」は周期律表で歴史的にハロゲンとして知られている基の構成員を示す。ハロゲン化方法には、これに限定するものではないが、ハロゲン化水素の付加反応、高温での置換、光ハロゲン化、その他を包含するが、これらの方法は当業者に既知である。特に好ましいハロゲンにはクロロ、フルオロおよびブロモが含まれるが、いかなる意味においてもこれらに限定されない。
本明細書中に用いる用語「アリール」は当業者がこの用語と一般に結び付ける意味を有する。したがって、この用語は芳香族炭化水素から1個の水素原子を除去することによって誘導される有機の基を意味する。例えばフェニル、トルイル、サリチルなどであるが、これらに限定されない。
本明細書中に用いる用語「哺乳類」は、高等脊椎動物の哺乳類を示すものとする。用語「動物」には、これに限定するものではないが、哺乳類、爬虫類、両生類、および魚類を包含するものとする。用語「哺乳類」は、これに限定するものではないが、ヒトを包含する。本明細書中に用いる用語「処置」は指定した病状の予防または一旦樹立した病状の緩和または排除を包含する。本明細書中に特許請求しているクリプトフィシン化合物は動物の保健の目的のため、ならびにヒト患者の処置のために有用であり得る。
化合物の所望のR6置換分はアミンを含有し、そのためこのR6置換分のアミン置換分はアミノ保護基を用いて保護しなければならない。当業者であれば標準的文献、例えば″Protective Groups in Organic Chemistry″, Plenum Press,(London and New York, 1973); Greene, T.W.″Protective Groups in Organic Synthesis″, Wiley(New York, 1981)の方針を用いて適当なアミノ保護基を容易に選択できる。
本明細書中に用いる用語「誘導」は本発明の所望の化合物を得る当業者に既知の標準的な化学変形を表す。
特許請求している本発明の方法は全合成クリプトフィシン化合物の製造手段を提供する。市販されているアミノ酸を簡便にクリプトフィシン分子に環化することができる。
多くの既知のクリプトフィシン化合物が抗腫瘍活性の見込みを有するが、水溶性に乏しいことは薬物の静脈内投与の間に問題となり得る。このような問題は、本質的な毒性を有するクレモフォアのような可溶化界面活性剤の利用に関するものである。本発明は抗腫瘍活性およびより高い水溶性を有する新規クリプトフィシン化合物を提供する。このような化合物は望ましい可溶性および許容される強さを有する。
本発明の化合物を製造する工程は溶媒の存在下に完了するのが最も好ましい。当業者であれば標準的な方法論を用いて適当な溶媒を選択することができる。適切な不活性溶媒には当業者に既知の溶媒、例えばテトラヒドロフラン(THF)およびジメチルホルムアミド(DMF)が含まれるがこれらに限定されない。DMFは特に好ましい。水に基づく溶媒は本明細書中に利用するいくつかの工程に適当であり得る。このような水性溶媒のpHは工程を促進するために望ましく調節することができる。
本発明のいくつかの代表的化合物を表にして提供するが、ここに挙げた化合物はいかなる意味においても本発明の範囲を限定するためのものではない。
さらに好ましい化合物は例えば、上記表Iに挙げた化合物であって、近接するClおよびOR基の位置が交換されたものであるが、これらに限定されない。例えば、塩基構造が以下のものである上記に挙げた同R置換分:
注目すべき他の化合物は表Iに挙げたものであるが、ArがフェニルのかわりにAr’であり、Ar’のパラ位においてR54はOCH3であり、R55およびR56はそれぞれ水素である。
注目すべきさらなる化合物は表Iに挙げたものであるが、分子のY位においてNH基がOと置換しているものである。例えば、本シリーズの1つの化合物は:
である。
さらに好ましい化合物は例えば、上記表Iおよび近接するClおよびORの位置の交換によって示される化合物に挙げた化合物であって、指定したそれぞれの化合物がクリプトフィシン環の第6位におけるジェミナルジメチル基のかわりに1つのメチル基を有しているものであるが、これらに限定されない。例えば以下の23を参照。
本発明の特に好ましい化合物はクリプトフィシン環の第6位においてジメチル基を有している。
本発明の好ましい化合物はArがAr’であり;R54、R55およびR56の1つだけがOCH3であり;R9およびR10がそれぞれメチルである表Iに表した化合物である。
一般に既知のシリル化物質を本発明の化合物の製造工程に用いる。例えば、Calvin, E.W.,″Silicon Reagents in Organic Synthesis″, Academic Press,(London, 1988)を参照。特に有用なシリル化物質には”トリ低級アルキルシリル”物質が含まれ、この用語はトリイソプロピルシリル、トリメチルシリルおよびトリエチルシリル、トリメチルシリルハライド、シリル化尿素、例えばビス(トリメチルシリル)尿素(BSU)ならびにシリル化アミド、例えばN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA)を意味する。これらのうち、BSAが好ましい。
本発明のいくつかの好ましい特徴を以下の表に記載する。ここではこれらの特徴を独立して選択し、本発明の好ましい態様を提供できる。本発明はいかなる意味においても以下に記載の特徴に限定されない:
A)R8はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはイソペンチルであり;
B)R7はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルまたはイソペンチルであり;
C)R7はHであり、R8はメチルであり、R3はメチルであり、ならびにXおよびYは両方ともがOであるわけではなく;
D)R3はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルまたはイソペンチルであり;
E)R9はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルまたはイソペンチルであり;
F)R10はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルまたはイソペンチルであり;
G)C−3、C−6、C−7、C−10、C−16、C−17およびC−18からなる群から選択される基の少なくとも1つがR立体化学を有している(上記表Iに記載の番号付け)クリプトフィシン化合物;
H)C−3、C−6、C−7、C−10、C−16、C−17およびC−18からなる群から選択される基の少なくとも1つがS立体化学を有しているクリプトフィシン化合物;
I)Ar’はNR59R60、NHOR61およびNHCHR61’からなる群から選択される置換分を有しているフェニルであり;
J)Yがアルキルチオ、NHおよびOからなる群から選択される化合物;
K)YがOであり、R7およびR10がそれぞれ水素であり;R9が低級アルキルであり;ならびにR1がハロである化合物;
L)R7およびR8はそれぞれメチルであり;
M)R7は水素であり;
N)R2はグリシネートであり;
O)R2はアシレートであり;
P)R1およびR2はエポキシド環を形成し;
Q)R6はベンジル、ヒドロキシベンジル、アルコキシベンジル、ハロヒドロキシベンジルおよびジハロヒドロキシベンジルからなる群から選択され;
R)R4およびR5は二重結合を形成し;
S)nは0であり;R6は1つの置換分がハロゲンであり、1つの置換分がOR12基(ここに、R12は低級アルキル)である置換ベンジルであり;
T)式Iの化合物を微小管系の崩壊に用い;
U)式Iの化合物を抗新生物剤として用い;
V)式Iの化合物を哺乳類のガンの処置に用い;
W)式Iの化合物を抗真菌物質として用い;
X)R6は式III’であり、かつパラヒドロキシ置換されており;
R6は
からなる群から選択され;
Z)Zはnが0である−(CH2)n−であり;
AA)Zはnが2である−(CH2)n−であり;
BB)Zはnが1である−(CH2)n−であり;
CC)R15、R16およびR17の少なくとも1つはSCH2フェニル、NH2、CO、CONH2、CO2H、PO3H2およびSO2R21(ここにR21は水素およびC1−C3アルキルから選択される)からなる群から選択され;
DD)Arはフェニルであり;
EE)ArはOH、OCH3、ハロおよびメチルからなる群からの1つまたは2つの置換分によって置換されているフェニルであり;
FF)R2はハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、アルキルチオ、ジアルキルスルホニウム、硫酸、リン酸、OR31R32およびSR31R32からなる群から選択され;
GG)R6はクリプトフィシン分子との結合点を考慮して、Z基の第1炭素が
であるZであり;
式Iの化合物を真菌感染の処置に用い;
II)R50は
であり;
JJ)R11は水素であり;
KK)R4およびR5はそれぞれ水素であり;
LL)Arはパラエチル置換フェニルであり;
MM)Arはパラメチル置換フェニルであり;
NN)YはNHであり;
OO)R3はメチルであり;
PP)R6は:
からなる群から選択される。
本発明は対象に本明細書に開示する医薬的または動物薬的な組成物の有効量を投与して細胞の増殖を阻止することを包含する哺乳類細胞の過剰増殖に起因する病理学的状態の緩和方法を提供する。この発明の好適な態様の一つにおいては、本方法はさらにその病理学的状態を緩和することを指向する治療剤を少なくとも1種追加して対象に投与することを包含する。この発明の好適な態様の一つにおいては、その病理学的な状態が新生物の形成によって特徴付けられる。本発明のさらに好適な態様においてはこの新生物は乳腺、肺小胞、肺非小胞、大腸直腸、白血病、黒色腫、膵臓のアドレノカルチノマ、中枢神経系(CNS)、卵巣、前立腺、軟部組織または骨、頭部または頚部の肉腫、膵臓および食道を含む胃部、胃、骨髄腫、膀胱、腎臓、甲状腺を含む神経内分泌、および非ホジキン病およびホジキン病などの新生物から構成される群から選択される。
本明細書中に用いる「新生物」は細胞の異常増殖である新生物を示し、この増殖は正常な増殖制限の対象にならないために発生する。本明細書中に用いる「抗新生物剤」は細胞の新生物的表現型を阻止し、除去し、遅延させ、または逆転する化合物、組成物、混合物、共混合物、または配合物のいずれかである。
抗有糸分裂剤はその作用の分子的機構に基づいて3群に分類される。第一の群はコルヒチンおよびコルセミドを含む薬剤からなり、チューブリンを封鎖することによって微小管の形成を阻止する。第二の群はビンブラスチンおよびビンクリスチンを含む薬剤からなり、チューブリンのパラクリスタル的集合形成を誘導する。ビンブラスチンおよびビンクリスチンは良く知られている抗ガン剤であって、その有糸分裂紡錘体微小管を崩壊する作用は過剰増殖細胞を優先的に阻害する。第三の群はタキソールを含む薬剤からなり、チューブリンの重合を促進して微小管を安定化させる。
多数の腫瘍細胞による薬剤耐性および多重薬剤耐性表現型の発現および新生物細胞に対する抗微小管薬剤の臨床的に証明された作用機序は薬剤非耐性新生物細胞に細胞毒性を示し、同様に薬剤耐性の表現型を有する新生物細胞に細胞毒性を示す抗微小管薬剤の開発を要求している。
ガンの治療に当たっては、化学療法、外科手術、放射線療法、生物学的応答修飾剤による治療、および免疫療法が現在使用されている。治療の各態様にはその分野における通常の当業者に知られている特定の適用があり、新生物細胞の完全な破壊に到達するための試みにはそれらの1種または全部を採用してもよい。さらに、組合せ的化学療法、すなわち式Iで示される化合物をその他の新生物剤と組み合わせて利用する化学療法も本発明の主題によって提供され、組合せ療法は単一の抗新生物剤よりも一般に有効性が高い。そこで、本発明の別の側面は前記の利点を提供する、非毒性付加塩を含む式Iで示される化合物少なくとも1種の治療的有効量を含む組成物を提供する。この組成物はまた生理学的に許容される液剤、ゲル剤、または固体担体、希釈剤、アジュバントおよび賦形剤と共に提供される。この担体、アジュバントおよび賦形剤は米国薬局方XXII版、米国民医薬品集XVII版、U.S.Pharmacopeia・Convention社、Rockville、MD(1989年)にも記載されている。その他の処置法は「AHFS・Drug・Information(AHFS社医薬品情報)」、1993年版、American・Hospital・Formulary・Service社、522〜660頁に記載されている。これらの文献はいずれも当業者に周知であり、容易に入手できる。
本発明はさらに、式Iで示される化合物少なくとも1種および別の抗新生物剤少なくとも1種を含有し、新生物病を処置するために使用される医薬的組成物を提供する。式Iで示される化合物と組合せて使用してもよい抗新生物薬剤には、「Merck・Index(メルクインデックス)」、11版、16〜17頁、Merck社(1989年)に記載されているものを包含する。この「Merck・Index」は当業者に広く認められており、容易に入手可能である。
この発明の別の態様においては、抗新生物剤は、決してこれらに限定されるものではないが、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、シトシン・アラビノシド、ヒドロキシウレア、および2−クロロデオキシアデノシンから構成される群から選択されるものを包含するものであってもよい抗代謝剤であってもよい。本発明の別の態様においては、意図される抗新生物剤は、決してこれらに限定されるものではないが、シクロホスファミド、メファラン、ブスルファン、パラプラチン、クロロアンブシル、およびナイトロゲンマスタードから構成される群から選択されるものを包含するものであってもよいアルキル化剤である。さらに別の態様においては、この抗新生物剤は、決してこれらに限定されるものではないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソールおよびエトポシドから構成される群から選択されるものを包含するものであってもよい植物アルカロイドである。さらに別の態様においては、意図されるこの抗新生物剤は、決してこれらに限定されるものではないが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、マイトマイシンC、およびブレオマイシンから構成される群から選択されるものを包含するものであってもよい抗生物質である。さらに別の態様においては、意図するこの抗新生物剤は、決してこれらに限定されるものではないが、カルステロン、ディオモスタノボロン・プロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストロラクトン、タモキシフェン、ポリエストラジオール・ホスフェート、メゲステロール・アセテート、フルタミド、ニルタミドおよびトリロタンから構成される群から選択されるものを包含するものであってもよいホルモンである。
さらに別の態様においては、意図されるこの抗新生物剤は、決してこれらに限定されるものではないが、L−アスパラギナーゼおよび、たとえばこれに限定するものではないがアムサクリンのようなアミノアクリジン誘導体から構成される群から選択されるものを包含するものであってもよい酵素である。その他の抗新生物剤には「Handbook・of・Cancer・Chemotherapy(ガン化学療法ハンドブック)」、3版、Little・Brown社(1991年)、Skeel,Roland・T.著、「Antineoplastic・Drugs・and・Biologic・Response・Modifier:Classification,Use・and・Toxicity・of・Clinically・Useful・Agents(抗新生物剤および生物学的応答修飾剤:臨床的に有用な薬剤の分類、用法および毒性)」に掲載されているものを包含する。
これらの化合物および組成物は動物薬的使用の目的で哺乳類に投与することができる。例えば、家畜動物はヒトの臨床的患者と殆ど同一の方法で処置できる。一般に、治療的効果に必要な用量は使用の形態、投与の態様、ならびに個々の宿主の具体的な必要性に従って変動するものである。典型的にはその用量は約0.001から1000mg/kg宿主体重までの範囲、さらに通常には0.01から10mg/kg宿主体重までの範囲にある。または、これとは別に、これらの範囲内の用量は所望の利益が得られるまで、通常24時間を超える長時間にわたって連続注入することによって投与できる。事実、薬剤用量ならびに投与経路は相対的な有効性、相対的な毒性、腫瘍の増殖特性および式Iで示される化合物が細胞周期におよぼす効果、薬剤の薬力学、患者の年齢、性、身体的状況、およびそれ以前の処置に基づいて選択しなければならず、これらは当業者が決定できる。
式Iで示される化合物は別の抗新生物剤とともに、または別の抗新生物剤なしに、そのままでまたは塩の型で治療用組成物に製剤化してもよい。医薬的に許容される非毒性塩は、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、第二鉄の水酸化物のような無機塩基から誘導されるもの、およびイソプロピルアミン、トリエチルアミン、2−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン、その他のような有機塩基から誘導されるものであってもよい塩基の付加塩を包含する。許容される非毒性塩はまた遊離のカチオン性基との酸付加塩として形成されたものであってもよく、一般には例えば塩酸またはリン酸のような無機酸または、たとえば酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸、その他のような有機酸と共に形成されるものである。さらに本発明が当業者に提供する追加的賦形剤は、例えば米国薬局方に見出される。
ある担体がある治療用組成物に加えるために適当かどうかは採用する投与経路に依存する。例えば、抗新生物用組成物は経口投与用に製剤化してもよい。このような組成物は典型的には液剤または懸濁剤としてまたは固体の剤型中に製剤化される。通常、経口投与用製剤は結合剤、充填剤、担体、保存剤、安定化剤、乳化剤、緩衝剤、マンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、その他のような添加剤を含有する。これらの組成物は液剤、懸濁剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤、持続性放出用製剤、または粉剤の形であってもよく、典型的には活性成分を1%から95%含有する。さらに好ましくはこの組成物は約2%から約70%の活性成分を含有する。
本発明の組成物は液剤、懸濁剤、または乳液剤のいずれかとして注射剤に製剤化してもよい。固体の製剤は注射の前に液体中に溶解し、または懸濁するのに適当である。このような注射剤は皮下注射、静脈注射、腹腔注射、筋肉内注射、クモ膜下注射、または胸膜腔内注射として投与してもよい。活性成分または添加剤には生理学的に許容され、活性成分と適合する希釈剤、担体、または賦形剤を混合することが多い。適当な希釈剤および賦形剤は、例えば水、食塩水、デキストロース、グリセリン、その他およびこれらの組合せである。これに加えて、所望ならばこれらの組成物は、たとえば湿潤化剤または乳化剤、安定化剤またはpH緩衝化剤など少量の補助剤を含有していてもよい。
本発明はさらに、哺乳類細胞の増殖を阻止するために十分な量の式Iで示される化合物とこれらの細胞とを接触させることによって、哺乳類細胞の増殖を阻止するために式Iで示される化合物を使用する方法を提供する。好適な態様の一つは過剰増殖している哺乳類細胞の増殖を阻止する方法である。この発明の目的に関し、「過剰増殖している哺乳類細胞」は哺乳類細胞であって、増殖の特徴的な制限(例えばプログラムされた細胞死)の対象とならないものである。さらに好適な態様ではこの哺乳類細胞がヒトのものである。本発明はさらに式Iで示される化合物少なくとも1種および少なくとも1種の抗新生物剤と哺乳類細胞とを接触する方法を提供する。ここに意図する抗新生物剤の型は前記した。
本発明はさらに過剰増殖哺乳類細胞の増殖を阻止するために十分な量で、式Iで示される化合物とこの細胞とを接触させることによって多剤耐性表現型を含む薬剤耐性表現型を有する過剰増殖細胞の増殖を阻止するために、式Iで示される化合物を使用する方法を提供する。好適な態様ではこの哺乳類細胞がヒトのものである。本発明はさらに式Iで示される化合物および別の前記した抗新生物剤を少なくとも1種接触させる方法を提供する。
本発明は過剰増殖細胞の増殖を阻止するために対象に有効量の式Iで示される化合物を含有する医薬的組成物を投与することによって哺乳類細胞の過剰増殖に起因する病理学的状態、例えば新生物病、を緩和する方法を提供する。本明細書中に用いる「病理学的状態」は正常な増殖限定の対象とならない哺乳類細胞の増殖に起因する病理を示す。このような細胞の増殖は前記のような新生物に起因することもある。
さらに好適な態様ではこの新生物細胞はヒトのものである。本発明は式Iで示される化合物を他の治療剤ならびに他種の抗新生物剤と組合せて利用してそのような病理学的状態を緩和する方法を提供する。
特許請求している化合物の有効性は当業者に知られている標準的な方法を使用して評価できる。このような方法の数例は次の通りである:
本発明の化合物は病原性真菌に対して有用であることが発見されている。例えば、Cryptococcus・neoformansを処置するための有用性は酵母窒素基デキストロース寒天培地を使用するCryptococcus・neoformansに対する検査結果で例示できる。このアッセイの実施においては、本発明の化合物をトゥイーン20添加ジメチルスルホキシド中に溶解する。無菌蒸留水/10%DMSOで2倍段階希釈を行い、希釈アッセイ寒天プレートにおける最終薬剤濃度をCryptococcus・neoformansの拡大標本84株に対して0.008μg/mLから16.0μg/mLまでの範囲とする。Cryptococcus・neoformans分離株標本84株に対する最小阻止濃度を測定して所望の抗真菌作用を示す。
本化合物をヒトの鼻咽頭ガン腫セルラインであるKB、ヒトの結腸直腸アドレノカルチノマセルラインであるLoVoに対する最小阻止濃度についてコルベットアッセイ、Corbett,T.H.ほか著、「Cytotoxic・Anticancer・Drugs:Models・and・Concepts・for・Drug・Discovery・and・Development(細胞傷害性抗ガン剤:薬剤発見および開発のためのモデルと概念)」、35〜87頁、Kluwer・Academic・Publishers:Norwell、1992年参照、を用いてスクリーニングする。また、化合物の評価に使用されるValerioteほか著、「Discovery・and・Development・of・Anticancer・Agents(抗ガン剤の発見と開発)」、Kluwer・Academic・Publishers、Norwell、1993年も参照。
最も活性の高い化合物はさらにコルベットアッセイを用いて、細胞型の異なる4種、例えばマウス白血病、マウス固形腫瘍、ヒトの固形腫瘍、および悪性度の低い繊維芽細胞に対する細胞毒性について評価される。
本化合物はさらにマウスに移植された、薬剤耐性腫瘍も含む、広範囲なマウスおよびヒトの腫瘍について評価される。
その後の評価には担腫瘍率T/C(処置動物での平均担腫瘍対非処置動物での平均担腫瘍)を用いる。National・Cancer・Instituteの基準によれば、42%以下のT/C値は有効であると考えられ;National・Cancer・Instituteの基準によれば、10%以下のT/C値は臨床用の可能性がある著効を有すると考えられる。
材料
ビンブラスチン、サイトカラシンB、テトラメチルロダミン・イソシアネート(TRITC)−ファロイジン、スルフロダミンB(SRB)およびβ−チューブリンおよびビメンチンに対する抗体は有名な販売業者から入手できる。イーグル塩を含有するイーグルの基本培地(BME)およびウシ胎児血清(FBS)も購入できる。
セルライン
ジャーカットT細胞白血病ラインおよびA−10ラット大動脈平滑筋細胞はAmerican・Type・Culture・Collectionから入手してFBS10%と硫酸ゲンタマイシン50μg/mLとを含有するBME中で培養する。ヒトの卵巣ガン細胞(SKOV3)およびビンブラスチンに対する耐性から選択されたサブライン(SKVLB1)はOntario・Cancer・InstituteのVictor・Ling博士から恵与された。これら両セルラインはFBS10%と硫酸ゲンタマイシン50μg/mLとを含有するBME中に保存する。P−グリコプロテイン−過剰発現細胞に対する選択圧を保持するためにSKVLB1細胞に継代培養の24時間後にビンブラスチンを最終濃度1μg/mLまで添加する。
細胞増殖および細胞周期休止アッセイ
細胞増殖アッセイはSkehanらが記載した通りに行う。ジャーカット細胞については、培養物をSkehanが記載した指定薬剤で処理し、血球計数計で計数して全細胞数を測定する。有糸分裂中の細胞百分率はPBS中で0.4%ギムザ染色し、続いてPBSで迅速に洗浄することによって測定する。一処置当り少なくとも1000個の細胞を有糸分裂像について評価し、計数した細胞の総数に対する有糸分裂像を示す細胞の比率として有糸分裂指数を算出する。
免疫螢光アッセイ
カバーグラス上のBME/10%FBS中でA−10細胞を全面成長近くまで増殖させる。PBS中の化合物を指定最終濃度まで添加し、細胞をさらに24時間インキュベートする。微小管および中間径フィラメントの染色のために、細胞を冷メタノールで固定し、10%ウシ血清含有PBSとインキュベートして非特異的結合部位をブロックする。細胞をモノクローナルの抗−β−チューブリンまたはモノクローナルの抗−ビメンチンのいずれかと製造元が推奨する希釈率で37℃で60分間インキュベートする。続いて結合した一次抗体をフルオレッセイン結合ウサギ抗マウスIgGと45分間インキュベートして可視化する。このカバーグラスを顕微鏡スライドグラスに載せ、フルオレッセインに対するエピ螢光測定装置を装備したZeiss社光学顕微鏡Illを使用して螢光パターンを検査し、写真撮影する。微小管の染色には、細胞を3%パラホルムアルデヒドで固定し、0.2%トリトンX−100で透過性とし、ホウ水素化ナトリウム(1mg/mL)で化学的に還元する。次に100nM TRITC−ファロイジン含有PBSを添加し、この混合物を37℃で45分間インキュベートする。PBSで細胞を迅速に洗浄した後、カバーグラスを載せ、直ちに前記のように写真撮影をする。
クリプトフィシンおよびビンブラスチンがジャーカット細胞の増殖および細胞周期に及ぼす効果
細胞増殖および有糸分裂中細胞百分率に及ぼすクリプトフィシン化合物およびビンブラスチンの効果について用量−応答曲線を測定する。
サイトカラシンB、ビンブラスチンおよびクリプトフィシンが細胞骨格に及ぼす効果
大動脈平滑筋(A−10)細胞をカバーグラス上で増殖させ、PBS、2μMサイトカラシンB、100nMビンブラスチンまたは10nMクリプトフィシン化合物で処理する。24時間後、微小管およびビメンチン中間径フィラメントを間接的免疫螢光法によって可視化し、ミクロフィラメントをTRITC−ファロイジンを使用して染色する。各薬剤の形態学的効果を検査する。非処理細胞は核周辺微小管形成中心で完成される繊細な微小管網を表示する。ビメンチン中間径フィラメントは細胞質全体に均等に分布していたが、ミクロフィラメントの束は細胞の主軸にそって濃縮していた。サイトカラシンBはパラ結晶性残留物の蓄積を伴ってミクロフィラメントの完全な脱重合を起こした。この化合物は微小管または中間径フィラメントのいずれの分布にも影響を与えなかった。クリプトフィシン処理微小管およびビメンチン中間体では微小管の減少状態およびリメンチン中間径フィラメントの崩壊が観察される。
クリプトフィシンおよびビンブラスチンがタキソール安定化微小管に及ぼす効果
A−10細胞を(0μMまたは10μM)タキソールで3時間処理した後、PBS、100nMビンブラスチンまたは10nMクリプトフィシン化合物を添加する。24時間後、微小管の形成を前記のようにして免疫螢光法によって検査する。対照細胞でのものと比較して、タキソール処理細胞中の微小管は全般に、特に細胞極領域では、束状に集合していた。前記と同様に、非前処理細胞においてはビンブラスチンは微小管に完全な脱重合を起こした。しかしながら、タキソールで前処理すると、ビンブラスチンに応答する微小管の脱重合は予防された。同様にして、タキソールで前処理するとクリプトフィシン処理でも微小管は観察される。
ビンブラスチンおよびクリプトフィシンによる微小管脱重合の可逆性
A−10細胞を100nMビンブラスチンまたは10nMクリプトフィシンで24時間処理すると微小管の完全な脱重合を起こす。次に細胞を洗浄し、薬剤不含培地中で1時間または24時間インキュベートする。ビンブラスチンを除去した後、微小管は迅速に再重合を起こし、1時間後には明確なレベルの微小管を示し、24時間後には形態学的に完全なレベルでの回復を示した。この細胞を本発明のクリプトフィシン化合物で処理し、クリプトフィシン化合物の除去後1時間または24時間の時点で可視化して微小管の状態を観察する。
ビンブラスチンおよびクリプトフィシンの組合せが細胞増殖に及ぼす効果
SKOV3細胞をクリプトフィシンとビンブラスチンとの組合せで48時間処理する。次に生存する細胞の百分率を測定して、各組合せについてIC50を算出する。
SKOV3およびSKVLB1細胞に対するクリプトフィシン、ビンブラスチンおよびタキソールの毒性
SKVLB1細胞はP−グリコプロテインを過剰に発現するので、抗ガン性天然物薬剤には耐性である。タキソール、ビンブラスチン、およびクリプトフィシン化合物がSKOV3細胞およびSKVLB1細胞の増殖を阻止する性能を観察する。タキソールは、SKOV3細胞およびSKVLB1細胞に対するIC50それぞれ1nMおよび8000nMで、両セルラインの増殖を用量依存的に阻止した。ビンブラスチンも、SKOV3細胞およびSKVLB1細胞に対するIC50それぞれ0.35nMおよび4200nMで、両セルラインの増殖を阻止した。本発明のクリプトフィシン化合物も、SKOV3細胞およびSKVLB1細胞に対するIC50約1pMから約1000pMで活性を示す。
上述の通り、本発明が微小管ネットワークの崩壊および有糸分裂の阻止によって作用する細胞増殖の強力な阻害剤である新規なクリプトフィシン化合物を提供することを証明できる。これらの研究でクリプトフィシン化合物は微小管の形成を崩壊させ、有糸分裂を含む正常な細胞機能を崩壊することを例証し得る。
例えばコルヒチンおよびビンカアルカロイドのような、古典的な抗微小管剤は細胞分裂を有糸分裂の段階で休止させる。これらの薬剤のいずれか一つが細胞増殖に及ぼす効果を本クリプトフィシン化合物のものと比較することは適当であると思われる。この目的のために、ビンカアルカロイドであるビンブラスチンを古典的な抗有糸分裂剤の代表として選択した。したがって、ジャーカットT細胞白血病セルラインの細胞増殖および細胞周期進行に及ぼすクリプトフィシン化合物およびビンブラスチンの効果を比較する。
抗有糸分裂効果は有糸分裂紡錘体内の微小管の崩壊によって共通に媒介されるので、クリプトフィシン化合物が細胞骨格の構造に及ぼす影響は螢光顕微鏡的に特性解析する。クリプトフィシン化合物またはビンブラスチンのいずれかで処理した細胞の免疫螢光染色の結果、両化合物が微小管の完全な喪失を引き起こすことが証明される。SKOV3細胞での同様な研究結果は、クリプトフィシン化合物の抗微小管効果は平滑筋セルラインに特有なものではないことを証明できる。
ヒトの結腸ガンGC3のスクリーニング
96ウェルプレートの選択したウェルにヒトの結腸ガンGC3細胞(アッセイ培地100μL中1×10細胞/ウェル)を接種して、24時間後に被験化合物を添加した。96ウェルプレートの選択した他のウェルに細胞不含のアッセイ用培地を添加した。アッセイ用培地(RMPI−1640を培地に使用した;しかし、この細胞が生存できるものならばいずれの培地も許容されるであろうと思われる)に10%ウシ胎児透析血清および25mM HEPES緩衝液を添加した。
被験化合物は検査まで褐色ビン中に保存した。被験サンプルのリン酸緩衝食塩水(PBS)希釈液を調製する直前にジメチルスルホキシド保存溶液(200μg/mL)を新たに調製した。ジメチルスルホキシド溶液をPBSで1:20まで希釈し、最終濃度を10μg/mLとした。PBSを(前段のサンプル0.5mLをPBS1mLで)用いて1:3倍の連続希釈液を調製した。アッセイにはファルコン社2054チューブを使用した。
被験化合物の各希釈液10μLサンプルをGC3プレートのウェルに三重に添加した。プレートを約37℃で72時間インキュベートした。ウェルの各々に3−[4,5−ジメチル−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウム・ブロミド塩(「MTT」5mg/PBSmL)貯蔵溶液10μLサンプルを添加した。プレートを37℃で約1時間インキュベートした。プレートを遠心し、培地をウェルからデカンテーションして除去し、ウェルの各々に酸性イソプロパノール(イソプロパノール中0.04N HCl溶液)100μLを添加した。プレートを1時間以内に検査波長570nm(SpectraMaxリーダー)で測定した。
式Iで示される化合物の評価は、本化合物が本明細書の請求項に記載する処置方法において有用であり得ることを示す。さらに本化合物は微小管系の崩壊のために有用であると思われる。
本発明の化合物の製造は活性エステルおよび、要すればそれに続くクロマトグラフィーおよび酸で誘導する脱保護を含む、数種のプロトコルを使用して完成できる。
例えば、トリエチルアミンおよび4−ジメチルアミノピリジンの存在下に1(ここに太字の数は実施例段落に示す化合物番号を表す)を無水酢酸で処理し、フラッシュクロマトグラフィー後に89%収率で3を得る。同様に、無水琥珀酸で処理した後、逆相HPLC精製することにより、1から4を製造できる。1のピリジン溶液をトリエチルアミンおよび4−ジメチルアミノピリジンの存在下、市販のニコチノイルクロライドに暴露し、次いでクロマトグラフィーおよび塩化水素処理することによって高い収率で7を得る。1を市販の2−フルオロ−1−メチルピリジニウム p−トルエンスルホネートで処理し、次いで陰イオン交換(p−トルエンスルホネートのかわりにアセテート)して逆相HPLCで精製し、凍結乾燥するNicolaou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994, 33の方法にしたがってピリジニウム塩8を47%収率で製造する。エステル化合物5、9、11、13、15、17、19および21はすべて1および(5および9の場合を除いて)市販のN−t−boc保護アミノ酸を4−ジメチルアミノピリジンの存在下に1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理して位活性化することにより適度〜高収率で製造する。塩化水素塩10、12、14、16、18、20および22はそれぞれ9、11、13、15、17、19および21からジオキサン中の塩化水素4.0M溶液で処理し、減圧下で溶媒を取り除くことによって高い収率で製造する。二ナトリウム塩6は5から塩酸誘導性のt−ブチルエステル分裂および水酸化ナトリウム処理によって誘導する。リン酸処理官能基を構築するため、Johns, Synthesis, 1988, 142の方法を特徴とする5工程配列によって、5の製造に必須の酸化合物24を63%収率で合成する。
いくつかの新規複合体はGC3腫瘍細胞モデルでのインビトロ細胞毒性についてアッセイされている。表2に示す結果から、このシリーズの化合物がクリプトフィシン55(1)の活性と比べて良好から非常に優れた活性を有していることが明らかである。
タイプ2のいずれのエステル化合物(R1またはR2はカルボン酸から誘導される)の製造にも酸クロライド、無水物および一般の活性化物質(例えばカルボジイミド)を用いる種々の技術が含まれる。反応に用いるアルコール以外のいずれの溶媒を用いてもよい。エステル化を助けるためにいずれの弱塩基および/または触媒(アミン、カルボネート)を用いることも可能である。
カルバメート化合物9、11、13、15、17、19および21を対応する塩に変換することは強酸、いわゆる鉱酸、例えばハロゲン化水素、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、または強有機酸、例えばトリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸のいずれを用いても行うことできるであろう。同酸は対応する遊離塩基からタイプ7の塩を製造するのに用いることができるであろう。種々の対イオン(陽イオン)はいずれかのアルカリおよびアルカリ土類金属を含むタイプ6の塩を構成し得る。種々の対イオン(陰イオン)はタイプ8の塩、いわゆる酸の(有機または鉱物の)複合塩基のいずれかを構成しうる。
本発明の他の化合物およびGC3アッセイ結果を以下に示す:
本発明の他の化合物をGC3アッセイで試験したところ、1より小さい値〜約700nMまで、最も典型的には100nMより小さい範囲のIC50値を有した。
27、1および12間の比較溶解度の予備実験の結果を表3に示す。これらの結果は12の溶解度が高められていることを示す。
水性pH範囲4〜8における1および12間の比較安定性を室温で6時間測定した。これらの実験の結果から12の水溶性および安定性プロファイルがより優れていることが示された。例えば、pH8においてクリプトフィシン55は室温で10mg/mLの溶解度値を有したのに対し、12は実質的に同じ条件下で30mg/mLの溶解度を示した。pH4においてクリプトフィシン55は約50mg/mLの水性溶解度を有したが、クリプトフィシン55の水性溶解度はpHが塩基性になるにつれて減少し、一方12の水性溶解度は実験したpH範囲にわたって実質的に安定なままであった。
可溶性および安定性実験の結果に基づいて、適当な非経口ビヒクルを選択し、12の絶対可溶性/安定性を決定した。表4はこれらのビヒクルにおける12の可溶性を示したものである。予備実験の結果により、製剤例6における12の3週間までの許容される安定性が示される。
したがって、界面活性剤または乳化剤を含まないビヒクルにおける高濃度の本発明の化合物を達成することが可能であり、そのためこれらの化合物の毒理学的および臨床的評価を容易にすることができるだろう。また、グリシネートエステル(12)は生理的pH領域のより水性環境下において長期にわたってよりよい安定性を有し、これにより正常条件下に、化合物の寿命が高められたことが示される。保管用に1および27の濃縮物を製造し、次いで投与前に希釈することが必要であるのに対して、本発明の化合物の溶液を製造してそのまま用いることができることは便利である。
式Iの化合物は式II:
[式中、
Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10は上記式Iに記載の意味を有し
R13はt−ブチルカルバメート(BOC)からなる群から選択され;
R24は
(N−ヒドロキシスクシンイミド、本明細書中では″NHS″)、N−ヒドロキシスルホスクシンイミドおよびその塩、2−ニトロフェニル、4−ニトロフェニルおよび2,4−ジクロロフェニルからなる群から選択され;
XはO、NHまたはアルキルアミノであり;
YはO、NHまたはアルキルアミノである]
で示される化合物を用いて製造できる。
式III:
[式中、
R基および種々の置換分は本明細書中、上記定義のとおりであり、本明細書を通してそうである]
で示される化合物を式IV:
[式中、
R25は式:
の酸を伴い;
R27はH、C1−C12アルキルおよびアリールからなる群から選択される]
で示される化合物およびシリル化物質を接触させることによって製造できる。ビスN,O−トリメチルシリルアセトアミド(BSA)は特に好ましいシリル化物質である。
本明細書中に用いる用語「活性エステル置換分」は指定した置換分を良好な解離基とする置換分を表す。適当な置換分は標準的な参考文献、例えば″Protective Groups in Organic Chemistry″, Plenum Press,(London and New York, 1973);Greene, T.W.″Protective Groups in Organic Synthesis″, Wiley(New York, 1981)の方針を用いて選択できる。特にGreeneの180〜184ページを参照。特に好ましい活性エステル置換分基はN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)である。他の好ましい基には:
(O−N−ヒドロキシスクシンイミド)、O−N−ヒドロキシスルホスクシンイミドおよびその塩、O−2−ニトロフェニル、O−4−ニトロフェニルおよびO−2,4−ジクロロフェニル(ここに″O″はエステル官能基を形成するために必要な酸素基を表す)が含まれるがこれらに限定されない。
本明細書中に用いる用語「アミド」はアルカリ性条件を用いて分解させることができるアミド官能基を表す。例えば、この用語は−NMe2を表すが、いかなる意味においてもこれに限定されない。他の方針については、例えばGreene, T.W.″Protecting Groups in Organic Synthesis″, Wiley(New York, 1981)参照。
本明細書中に用いる用語「活性エステル置換分」はOR24置換分を良好な解離基とする置換分を表す。適当な置換分は標準的な参考文献、例えば″Protective Groups in Organic Chemistry″, Plenum Press,(London and New York, 1973);Greene, T.W.″Protective Groups in Organic Synthesis″, Wiley(New York, 1981)の方針を用いて選択できる。特に好ましいR25基はN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)である。
本明細書中に記載の工程は溶媒の存在下に完了させるのが最も好ましい。当業者であれば上記工程に適当な溶媒を選択できる。不活性有機溶媒は特に好ましいが、一定の条件下では水性溶媒が適当であり得る。例えば、R27が水素であり、R13がBOCである場合、溶媒としての水性塩基が効果的であろう。
式Iの化合物の所望のR6置換分がアミンを含有している場合、R6基のアミン置換分はアミノ保護基を用いて保護されなければならない。当業者であれば、例えば″Protective Groups in Organic Chemistry″, Plenum Press,(London and New York, 1973);Greene, T.W.″Protective Groups in Organic Synthesis″, Wiley(New York, 1981)を含む標準的な参考文献の方針を用いて適当なアミノ保護基を容易に選択できる。
R27は酸性、中性または弱塩基性条件を用いて−CO2R27置換分を除去することができる基であるべきである。好ましいR27基には水素、C1−C6アルキル、トリクロロメチル、トリクロロエチルおよびメチルチオメチルが含まれるが、いかなる意味においてもこれらに限定されない。R27は水素であるのが特に好ましい。
当業者にさらなる方針を提供するため、以下の反応式を提供する:
式Iの化合物は式II:
[式中、
Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10は上記式Iに記載の意味を有する。用語R11’は上記R11に対する定義のとおりであり;
R13は選択されるアミノ保護基であり;
R24は活性エステル置換分、アミド置換分、O−2−ニトロフェニル、O−4−ニトロフェニルおよびO−2,4−ジクロロフェニルからなる群から選択され;
XはO、NHまたはアルキルアミノであり;
YはC、O、NH、S、SO、SO2またはアルキルアミノである]
で示される化合物を用いて製造できる。
式III:
[式中、
R基および種々の置換分は本明細書中、上記のとおりであり、また本明細書を通してそうである]
で示される化合物を式IV:
[式中、
R25は式:
で示される酸を伴い;
R27はH、C1−C12アルキルおよびアリールからなる群から選択される]
で示される化合物およびシリル化物質を接触させることによって製造できる。ビスN,O−トリメチルアセトアミド(BSA)は特に好ましいシリル化物質である。
R25に関して用いる用語「活性エステル置換分」はOR24置換分を良好な解離基とする置換分を表す。適当な置換分は標準的な参考文献、例えば″Protective Groups in Organic Chemistry″, Plenum Press,(London and New York, 1973);Greene, T.W.″Protective Groups in Organic Synthesis″, Wiley(New York, 1981)の方針を用いて選択できる。特に好ましいR25基はN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)である。
本明細書中に記載の工程は溶媒の存在下で完了させるのが最も好ましい。当業者であれば上記工程に適当な溶媒を選択できる。不活性有機溶媒は特に好ましいが、一定条件下では水性溶媒が適当であり得る。例えばR27が水素であり、R13がBOCである場合、溶媒としての水性塩基は有効であろう。
式Iの化合物の望ましいR6置換分がアミンを含む場合、R6基のアミン置換分はアミノ保護基を用いて保護しなければならない。当業者であれば、例えば″Protective Groups in Organic Chemistry″, Plenum Press,(London and New York, 1973);Greene, T.W.″Protective Groups in Organic Synthesis″, Wiley(New York, 1981)を含む標準的な参考文献の方針を用いて適当なアミノ保護基を容易に選択できる。
R27は酸性、中性または弱塩基性条件を用いて−CO2R27置換分を除去できる基であるべきである。好ましいR27基には水素、C1−C6アルキル、トリクロロメチル、トリクロロエチルおよびメチルチオメチルが含まれるが、いかなる意味においてもこれらに限定されない。R27は水素であるのが特に好ましい。
当業者にさらなる方針を提供するため、以下の反応式を提供する:
反応式I’に、ならびに本明細書中を通して用いるR1’はハロゲン、SH、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、アルキルチオ、ジアルキルスルホニウム、硫酸、リン酸または保護OHまたは保護SH基であり;R2はOHまたはSHであり;R26は保護しなければ一連の化学操作において反応し得るアルコール基を保護するため、一部の合成工程の間、導入されるアルコール保護基であり、次いで合成の後の段階で除去される。このような保護基を形成および除去するためのたくさんの反応は、例えば″Protective Groups in Organic Chemistry″, Plenum Press,(London and New York, 1973);Greene, T.W.″Protective Groups in Organic Synthesis″, Wiley(New York, 1981)を含む多数の標準的な文献に記載されている。当業者であれば特に上記文献の方針により適当なアルコール保護基を選択できる。特に有用なアルコール保護基の1つはtert−ブチルジメチルシリル(TBS)である。標準的方法を用いて上記反応の生成物を派生化し、他のクリプトフィシン化合物を得ることが可能である。
一般的に本発明の工程は以下の示したとおりである:
[R6およびR11’は本明細書中を通し、本明細書中に定義のとおりである]。
標準的方法を用いて本明細書中に提供した反応式の生成物をさらに派生化し、さらなるクリプトフィシン化合物を得ることができる。
当業者であれば適当な出発物質および試薬を利用し、前記反応式および以下の実施例を参考にして所望の化合物を製造できる。
例えば以下のようにエステル出発物質を製造できる:
[R6は上記定義の意味を有する]。
さらなる方針を提供するため、以下の反応式を提供する。反応式、製造例および実施例において、当分野に一般に既知の略語を用いる。便宜上、これらの略語には以下のものが含まれる:
当業者の便宜のため反応式の具体的な適用の1つを提供する本明細書中の製造例段落により、エステル化合物の製造反応式をさらに説明する。
[Ar置換分は本明細書中に記載のとおりである]。合成反応式を例示したフェニル環だけに限定することを意図して反応式を例示したわけではない。逆に、当業者はこの工程を幅広く適用し、本明細書中に特許請求している化合物に所望の出発物質を得ることができる。
必要な反応時間はその出発物質および反応温度に関連する。上記工程に最適な反応時間は常に、短い反応時間が好ましいとされる処理量および長い反応時間が好ましいとされる最大収量の競合する目標を考慮して決定される妥協点である。
生合成経路を用いて本発明の化合物を製造できる。例えば、約0℃でDME−H2O(2:1、15.0mL)中のクリプトフィシン3(約0.24mmol)の溶液をブロモスクシンイミド(約65mg)で処理し、室温にまであたためる。約24時間後、溶媒を除去し、残留物をCH3CNのような溶媒に溶解し、逆相HPLC(65:35 CH3CN/H2O、6mL/分が好ましい)にかけ、クリプトフィシン化合物の混合物を得る。この混合物を順相HPLC(1:1ヘキサン/酢酸エチル、3mL/分が好ましい)によって再クロマトグラフし、所望のクリプトフィシン化合物を得る。
同様に、クリプトフィシン3(約40mg、0.063mmol)を2:1 DME/H2O(約6mL)に入れ、N−クロロスクシンイミド(0.075mmol)を加え、約60−70℃で約24時間加熱する。NCSのさらなる量(8mg)を加え、約24時間、加熱をさらに継続する。溶媒を除去し、残留物をHPLC(35% H2O/CH3CN 6mL/分)にかけ、所望のクリプトフィシン化合物を得る。得られた混合物をメタノール/水(約4:1)を用いるHPLCによってさらに精製し、所望の精製クリプトフィシン化合物を得る。
本発明をさらに例示するために次の実施例を提供する。決して本発明の範囲を以下の実施例にまたは実施例で限定することを意図するものではない。
製造例1
第1工程:5−フェニル−ペンタン−2(E)−エン−酸メチルエステル. ホスホノ酢酸トリメチルエステル(376g、417mL、2.07mol)のTHF(750mL)溶液を攪拌機およびN2導入口を装着した3Lの三頚丸底フラスコ中で0℃で撹拌した。冷却した溶液に、滴下漏斗からニートのテトラメチルグアニジン(239g、260mL、2.07mol)を滴加した。冷たい透明な薄黄色溶液を0℃で25分間撹拌した。ヒドロシンナムアルデヒド(90%、253g、248mL、1.9mol)のTHF(125mL)溶液を反応溶液中に徐々に滴加した。添加完了後、反応物を10時間撹拌して室温まで戻した。GCは生成物と出発物質との比率95:5を示した。反応容器に水500mLを添加し、反応物を一晩撹拌して二層とした。有機層を分離し、水層をt−BuOMeで抽出した。有機層を集め、MgSO4で乾燥し、次に減圧下に濃縮してオレンジ色油状物を得た。この粗製生成物を129℃/0.3mmHgで蒸留し、透明な淡黄色油状物として360.5g、収率91.7%で得た。
第2工程:5−フェニル−ペンタン−2(E)−エン−1−オール. 熱電対、攪拌機およびN2導入口を装着した12Lの四頚丸底フラスコにエノエートエステル(310.5g、1.5mol)のTHF(1.5L)溶液を注入し、i−PrOH/CO2浴で−71℃まで冷却した。反応容器にDIBAL(2.5L、トルエン中の1.5M溶液、3.75mol)を反応温度が<−50℃に維持される速度で滴加した。添加完了後、反応物を<−50℃の反応温度で一晩撹拌した。16時間後に、TLC(3:1、ヘキサン:EtOAc、SiO2)が出発物質の不在を示した。反応温度を−15℃まで戻した。反応を徐々に1N HCl(150mL)でクエンチした。この時、反応物はゼラチン状固形物になった。この半固形物をスパチュラを用いて壊し、1N HCl(200mL)を添加して混合物をより流動性にした。濃HCl(625mL)を注入して二層系を形成させた。両層を分離し、生成物をt−BuOMeで抽出した。この有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮して透明な淡黄色油状物247.8gを得た。
この粗製生成物を145℃/0.25mmHgで蒸留して209.7g、86.2%を得た。
第3工程:(2S,3S)−2,3−エポキシ−5−フェニル−1−ペンタノール. 攪拌機、熱電対およびN2導入口を装着した1Lの三頚丸底フラスコにCH2Cl2(350mL)、30gの乾燥4ÅモレキュラーシーブスおよびL−(+)−酒石酸ジメチルエステル(7.62g、0.037mol)を添加した。得られた混合物を−20℃まで冷却し、Ti(O−i−Pr)4(9.2mL、0.031mol)で処理し、続いてt−ブチルヒドロペルオキシド(4.0M、CH2Cl2溶液、182mL、0.78mol)を反応温度2 −20℃に維持される速度で加えた。添加完了後、反応物をさらに30分間撹拌した後、反応温度2 −20℃に維持される速度でアリルアルコール(50g、0.31mol)のCH2Cl2(30mL)溶液で処理した。反応物を同温で5時間撹拌し、次にろ過し、0℃の硫酸第一鉄七水和物(132g)および酒石酸(40g)の水(400mL)溶液中に入れた。この混合物を20分間撹拌した後、分液漏斗に移し、t−BuOMe(2×200mL)で抽出した。有機層を集めてNaCl含有30%NaOH溶液と0℃で1時間撹拌した。再び両層を分離し、水層をt−BuOMeで抽出した。有機層を集めてブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮して琥珀色油状物52.8gを得た。
第4工程:(2R,3R)−2−ヒドロキシ−3−メチル−5−フェニルペンタン−1−オール. 攪拌機、熱電対およびN2導入口を装着した5 Lの三頚丸底フラスコにヘキサン(1L)を添加し、0℃に冷却した。2.0M Me3Alのヘキサン溶液(800mL、1.6mol)を添加し、続いて前記のエポキシド化合物(120g、0.677mol)のヘキサン(250mL)/CH2Cl2(50mL)溶液を温度が20℃以下に維持される速度で添加した。添加完了後、濁った反応混合物を5℃で35分間撹拌し、10%HCl(300mL)の溶液を滴加し、続いて濃HCl(350mL)を添加した。両層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下で揮発性物質を除去した後、油状物122.1gを得た。
第5工程:トシル酸(2R,3R)−2−ヒドロキシ−3−メチル−5−フェニルペンタン−1−イルエステル. 攪拌機および窒素導入口を装着した2Lの三頚丸底フラスコに前記ジオール化合物(58g、0.30mol)、ジブチル錫オキシド(1.5g、0.006モル、2mol%)、塩化トルエンスルホニル(57.5g、0.30mol)、CH2Cl2(580mL)およびトリエチルアミン(42.0mL、0.30mol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間(反応は1時間以内に完了していたのだが)撹拌し、ろ過し、水洗し、MgSO4で乾燥した。減圧下で揮発性物質を濃縮し、淡琥珀色油状物104.1gを得た。
第6工程:トシル酸(2R,3R)−2−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−3−メチル−5−フェニルペンタン−1−イルエステル. 前記トシラート化合物(100g、0.29mol)およびトリエチルアミン(81.0mL、0.58mol)のCH2Cl2(1200mL)溶液をニートのTBS−OTf(99mL、0.43mol)で滴加処理し、続いて、さらに20分間撹拌を続けた。反応物をブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮乾固した。油状物を最少量のヘキサンに溶解し、シリカ床でろ過し、ヘキサン:EtOAc(9:1)で溶出して僅かに琥珀色の油状物134gを得た。
第7工程:トシル酸(2R,3R,5RS)−2−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−3−メチル−5−ブロモ−5−フェニルペンタン−1−イルエステル. 攪拌機、還流冷却器および窒素導入口を装着した5Lの三頚丸底フラスコにCCl4(1680mL)、TBS・Ts(140g、0.30mol)、NBS(65g、0.365mol)およびAIBN(16.5g、0.10mol)を添加した。この混合物を撹拌しつつ高減圧下で脱気して脱ガスし、窒素を再充填(×3)した。この反応混合物を次に加熱還流すると色が暗褐色になった。15分間激しく還流した後、反応混合物は明黄色になり、クロマトグラフィー分析は反応終了を示した。室温まで冷却後、反応物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残留物をヘキサンに再溶解し、再度ろ過し、濃縮乾固し、琥珀色油状物として170.3gを得た。
第8工程:トシル酸(2R,3R)−2−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−3−メチル−5−フェニルペンタン−4(E)−エン−1−イルエステル. 攪拌機、還流冷却器および窒素導入口を装着した2Lの三頚丸底フラスコに前記ブロミド化合物(100g、0.186mol)のアセトニトリル(700mL)溶液を添加した。DBU(83.6mL、0.557mol)を添加し、得られた暗褐色溶液を15分間撹拌下に還流した。室温まで冷却後に、溶媒を減圧下に除去し、残留物をCH2Cl2(200mL)中で砕き、シリカ床を通してろ過した。揮発性物質を再度蒸発させ、残留物をEtOAcに溶解し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮乾固した。調製用mplc(Prep・500)クロマトグラフィーにより所望の不飽和化合物(50.3g、この4工程にわたって60%収率)を得た。
第9工程:(3S,4R)−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−4−メチル−6−フェニルヘキサン−5(E)−エン−1−ニトリル. このトシラート(50g、0.11mol)をDMSO(1L)に溶解し、KCN(14.2g、0.22mol)および水(25mL)で処理し、得られた混合物を窒素下に60℃で18時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をEtOAc(1L)と水(1L)との間に分配した。水相をEtOAc(500mL)で抽出し、有機層を集めてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。シリカでCH2Cl2によりフラッシュクロマトグラフして所望のニトリル化合物を92%収率で得た。
第10工程:(5S,6R)−5−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−6−メチル−8−フェニルオクタ−2(E),7(E)−ジエン酸メチルエステル. このニトリル化合物(14.67g、46.5mmol)をトルエン(200mL)に溶解し、窒素下で−78℃まで冷却した。激しく撹拌しながらこれに1.5M DIBALトルエン溶液(37.2mL、55.8mmol)を滴加した。添加完了後、冷浴を除去し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を注意深く1N HClに注入し、この混合物を室温で30分間撹拌した。両層を分離し、有機相を酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液(×2)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。揮発性物質を減圧下に除去し、粗製の淡黄色油状物を次の縮合反応に直接使用した。
前節からの粗製アルデヒド化合物をTHF(90mL)に溶解し、窒素下に室温でホスホノ酢酸トリメチルエステル(9.03mL、55.8mmol)およびテトラメチルグアニジン(7.0mL、55.8mmol)で処理した。反応混合物を16時間撹拌し、次にEtOAc(200mL)および水(100mL)との間に分配した。水相をEtOAc(100mL)で逆抽出し、有機相を集めて水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。揮発性物質を減圧下に除去し、粗製の黄色油状物(17.0g)をCH2Cl2:シクロヘキサン(1:1〜2:1)を用いてクシリカゲルロマトグラフィーし、所望エステル化合物を13.67g得た。収率:78.5%。
製造例2
メチルエステル化合物(2.673mmol)をアセトンに溶解し、次いで室温で1N LiOH水溶液(26mL)を加えた。濁った混合物をアセトン(20mL)でさらに希釈し、得られた黄色混合物を室温で23.5時間攪拌した。この反応物をジエチルエーテル(400mL)で希釈し、有機層を1N HCl(120mL)、ブライン(200mL)およびH2O(160mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(濃度勾配:5% AcOH+20%−40% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、黄色油状物としてカルボン酸化合物を得た(960mg、100%)。
製造例3
乾燥ジメチルホルムアミド(5.50mL)中のカルボン酸化合物(2mmol)の攪拌溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(2.4mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(2.6mmol)を室温で加えた。この混合物を28時間攪拌し、次いでEtOAc(100mL)で希釈し、1N HCl水溶液(2×50mL)、H2O(75mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、油状物を得た。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー(濃度勾配:5−30% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、淡黄色油状物として活性エステル化合物を得た(724mg、80%)。
製造例4
CH3CN(130mL)中のシリルエーテル化合物(2.50g、5.47mmol)の攪拌溶液に、48%HF水溶液(15mL)を0℃で加えた。この溶液を0℃で0.75時間、次いで室温で4時間攪拌した。反応物をジエチルエーテル(300mL)で希釈し、洗浄物が約pH7となるまでH2Oで洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮し、黄色残留物を得、これをEt2Oから再結晶し、白色結晶としてアルコール化合物を得た(1.46g、78%)。
実施例1
クリプトフィシン55アセテート(3)の製造。 0℃のメチレンクロライド659mL中の1(93mg、0.13mmol)の溶液にトリエチルアミン(55mL、0.40mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(1.6mg、0.013mmol)および無水酢酸(19mL、0.20mmol)を加えた。0℃で1時間攪拌後、反応をメタノール19mLでクエンチし、0.5容量にまで濃縮し、直接フラッシュクロマトグラフィーカラム(フラッシュシリカゲル19g)にアプライした。酢酸エチル−ヘキサン(3:1)で溶出し、白色泡沫として標題化合物88mg(89%)を得た:
実施例2
クリプトフィシン55スクシネート(4)の製造。 室温のメチレンクロライド383mL中の1(27mg、0.038mmol)および無水琥珀酸(5.7mg、0.057mmol)の溶液にトリエチルアミン(16mL、0.115mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(4.7mg、0.038mmol)を加えた。19時間攪拌した後、さらに無水琥珀酸5.7mg(0.057mmol)および4−ジメチルアミノピリジン4.7mg(0.038mmol)を加え、次いでさらに29時間攪拌した。反応物を1N塩酸水溶液0.5mLで処理し、メチレンクロライド(3×0.5mL)で洗浄した。有機抽出物をまとめ、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮し、白色泡沫とした。逆相HPLC7で精製し、白色泡沫として標題化合物10mg(32%)を得た:
実施例3
クリプトフィシン55(2’−ジ−t−ブチルホスファチル)フェニルアセテート(5)の製造
室温の無水メチレンクロライド250mL中の1(0.102mmol)、24(46mg、0.134mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(12mg、0.102mmol)の溶液にメチレンクロライド50mL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(27mg、0.134mmol)の溶液を加えた。室温で6時間攪拌した後、反応物を酢酸エチル−ヘキサン(3:1)1mLで希釈し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、紫色泡沫とした。酢酸エチル−ヘキサン(4:1)で溶出するクロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル15g)により、白色泡沫として標題化合物86mg(82%)を得た:
実施例4
クリプトフィシン55(2’−ホスファチル)フェニルアセテート二ナトリウム塩(6)の製造
室温のメチレンクロライド400mL中の5(84mg、0.081mmol)の溶液に1,4−ジオキサン(81mL、0.33mmol)中の塩化水素4.0M溶液を加えた。この淡黄色溶液を室温で2時間攪拌した。減圧下で濃縮し、オフホワイト色泡沫とした後、粗製の二水素ホスフェートをテトラヒドロフラン614mLに溶解し、5.00N水酸化ナトリウム水溶液(33mL、0−163mmol)で処理した。10分間攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮し、黄褐色泡沫とした。粗製の塩を熱アセトニトリル1mLおよび熱水0.1mLにとった。不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧下で濃縮し、白色固形物として標題化合物69mg(87%)を得た:
実施例5
クリプトフィシン55ニコチノエート塩酸塩(7)の製造
室温のピリジン354mL中の1(50mg、0.071mmol)の溶液にニコチノイルクロライド・塩酸(15mg、0.085mmol)次いでトリエチルアミン(23mL、0.170mmol)を加えた。1.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(8.6mg、0.071mmol)を加えた。5時間攪拌した後、さらにトリエチルアミン(23mL、0.170mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(8.6mg、0.071mmol)およびニコチノイルクロライド・塩酸(15mg、0.085mmol)をピリジンリンス50mLとともに加えた。18時間攪拌した後、この反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液0.5mLで処理し、メチレンクロライド(4×1mL)で洗浄した。有機抽出物をまとめ、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮し、明褐色油状物とした。酢酸エチル−ヘキサン(10:1)で溶出するクロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル14g)により、遊離塩基化合物49mg(85%)を白色泡沫として得た。ニコチノエート化合物をメチレンクロライド1mLに溶解し、ジエチルエーテル中の1.0M塩化水素溶液(90mL、0.90mmol)で処理した。無色透明の溶液を室温で5分間静置した。減圧下で溶媒を除去し、白色泡沫として標題化合物51mgを得た:
実施例6
クリプトフィシン55 N−メチルピリジニウム酢酸塩(8)の製造
0℃のメチレンクロライド751mL中の1(53mg、0.075mmol)の溶液にトリエチルアミン(13mL、0.090mmol)次いで2−フルオロ−1−メチルピリジニウム p−トルエンスルホネート(23mg、0.083mmol)を加えた。異相の反応混合物を室温にまであたため、3.5時間攪拌した時点でさらに2−フルオロ−1−メチルピリジニウム p−トルエンスルホネート11mg(0.039mmol)を加えた。14.5時間攪拌した後、さらに2−フルオロ−1−メチルピリジニウム p−トルエンスルホネート11mg(0.039mmol)を加え、次いで2.5時間後にさらに2−フルオロ−1−メチルピリジニウム p−トルエンスルホネート11mg(0.039)およびトリエチルアミン13mL(0.090)を加えた。さらに1時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、オレンジ色泡沫とした。陰イオン交換(p−トルエンスルホネートのかわりにアセテート)して逆相HPLC8で精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物30mg(47%)を白色固形物として得た:
実施例7
クリプトフィシン55 N−t−Boc−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−(D)−アラニネート(9)の製造
室温の無水メチレンクロライド143mL中の1(23mg、0.033mmol)、N−t−Boc−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−(D)−アラニン4C(16mg、0.049mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(数個の結晶)の溶液にメチレンクロライド20mL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(10mg、0.049mmol)の溶液を加えた。2時間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル−ヘキサン(2:1、1mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル:ヘキサン(2:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、無色の油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル14g、2:1 酢酸エチル−ヘキサン)により標題化合物29mg(88%)を白色泡沫として得た:
実施例8
クリプトフィシン55 3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−(D)−アラニネート塩酸塩(10)の製造
室温のメチレンクロライド265mL中の9(27mg、0.027mmol)の溶液に1,4−ジオキサン(33mL、0.133mmol)中の4.0M塩化水素溶液を加えた。3時間攪拌した後、無色透明の反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物26mg(5重量%ジオキサンを考慮して96%)を白色泡沫として得た:
実施例9
クリプトフィシン55 N−t−Boc−グリシネート(11)の製造
室温の無水メチレンクロライド490mL中の1(118mg、0.167mmol)、N−t−Boc−グリシン(44mg、0.251mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(2.0mg、0.0167mmol)の溶液にメチレンクロライド67mL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(52mg、0.251mmol)の溶液を加えた。50分間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル−ヘキサン(3:1、1mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、無色の油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル19g、3:1/酢酸エチル−ヘキサン)により、標題化合物138mg(96%)を白色泡沫として得た:
実施例9
クリプトフィシン55グリシネート塩酸塩(12)の製造
室温のメチレンクロライド471mL中の11(122mg、0.241mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の4.0M塩化水素溶液(178mL、0.707mol)を加えた。1時間20分攪拌した後、無色透明の反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物120mg(7重量%ジオキサンを考慮して99%)を白色泡沫として得た:
実施例10
クリプトフィシン55 N−t−Boc−b−アラニネート(13)の製造
室温の無水メチレンクロライド400mL中の1(102mg、0.145mmol)、N−t−Boc−b−アラニン(41mg、0.217mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(18mg、0.145mmol)の溶液にメチレンクロライド82mL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(45mg、0.217mmol)を加えた。3.5時間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル−ヘキサン(3:1、1mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、無色の油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル21g、2:1次いで4:1/酢酸エチル−ヘキサン)により、標題化合物121mg(95%)を自色泡沫として得た:
実施例11
クリプトフィシン55 b−アラニネート塩酸塩(14)の製造
室温のメチレンクロライド452mL中の13(119mg、0.136mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の4.0M塩化水素溶液(170mL、0.679mmol)を加えた。2時間15分攪拌した後、白濁した反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物110mg(4重量%ジオキサンを考慮して96%)を白色泡沫として得た:
実施例12
クリプトフィシン55 N−t−Boc−g−アミノブチレート(15)の製造
室温の無水メチレンクロライド150mL中の1(48mg、0.068mmol)、N−t−Boc−4−アミノ酪酸(18mg、0.088mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(8mg、0.068mmol)の溶液にメチレンクロライド50mL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(18mg、0.088mmol)の溶液を加えた。45分間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル−ヘキサン(3:1、0.5mL)で希釈し、5分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、無色の油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル15g、3:1/酢酸エチル−ヘキサン)により、標題化合物55mg(90%)を白色泡沫として得た:
実施例13
クリプトフィシン55 g−アミノブチレート塩酸塩(16)の製造
室温のメチレンクロライド297mL中の15(53mg、0.059mmol)の溶液にジエチルエーテル中の1.0M塩化水素溶液(297mL、0.297mmol)を加えた。出発物質を白色ペーストとして沈殿させ、これをさらにメチレンクロライド150mLに再溶解した。4時間攪拌した後、塩化水素溶液59mL(0.059mmol)を追加した。さらに14時間攪拌を継続し、反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物49mg(100%)を白色泡沫として得た:
実施例14
クリプトフィシン55 N−t−Boc−(L)−アラニネート(17)の製造
室温の無水メチレンクロライド400mL中の1(103mg、0.146mmol)、N−t−Boc−(L)−アラニン(41mg、0.219mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(18mg、0.146mmol)の溶液にメチレンクロライド87mL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(45mg、0.219mmol)の溶液を加えた。5時間50分間攪拌した後、白濁した反応混合物をさらにN−t−Boc−(L)−アラニン5.5mg(0.029mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド6.0mg(0.029mmol)および数個の4−ジメチルアミノピリジン結晶で処理した。さらに1時間攪拌した後、反応物を酢酸エチル−ヘキサン(3:1、1mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、無色の油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル22g、1.5:1次いで2:1次いで4:1/酢酸エチル−ヘキサン)により、標題化合物96mg(75%)を白色泡沫として得た:
実施例15
クリプトフィシン55(L)−アラニネート塩酸塩(18)の製造
室温のメチレンクロライド361mL中の17(95mg、0.108mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の4.0M塩化水素溶液(135mL、0.54molを加えた。2.5時間攪拌した後、白濁した反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物90mg(6重量%ジオキサンを考慮して96%)を白色泡沫として得た:
実施例16
クリプトフィシン55 N−t−Boc−(D)−アラニネート(19)の製造
室温の無水メチレンクロライド130mL中の1(25mg、0.035mmol)、N−t−Boc−(D)−アラニン(10mg、0.053mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.4mg、0.0035mmol)の溶液にメチレンクロライド47mL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(11mg、0.053mmol)の溶液を加えた。5.5時間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル−ヘキサン(3:1、0.5mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、無色の油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル15g、2:1/酢酸エチル−ヘキサン)により、標題化合物26mg(83%)を白色泡沫として得た:
実施例17
クリプトフィシン55(D)−アラニネート塩酸塩(20)の製造
室温のメチレンクロライド274mL中の18(24mg、0.027mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の4.0M塩化水素溶液(34mL、0.137mmol)を加えた。3.5時間攪拌した後、無色透明の反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物24mg(8重量%ジオキサンを考慮して100%)を白色泡沫として得た:
実施例18
クリプトフィシン55 Na−Ne−ジ−t−Boc−(L)−リジネート(21)の製造
室温の無水メチレンクロライド400mL中の1(105mg、0.149mmol)、Na−Ne−ジ−t−Boc−(L)−リジン(67mg、0.193mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(18mg、0.149mmol)の溶液にメチレンクロライド96mL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(40mg、0.193mmol)の溶液を加えた。4時間攪拌した後、白濁した反応混合物をさらにメチレンクロライド100mL中のNa−Ne−ジ−t−Boc−(L)−リジン10mg(0.030mmol)および1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド6.1mg(0.030mmol)の溶液で処理した。さらに1時間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル−ヘキサン(3:1、1mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、白色泡沫とし、Na−Ne−ジ−t−Boc−(L)−リジン34mg(0.097mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド20mg(0.097mmol)および4−ジメチルアミノピリジン9.1mg(0.075mmol)を用いた上記条件に再び付した。1.5時間攪拌した後、反応物を上記のように処理し、粗製の白色泡沫を得た。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル21g、1:1次いで4:1/酢酸エチル−ヘキサン)により、標題化合物112mg(73%)を白色泡沫として得た:
実施例19
クリプトフィシン55(L)−リジネート二塩酸塩(22)の製造
室温のメチレンクロライド345mL中の21(107mg、0.103mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の4.0M塩化水素溶液(155mL、0.621mmol)を加えた。4時間攪拌した後、白濁した反応混合物をろ過した。白色固形物を集め、メチレンクロライド(2×1mL)で洗浄し、減圧下、室温で乾燥し、標題化合物87mg(93%)を得た:
実施例20
2’−(ジ−t−ブチルホスファチル)フェニルアセテート(24)の製造
0℃のN,N−ジメチルホルムアミド15.2mL中の2’−ヒドロキシフェネチルアルコール(1.05g、7.60mmol)の溶液にイミダゾールおよびtert−ブチルジメチルシリルクロライド(1.26g、8.34mmol)を加えた。0℃で40分間および室温で45分間攪拌した後、さらにイミダゾール115mg(2.28mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロライド229mg(1.52mmol)を加えた。反応物をさらに15分間攪拌した時点で、tert−ブチルメチルエーテル150mLを加えた。この混合物を冷1N塩酸水溶液(1×15mL)次いで水(1×15mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色油状物とした。ヘキサン−酢酸エチル(5:1)で溶出するクロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル70g)により、1°シリルエーテル化合物1.81g(94%)を淡いオフホワイト色の油状物として得た。室温のテトラヒドロフラン2mL中のシリルエーテル化合物(506mg、2.00mmol)およびジ−tert−ブチル ジエチルホスホルアミダイト(93%を600mL、2.00mmol)の溶液に1−H−テトラゾール(421mg、6.01mmol)を加えた。45分間攪拌した後、反応混合物を−10℃にまで冷却し、メチレンクロライド3.6mL中のm−クロロ過安息香酸(99%を450mg、2.61mmol)の溶液ですばやく処理した。白濁した反応物を室温にまであたため、15分間攪拌した。反応物を10%重亜硫酸ナトリウム水溶液4mLでクエンチし、10分間強く攪拌し、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、10%重亜硫酸ナトリウム水溶液(2×10mL)次いで0.5N水酸化ナトリウム水溶液(2×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮し、無色の油状物(941mg)とし、これを次の工程に直接用いた。粗製のホスフェート化合物をテトラヒドロフラン10mLに溶解し、0℃にまで冷却し、テトラヒドロフラン中のテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライドの1M溶液(2.4mL、2.4mmol)で処理した。0℃で20分間および室温で1.5時間攪拌した後、反応物をtert−ブチルメチルエーテル60mLで希釈し、水(1×10mL)次いでブライン(1×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た。酢酸エチル−ヘキサン(3:1)で溶出するクロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル50g)により1°アルコール化合物525mg(79%)をオフホワイト色油状物として得た。室温のアセトニトリル−四塩化炭素(1:1、1.49mL)中のアルコール化合物(123mg、0.372mmol)の溶液に水(1.1mL)次いで過ヨウ素酸ナトリウム(239mg、1.12mmol)およびルテニウム(III)クロライド水和物(1.8mg、0.0082mmol)を加えた。この褐色の混合物を室温で55分間、高速に攪拌した。減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル8g、10%メタノール−酢酸エチルで溶出)にかけ、標題化合物109mg(85%)を紫色油状物として得た:
実施例21
実施例21−26の化合物は実質的に本明細書中、上記の方法を用いて製造できる。
クリプトフィシン−129の特性
実施例22
クリプトフィシン−138の特性
実施例23
クリプトフィシン−139の特性
実施例24
クリプトフィシン−145の特性
実施例25
クリプトフィシン−140の特性
実施例26
クリプトフィシン−141の特性
実施例27
反応式1実験
−78℃のCH2Cl250mL中のアルケン化合物1(1.15g、3.5mmol)の溶液にピリジン(0.3mL、3.9mmol)およびCH2Cl2中のスーダンレッド7Bの0.1%溶液0.98mLを加えた。赤色が黄色に変わるまでオゾン気泡をゆっくりと吹き込んだ。この反応の進行はTLCでモニターした。完了時点で亜鉛粉末(1.63g、24.9mmol)および氷酢酸3.4mLを加えた。氷浴を除去し、混合物をゆっくりと室温にまであたため、さらに2時間攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、CuSO4(3×30mL)次いで水(3×20mL)および最後にNaHCO3飽和水溶液(2×20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、所望のアルデヒド化合物0.937g(88%)を得、これをさらに精製することなしに次の工程に用いた。
メチルリチウム(9.6mL、14.4mmol)を臭化リチウムと複合体形成したジエチルエーテル中の1.5M溶液として、THF120mL中の2,5−ジメチルベンジルトリフェニルホスホニウムクロライドの−78℃溶液に滴加した。この溶液をゆっくりと0℃にまであたため、再び−78℃にまで冷却した。THF40mL中のアルデヒド化合物2を−78℃のイリド化合物に滴加した。この混合物を−78℃で15分間攪拌し、次いでゆっくりと室温にまであたためた。室温に1時間置いた後、飽和NH4Cl(50mL)を加え、溶液をエーテルで抽出した。エーテル層を水(2×50mL)次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。E:Z異性体の混合物である粗製のスチレン化合物を2% EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルで精製し、透明な油状物2.32g(58%)を得た。
ベンゼン120mL中、チオフェノール(0.3mL)および1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(VAZO)(0.16g)の存在下にE:Z混合物を8時間還流した。次いでこの溶液を室温にまで冷却し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2−5%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、純粋なE異性体2.2g(95%)を透明な油状物として得た:
THF10mL中のエステル化合物3(2.2g、5.46mmol)の溶液に2M KOH溶液11mLを加えた。強く攪拌しながら、得られた混合物を65℃で24時間加熱した。室温にまで冷却し、2M HCl溶液11mLを加え、得られた混合物をさらに30分間強く攪拌した。この混合物に酢酸エチル(50mL)を加え、層を分離した。水層をさらに酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層をまとめ、50%ブライン(3×30mL)で洗浄し,Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、所望の酸化合物2.12g(100%)を濃黄色油状物として得た:
DMF7mL中の酸化合物4(2.12g、5.46mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.9mL、16.4mmol)の0℃溶液にジフェニルホスフィニッククロライド(1.1mL、6.01mmol)を滴加した。0℃で5分間、室温で30分間攪拌した後、DMF7mL中の3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−D−アラニン−2,2,2−トリクロロエチルエステル化合物5のTFA塩を滴加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、水100mLに注ぎ、ジエチルエーテル(3×50mL)で洗浄した。有機層をまとめ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10−30% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、白色泡沫としてアミド化合物6 2.86g(72%)を得た:
実施例27
反応式1実験
−78℃のCH2Cl250mL中のアルケン化合物1(1.15g、3.5mmol)の溶液にピリジン(0.3mL、3.9mmol)およびCH2Cl2中のスーダンレッド7Bの0.1%溶液0.98mLを加えた。赤色が黄色に変わるまでオゾン気泡をゆっくりと吹き込んだ。この反応の進行はTLCでモニターした。完了時点で亜鉛粉末(1.63g、24.9mmol)および氷酢酸3.4mLを加えた。氷浴を除去し、混合物をゆっくりと室温にまであたため、さらに2時間攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、CuSO4(3×30mL)次いで水(3×20mL)および最後にNaHCO3飽和水溶液(2×20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、所望のアルデヒド化合物0.937g(88%)を得、これをさらに精製することなしに次の工程に用いた。
メチルリチウム(9.6mL、14.4mmol)を臭化リチウムと複合体形成したジエチルエーテル中の1.5M溶液として、THF120mL中の2,5−ジメチルベンジルトリフェニルホスホニウムクロライドの−78℃溶液に滴加した。この溶液をゆっくりと0℃にまであたため、再び−78℃にまで冷却した。THF40mL中のアルデヒド化合物2を−78℃のイリド化合物に滴加した。この混合物を−78℃で15分間攪拌し、次いでゆっくりと室温にまであたためた。室温に1時間置いた後、飽和NH4Cl(50mL)を加え、溶液をエーテルで抽出した。エーテル層を水(2×50mL)次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。E:Z異性体の混合物である粗製のスチレン化合物を2% EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルで精製し、透明な油状物2.32g(58%)を得た。
ベンゼン120mL中、チオフェノール(0.3mL)および1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(VAZO)(0.16g)の存在下にE:Z混合物を8時間還流した。次いでこの溶液を室温にまで冷却し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2−5%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、純粋なE異性体2.2g(95%)を透明な油状物として得た:
THF10mL中のエステル化合物3(2.2g、5.46mmol)の溶液に2M KOH溶液11mLを加えた。強く攪拌しながら、得られた混合物を65℃で24時間加熱した。室温にまで冷却し、2M HCl溶液11mLを加え、得られた混合物をさらに30分間強く攪拌した。この混合物に酢酸エチル(50mL)を加え、層を分離した。水層をさらに酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層をまとめ、50%ブライン(3×30mL)で洗浄し,Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、所望の酸化合物2.12g(100%)を濃黄色油状物として得た:
DMF7mL中の酸化合物4(2.12g、5.46mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.9mL、16.4mmol)の0℃溶液にジフェニルホスフィニッククロライド(1.1mL、6.01mmol)を滴加した。0℃で5分間、室温で30分間攪拌した後、DMF7mL中の3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−D−アラニン−2,2,2−トリクロロエチルエステル化合物5のTFA塩を滴加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、水100mLに注ぎ、ジエチルエーテル(3×50mL)で洗浄した。有機層をまとめ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10−30% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、白色泡沫としてアミド化合物6 2.86g(72%)を得た:
実施例29
上記手法を用いて、アルデヒド化合物2 2.5gおよび3−メチルベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド5.0gからエステル化合物(2.1g)を65%収率で製造した:
上記手法を用いてエステル化合物2.0gから酸化合物(1.93g)を100%収率で製造した:
上記手法を用いて、酸化合物1.93gからアミド化合物(2.9g)を72%収率で製造した:
上記手法を用いて、出発アミド化合物2.4gからアルコール化合物(2.0g)を100%収率で製造した:
上記手法を用いて、出発アルコール化合物2.0gから基質(2.3g)を76%収率で製造した。
上記手法を用いて、出発カルバメート化合物2.2gからスチレン化合物(0.86g)を54%収率で製造した。
実施例30
上記手法を用いて、出発スチレン化合物0.667gから標題化合物であるbエポキシド化合物(0.20g)を29%収率で製造した。
実施例31
−60℃のCHCl3 5.0mL中のbエポキシド化合物(0.1g、0.147mmol)の溶液にクロロトリメチルシラン(0.093mL、0.74mmol)を加えた。この溶液を−60℃で30分間および室温で1.5時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られたsynおよびantiクロロヒドリンの50:50混合物を含む残留物を逆相HPLCによって精製し、所望のトランス異性体0.028g(27%)を得た:
実施例32
上記手法を用いて、アルデヒド化合物2 3.39gおよび4−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド7.7gからエステル化合物(2.75g)を54%収率で製造した:
上記手法を用いて、エステル化合物1.7gから酸化合物(1.58g)を96%収率で製造した:
上記手法を用いて酸化合物1.58gからアミド化合物(2.09g)を70%収率で製造した:
上記手法を用いて、出発アミド化合物1.63gからアルコール化合物(1.35g)を98%収率で製造した:
上記手法を用いて、出発アルコール化合物1.26gから基質(1.69g)を89%収率で製造した:
上記手法を用いて、出発カルバメート化合物1.43gからスチレン生成物(0.676g)を65%収率で製造した:
実施例33
THF120mL中のtert−ブトキシド(1.17g、10.5mmol)の0℃溶液にp−ニトロ−ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド(5.0g、10.5mmol)を少量ずつ30分間かけて加えた。この混合物を0℃で1時間攪拌した。THF20mL中のアルデヒド化合物2を前もって形成したイリド化合物に滴加した。この混合物を0℃で15分間攪拌し、次いでゆっくりと室温にまであたため、一晩攪拌した。NH4Cl飽和水溶液(50mL)を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。E:Z異性体の混合物である粗製スチレン化合物を2%EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製し、黄色油状物としてZ異性体0.5gおよびE異性体1.1g(42%)を得た:
上記手法を用いて、酸化合物2.55gからアミド化合物(3.06g)を65%収率で製造した:
上記手法を用いて、出発アルコール化合物2.54gから基質(3.3g)を87%収率で製造した:
上記手法を用いて、出発カルバメート化合物1.77gからスチレン生成物(0.55g)を42%収率で製造した:
実施例34
実施例35
実施例36
反応式2より
−78℃のCH2Cl2 9.0mL/MeOH 1.0mL中のアルケン化合物17(0.3g、0.50mmol)に2−ピコリン(0.07mL、0.074mmol)を加えた。この溶液を1.2当量のオゾンで処理し、得られたオゾニド化合物をジメチルスルフィド(1.1mL、2.2mmol)でクエンチした。この混合物をゆっくりと室温にまであたため、一晩攪拌した。この溶液を水(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、アルデヒド化合物18 0.251g(87%)を得た:
実施例37
反応式3より
DME3mLおよびH2O2.0mL中のクリプトフィシン53(0.15g、0.23mmol)の溶液に濃H2SO4を5滴加えた。この混合物を一晩攪拌し、H2SO4をさらに5滴加え、攪拌をさらに24時間継続した。すべての反応性がなくなるまで、飽和NaHCO3をゆっくりと加え、この混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2% MeOH/CH2Cl2)で精製し、ジオール化合物0.13gを得た。THF4.0mLおよびH2O2.0mL中のこのジオール化合物の混合物にNaIO4(0.144g、0.675mmol)を加えた。得られた混合物を一晩室温で攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、H2O5mLを加え、CH2Cl2で抽出した。有機層をまとめ、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、アルデヒド化合物18 0.10g(77%)を得た。
−78℃のTHF3.0mL中の4−ヒドロキシメチルベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド(0.23g、0.4mmol)で保護したTIPS化合物に1.6M n−ブチルリチウム溶液0.25mLを滴加した。この混合物をゆっくりと0℃にまであたため、さらに10分間攪拌した。THF4.0mL中、−78℃でアルデヒド化合物18に0.13Mオレンジ色イリド化合物溶液2.5mLを滴加した。得られた混合物を−78℃で2時間および室温で30分間攪拌した。飽和NH4Cl(20mL)を酢酸エチル(10mL)とともに加え、層を分離し、有機層を水(3×10mL)およびブラインで洗浄した。最後にMgSO4で乾燥し、有機相をろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、所望のスチレン化合物0.09g(62%)を得た。
実施例38
DME30mL中のクリプトフィシン53(2.0g、2.99mmol)の溶液に2M過塩素酸水溶液(15mL、30mmol)を加え、得られた混合物を6時間攪拌した。飽和NaHCO3(50mL)で注意深く中和し、この混合物をCH2Cl2(4×100mL)で抽出し、有機層をまとめ、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5% MeOH/CH2Cl2)によって精製し、3:1anti/syn混合物としてジオール化合物19(1.5g)を72%収率で得た。
THF20mLおよび水15mL中のジオール化合物(1.0g、1.46mmol)の溶液にNaIO4(1.9g、8.9mmol)を加え、この混合物を窒素下で一晩攪拌した。減圧下でTHFの大半を除去し、残留物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(4×50mL)で抽出した。有機抽出物をまとめ、ブライン(1×25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その固形物をトルエン100mLに溶解することによって、残留したベンズアルデヒド化合物を除去し、次いでロータリー蒸発装置を用い、40℃でトルエンを除去した。さらに2回トルエンから蒸発させ、黄色泡沫としてアルデヒド化合物18(0.828g)を98%収率で得た。得られたアルデヒド化合物をさらに精製することなしに用い、安定性の理由から−23℃で保存した:
実施例39
−50℃のTHF100mL中の4−(トリイソプロピルシロキシメチル)ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド(7.6g、12.2mmol)に1.5M n−ブチルリチウム溶液8.0mL(8.1mL、12.2mmol)を滴加した。この混合物をゆっくりと室温にまであたため、さらに30分間攪拌した。THF100mL中、−78℃のアルデヒド化合物18(2.95g、5.1mmol)にダブルチップ(tipped)ニードルで赤色イリド化合物溶液を滴加した。得られた混合物を−78℃で3時間および室温で45分間攪拌した。飽和NH4Cl(100mL)を酢酸エチル(100mL)とともに加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をまとめ、水(3×40mL)およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10−20−50% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、所望のスチレン化合物3.6g(84%)を白色固形物かつE:Z異性体の混合物として得た。
異性体の混合物を(7.3g、8.7mmol)をベンゼン240mL中に溶解し、1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(VAZO)(0.32g、0.87mmol)およびチオフェノール(3.7mL、4.0mmol)の存在下に加熱還流した。5時間還流した後、この溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5−50% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、E異性体20 6.7g(92%)を白色固形物として得た:
実施例40
3−クロロペルオキシ安息香酸(0.27g、1.59mmol)をCH2Cl220mL中のスチレン化合物20(1.25g、1.49mmol)の0℃溶液に加えた。この溶液を0℃で1時間および室温で一晩攪拌した。これを減圧下で濃縮し、得られたエポキシド化合物を逆相HPLCによって分離し、βエポキシド化合物22 0.67g(57%)を白色固形物として得た:
実施例41
テトラブチルアンモニウムフルオライド(0.14mL、0.14mmol)の1.0M THF溶液をTHF3.5mL中のβエポキシド化合物22(0.1g、0.117mmol)の0℃溶液に加えた。この溶液を室温にまであたため、攪拌をさらに20分間継続し、次いで水(10mL)および酢酸エチル(20mL)を加えた。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。有機層をまとめ、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、遊離のアルコール化合物を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70−100% EtOAc−ヘキサン)で精製し、純粋なアルコール化合物23 0.068g(84%)を白色固形物として得た:
実施例42
CH2Cl22.0mL中のアルコール化合物23(0.08g、0.114mmol)、N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(0.034g、0.194mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.004g、0.034mmol)の0℃溶液に1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(0.040g、0.194mmol)を加えた。この混合物を0℃で10分間および室温で45分間攪拌し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70−80% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、エステル化合物0.07g(72%)を白色固形物として得た:
実施例43
トリメチルシリルクロライド(0.09mL、0.75mmol)をCHCl35.0mL中のbエポキシド化合物24(0.16g、0.187mmol)の−60℃溶液に加えた。−60℃〜−40℃の間で2時間攪拌した後、さらにTMSCl 0.09mLを加え、攪拌を3時間継続した。この溶液を室温にまであたため、濃縮し、逆相調製用HPLC(55:45)CH3CN:H2Oによって精製し、得られた2種のクロロヒドリンを分離した。この精製により所望のクロロヒドリン化合物25 0.058g(35%)を得た:
実施例44
1,4−ジオキサン中の塩化水素4M溶液(0.08mL、0.33mmol)をCH2Cl20.2mL中のグリシネート化合物25(0.058g、0.065mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、減圧下で濃縮し、3日間減圧下に置いて1,4−ジオキサンを除去し、定量的収量で所望の塩酸塩化合物26を得た:
実施例45
CH2Cl20.7mL中のクロロヒドリン化合物25(0.14g、0.16mmol)、N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(0.041g、0.24mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.002g、0.016mmol)に1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(0.049g、0.24mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、酢酸エチルを用いてろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50−60−70% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、二グリシネート化合物27 0.158g(97%)を白色固形物として得た:
実施例46
1,4−ジオキサン中の塩化水素4M溶液(0.1mL、0.42mmol)をCH2Cl20.2mL中の二グリシネート化合物27(0.044g、0.042mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、減圧下で濃縮し、3日間減圧下に置いて残留する1,4−ジオキサン除去し、定量的収量で所望の塩酸塩化合物28を得た:
実施例47
断片C’の遊離酸(0.22g、1.02mmol)、DMAP(0.032g、0.26mmol)およびDCC(0.21g、1.02mmol)の混合物をCH2Cl26.5mL中、0℃で30分間攪拌した。CH2Cl26.0mL中の遊離アルコール化合物29(0.35g、0.51mmol)を滴加した。この混合物を0℃で10分間および室温で24時間攪拌し、最後に3時間加熱還流し、室温にまで再冷却した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcを用い、セライトを通してろ過した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60−70% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、上記エステル化合物0.38g(85%)を白色固形物として得た:
実施例48
3−クロロペルオキシ安息香酸(0.092g、0.54mmol)をCH2Cl29.0mL中の出発スチレン化合物(0.45g、0.51mmol)の0℃溶液に加えた。この溶液を0℃で1時間および室温で一晩攪拌した。これを減圧下で濃縮し、得られたエポキシド化合物をCHCl310mLに溶解し、−60℃にまで冷却した。
新たに蒸留したTMSCl(0.25mL、1.95mmol)をこの−60℃溶液に加え、混合物を1時間攪拌した。さらにTMSCl(0.5mL、3.9mmol)を加えて、−60℃〜−40℃間においてさらに2時間攪拌を継続した。この溶液を室温にまであたため、さらにTMSCl(0.25mL、1.95mmol)を加えた。室温で30分間攪拌した後、この溶液を濃縮し、調製用HPLCで精製し、得られたクロロヒドリン化合物を分離した。この精製により、所望のクロロヒドリン化合物0.1g(22%)を得た:
実施例49
1,4−ジオキサン中の塩化水素4M溶液(0.11mL、0.43mmol)をCH2Cl20.35mL中のクロロヒドリン(0.08g、0.086mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、減圧下で濃縮し、3日間減圧下に置いて1,4−ジオキサンを除去し、定量的収量で所望の塩酸塩化合物(上記)(0.075g)を得た:
実施例50
スチレン化合物20についての上記手法にしたがって、アルデヒド化合物18(1.0g、1.73mmol)および3−メチルベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド(0.886g、2.2mmol)からスチレン化合物(上記)(0.67g)を58%収率で製造した:
実施例51
3−クロロペルオキシ安息香酸(0.19g、1.1mmol)をCH2Cl25.0mL中のスチレン化合物(上記)(0.667g、1.0mmol)に加えた。得られた溶液を一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、βのほうが多い1.8:1の比でβおよびαエポキシド化合物を得た。2種のエポキシド化合物を逆相HPLC(70:30)CH3CN:H2Oによって分離し、主にβエポキシド化合物0.20gを白色固形物として得た:
実施例52
−60℃のCHCL35.0mL中のβエポキシド化合物(上記)(0.1g、0.147mmol)の溶液にクロロトリメチルシラン(0.093mL、0.74mmol)を加えた。この溶液を−60℃で30分間および室温で1,5時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られたsynおよびantiクロロヒドリンの50:50混合物を含有する残留物を逆相HPLCによって精製し、所望のトランス異性体0.028g(27%)を得た:
実施例53
スチレン化合物20についての上記手法にしたがって、アルデヒド化合物18(0.2g、0.345mmol)および3,4−ジメチルベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド(0.26g、0.62mmol)からスチレン化合物(上記)(0.095g)を63%収率で製造した:
実施例54
上記手法にしたがって、3−クロロペルオキシ安息香酸(0.081g、0.47mmol)を用い、スチレン化合物(上記)(0.3g、0.44mmol)から本βエポキシド化合物(0.06g)を20%収率で製造した:
実施例55
0℃のCH2Cl22.4mL中のスチレン化合物(上記)(0.492g、0.72mmol)の溶液に3−クロロペルオキシ安息香酸(0.137g、0.79mmol)およびトルエン(1.2mL)を加え、0℃で30分間攪拌を継続した。氷浴を除去し、反応物を室温で24時間攪拌した。CH2Cl210mLで希釈した後、この溶液を10%Na2SO3(1×10mL)、H2O(1×10mL)、10%NaHCO3(1×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、2:1の比のb/a粗製エポキシド化合物の混合物を得た。
この粗製エポキシド化合物(0.445g、0.638mmol)を乾燥CHCl310mLに溶解し、−60℃にまで冷却し、トリメチルシリルクロライド(0.2mL、1.5mmol)で処理した。攪拌を90分間継続し、この溶液を減圧下で濃縮した。粗製のクロロヒドリン化合物を逆相HPLC(CH3CN/H2O)によって精製し、白色固形物として生成物(上記)(0.115g)を21%収率で得た:
実施例56
スチレン化合物20についての上記手法にしたがって、アルデヒド化合物18(0.5g、0.87mmol)および4−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド(0.47g、1.12mmol)からスチレン化合物(上記)(0.21g)を36%収率で製造した:
実施例57
スチレン化合物(上記)(0.3g、0.44mmol)にアセトン19mL、H2O9mL、CH2Cl29mLおよび固形NaHCO3(1.2g、14.5mmol)を加え、この混合物を0℃にまで冷却した。オキソン(1.08g、1.8mmol)水溶液9mLを調製し、冷スチレン混合物に加えた(2mL)。0℃で30分間強く攪拌した後、オキソン溶液をもう2mL加え、さらに30分後、もう2.0mLを加え、総量6mLのオキソン溶液とした。反応進行を逆相HPLCによってモニターし、2.5時間攪拌した後に完了が観察された。0℃で静置し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で反応をクエンチし、さらにまたCH2Cl250mLを加えた。層を分離し、有機層を10%Na2SO3水溶液(50mL)、次いで飽和NaHCO3水溶液(50mL)、次いでブラインで洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。bおよびaエポキシド化合物の混合物を逆相HPLC(45:55)CH3CN:H2Oによって分離し、bエポキシド化合物0.12gを白色固形物として39%収率で得た:
実施例58
スチレン化合物20についての上記手法にしたがって、アルデヒド化合物18(0.911g、1.57mmol)および4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)ベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド(1.7g、3.27mmol)からスチレン化合物(上記)(0.649g)を53%収率で製造した。
実施例59
乾燥THF4mL中のシリル保護フェノール化合物(0.084g、0.107mmol)の−70℃溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド(TBAF)の1.0M THF溶液(0.11mL、0.11mmol)を加えた。淡黄色溶液を−70℃で30分間攪拌し、次いで飽和NH4Cl2mLでクエンチし、CH2Cl2(3×25mL)で抽出した。有機抽出物をまとめ、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を放射状PLC(シリカゲル、50−100% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、所望のアルコール化合物(0.067g)を白色固形物として93%収率で得た:
実施例60
トルエン2mL中の断片C’酸化合物(0.040g、0.184mmole)およびカルボニルジイミダゾール(CDI)(0.040g、0.25mmole)の溶液を窒素下、45℃で45分間加熱した。トルエン1mL中のアルコール化合物(上記)(0.10g、0.15mmole)を加えた後、反応物を再び45℃で4時間加熱した。室温にまで冷却し、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、0.1N HCl(1×10mL)、水(1×10mL)、飽和NaHCO3(1×10mL)およびブライン(1×10mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製のエステル化合物を黄色泡沫として得た。放射状PLC(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、純粋なエステル化合物(0.097)gを黄色固形物として75%収率で得た:
実施例61
スチレン化合物(上記)(0.276g、0.32mmol)にアセトン12mL、H2O6mL、CH2Cl26.0mLおよび固形NaHCO3(0.84g、10mmol)を加え、この混合物を0℃にまで冷却した。H2O6.0mL中のオキソン(0.78g、1.27mmol)の溶液を製造し、冷スチレン混合物に加えた(2mL)。0℃で30分間強く攪拌した後、オキソン溶液をもう2mL加え、さらに30分後、もう2.0mLを加え、総量6mLのオキソン溶液とした。反応進行を逆相HPLCによってモニターし、2.5時間攪拌した後に完了が観察された。0℃で静置し、NaHCO3飽和水溶液(50mL)で反応をクエンチし、さらにまたCH2Cl250mLを加えた。層を分離し、有機層を10%Na2SO3水溶液(50mL)、次いでNaHCO3飽和水溶液(50mL)、次いでブラインで洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製のエポキシド化合物0.272gを黄色泡沫として得た。
−60℃のCH2Cl24mL中のこのエポキシド化合物の溶液にトリメチルシリルクロライド(0.2mL、1.54mmol)を加えた。−60℃で3時間後、0.1N HCl5mLを加えてすべてのトリメチルシリルエーテル化合物を加水分解し、この混合物を室温にまであたためた。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製のクロロヒドリン化合物を放射状PLC(シリカゲル、50−60−70−100% EtOAc/ヘキサン)および最後に逆相HPLC(CH3CN/H2O)によって2回精製し、生成物(上記)(0.090g、31%)を白色固形物として得た:
実施例62
CH2Cl2(0.25mL)中のBOC保護アミン化合物(上記)(0.070g、0.067mmol)に1,4−ジオキサン中の4M HCl溶液(0.1mL、0.4mmol)を加えた。室温で2時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物を高度の減圧下に2日間置き、生成物を白色固形物(0.062g)として95%収率で得た:
実施例63
THF中の1.0M溶液であるテトラブチルアンモニウムフルオライド(TBAF)(4.0mL、4.1mmol)をTHF120mL中の保護アルコール化合物20(3.1g、3.69mmol)の−78℃溶液に滴加した。この溶液を−78℃で10分間攪拌し、乾燥氷浴を除去し、室温にまであたためた。室温で30分間置いた後、反応を水(80mL)および酢酸エチル(100mL)でクエンチした。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。有機層をまとめ、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、遊離のアルコール化合物を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50−70−100% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、純粋なアルコール化合物29 2.51g(99%)を白色固形物として得た:
実施例64
THF2.0mL中のアルコール化合物29(0.13g、0.19mmol)の溶液にトリフェニルホスフィン(0.065g、0.25mmol)、フタリミド(0.037g、0.25mmol)および最後にジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)(0.04mL、0.25mmol)を加えた。得られた黄色溶液を室温で2時間攪拌し、H2O(10mL)およびCH2Cl2(10mL)でクエンチした。水層をCH2Cl2で(2×10mL)で抽出し、有機層をまとめ、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を放射状PLC(シリカゲル、50−60−70% EtOAc/ヘキサン)で精製し、フタリミド化合物30(0.14g)を白色固形物として90%収率で得た:
実施例65
EtOH1.8mL中のフタリミド化合物30(0.1g、0.123mmol)にn−ブチルアミン(0.04mL、0.369mmol)を加えた。この溶液を75℃で2日間加熱し、減圧下で濃縮し、放射状PLC(シリカゲル、10−25% MeOH/CH2Cl2)によって精製し、遊離のアミン化合物31(0.048g)を57%収率で得た。
実施例66
DMF1.5mL中のN−(tert−ブトキシカルボニル)サルコシン(0.07g、0.37mmol)に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(0.05g、0.37mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・塩酸(EDCI)(0.071g、0.37mmol)を加えた。室温で45分間攪拌した後、ダブルチップ(tipped)ニードルによってDMF2.5mL中のアミン化合物31(0.17g、0.25mmol)をこの溶液に滴加した。得られた混合物をさらに3時間攪拌し、H2O(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。有機抽出物をまとめ、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製の生成物を放射状PLC(シリカゲル、70−80−100% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、所望のアミド化合物32(0.15g)を白色固形物として71%収率で得た:
実施例67
上記手法にしたがって、CH2Cl21.2mL中のmCPBA(0.072g、0.42mmol)を用いてアミド化合物32(0.34g、0.398mmol)をエポキシド化し、bおよびaエポキシド化合物を2:1比で得た。得られたエポキシド化合物の粗製混合物(0.3g、0.345mmol)をCHCl3に溶解し、−60℃にまで冷却した。TMSCl(0.22mL、1.73mmol)を加え、溶液を−50℃〜−20℃間で2時間攪拌した。さらにTMSCl(0.44mL、0.173mmol)を加え、溶液を室温にまであたためた。この溶液を減圧下で濃縮し、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー(70−80% EtOAc/ヘキサン)で2回、放射状PLC(シリカゲル、2−5% MeOH/CH2Cl2)で2回精製し、トランスクロロヒドリン化合物34(0.1g)を白色固形物として48%収率で得た:
実施例68
上記手法にしたがって、1,4−ジオキサン中の4M HClを用い、BOC保護アミン化合物34(0.045g、0.05mmol)の塩酸塩化合物35(0.041g)を定量的収量で製造した:
実施例69
THF10mL中の水素化ナトリウム(60%懸濁物)(0.041g、1.0mmol)および4−カルボメトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド(0.5g、1.0mmol)の懸濁液を65℃で1時間加熱し、冷却して室温にまで戻した。このオレンジ色混合物を−78℃のTHF(10mL)中のアルデヒド化合物18(0.46g、0.79mmol)に滴加した。得られた溶液を室温にまであたため、さらに2時間攪拌し、飽和NH4Cl(30mL)およびEtOAc(30mL)でクエンチした。層を分離し、水層をさらにEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機抽出物をまとめ、ブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製のスチレン化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50−65% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、純粋なスチレン化合物(0.129g)を23%収率で得た:
実施例70
スチレン化合物(上記)(0.42g、0.59mmol)にアセトン30mL、H2O15mL、CH2Cl215mLおよび固形NaHCO3(1.7g、20.2mmol)を加え、この混合物を0℃にまで冷却した。オキソン(1.4g、2.3mmol)水溶液12mLを調製し、冷スチレン混合物に加えた(2mL)。0℃で30分間強く攪拌した後、さらにオキソン溶液2mLを加え、この溶液を室温にまであたためた。さらに2mLのオキソン溶液を2時間毎に12mLが消費されるまで加えた。反応物を合計で5時間攪拌し、NaHCO3飽和水溶液(50mL)およびCH2Cl250mLでクエンチした。層を分離し、有機層を10%Na2SO3水溶液(50mL)、次いでNaHCO3飽和水溶液(50mL)次いでブラインで洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の混合物を逆相HPLC(45:55)CH3CN:H2Oによって精製し、bおよびaエポキシド化合物0.14g(33%収率)およびビスエポキシド化混合物0.14gを得た。
b/aエポキシド化合物の混合物(0.14g、0.19mmol)をCHCl33.0mLに溶解し、−60℃にまで冷却した。クロロトリメチルシラン(0.1mL、0.77mmol)をこの−60℃溶液に加え、混合物を1.5時間攪拌した。さらにTMSCl(0.1mL、0.77mmol)を加え、溶液を室温にまであたためた。室温で1時間攪拌した後、この溶液を濃縮し、放射状PLC(1−2% MeOH/CH2Cl2)によって精製し、所望のクロロヒドリン化合物(上記)0.044g(30%収率)を白色固形物として得た:
実施例71
CH2Cl28.5mL中のアルコール化合物23(0.32g、0.46mmol)の0℃溶液に固形NaHCO3(0.19g、2.29mmol)、トリフェニルホスフィン(0.18g、0.69mmol)および最後にN−クロロスクシンイミド(0.092g、0.69mmol)を加えた。この混合物を0℃で20分間攪拌し、NaHCO3飽和水溶液(20mL)でクエンチした。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。有機層をまとめ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の黄色固形物を放射状PLC(シリカゲル、20−50% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、ベンジルクロライド化合物36 0.26gを白色固形物として79%収率で得た:
実施例72
ジエチルアミン(0.09mL、0.84mmol)をTHF0.3mL中のベンジルクロライド化合物36(0.03g、0.042mmol)に加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、NaHCO3飽和水溶液(5mL)でクエンチした。水層をCH2Cl2(3×5mL)で抽出した。有機層をまとめ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の黄色固形物を放射状PLC(シリカゲル、50−70−80% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、アミン化合物37 0.026gを白色固形物として82%収率で得た:
実施例73
CHCl30.8mL中のエポキシド化合物37(0.05g、0.066mmol)の−66℃溶液に1,4−ジオキサン中のHCl4M溶液(0.04mL、0.166mL)を滴加した。この混合物を−66℃で10分間攪拌した時点で、乾燥氷浴を除去し、溶液をゆっくりと室温にまであたためた。減圧下で溶媒を除去し、得られた塩を高度の減圧下に3日間置き、残留ジオキサンを除去し、所望のクロロヒドリン化合物38のみを定量的収量で0.054g得た:
実施例74
上記手法にしたがって、ベンジルクロライド化合物36(0.15g、0.21mmol)およびN−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン(0.195g、1.05mmol)からエポキシド化合物(上記)(0.147g)を81%収率で製造した:
実施例75
CHCl33.0mL中のエポキシド化合物(上記)(0.135g、0.156mmol)の−66℃溶液にトリメチルシリルクロライド(0.16mL、1.2mL)を滴加した。この混合物を−66℃で2時間攪拌し、さらにTMSClを加えた(0.16mL、1.2mL)。さらに−66℃で1時間置いた後、氷浴を除去し、溶液をゆっくりと室温にまであたためた。減圧下で溶媒を除去し、得られた固形物を放射状PLC(シリカゲル、2−5% MeOH/CH2Cl2)によって精製し、クロロヒドリン化合物(上記)0.13gを92%収率で得た:
実施例76
上記手法にしたがって、1,4−ジオキサン中の4M HCl(0.32mL、1.3mmol)を用い、BOC保護ピペリラジン(0.122g、0.13mmol)の二塩酸塩化合物(0.116g)を定量的収量で製造した:
実施例77
上記手法にしたがって、ベンジルクロライド化合物36(0.16g、0.22mmol)およびtert−ブチル−N−(2−アミノエチル)カルバメート(0.35g、2.22mmol)からエポキシド化合物(上記)(0.15g)を78%収率で製造した:
実施例78
CH2Cl20.9mL中のエポキシド化合物(上記)(0.065g、0.076mmol)の−78℃溶液に1,4−ジオキサン中の4M HCl(0.09mL、0.38mmol)を滴加した。この溶液を−78℃で30分間攪拌し、次いでゆっくりと室温にまであたためた。これを室温でさらに2時間攪拌し、減圧下で濃縮し、クロロヒドリン化合物(上記)(0.063g)を定量的収量で得た:
実施例79
スチレン化合物20についての上記手法にしたがって、アルデヒド化合物18(1.0g、1.73mmol)および4−(エチル−2−tert−ブチルジメチルシロキシ)ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.23g、2.08mmol)からスチレン化合物(上記)(1.2g)をE:Z異性体の混合物として86%収率で製造した。
この異性体の混合物をトルエン(50mL)に溶解し、1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(VAZO)(0.040g、0.16mmol)およびチオフェノール(0.061mL、0.59mmol)の存在下に3時間加熱還流した。濃縮後、残留物を放射状PLC(20−75% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、E異性体(0.813g、68%)を白色泡沫として得た:
実施例80
ピリジン(0.06mL、0.76mmol)、次いでデス−マーチン(Dess-Martin)試薬(0.161g、0.379mmol)をCH2Cl24.5mL中のスチレン化合物(上記)(0.135g、0.189mmol)の0℃遊離アルコール化合物に加えた。この混合物を0℃で30分間、室温で20分間攪拌し、次いでEtOAcを用い、セライトを通してろ過し、最後に減圧下で濃縮した。粗製の生成物を放射状PLC(シリカゲル、80−100% EtOAc/CH2Cl2)によってすばやく精製し、所望のアルデヒド化合物(0.08g)を白色固形物として59%収率で得た:
実施例81
テトラヒドロフラン(3.2mL)およびH2O(3.2mL)をアルデヒド化合物(上記)(0.08g、0.112mmol)に加え、この混合物を0℃にまで冷却した。また引き続いて2−メチル−2−ブテン(3.2mL)、次いでNaClO2(0.081g、0.896mmol)およびNaH2PO4H2O(0.139g、1.0mmol)を加えた。この混合物を室温にまであたため、5時間強く攪拌した。この溶液をCH2Cl210mLで希釈し、層を分離した。水層をCH2Cl2(3×10mL)で抽出し、有機抽出物をまとめ、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を放射状PLC(シリカゲル、5−10−25% MeOH/CH2Cl2)によって2回精製し、カルボン酸化合物(上記)0.03gを白色固形物として37%収率で得た:
実施例82
−78℃のTHF10mL中の[(2−メチル−4−チアゾリル)メチル]トリフェニルホスホニウムクロライド(0.496g、1.2mmol)の混合物にn−ブチルリチウムの1.6M溶液(0.8mL、1.2mmol)を滴加した。この混合物をゆっくりと室温にまであたため、さらに45分間攪拌した。−78℃のTHF15mL中のアルデヒド化合物18(0.5g、0.865mmol)にオレンジ色イリド化合物溶液をダブルチップ(tipped)ニードルによって滴加した。得られた混合物を−78℃で2時間および室温で1.5時間攪拌した。飽和NH4Cl(30mL)を酢酸エチル(30mL)とともに加え、層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をまとめ、水(2×20mL)およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50−70−80% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、酸化トリフェニルホスフィンとともに所望のスチレン化合物0.4gを得た。CH3CN:H2O(50:50)を用いた逆相HPLCによって酸化トリフェニルホスフィンを容易に除去し、純粋なチアゾール化合物(上記)0.2g(34%)を白色固形物として得た:
実施例83
スチレン化合物(上記)(0.25g、0.37mmol)にアセトン15mL、H2O6mL、CH2Cl26mLおよび固形NaHCO3(1.0g、11.9mmol)を加え、この混合物を0℃にまで冷却した。オキソン(0.92g、1.5mmol)水溶液8mLを製造し、冷スチレン混合物に加えた(2mL)。0℃で30分間強く攪拌した後、さらに2mLのオキソン溶液を加え、さらに30分後、もう2mLを加え、オキソン溶液の総量を6mLとした。反応の進行を逆相HPLCによってモニターし、2.0時間攪拌した後に完了が観察された。0℃で静置し、反応をNaHCO3飽和水溶液(40mL)およびCH2Cl240mLでクエンチした。層を分離し、有機層を10%Na2SO3水溶液(40mL)、次いでNaHCO3飽和水溶液(40mL)次いでブラインで洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。bおよびaエポキシド化合物(54:46)の混合物を逆相HPLC(50:50)CH3CN:H2Oによって分離し、bエポキシド化合物(上記)0.09gを白色固形物として35%収率で得た:
実施例84
スチレン化合物20についての上記手法にしたがって、アルデヒド18(1.3g、2.2mmol)および2−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.7g、3.8mmol)からスチレン化合物(上記)(0.5g)を33%収率で製造した:
実施例85
0℃のCH2Cl21.3mL中のスチレン化合物(上記)(0.26g、0.387mmol)の溶液に3−クロロペルオキシ安息香酸(0.07g、0.41mmol)およびトルエン(0.65mL)を加え、攪拌を0℃で30分間継続した。氷浴を除去し、反応物を室温で24時間攪拌した。濃縮後、残留物を逆相HPLC(CH3CN/H2O)によって精製し、b−エポキシド化合物(上記)を白色泡沫(0.058g、回収したスチレン化合物を考慮して24%)として得た:
実施例86
スチレン化合物20についての上記手法にしたがって、アルデヒド化合物18(2.0g、3.45mmol)および3−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.92g、4.25mmol)からE/Z混合物であるスチレン化合物(上記)(0.85g)を37%収率で製造した。この異性体の混合物をベンゼン(25mL)に溶解し、1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(VAZO)(0.04g、0.16mmol)およびチオフェノール(0.06mL、0.58mmol)の存在下に20時間加熱還流した。濃縮後、残留物を放射状PLC(20−100% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、E異性体(0.652g、77%)を白色泡沫として得た:
実施例87
0℃のCH2Cl23.0mL中の上記スチレン化合物(0.622g、0.927mmol)の溶液に3−クロロペルオキシ安息香酸(0.170g、0.985mmol)およびトルエン(5mL)を加え、攪拌を0℃で30分間継続した。氷浴を除去し、反応物を室温で22時間攪拌した。濃縮後、残留物を逆相HPLC(CH3CN/H2O)によって精製し、b−エポキシド化合物(上記)を黄色泡沫(0.067g、11%)として得た:
実施例88
スチレン化合物20についての上記手法にしたがって、アルデヒド化合物18(1.5g、2.6mmol)および4−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.4g、3.1mmol)からE/Z混合物であるスチレン化合物(上記)(1.24g)を71%収率で製造した。この異性体の混合物をベンゼン(40mL)に溶解し、1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(VAZO)(0.050g、0.20mmol)およびチオフェノール(0.076mL、0.74mmol)の存在下に24時間加熱還流した。濃縮後、残留物を放射状PLC(20−100% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、E異性体(1.06g)を白色泡沫として得たが、これはNMRによると酸化トリフェニルホスフィンを含んでいた。サンプル0.150gを逆相HPLC(60:40)CH3CN:H2Oによって精製し、純粋な固形物0.092gを得た:
実施例89
0℃のCH2Cl24.5mL中のスチレン化合物(上記)(0.906g、1.35mmol)の溶液に3−クロロペルオキシ安息香酸(0.25g、1.45mmol)およびトルエン(2.2mL)を加え、攪拌を0℃で30分間継続した。氷浴を除去し、反応物を室温で23時間攪拌した。CH2Cl220mLで希釈した後、反応混合物を10%Na2S2O5(1×10mL)、水(1×10mL)、飽和NaHCO3(1×10mL)およびブライン(1×10mL)で洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥した。ろ過し、濃縮し、生成物0.814gをb/aエポキシド化合物の混合物として得た。そのうち0.23gを逆相HPLC(CH3CN/H2O)によって精製し、b−エポキシド化合物(上記)0.073gを白色泡沫として得た:
実施例90
ジオキサン中のHClの4M溶液(0.4mL、1.6mmol)をCH2Cl230mL中のb−エポキシド化合物(上記)(0.44g、0.64mmol)の−70℃溶液に5分間かけて滴加した。−70℃でさらに2時間攪拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物を放射状PLC(シリカゲル、30−50−100% EtOAc/CH2Cl2)、次いで逆相HPLC(50:50)CH3CN:H2Oによって精製し、所望のクロロヒドリン化合物(上記)0.152g(33%)を白色泡沫として得た:
実施例91
クリプトフィシン−151、−152、−153、−154、−155、−156、−159、−160、−161、−166、−167、−172、−181、−188、234、236、238、247、251および255。
クリプトフィシン−108を種々のトリフェニルホスホランとカップリングさせるのに適した典型的な手法を、例示的な実施例として、クリプトフィシン−152の製造を用いて以下に記載する。
クリプトフィシン−152: THF(5.7mL)中のシンナミルトリフェニルホスホニウムクロライド(0.311gm、0.750mmol)を−78℃にてブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液300μL、0.750mmol)で処理することによってシンナミルトリフェニルホスホランを製造し、この内容物を室温にまでゆっくりとあたためた。この反応混合物からのシンナミルトリフェニルホスホラン(1.46mL、0.182mmol)を−78℃のTHF(3mL)中のアルデヒド化合物(68.6mg、0.122mmol)にゆっくりと加え、攪拌を2時間継続した。この反応混合物を室温にまであたため、飽和NH4Cl(5mL)、次いで水(15mL)で処理し、酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。残留物を小さいODSカラムにアプライし、1:1 H2O/CH3CNおよび1:3 H2O/CH3CNで溶出させた。後者のフラクションを蒸発させ、クリプトフィシン−152およびそのZ異性体(E/Z 7:3、64.3mg、80%)を得た。
同じ実験手法を用いてアルデヒド化合物(クリプトフィシン−108)を1−ナフチルメチルトリフェニルホスホラン、3−メトキシベンジルトリフェニルホスホラン、3,5−ジメトキシベンジルトリフェニルホスホラン、メトキシメチルトリフェニルホスホラン、2,4−ジメチルベンジルトリフェニルホスホラン、3−フランメチルトリフェニルホスホラン、p−トリフルオロメチルベンジルトリフェニルホスホラン、2−メチルベンジルトリフェニルホスホラン、3,5−ジメチルベンジルトリフェニルホスホラン、2−ナフチルメチルトリフェニルホスホラン、2−フルオロベンジルトリフェニルホスホラン、3,5−ジフルオロベンジルトリフェニルホスホラン、4−ヒドロキシメチルベンジルトリフェニルホスホラン、4−(t−Boc−アミノメチル)ベンジルトリフェニルホスホラン、3−(N−t−Boc−アミノ)ベンジルトリフェニルホスホランおよびフェニルチオメチルトリフェニルホスホニウムと反応させ、それぞれクリプトフィシン−151、−153、−154、−156、−159、−160、−161、−166、−167、−172、−181、−188、−234、−236、−247および255を得た。
メトキシメチルトリフェニルホスホラン、3−フランメチルトリフェニルホスホランおよび4−ヒドロキシメチルベンジルトリフェニルホスホランの製造にフェニルリチウムを用いたことを除いて、イリド化合物を対応するトリフェニルホスホニウムクロライドまたはブロミド塩から製造する際の塩基としてブチルリチウムを用いた。
ヒドロキシメチルトリフェニルホスホミウムブロミド、n−ブチルリチウムおよびクリプトフィシン−108を用いた同様の反応では予期しなかった同族体であるクリプトフィシン−155を得た。
カルボキシメチル同族体であるクリプトフィシン−251を製造するために、わずかに修飾した手法を適用した。4−(カルボキシメチル)ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド(0.289g、0.59mmol)のTHF(5mL)溶液を−78℃で5分間、フェニルリチウム(1.8M、653μL;1.18mmol)で処理し、氷水浴のフラスコに移した。30分後、この反応混合物0.9mLを−78℃のTHF3mL中のクリプトフィシン−108(35mg)を含むフラスコにゆっくりと加え、内容物を2時間攪拌した。この反応混合物を1N HCl(1mL)で酸性化し、水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。残留物を1:1 H2O/CH3CNおよび35:65 H2O/CH3CNで溶出するODSシリカフラッシュクロマトグラフィーにかけた。後者のフラクションを蒸発させ、逆相HPLCカラム(Econosil C18、10μ、250×22mm、6mL/分、35:65 H2O/CH3CN)で精製し、クリプトフィシン−251の不純なサンプルを得、最後にこれを他の逆相クロマトグラフィー(Econosil C18、10μ、250×10mm、3mL/分、2:3 H2O/CH3CN中の酢酸0.5%溶液)によって精製し、クリプトフィシン−251(10mg)を得た。
スチレン同族体の製造に関する鍵となる実験データおよび細胞毒性データを表1および表2にまとめる。
トリフェニルホスホニウム塩: シンナミルトリフェニルホスホニウムクロライド、1−ナフチルメチルトリフェニルホスホニウムクロライド、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライドおよび2−メチルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドは市販されているが、3−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド、3,5−ジメトキシベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド、2,4−ジメチルベンジルトリフェニルホスホニウムクロライドはトリフェニルホスフィンをトルエン中で4時間、少し過剰の対応するクロライドと還流することによって製造した。4−トリフルオメチルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド、3−フロンメチルトリフェニルホスホニウムブロミド、2−ナフチルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド、3,5−ジフルオロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド、4−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド、4−(N−t−Boc−アミノメチル)ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドおよび3−(N−t−Boc−アミノ)ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドは対応するブロミド化合物をトルエン中、室温で12時間、トリフェニルホスフィンで処理することによって製造した。4−(カルボキシメチル)ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドはブロミド化合物を5:1トルエン/THF溶液中、室温で48時間トリフェニルホスフィンで処理することによって製造した。3−フロンメタノール、2−ナフタレンメタノールおよび3−(N−t−Boc−アミノ)ベンジルアルコールをTHF中、−78℃においてPBr3で処理することによって、それぞれ3−フルオロメチルブロミド、2−ナフタレネル(naphthalenel)メチルブロミドおよび3−(N−t−Boc−アミノ)ベンジルブロミドを製造したref。3−フロンメタノールおよび2−ナフタレンメタノールは市販されている。3−アミノベンジルアルコールの市販サンプルから3−(N−t−Boc−アミノ)ベンジルアルコールを製造した。以下の実験手法を用いて4−ヒドロキシメチル安息香酸メチルエステルおよび4−アミノメチル安息香酸の市販サンプルからそれぞれ4−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ベンジルブロミドおよび4−(N−t−Boc−アミノメチル)ベンジルブロミドを製造した。
4−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ベンジルブロミド: ジクロロメタン(15mL)中の4−ヒドロキシメチル安息香酸メチルエステル(2gm)およびトリエチルアミン(3.36mL)の混合物を−78℃においてt−ブチルジメチルシリルトリフラート(4.47gm)で処理した。30分後、内容物を室温にまであたため、攪拌をさらに30分間継続した。水(30mL)および酢酸エチル(60mL)を反応混合物に加え、有機層を0.3M KHSO4、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、残留物を10% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーにかけ、4−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)安息香酸メチルエステル(3.3gm、95%収率)を得た。
ジエチルエーテル(20mL)に拡散させた水素化リチウムアルミニウム(0.21gm)をアルゴン下、−78℃に冷却し、ジエチルエーテル10mL中の4−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)安息香酸メチルエステル(2.05gm)で滴下処理した。30分後、酢酸エチル(2mL)を加えて過剰の水素化物をクエンチし、次いで飽和塩化アンモニウム(1.5mL)を加えた。沈殿物をろ過によって分離し、エーテルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、4−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ベンジルアルコール(1.71gm、93%収率)を得た。
4−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ベンジルアルコール(1.7gm)をTHF(15mL)に溶解し、−78℃においてホスホラストリブロミド(0.609gm)で処理した。30分後、反応物をジエチルエーテル(80mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(30mL)、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。エーテル層を蒸発させ、残留物(2.0gm)を5% EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーにかけ、4−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ベンジルブロミド(1.05gm、49%収率)を得た。
4−(N−t−Boc−アミノメチル)ベンジルブロミド: トリエチルアミン−ジメチルホルムアミド(foramido)(1:9、7.5mL)中のジ−t−ブチルジカルボネート(2.18g、10mmol)の溶液に室温で4−(アミノメチル)安息香酸(0.75g、5mmol)を加え、反応混合物を40−50℃で10分間あたためた。このアミノ酸を溶解した後、室温でもう1時間攪拌を継続した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を希釈HClで酸性化し(pH>2)、すぐにEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒を取り除いた後に得られた残留物をエーテル中で30分間、過剰の(ジアザルド(diazald)から製造した)ジアゾメタンで処理し、過剰のジアゾメタンを酢酸によって分解した。溶媒除去後に得られた残留物をヘキサン/EtOAc(9:1)を溶出に用いてシリカカラム(20g)クロマトグラフし、メチル4−(N−t−Boc−アミノメチル)ベンゾエート(1.07g、81%収率)を得た。
−78℃のエーテル(5mL)中のLiAlH4(60mg、1.5mmol)の冷懸濁液にエーテル(5mL)中のメチル4−(N−t−Boc−アミノメチル)ベンゾエート(0.8g、3mmol)の溶液を滴加し、内容物を室温にまであたためた。3時間後、さらなる量のLiAlH4(100mg)を加え、室温でさらに10分間反応を継続した。過剰のLiAlH4をEtOAc次いで飽和塩化アンモニウム(1.0mL)で破壊した。沈殿した固形物をろ過し、エーテルで洗浄した。ろ液を蒸発させ、4−(N−t−Boc−アミノメチル)ベンジルアルコール(250mg、35%)を得た。
THF(5mL)中の4−(N−t−Boc−アミノメチル)ベンジルアルコール(250mg、1.1mmol)の溶液を−78℃で2時間、ホスホラストリブロミド(30μL、0.32mmol)で処理した。この後、反応を固形NaHCO3(50mg)でクエンチし、ろ過し、固形物を取り除き、ろ液を蒸発させ、4−(t−Boc−アミノメチル)ベンジルブロミド(300mg、95%)を得た。
対応するE/Z混合物を酢酸エチル/エチルエーテル溶液中で結晶化することによって所望のE異性体を分離した。印象的なE/Z選択性を有しないシンナミルおよび他の少ない同族体の場合、シンナミル同族体であるクリプトフィシン−152について記載の以下の例示的手法を用いて粗製の混合物を異性化に付す。
異性化: クリプトフィシン−152およびそのシス異性体の混合物(E/Z 7:3、62mg、0.10mmol)をベンゼン(3mL)に溶解し、チオフェノール(10μL、0.10mol)および1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(12mg、0.05mmol)とともに還流した。16時間後、この混合物を室温にまであたため、小さいシリカカラムにアプライした。カラムをジクロロメタンで洗浄し、この化合物を1:1 酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出させた。溶媒を蒸発させ、クリプトフィシン−151(53mg、85%)を得たが、これにはまだ約5%のシス異性体が混入していた。
クリプトフィシン−151:
1H NMRデータ、表3参照;13C NMRデータ、表4参照。
クリプトフィシン−152:
1H NMRデータ、表3参照;13C NMRデータ、表4参照。
クリプトフィシン−153:
1H NMRデータ、表3参照;13C NMRデータ、表4参照。
クリプトフィシン−154:
1H NMRデータ、表3参照;13C NMRデータ、表4参照。
クリプトフィシン−155:
1H NMR(CDCl3)アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
ユニットδ(炭素位)
aおよびbシグナルは交換可能である。
クリプトフィシン−156:
1H NMRデータ、表3参照;13C NMRデータ、表4参照。
クリプトフィシン−159:
1H NMRデータ、表3参照;13C NMRデータ、表4参照。
クリプトフィシン−160:
1H NMRデータ、表3参照;13C NMRデータ、表4参照。
クリプトフィシン−161:
1H NMRデータ、表3参照;13C NMRデータ、表4参照。
クリプトフィシン−166:
1H NMRデータ、表3参照;13C NMRデータ、表4参照。
クリプトフィシン−167:
1H NMRデータ、表3参照;13C NMRデータ、表4参照。
クリプトフィシン−172:
1H NMRデータ、表3参照;13C NMRデータ、表4参照。
クリプトフィシン−181:
1H NMRデータ、表3参照;13C NMRデータ、表4参照。
クリプトフィシン−188:
1H NMRデータ、表3参照;13C NMRデータ、表4参照。
クリプトフィシン−234: クリプトフィシン−234および15%のそのZ異性体を含む混合物(58.3mg)をEtOAC/エチルエーテル溶液中、繰り返し結晶化し、クリプトフィシン−234(47mg)およびそのZ異性体(11mg)を得た。
1H NMR(CDCl3)アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
他のシグナルによって不明瞭
a交換可能;13C NMR(CDCl3)ユニットδ(炭素位)
aおよびbシグナルは交換可能である。
クリプトフィシン−236:1H NMR(CDCl3)アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
13C NMR(CDCl3)ユニットδ(炭素位)
★は溶媒シグナルの下にかくれている。
クリプトフィシン−238: THF(1.5mL)中のクリプトフィシン−234(14mg)を0℃においてテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液(25μL、1M THF溶液)で処理した。1時間後、飽和NH4Cl(5mL)次いで水(15mL)を反応混合物に加え、EtOAc(50mL)で抽出した。EtOAc層をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。残留物をCH2Cl2およびEtOAcを溶出液として用い、小さいシリカカラムで精製した。後者のフラクションを蒸発させ、クリプトフィシン−238(11.8mg)を得た。EIMS m/z(相対強度)668/670(3/0.5),412/414(38/14),257(29),195/197(25/10),(高分解能)EIMS m/z 668.2898(calcd for C36H45ClN2O8,Δ−3.4mmu)
1H NMR(CDCl3)アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
13C NMR(CDCl3)ユニットδ(炭素位)
aおよびbシグナルは交換可能である。
クリプトフィシン−246: CH2Cl2(50μL)中のクリプトフィシン−236(9mg、0.012mmol)を室温においてジオキサン中の4N HCl(20μL、0.08mmol)で処理した。1時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール/水(1:1)を溶出に用いる小さいC18シリカカラムでの(Alltech、500mg)フラッシュクロマトグラフィーにかけた。溶媒蒸発後の最初のフラクション(3mL)より、クリプトフィシン−246(7mg、85%)を得た。
1H NMR(CD3OD)アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
13C NMR(CD3OD)ユニットδ(炭素位)
aシグナルは交換可能である。
クリプトフィシン−250: ジクロロメタン(80μL)中のクリプトフィシン−247(5.1mg)を塩酸(40μL、4Nジオキサン溶液)で処理した。2時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、短いODSカラムに通した。カラムを水(5mL)次いでCH3CN(3mL)で洗浄した。後者のフラクションを蒸発させ、クリプトフィシン−250(5mg)を得た。これを逆相HPLC(Econosil C18、25cm×10mm、10μ、35% H2O/CH3CN、4mL/分)で精製し、純粋なサンプル(4mg、tR 18分)を得た。EIMS m/z(相対強度)653/655(15/10),533(33),242(48),195/197(36/13);高分解能 EIMS m/z 653.2865(calcd for C35H44ClN3O7,Δ0.3mmu)
1H NMR(CDCl3)アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
クリプトフィシン−251:
1H NMRデータ、表3参照;13C NMRデータ、表4参照。
クリプトフィシン−255:1H NMR(CDCl3)アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
CDCl3中で記録したスペクトル;化学シフトは表に指定した炭素に位置するプロトンまたはメチルまたはメトキシまたはヒドロキシメチル官能基についてのものである。クリプトフィシン−3の対応する値に対し、ユニットBおよびCのプロトンについての化学シフトは±0.2ppmの範囲内であり、カップリング定数は±0.5Hzの範囲内である。
151についてのJ(H,H)(Hz):3’,4’=8.3;5’,6’=8.0;7’,8’=8.1;152についてのJ(H,H)(Hz):6,7=8.7;7,8=15.3;8,9=10.5;9,10=15.7;2’,3’=3’,4’=4’,5’=5’,6’=7.4;153についてのJ(H,H)(Hz):2’,4’=2’,6’=2.0;4’,5’=5’,6’=7.9;154についてのJ(H,H)(Hz):2’,4’=4’,6’=2.2;156のユニットAの8−OCH3についてのδは3.51;156についてのJ(H,H)(Hz):6,7=9.3;7,8=12.6;159についてのJ(H,H)(Hz):5’,6’=8.3;161についてのJ(H,H)(Hz):2’,3’=4’,5’=8.1;251についてのJ(H,H)(Hz):2’3’=5’,6’=8.2;
表の残りのプロトンについて観察されたカップリング定数は、3の対応する値に対し±0.5Hzの範囲内である。
CDCl3中で記録したスペクトル ユニットBおよびユニットCにおける炭素についての化学シフトは、クリプトフィシン−3の値に対し±0.5ppmの範囲内である。★シグナルはCDCl3シグナルに隠れており;★★シグナルは観察できなかった。†シグナルはユニットAの8−OCH3についてのものであり;1つの欄中のaシグナルは交換可能である。クリプトフィシン−153のユニットAの3’−OCH3炭素はδ55.1で共鳴し、3’−および5’−OCH3炭素はδ55.3で共鳴した。159の2’および4’−CH3カーボンシグナルはそれぞれδ19.7およびδ20.9で観察された。166の2’−CH3炭素シグナルはδ19.8で観察された。167の3’および5’−CH3炭素シグナルはδ21.2で観察された。4’−CH2COOHのメチレンおよびカルボキシル炭素はそれぞれδ40.4および174.5で観察された。
実施例92
エポキシド同族体
クリプトフィシン−157、158、164、165、168、169、170、171、173、174、177、178、179、180、182、183、200、242および269。
スチレン同族体のエポキシド化手法の概要: ジクロロメタン3mL中のスチレン同族体(0.1mmol)およびm−クロロペルオキシ安息香酸(0.3mmol)の溶液を室温で攪拌した。16時間後、反応混合物をジクロロメタン(3mL)で希釈し、リン酸緩衝液(0.1M、pH8、5mL)で洗浄し、反応の間に生成した3−クロロ安息香酸を取り除いた。有機層を分離し、ジメチルスルフィド(20μL)で処理し、過剰の過酸をクエンチし、もう一度緩衝液で洗浄した。ジクロロメタン層を分離し、MgSO4で乾燥し、蒸発させ、減圧下に24時間置いた。残留物を逆相カラム(Econosil C18、10μ、250mm×22mm、35% H2O/CH3CN、6mL/分)でのHPLCにかけ、RRおよびSS−エポキシド化合物を得た。
実験の詳細および細胞毒性データは表3にまとめてある。
クリプトフィシン−157および−158: クリプトフィシン−151をm−CPBAで処理し、逆相HPLCを用いて生成物を単離し、クリプトフィシン−157および−158を得た。
クリプトフィシン−157:
1H NMRデータ、表6参照;13C NMRデータ、表7参照。
クリプトフィシン−158:
1H NMRデータ、表6参照;13C NMRデータ、表7参照。
クリプトフィシン−164および−165: ジクロロメタン3mL中のクリプトフィシン−152(53mg、0.08mmol)およびm−クロロペルオキシ安息香酸(15mg、0.087mmol)の溶液を室温で16時間攪拌した。この反応混合物を同じ試案および精製手法に付し、化合物164/165Aおよび164/165B(それぞれ5mg)、出発物質(10mg)および他の分解産物を得た。その全体構造を分析し、クリプトフィシン−164および−165としたが、この化合物のエポキシド部分の立体化学を割り当てることはできなかった。
クリプトフィシン−164/165A:1H NMR(CDCl3)アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
13C NMR(CDCl3)ユニットδ(炭素位)
クリプトフィシン−164/165B:1H NMR(CDCl3)アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
13C NMR(CDCl3)ユニットδ(炭素位)
クリプトフィシン−168および−169: クリプトフィシン−153をm−CPBAで処理し、逆相HPLCを用いて生成物を単離し、クリプトフィシン−168および−169を得た。
クリプトフィシン−168:
1H NMRデータ、表6参照;13C NMRデータ、表7参照。
クリプトフィシン−169:1H NMRデータ、表6参照;13C NMRデータ、表7参照。
クリプトフィシン−170および171: クリプトフィシン−159をm−CPBAで処理し、逆相HPLCを用いて生成物を単離し、クリプトフィシン−170および−171を得た。
クリプトフィシン−170:
1H NMRデータ、表6参照;13C NMRデータ、表7参照。
クリプトフィシン−171:
1H NMRデータ、表6参照;13C NMRデータ、表7参照。
クリプトフィシン−173および174: クリプトフィシン−171をm−CPBAで処理し、逆相HPLCを用いて生成物を単離し、クリプトフィシン−173および−174を得た。
クリプトフィシン−173:
1H NMRデータ、表6参照;13C NMRデータ、表7参照。
クリプトフィシン−174:1H NMRデータ、表6参照;13C NMRデータ、表7参照。
クリプトフィシン−177および178: クリプトフィシン−166をm−CPBAで処理し、逆相HPLCを用いて生成物を単離し、クリプトフィシン−177および−178を得た。
クリプトフィシン−177:
1H NMRデータ、表6参照;13C NMRデータ、表7参照。
クリプトフィシン−178:
1H NMRデータ、表6参照;13C NMRデータ、表7参照。
クリプトフィシン−179および180: クリプトフィシン−167をm−CPBAで処理し、クリプトフィシン−151のエポキシド化についての上記手法と同じ手法を用いて生成物を単離し、クリプトフィシン−179および−180を得た。
クリプトフィシン−179:
1H NMRデータ、表6参照;13C NMRデータ、表7参照。
クリプトフィシン−180:
1H NMRデータ、表6参照;13C NMRデータ、表7参照。
クリプトフィシン−182および183: クリプトフィシン−181をm−CPBAで処理し、逆相HPLCを用いて生成物を単離し、クリプトフィシン−182および−183を得た。
クリプトフィシン−182:
1H NMRデータ、表6参照;13C NMRデータ、表7参照。
クリプトフィシン−183:
1H NMRデータ、表6参照;13C NMRデータ、表7参照。
クリプトフィシン−200: クリプトフィシン−188をm−CPBAで処理し、12時間後に追加量の過酸(3当量)を加え、攪拌を36時間継続したことを除き、同じ一般的手法を用いて生成物を単離し、クリプトフィシン−200およびSS−エポキシド化合物を得た。
クリプトフィシン−200:
1H NMRデータ、表6参照;13C NMRデータ、表7参照。
クリプトフィシン−242: クリプトフィシン−236をm−CPBAで処理し、同じ一般的手法を用いて生成物を単離し、クリプトフィシン−242およびそのSS−エポキシド化合物を得た。クリプトフィシン−242を順相HPLC(Econosil、Si、250×10mm、10μ、EtOAc:ヘキサン、1:1、3mL/分、tR:81分)によって精製した。
クリプトフィシン−242;1H NMR(CDCl3)アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
13C NMR(CDCl3)ユニットδ(炭素位)
同じ上付き文字のaおよびbシグナルは交換可能である。
クリプトフィシン−269: アセトン(1.2mL)中のクリプトフィシン−243(6mg)を反応バイアル中、室温で、強く攪拌しながら、固形K2CO3で処理した。12時間後、この反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。CH2Cl2およびEtoAc混合物を用い、短いシリカカラムで残留物を精製し、クリプトフィシン−269(5.1mg)を得た。
1H NMR(CDCl3)アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
同じ上付き文字のaシグナルは交換可能である。
CDCl3中で記録したスペクトル;化学シフトは表に指定した炭素に位置するプロトンまたはメチルまたはメトキシ官能基についてのものである。クリプトフィシン−1における値に対して、ユニットBおよびCにおけるプロトンについての化学シフトは±0.2ppmの範囲内であり、カップリング定数は±0.5Hzの範囲内である。
157についてのJ(H,H)(Hz):2’,3’=3’,4’=7.7;5’,6’=6’,7’=7’,8’=7.9;5’,7’=1.5;6’,8’=1.1;168についてのJ(H,H)(Hz):4’,5’=5’,6’=8.0;173についてのJ(H,H)(Hz):3’,4’=8.5;1’,3’=1.4;5’,6’=7’,8’=8.3;
158、169および174のアリールセグメントのプロトンについて観察されるカップリング定数はそれぞれ157、168および173の値に対して±0.5Hzの範囲内である。表中の残りのプロトンについて観察されるカップリング定数は、クリプトフィシン−1の値に対し±0.5Hzの範囲内である。
CDCl3中で記録したスペクトル ユニットBおよびCにおける炭素についての化学シフトは、クリプトフィシン−1における値に対し、±0.5ppmの範囲内である。★シグナルはCDCl3シグナルに埋もれている。★★シグナルは観察できなかった。1つの欄中の同じ上付き文字を有する†、aおよびbシグナルは交換可能である。168および169の両者における3’−OCH3シグナルはd55.3で観察された。170の2’および4’−CH3炭素シグナルはそれぞれd18.9および21.0で観察された。177および178の2’−CH3炭素はそれぞれd19.0および18.9で共鳴した。179の3’および5’−CH3シグナルはd21.3で観察され、180の3’および5’−CH3シグナルは21.2で観察された。
実施例93
クロロヒドリン同族体
クリプトフィシン−163、184、185、186、187、191、192、193、194、195、212、216、217、222、223、224、243、252、253、263、264、265、272および273。
クリプトフィシン−163: 0℃のCH2Cl2(1.5mL)中のクリプトフィシン−81(12mg、0.018mmol)の溶液にm−CPBA(5mg、0.029mmol)次いで酢酸中のHCl(1.0M溶液、25μL)を加え、温度を室温にまで上げ、6時間攪拌を継続した。溶媒を蒸発させ、次いでH2OおよびCH3CN混合物を用い、残留物をC18シリカカラム(12cm×1cm)フラッシュクロマトグラフし、クロロヒドリン化合物の混合物(12mg、93%)を得た。逆相HPLCでの精製を試みたところ、部分的加水分解を導き、ジオール化合物となった。しかし、順相HPLC(Econosil シリカ、250mm×10mm、1:1 EtOAc/ヘキサン)による精製では、クリプトフィシン−163(tR 37.2分、3.0mg)が得られた。プロトンおよび炭素NMRデータをそれぞれ表9および表10に挙げた。
クリプトフィシン−184、−185、−186、−187および224: 上記クリプトフィシン−152の製造手法と同じ手法を用いて、3,4−ジメチルベンジルトリフェニルホスホニウムクロライドおよび2,3−ジメチルベンジルトリフェニルホスホニウムクロライドの混合物(7:3)を3,4−および2,3−ジメチルベンジルトリフェニルホスホランに変換し、次いでクリプトフィシン−108で処理した。4つのスチレン異性体の分離不可能な混合物を68%総収率で得た。CH2Cl2(3mL)中のこの混合物(45mg)を室温においてm−CPBA(25mg)で処理し、15分間攪拌下に置いた。溶媒を除去し、残留物をHPLC(Econosil C18、250×22mm、7:3 H2O/CH3CN、6mL/分)にかけ、2つのフラクションI(tR 54.0分、20mg)およびII(tR 61.5分、12mg)を集めた。CH2Cl2(2.0mL)中のフラクションI(9mg)を−78℃においてTMSCl(40μL)で処理し、温度を徐々に室温にまで上げた。3時間後、溶媒を蒸発させ、逆相HPLCで(Econsil C18、10m、250×22mm、35:65 H2O/CH3CN、6mL/分)クロマトグラフし、クリプトフィシン−186(tR 57.8分、4.7mg)、クリプトフィシン−224(tR 74.5分、2.3mg)およびクリプトフィシン−184(tR 78.2分、2.6mg)を得た。同様の手法によりフラクションIIをTMSClで処理し、化合物を分離して、クリプトフィシン−185(tR 65.0分、0.7mg)およびクリプトフィシン−187(tR 69.2分、8.0mg)を得た。
クリプトフィシン−184:
プロトンおよび炭素データはそれぞれ表9および表10に挙げた。
クリプトフィシン−185:
プロトンおよび炭素データはそれぞれ表9および表10に挙げた。
クリプトフィシン−186:
プロトンおよび炭素データはそれぞれ表9および表10に挙げた。
クリプトフィシン−187:
プロトンおよび炭素データはそれぞれ表9および表10に挙げた。
クリプトフィシン−224:
プロトンおよび炭素データはそれぞれ表9および表10に挙げた。
クリプトフィシン−191、192、−193、−194、−195、−212、−216、−217、−222および−223:
クロロヒドリン化合物の製造手法の概要: クロロホルム中のRR−エポキシド化合物の溶液を−60℃にまで冷却し、過剰のトリメチルシリルクロライド(10当量)で処理した。2時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を逆相HPLC(Econosil C18、10μ、35% H2O/CH3CN、3mL/分)で精製し、トランスおよびシスクロロヒドリン化合物を得た。
クリプトフィシン−191,192、−193、−194、−195、−212、−216、−217、−222、−223および224の製造に関する実験の詳細および細胞毒性を表8にまとめた。
クリプトフィシン−195:
1H NMRデータ、表9参照;13C NMRデータ、表10参照。
クリプトフィシン−212:
1H NMRデータ、表9参照;13C NMRデータ、表10参照。
クリプトフィシン−216:
アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
クリプトフィシン−217:
アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
クリプトフィシン−222:
1H NMRデータ、表9参照;13C NMRデータ、表10参照。
クリプトフィシン−223:
1H NMRデータ、表9参照;13C NMRデータ、表10参照。
クリプトフィシン−243:
クリプトフィシン−238のエポキシド化: クリプトフィシン−238(11.8mg)をジクロロメタン(1.5mL)に溶解し、MCPBA(9.6mL)で処理した。15時間後、この反応混合物をジクロロメタン(3mL)で希釈し、0.1Mリン酸緩衝液pH8(3mL)で洗浄した。有機層をジメチルスルフィド(10μL)で処理し、緩衝液での洗浄を繰り返した。有機層を蒸発させ、残留物(12mg)を逆相HPLC(Econosil C18、25cm×22mm、10μ、35% H2O/CH3CN、6mL/分)で精製したがうまくいかず、RRおよびSSエポキシド化合物の混合物(6.2mg)を得た。
TMSClでの処理: この混合物をクロロホルム(1mL)に溶解し、−60℃においてTMSCl(15μL)で処理した。2時間後、溶媒を蒸発させ、残留物(7mg)を順相HPLC(Econosil Si、25cm×10mm、10μ、85% EtOAc/ヘキサン、4mL/分)にかけた。30分の時点で集めたフラクションを逆相HPLC(Econosil C18、25cm×10mm、10μ、45% H2O/CH3CN、3mL/分)でさらに精製し、クリプトフィシン−243(2.4mg)を得た。
クリプトフィシン−243:1H NMR(CDCl3)アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
13C NMR(CDCl3)ユニットδ(炭素位)
同じ上付き文字のaおよびbシグナルは交換可能である。
クリプトフィシン−252および253:
クリプトフィシン−247のエポキシド化: クリプトフィシン−247(12mg)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、MCPBA(9.8mg)で処理した。15時間後、反応混合物をジクロロメタン(3mL)で希釈し、pH8の0.1Mリン酸緩衝液(3mL)で洗浄した。有機層を分離し、ジメチルスルフィド(15mL)を加えた後、再び緩衝液での洗浄を繰り返した。有機層を蒸発させ、残留物(11.5mg)を逆相HPLC(Econosil C18、25cm×10mm、10μ、35% H2O/CH3CN、3mL/分)で精製し、大部分のRR−エポキシド化合物(5mg)および少量のSS−エポキシド化合物(3mg)を得た。
RR−エポキシド化合物:1H NMR(CDCl3)アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
アミノ基の脱保護およびクロロヒドリン化合物の製造: ジクロロメタン(100μL)中のRR−エポキシド化合物(8.0mg)の溶液を塩酸(50μL、4Nジオキサン溶液)で処理した。30分後、溶媒を蒸発させ、残留物を逆相HPLC(Econosil C18、25cm×10mm、10μ、40% H2O/CH3CN、3.5mL/分)で精製し、クリプトフィシン−252(5mg、tR 分)およびクリプトフィシン−253(2mg、tR 分)を得た。
クリプトフィシン−252細胞毒性データ:セルライン(クリプトフィシン−1に対する#の強度比)
KB(1.20)およびLoVo(1.25)
クリプトフィシン−252:
1H NMR(MeOH)アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
クリプトフィシン−253:1H NMR(MeOH)アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
クリプトフィシン−263、264および265:
クリプトフィシン−242およびそのSS−エポキシド化合物(26mg)の混合物をCH2Cl2(5mL)に溶解し、−78℃においてTMSCl(1.0M CH2Cl2溶液、120μL)で処理した。3時間後、溶媒を蒸発させ、残留物(27mg)を逆相HPLC(Econosil C18、250mm×22mm、10μ、65:35 CH3CN/H2O、6mL/分)にかけ、クリプトフィシン−264(6.0mg、tR 43分)およびクリプトフィシン−263および265の混合物(15.8mg、tR 59分)を得た。クリプトフィシン−263および265を順相HPLC(Econosil シリカ、250mm×10mm、10μ、55:45 EtoAc/ヘキサン、3mL/分)によって分離し、クリプトフィシン−265(7.1mg、51分)およびクリプトフィシン−263(7.8mg、79.0分)を得た。
クリプトフィシン−263:1H NMR(CDCl3)アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
13C NMR(CDCl3)ユニットδ(炭素位)
同じ上付き文字のaおよびbシグナルは交換可能である。
クリプトフィシン−264:1H NMR(CDCl3)アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
13C NMR(CDCl3)ユニットδ(炭素位)
同じ上付き文字のaおよびbシグナルは交換可能である。
クリプトフィシン−265:1H NMR(CDCl3)アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
13C NMR(CDCl3)ユニットδ(炭素位)
同じ上付き文字のaおよびbシグナルは交換可能である。
クリプトフィシン−272: CH2Cl2(30μL)中のクリプトフィシン−263(4.9mg、0.006mmol)を室温において、ジオキサン中の4N HCl(30μL、0.012mmol)で処理した。3時間後、溶媒を除去し、残留物を減圧下に2日間置き、残ったわずかなジオキサンを除去し、クリプトフィシン−272(4.4mg、98%)を得た。
1H NMR(CD3OD)アミノまたはヒドロキシ酸ユニットδ(炭素位、多重度;J(Hz))
13C NMR(CD3OD)ユニットδ(炭素位)
aシグナルは交換可能である。
クリプトフィシン−273: 3−クロロ過安息香酸(128mg)を0℃のCH2Cl2(8mL)中のクリプトフィシン−234(146mg)の溶液に加えた。この溶液をゆっくりと室温にまであたため、12時間攪拌を継続した。反応混合物をCH2Cl2(7mL)で希釈し、リン酸緩衝液(2×10mL、0.1M、pH8)で洗浄した。有機層を分離し、ジメチルスルフィド(50mL)で処理して過剰の過酸をクエンチし、再び緩衝液で洗浄した。有機層を蒸発させ、残留物を逆相HPLC(250mm×22mm、10μ、15% H2O/CH3CN、6mL/分)にかけ、RR−エポキシド化合物(74mg、50%)を得た。
THF(3mL)中のこのエポキシド化合物(74mg)の溶液をCH2Cl2中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの1M溶液115μLで処理した。1.5時間後、この反応混合物に飽和NH4Cl溶液を加え、EtoAc(2×30mL)で抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。50−100% EtoAc/CH2Cl2を用い、小さいシリカカラムで残留物を精製し、クリプトフィシン−269(62mg、98%)を得た。
CH2Cl2(3mL)中のクリプトフィシン−269(62mg)、N−(t−Boc)グリシン(30mg)およびDMAP(8mg)の溶液にDCC(160μL、0℃の1M CH2Cl2溶液)を加えた。この反応混合物を0℃で15分間および室温で2時間攪拌した。この後、この混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。75−30% H2O/CH3CNを用い、残留物をODSシリカフラッシュクロマトグラフィーにかけ、クリプトフィシン−269のN−t−Boc−グリシネートエステル化合物(64.4mg、85%)を得た。
−60℃のクロロホルム(3mL)中のこのグリシネートエステル化合物(64.4mg)の溶液にCH2Cl2中のTMSClの1M溶液200μLを加えた。1時間後、溶媒を蒸発させ、40−90% EtOAc/ヘキサンを用い、小さいシリカカラムで残留物を精製し、グリシネート化合物のトランスクロロヒドリン化合物(60mg、89%)を得た。
ジクロロメタン(0.25mL)中のこのクロロヒドリン化合物(55mg)の溶液を1,4−ジオキサン中の塩化水素4M溶液(0.1mL)で処理した。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥機で48時間乾燥した。クリプトフィシン−273を白色固形物として得た。
CDCl3中で記録したスペクトル; 化学シフトは表に指定した炭素に位置するプロトンまたはメチルまたはメトキシ官能基についてのものである。クリプトフィシン−8のプロトンについての値に対し、ユニットBおよびCのプロトンについての化学シフトは±0.2ppmの範囲内であり、カップリング定数は±0.5Hzの範囲内である。163についてのJ(H,H)(Hz):2’,3’=5’,6’=8.7;186についてのJ(H,H)(Hz):2’,6’=2.0;5’,6’=7.7;193および194についてのJ(H,H)(Hz):3’,4’=8.5;195についてのJ(H,H)(Hz):2’,3’=3’,4’=7.9;2’,6’=4’,6’=2.4;
表中、残りのプロトンについて観察されたカップリング定数は、クリプトフィシン−8のプロトンについての値に対し、±0.5Hzの範囲内である。
212についてのJ(HH)およびJ(H,F)(Hz):3’−F,4−H=4−H,5−F=8.7;2’,4’=4’,6’=2.3.
CDCl3中で記録したスペクトル。 ユニットBおよびユニットCの炭素についての化学シフトは、クリプトフィシン−8の値に対し±0.5ppmの範囲内である。★シグナルはサンプルが少量であったために観察できなかった。†アサインメントは仮のものである。★★は溶媒シグナルと合わせたものである。163の4−OMe炭素およびまた195の4−OMe炭素はδ55.3で共鳴した。185の2’−Meおよび3’−Me炭素はそれぞれδ15.0および20.9で現れた。186の3’−Meおよび4’−Me炭素はそれぞれδ19.6および19.9で観察された。同炭素は187ではそれぞれδ19.5および19.8で観察され、224ではδ19.5および19.8で観察された。223の3’および5’−Me炭素は21.3で観察された。
実施例94
表1(以下)に記載の2’(以下)の一般基Rはエーテル置換分およびいくつかのアシル置換分からなる。エステル化技術を用い、新規クリプトフィシン同族体を中〜高収率で製造した。Mulzer, J., Trost B.M. Fleming, I., Ed. Comprehensive Organic Synthesis, 6:323-380,(Pergamon press: Oxford, 1991);Benz, G. Trost, B.M., Fleming, I, Ed., Comprehensive Organic Synthesis, 6:381-417,(Pergamon press: Oxford, 1991)参照。対応するt−ブチルカルバメートを塩酸で処理してアミン化合物の塩酸塩を高収率で製造し、一方、6’を塩酸誘導性のt−ブチルエステル分解および水酸化ナトリウム処理して二ナトリウム塩7’を誘導した。Nicolaou, Nicolauo, ら、Angew. Chem.Int. Ed. Engl., 33:1583+(1994)の方法にしたがって、1’からピリジニウム塩9’を製造した。
表1に記載の複合体の製造は、典型的に活性化エステル方法論、次いで要すればクロマトグラフィーおよび酸誘導性脱保護が関与するいくつかの手順にしたがう。したがって、トリエチルアミンおよび4−ジメチルアミノピリジンの存在下に1’を無水酢酸で処理し、フラッシュクロマトグラフィー後に収率89%の3’を得る。同様に、1’を無水琥珀酸で処理し、次いで逆相HPLC精製7して5’を製造できる。一方、モノ−t−ブチルエステル化合物4’を酸で処理して5’を高収率で製造する。トリエチルアミンおよび4−ジメチルアミノピリジンの存在下、1’のピリジン溶液を市販のニコチノイルクロライド・塩酸に暴露し、次いでクロマトグラフィーおよび塩化水素処理して8’を高収率で得る。1’を市販の2−フルオロ−1−メチル−ピリジニウム p−トルエンスルホネートで処理し、次いで陰イオン交換(p−トルエンスルホネートをかわりにアセテート)して逆相HPLCで精製し、凍結乾燥するNicolau(ibid)の方法にしたがってピリジニウム塩化合物9’を47%収率で製造する。1’および(4’、6、10’、43’および45’の場合を除いて)市販のN−t−boc保護アミノ酸を4−ジメチルアミノピリジンの存在下に1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理して活性化し、残りのすべてのエステル化合物を中〜高収率で製造する。ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液で処理し、減圧下で溶媒を取り除いて、塩酸塩を高収率で製造する。6’を塩酸誘導性のt−ブチルエステル分解および水酸化ナトリウム処理して、二ナトリウム塩7’を誘導する。リン酸官能基を組立てるJohnsの方法を特色とする5工程配列によって、5’の製造に必須の酸化合物24’を63%収率で製造する。Perich, J.W.;Johns R.B.ら、Synthesis 1988: 142。
本明細書中、上記のようにGc3腫瘍細胞モデルにおけるインビトロ細胞毒性についていくつかの新規複合体をアッセイした。これらの結果を以下の表2に示す:
安定性実験は水性pH4〜8の範囲で行い、無傷のまま残留する生成物の百分率を決定した。
t−ブチルカルバメート化合物の対応する塩化合物への変換は、いずれの強酸、いわゆるハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸を含む鉱酸、またはトリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸のような強有機酸によっても実行できる。同酸を用い、対応する遊離塩基からタイプ8’の塩を製造できる。種々の対イオン(陽イオン)はいずれかのアルカリ金属およびアルカリ土類金属を含むタイプ7’の塩を構成し得る。種々の対イオン(陰イオン)はタイプ9’の塩、いわゆる(有機または無機の)酸の複合塩基のいずれかを構成し得る。
クリプトフィシン−55酢酸塩(3’)(LSN 362376)の製造。
0℃のメチレンクロライド659μL中の1’(93mg、0.13mmol)の溶液にトリエチルアミン(55μL、0.40mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(1.6mg、0.013mmol)および無水酢酸(19μL、0.20mmol)を加えた。0℃で1時間攪拌した後、メタノール19μLで反応をクエンチし、0.5容量にまで濃縮し、直接フラッシュクロマトグラフィーカラム(フラッシュシリカゲル19g)にアプライした。酢酸エチル−ヘキサン(3:1)で溶出し、標題化合物88mg(89%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55スクシネート tert−ブチルエステル(4’)(LSN 384665)の製造。 室温の無水メチレンクロライド850μL中の1’(133mg、0.188mmol)、琥珀酸モノ−tert−ブチルエステル10(66mg、0.377mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(2.3mg、0.019mmol)の溶液にメチレンクロライド92μL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(78mg、0.377mmol)の溶液を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応物をセライト150mgで処理し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1)1mLで希釈し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、オフホワイト色油状物とした。酢酸エチル−ヘキサン(2:1)で溶出するクロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル25g)により、標題化合物157mg(97%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55スクシネート(5’)(LSN 377092)のクリプトフィシン55スクシネート tert−ブチルエステルからの製造。 室温のメチレンクロライド491μL中の4’(127mg、0.147mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液(184μL、0.737mmol)を加えた。この溶液を室温で5時間攪拌した。減圧下で濃縮し、標題化合物119mg(100%)を白色泡沫として得た。
クリプトフィシン55スクシネート(5’)(LSN 377092)の無水琥珀酸塩からの製造。 室温のメチレンクロライド383μL中の1’(27mg、0.038mmol)および無水琥珀酸(5.7mg、0.057mmol)の溶液にトリエチルアミン(16μL、0.115mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(4.7mg、0.038mmol)を加えた。19時間攪拌した後、さらに無水琥珀酸5.7mg(0.057mmol)および4−ジメチルアミノピリジン4.7mg(0.038mmol)を加え、次いでさらに29時間攪拌した。反応物を1N塩酸水溶液0.5mLで処理し、メチレンクロライド(3×0.5mL)で洗浄した。有機抽出物をまとめ、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮し、白色泡沫とした。逆相HPLC7で精製し、標題化合物10mg(32%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55(2’−ジ−t−ブチルホスファチル)フェニルアセテート(6’)(LSN 379407)の製造。 室温の無水メチレンクロライド250μL中の1’(0.102mmol)、24’(46mg、0.134mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(12mg、0.102mmol)の溶液にメチレンクロライド50μL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(27mg、0.134mmol)の溶液を加えた。室温で6時間攪拌した後、反応物を酢酸エチル−ヘキサン(3:1)1mLで希釈し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、紫色泡沫とした。酢酸エチル−ヘキサン(4:1)で溶出するクロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル15g)によって、標題化合物86mg(82%)を白色泡沫として得た:
2’−(ジ−t−ブチルホスファチル)フェニル酢酸(24’)(LSN 379402)の製造。 0℃のN,N−ジメチルホルムアミド15.2mL中の2’−ヒドロキシフェネチルアルコール(1.05g、7.60mmol)の溶液にイミダゾール(621mg、9.11mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロライド(1.26g、8.34mmol)を加えた。0℃で40分間および室温で45分間攪拌した後、さらにイミダゾール155mg(2.28mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロライド229mg(1.52mmol)を加えた。この反応物をさらに15分間攪拌した時点で、tert−ブチルメチルエーテル150mLを加えた。冷1N塩酸水溶液(1×15mL)、次いで水(1×15mL)で混合物を洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色油状物とした。ヘキサン−酢酸エチル(5:1)で溶出するクロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル70g)により、一級シリルエーテル化合物1.81g(94%)をかすかにオフホワイト色の油状物として得た。室温のテトラヒドロフラン2mL中のシリルエーテル化合物(506mg、2.00mmol)およびジ−tert−ブチルジエチルホスホルアミダイト(93%の600μL、2.00mmol)の溶液に1−H−テトラゾール(421mg、6.01mmol)を加えた。45分間攪拌した後、反応混合物を−10℃にまで冷却し、メチレンクロライド3.6mL中のm−クロロ過安息香酸(99%の450mg、2.61mmol)ですばやく処理した。白濁した反応物を室温にまであたため、15分間攪拌した。反応を10%重亜硫酸ナトリウム水溶液4mLでクエンチし、10分間強く攪拌し、tert−ブチルメチルエーテル15mLで希釈し、10%重亜硫酸ナトリウム水溶液(2×10mL)次いで0.5N水酸化ナトリウム水溶液(2×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮し、無色の油状物(941mg)とし、これを直接次の工程で使用した。粗製のホスフェート化合物をテトラヒドロフラン10mLに溶解し、0℃にまで冷却し、テトラヒドロフラン中のテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド1M溶液(2.4mL、2.4mmol)で処理した。0℃で20分間および室温で1.5時間攪拌した後、反応物をtert−ブチルメチルエーテル60mLで希釈し、水(1×10mL)次いでブライン(1×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色油状物とした。酢酸エチル−ヘキサン(3:1)で溶出するクロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル50g)により、1°アルコール化合物525mg(79%)をオフホワイト色油状物として得た。室温のアセトニトリル−四塩化炭素(1:1、1.49mmol)中のアルコール化合物(123mg、0.372mmol)の溶液に水(1.1mL)次いで過ヨウ素酸ナトリウム(239mg、1.12mmol)およびルテニウム(III)クロライド水和物(1.8mg、0.0082mmol)を加えた。褐色混合物を室温で55分間高速に攪拌した。減圧下で濃縮し、クロマトグラフ(フラッシュシリカゲル8g、10%メタノール−酢酸エチルで溶出)して、標題化合物109mg(85%)を紫色油状物として得た:
クリプトフィシン55(2’−ホスファチル)フェニルアセテート二ナトリウム塩(7’)(LSN 374122)の製造。 室温のメチレンクロライド400μL中の6’(84mg、0.081mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液(81μL、0.33mmol)を加えた。かすかに黄色の溶液を室温で2時間攪拌した。減圧下で濃縮してオフホワイト色泡沫とした後、粗製の二水素ホスフェート化合物をテトラヒドロフラン614μLに溶解し、5.00N水酸化ナトリウム水溶液(33μL、0.163mmol)で処理した。10分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、黄褐色泡沫とした。粗製の塩を熱アセトニトリル1mLおよび熱水0.1mLにとった。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、標題化合物69mg(87%)を白色固形物として得た:
クリプトフィシン55ニコチノエート塩酸塩(8’)(LSN 368265)の製造。 室温のピリジン354μL中の1’(50mg、0.071mmol)の溶液にニコチノイルクロライド・塩酸(15mg、0.085mmol)次いでトリエチルアミン(23μL、0.170mmol)を加えた。1.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(8.6mg、0.071mmol)を加えた。5時間攪拌した後、さらにトリエチルアミン(23μL、0.170mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(8.6mg、0.071mmol)およびニコチノイルクロライド・塩酸(15mg、0.085mmol)をピリジンリンス50μLとともに加えた。18時間攪拌した後、反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液0.5mLで処理し、メチレンクロライド(4×1mL)で洗浄した。有機抽出物をまとめ、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡褐色油状物とした。酢酸エチル−ヘキサン(10:1)で溶出するクロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル14g)により、遊離塩基化合物49mg(85%)を白色泡沫として得た。ニコチノエート化合物をメチレンクロライド1mLに溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素1.0M溶液(90μL、0.090mmol)で処理した。無色透明の溶液を室温で5分間静置した。減圧下で溶媒を除去し、標題化合物51mgを白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55 N−メチルピリジニウム酢酸塩(9’)(LSN 366550)の製造。 0℃のメチレンクロライド751μL中の1’(53mg、0.075mmol)の溶液にトリエチルアミン(13μL、0.090mmol)次いで2−フルオロ−1−メチルピリジニウム p−トルエンスルホネート(23mg、0.083mmol)を加えた。異相混合の反応混合物を室温にまであたため、3.5時間攪拌し、その時点でさらに2−フルオロ−1−メチルピリジニウム p−トルエンスルホネート11mg(0.039mmol)を加えた。14.5時間攪拌した後、さらに2−フルオロ−1−メチルピリジニウム p−トルエンスルホネート11mg(0.039mmol)を加え、次いで2.5時間後、さらに2−フルオロ−1−メチルピリジニウム p−トルエンスルホネート11mg(0.039mmol)およびトリエチルアミン13μL(0.090)を加えた。さらに1時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、オレンジ色泡沫とした。陰イオン交換(p−トルエンスルホネートのかわりにアセテート)して、逆相HPLC8で精製し、次いで凍結乾燥して、標題化合物30mg(47%)を白色固形物として得た:
クリプトフィシン55 N−t−Boc−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−(D)−アラニネート(10’)(LSN 382049)の製造。 室温の無水メチレンクロライド143μL中の1’(23mg、0.33mmol)、N−t−Boc−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−(D)−アラニン4c(16mg、0.049mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(数個の結晶)の溶液にメチレンクロライド20μL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(10mg、0.049mmol)の溶液を加えた。2時間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル−ヘキサン(2:1、1mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル:ヘキサン(2:1)洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、無色の油状物とした。クロマトグフフィー(フラッシュシリカゲル14g、2:1 酢酸エチル−ヘキサン)により、標題化合物29mg(88%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55 3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−(D)−アラニネート塩酸塩(11’)(LSN 382048)の製造。 室温のメチレンクロライド265μL中の10’(27mg、0.027mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液(33μL、0.133mmol)を加えた。3時間攪拌した後、無色透明の反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物26mg(5重量%ジオキサンを考慮して96%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55 N−t−Boc−(L)−フェニルアラニネート(12’)(LSN 382235)の製造。 室温の無水メチレンクロライド165μL中の1’(29mg、0.041mmol)、N−t−Boc−L)−フェニルアラニン(16mg、0.062mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.5mg、0.0041mmol)の溶液にメチレンクロライド42μL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(13mg、0.062mmol)の溶液を加えた。40分間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル−ヘキサン(2:1、0.5mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル:ヘキサン(2:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、無色の油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル12g、2:1/酢酸エチル−ヘキサン)により、標題化合物20mg(50%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55(L)−フェニルアラニネート塩酸塩(13’)(LSN 382236)の製造。 室温のメチレンクロライド189μL中の12’(18mg、0.019mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液(24μL、0.094mmol)を加えた。4時間攪拌した後、無色透明の反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物15mg(2重量%ジオキサンを考慮して88%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55(L)−ヒスチジネート二塩酸塩(15’)(LSN 384046)の製造。 室温の無水メチレンクロライド100μL中の1’(19mg、0.027mmol)、N,N’−ジ−t−Boc−(L)−ヒスチジンベンゼン複合体(18mg、0.040mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.3mg、0.0027mmol)の溶液にメチレンクロライド35μL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(8.3mg、0.040mmol)の溶液を加えた。60分間攪拌した後、さらにN,N’−ジ−t−Boc−(L)−ヒスチジンベンゼン複合体18mg(0.040mmol)および1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド8.3mg(0.040mmol)を加えた。白濁した反応混合物をさらに4時間攪拌し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1、0.5mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、無色の油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル13g、3:1/酢酸エチル−ヘキサン)により、N,N’−ジ−t−Boc化合物(14’)17mg(61%)を白色泡沫として得た。室温のメチレンクロライド160μL中の14(17mg、0.016mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液(24μL、0.098mmol)を加えた。5時間攪拌した後、白濁した反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物15.7mg(4重量%ジオキサンを考慮して100%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55 N−t−Boc−(L)−プロリネート(16’)(LSN 382926)の製造。 室温の無水メチレンクロライド100μL中の1’(19mg、0.027mmol)、N−t−Boc−(L)−プロリン(8.7mg、0.040mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.3mg、0.0027mmol)の溶液にメチレンクロライド35μL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(8.3mg、0.040mmol)の溶液を加えた。45分間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル−ヘキサン(3:1、0.5mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、無色の油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル15g、3:1/酢酸エチル−ヘキサン)により、標題化合物11mg(46%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55(L)−プロリネート塩酸塩(17’)(LSN 382927)の製造。 室温のメチレンクロライド122μL中の16’(11mg、0.012mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液(15μL、0.061mmol)を加えた。5時間攪拌した後、無色透明の反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物10mg(100%)を白色固形物として得た:
クリプトフィシン−55 N−t−Boc−グリシネート(18’)(LSN 379403)の製造。 室温の無水メチレンクロライド490μL中の1’(118mg、0.167mmol)、N−t−Boc−グリシン(44mg、0.251mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(2.0mg、0.0167mmol)の溶液にメチレンクロライド67μL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(52mg、0.251mmol)の溶液を加えた。50分間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル−ヘキサン(3:1、1mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、無色の油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル19g、3:1/酢酸エチル−ヘキサン)により、標題化合物138mg(96%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55グリシネート塩酸塩(19’)(LSN 368422)の製造。 室温のメチレンクロライド471μL中の18’(122mg、0.141mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液(178μL、0.707mmol)を加えた。1時間20分攪拌した後、無色透明の反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物120mg(7重量%ジオキサンを考慮して99%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55 N−t−Boc−β−アラニネート(20’)(LSN 379404)の製造。 室温の無水メチレンクロライド400μL中の1’(102mg、0.145mmol)、N−t−Boc−β−アラニン(41mg、0.217mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(18mg、0.145mmol)の溶液にメチレンクロライド82μL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(45mg、0.217mmol)の溶液を加えた。3.5時間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル−ヘキサン(3:1、1mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、無色の油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル21g、2:1次いで4:1/酢酸エチル−ヘキサン)により、標題化合物121mg(95%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55 β−アラニネート塩酸塩(21’)(LSN 377718)の製造。 室温のメチレンクロライド452μL中の20’(119mg、0.136mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液(170μL、0.679mmol)を加えた。2時間15分攪拌した後、白濁した反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物110mg(4重量%ジオキサンを考慮して96%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55 N−t−Boc−γ−アミノブチレート(22’)(LSN 379401)の製造。 室温の無水メチレンクロライド150μL中の1’(48mg、0.068mmol)、N−t−Boc−4−アミノ酪酸(18mg、0.088mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(8mg、0.068mmol)の溶液にメチレンクロライド50μL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(18mg、0.088mmol)の溶液を加えた。45分間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル−ヘキサン(3:1、0.5mL)で希釈し、5分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、無色の油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル15g、3:1/酢酸エチル−ヘキサン)により、標題化合物55mg(90%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55 γ−アミノブチレート塩酸塩(25’)(LSN 368513)の製造。 室温のメチレンクロライド297μL中の22’(53mg、0.059mmol)の溶液にジエチルエーテル中の塩化水素1.0M溶液(297μL、0.297mmol)を加えた。出発物質を白色ペーストとして沈殿させ、さらにメチレンクロライド150μLを用いて再溶解した。4時間攪拌した後、さらに塩化水素溶液59μL(0.059mmol)を加えた。攪拌をさらに14時間継続し、反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物49mg(100%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55 N−t−Boc−(L)−アラニネート(26’)(LSN 379405)の製造。 室温の無水メチレンクロライド400μL中の1’(103mg、0.146mmol)、N−t−Boc−(L)−アラニン(41mg、0.219mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(18mg、0.146mmol)の溶液にメチレンクロライド87μL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(45mg、0.219mmol)の溶液を加えた。5時間50分攪拌した後、白濁した反応混合物をさらにN−t−Boc−(L)−アラニン5.5mg(0.029mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド6.0mg(0.029mmol)および数個の4−ジメチルアミノピリジン結晶で処理した。さらに1時間攪拌した後、反応物を酢酸エチル−ヘキサン(3:1、1mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、無色の油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル22g、1.5:1次いで2:1次いで4:1/酢酸エチル−ヘキサン)により、標題化合物96mg(75%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55(L)−アラニン塩酸塩(28’)(LSN 377719)の製造。 室温のメチレンクロライド361μL中の26’(95mg、0.108mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液(135μL、0.542mmol)を加えた。2.5時間攪拌した後、白濁した反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物90mg(6重量%ジオキサンを考慮して96%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55 N−t−Boc−(D)−アラニネート(29’)(LSN 382426)の製造。 室温の無水メチレンクロライド130μL中の1’(25mg、0.035mmol)、N−t−Boc−(D)−アラニン(10mg、0.053mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.4mg、0.0035mmol)の溶液にメチレンクロライド47μL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(11mg、0.053mmol)の溶液を加えた。5.5時間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル−ヘキサン(3:1、0.5mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、無色の油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル15g、2:1/酢酸エチル−ヘキサン)により、標題化合物26mg(83%)を白色泡沫として得た。
クリプトフィシン55(D)−アラニネート塩酸塩(30’)(LSN 382425)の製造。 室温のメチレンクロライド274μL中の29’(24mg、0.027mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液(34μL、0.137mmol)を加えた。3.5時間攪拌した後、無色透明の反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物24mg(8重量%ジオキサンを考慮して100%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55 Na−Nε−ジ−t−Boc−(L)−リジネート(31’)(LSN 379406)の製造。 室温の無水メチレンクロライド400μL中の1’(105mg、0.149mmol)、Na−Nε−ジ−t−Boc−(L)−リジン(67mg、0.193mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(18mg、0.149mmol)の溶液にメチレンクロライド96μL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(40mg、0.193mmol)の溶液を加えた。4時間攪拌した後、白濁した反応混合物をさらにNa−Nε−ジ−t−Boc−(L)−リジン10mg(0.030mmol)および1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド6.1mg(0.030mmol)のメチレンクロライド溶液100μLで処理した。さらに1時間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル−ヘキサン(3:1、1mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル:ヘキサン(3;1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、白色泡沫とし、Na−Nε−ジ−t−Boc−(L)−リジン34mg(0.097mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド20mg(0.097mmol)および4−ジメチルアミノピリジン9.1mg(0.075mmol)を用い、再び上記条件に付した。1.5時間攪拌した後、反応物を上記のように処理し、粗製の白色泡沫とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル21g、1:1次いで4:1/酢酸エチル−ヘキサン)により、標題化合物112mg(73%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55(L)−リジネート二塩酸塩(32’)(LSN 377562)の製造。 室温のメチレンクロライド345μL中の31’(107mg、0.103mmol)の溶液に1、4−ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液(155μL、0.621mmol)を加えた。4時間攪拌した後、白濁した反応混合物をろ過した。白色固形物を集め、メチレンクロライド(2×1mL)で洗浄し、減圧下、室温で乾燥し、標題化合物87mg(93%)を得た:
クリプトフィシン55 Na−Nε−ジ−t−Boc−(D)−リジネート(33’)(LSN 382504)の製造。 室温の無水メチレンクロライド140μL中の1’(24mg、0.035mmol)、Na−Nε−ジ−t−Boc−(D)−リジン(247mg、0.069mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.4mg、0.0035mmol)の溶液にメチレンクロライド30μL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(14mg、0.069mmol)の溶液を加えた。70分間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル−ヘキサン(3:1、0.5mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、オフホワイト色油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル15g、2:1/酢酸エチル−ヘキサン)により、標題化合物30mg(87%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55(D)−リジネート二塩酸塩(34’)(LSN 377503)の製造。 室温のメチレンクロライド181μL中の33’(28mg、0.027mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液(41μL、0.162mmol)を加えた。5.5時間攪拌した後、白濁した反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物25mg(4.5重量%ジオキサンを考慮して96%)を白色固形物として得た:
クリプトフィシン55 N−t−Boc−γ−t−ブチルエステル−(L)−グルタメート(35’)(LSN 382366)の製造。 室温の無水メチレンクロライド150μL中の1’(27mg、0.038mmol)、N−t−Boc−(L)−グルタミン酸γ−t−ブチルエステル(17mg、0.057mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.5mg、0.0038mmol)の溶液にメチレンクロライド41μL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(12mg、0.057mmol)の溶液を加えた。60分間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル/ヘキサン(2:1、2mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル:ヘキサン(2:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、オフホワイト色油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル15g、1:1酢酸エチル−ヘキサン)により、標題化合物28mg(74%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55(L)−α−グルタメート塩酸塩(36’)(LSN 382367)の製造。 室温のメチレンクロライド232μL中の35’(23mg、0.023mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液(29μL、0.116mmol)を加えた。8.5時間攪拌した後、無色透明の反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物20mg(3重量%ジオキサンを考慮して97%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55 N−t−Boc−β−t−ブチルエステル−(L)−アスパルテート(37’)(LSN 382501)およびクリプトフィシン55 N−t−Boc−β−t−ブチルエステル−(D)−アスパルテート(39’)(LSN 387040)の製造。 室温の無水メチレンクロライド1.0mL中の1’(176mg、0.249mmol)、N−t−Boc−(L)−アスパラギン酸 β−t−ブチルエステル(144mg、0.499mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(2.0mg、0.066mmol)の溶液にメチレンクロライド200μL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(103mg、0.499mmol)の溶液を加えた。45分間攪拌した後、白濁した反応混合物をセライト88mgで処理し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1、2mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、オフホワイト色油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル30g、2:1酢酸エチル−ヘキサン)により、混合フラクションとともに純粋な37’(低Rf)を得た。混合フラクションをクロマトグラフ(フラッシュシリカゲル25g、1:1次いで2:1次いで3:1酢酸エチル−ヘキサン)し、純粋な39’(高Rf)とともにより多くの純粋な37’を得た。純粋な37’を含むすべてのフラクションをまとめ、149mg(61%)を白色泡沫として得た一方、純粋な39’を含むすべてのフラクションをまとめ、56mg(23%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55(L)−アスパルテート塩酸塩(38’)(LSN 382502)の製造。 室温のメチレンクロライド498μL中の37’(146mg、0.149mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液(374μL、1.49mmol)を加えた。19時間攪拌した後、無色透明の反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物131mg(2重量%ジオキサンを考慮して100%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55(D)−アスパルテート塩酸塩(40’)(LSN 387039)の製造。 室温のメチレンクロライド271μL中の39’(53mg、0.054mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液(136μL、0.542mmol)を加えた。14時間攪拌した後、無色透明の反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物47mg(6重量%ジオキサンを考慮して94%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55 N−t−Boc−α−t−ブチルエステル−(L)−グルタメート(41’)(LSN 382572)の製造。 室温の無水メチレンクロライド120μL中の1’(23mg、0.033mmol)、N−t−Boc−(L)−グルタミン酸 α−t−ブチルエステル(15mg、0.049mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.4mg、0.0033mmol)の溶液にメチレンクロライド40μL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(10mg、0.049mmol)の溶液を加えた。45分間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル−ヘキサン(3:1、0.5mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、オフホワイト色油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル15g、2:1酢酸エチル−ヘキサン)により標題化合物24mg(75%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55(L)−γ−グルタメート塩酸塩(42’)(LSN 382514)の製造。 室温のメチレンクロライド212μL中の41’(21mg、0.021mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液(53μL、0.212mmol)を加えた。23.5時間攪拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、小さいセライトのプラグに通した。減圧下で濃縮し、標題化合物20mg(6重量%ジオキサンを考慮して100%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55 N,N’−ジ−t−Boc−(S)−2,3−ジアミノプロピオネート(43’)(LSN 382765)の製造。 室温の無水メチレンクロライド110μL中の1’(21mg、0.030mmol)、N,N’−ジ−t−Boc−(S)−2,3−ジアミノプロピオン酸(18mg、0.060mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.3mg、0.0030mmol)の溶液にメチレンクロライド39μL中のジシクロヘキシルカルボジイミド(12mg、0.060mmol)の溶液を加えた。70分間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル−ヘキサン(3:1、0.5mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、オフホワイト色油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル15g、2:1酢酸エチル−ヘキサン)により、標題化合物24mg(80%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55(S)−2,3−ジアミノプロピオネート二塩酸塩(44’)(LSN 382764)の製造。 室温のメチレンクロライド211μL中の43’(21mg、0.021mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液(42μL、0.169mmol)を加えた。5時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物18.5mg(3重量%ジオキサンを考慮して100%)を白色固形物として得た:
クリプトフィシン55 N−t−Boc−(L)−セリネート(45’)(LSN 384340)の製造。 室温の無水メチレンクロライド200μL中の1’(38mg、0.053mmol)、N−t−Boc−O−tert−ブチルジメチルシリル(L)−セリン11(51mg、0.160mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.6mg、0.0053mmol)の溶液にメチレンクロライド69μL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(33mg、0.160mmol)を加えた。4時間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル−ヘキサン(2:1、1mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル:ヘキサン(2:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、無色の油状物とし、これを直接次の工程に用いた。室温のテトラヒドロフラン268μL中の粗製のシリルエーテル化合物(54mg、0.054mmol)の溶液にフッ化水素−ピリジン(HF・ピリジン(Aldrich)0.5g、テトラヒドロフラン4mLおよびピリジン1mLから製造)のストック溶液268μLを加えた。4時間攪拌した後に、さらにストックHF−ピリジン溶液67μLを加えた。30分間攪拌した後、反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液0.6mLで処理し、酢酸エチル(1mL×3)で洗浄した。有機層をまとめ、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮し、かすかに黄色の泡沫とした。クロマトグラフィー(3:1次いで6:1酢酸エチル−ヘキサンで溶出するフラッシュSiO216g)により、標題化合物26mg(44%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55(L)−セリネート塩酸塩(46’)(LSN 384339)の製造。 室温のメチレンクロライド291μL中の45’(26mg、0.029mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液(36μL、0.146mmol)を加えた。2.5時間攪拌した後、無色透明の反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物23mg(2重量%ジオキサンを考慮して94%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55グリシジルグリシネート塩酸塩(47’)(LSN 387750)の製造。 室温の無水メチレンクロライド128μLおよびN,N−ジメチルホルムアミド28μL中の1’(18mg、0.026mmol)、N−t−Boc−グリシジルグリシン(12mg、0.051mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.3mg、0.0026mmol)の溶液にメチレンクロライド28μL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(11mg、0.051mmol)を加えた。3時間攪拌した後、さらにN,N−ジメチルホルムアミド30μL中のN−t−Boc−グリシジルグリシン24mg(0.102mmol)および1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド22mg(0.102mmol)を加えた。1.5時間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル−ヘキサン(3:1、0.5mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、無色の油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル12g、1%メタノールの酢酸エチル溶液)により、白色泡沫12mgを得、これをこのまま次の工程に用いた。上記からの得た室温のメチレンクロライド130μL中のN−Boc−グリシジルグリシネート(12mg、0.013mmol)の溶液に1,4−ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液(16μL、0.065mmol)を加えた。3.5時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物11mg(100%)を白色泡沫として得た:
クリプトフィシン55 3,6,9−トリオキサ(tioxa)デカノエート(48’)(LSN 387414)の製造。 室温の無水メチレンクロライド100μL中の1’(18mg、0.026mg)、3,6,9−トリオキサデカン酸(7.8μL、0.051mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.3mg、0.0026mmol)の溶液にメチレンクロライド28μL中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(11mg、0.051mmol)の溶液を加えた。30分間攪拌した後、白濁した反応混合物を酢酸エチル−ヘキサン(3:1、0.5mL)で希釈し、10分間攪拌し、セライトのプラグを通してろ過し、酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で洗浄した。ろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、オフホワイト色の油状物とした。クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル12g、酢酸エチル中の2%メタノール)により、標題化合物19mg(86%)を白色泡沫として得た:
Claims (3)
- 化合物がクリプトフィシン55アセテート、クリプトフィシン55スクシネート、クリプトフィシン55(2’−ジ−t−ブチルホスファチル)フェニルアセテート、クリプトフィシン55(2’−ホスファチル)フェニルアセテート、クリプトフィシン55ニコチノエート、クリプトフィシン55 N−メチルピリジニウム、クリプトフィシン55 N−t−Boc−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−(D)−アラニネート、クリプトフィシン55 3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−(D)−アラニネート、クリプトフィシン55 N−t−Boc−グリシネート、クリプトフィシン55 N−t−Boc−b−アラニネート、クリプトフィシン55 N−t−Boc−g−アミノブチレート、クリプトフィシン55 N−t−Boc−(L)−アラニネート、クリプトフィシン55 N−t−Boc−(D)−アラニネート、クリプトフィシン55(D)−アラニネートおよびクリプトフィシン55 Na−Ne−ジ−t−Boc−(L)−リジネート、クリプトフィシン55スクシネート tert−ブチルエステル、クリプトフィシン55(2’−ジ−t−ブチルホスファチル)フェニルアセテート、クリプトフィシン55(2’−ホスファチル)フェニルアセテート、クリプトフィシン55ニコチノエート、クリプトフィシン55 N−メチルピリジニウム、クリプトフィシン55 N−t−Boc−3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−(D)−アラニネート、クリプトフィシン55 N−t−Boc−(L)−フェニルアラニネート、クリプトフィシン55(L)−フェニルアラニネート、クリプトフィシン55(L)−ヒスチジネート、クリプトフィシン55 N−t−Boc−(L)−プロリネート、クリプトフィシン55(L)−プロリネート、クリプトフィシン55 N−t−Boc−グリシネート、クリプトフィシン55グリシネート、クリプトフィシン55 N−t−Boc−β−アラニネート、クリプトフィシン55 β−アラニネート、クリプトフィシン55 N−t−Boc−γ−アミノブチレート、クリプトフィシン55 γ−アミノブチレート、クリプトフィシン55 N−t−Boc−(L)−アラニネート、クリプトフィシン55(L)−アラニネート、クリプトフィシン55 N−t−Boc−(D)−アラニネート、クリプトフィシン55(D)−アラニネート、クリプトフィシン55 Nα−Nε−ジ−t−Boc−(L)−リジネート、クリプトフィシン55(L)−リジネート、クリプトフィシン55 Nα−Nε−ジ−t−Boc−(D)−リジネート、クリプトフィシン55(D)−リジネート、クリプトフィシン55 N−t−Boc−γ−t−ブチルエステル−(L)−グルタメート、クリプトフィシン55(L)−α−グルタメート、クリプトフィシン55 N−t−Boc−β−t−ブチルエステル−アスパルテート、クリプトフィシン55(D)−アスパルテート、クリプトフィシン55 N−t−Boc−α−t−ブチルエステル−(L)−グルタメート、クリプトフィシン55(L)−γ−グルタメート、クリプトフィシン55 N,N’−ジ−t−Boc−(S)−2,3−ジアミノプロピオネート、クリプトフィシン55(S)−2,3−ジアミノプロピオネート、クリプトフィシン55 N−t−Boc−(L)−セリネート、クリプトフィシン55(L)−セリネートおよびクリプトフィシン55スクシネートからなる群から選択され、クリプトフィシン55は下記構造によって示される化合物または製薬的に許容されるその塩。
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