JP4299972B2 - 口臭を防ぐための口腔用組成物 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、口臭(口気悪臭、foetor ex ore)に有効な口腔用組成物に関するものである。本組成物は、口腔内において揮発性硫黄化合物(volatile sulfur compounds,VSC)の生産を排除するか減少させることによって有効なものとなる。大部分の口臭の例において、それが口腔から発生し、しばしば一般に信じられているように胃からではないことがよく分かっている。
【0002】
(背景技術)
舌の裏側の歯胚洞中と歯周膿よう窪みに存在する細菌が、主として硫化水素(HS)およびメチルメルカプタン(MM)であるVSCを生産する。細菌は蛋白分解と嫌気性代謝によってこれらを生産し、そしてこれらは非常に低濃度においてさえ極端に不快な匂いを有する。VSCは上皮に侵入することができて、その下の組織細胞を損傷することによって病原性潜在力を持ち、そして、それらの代謝に影響を与える。歯周膿よう窪み中で細菌によって生産されるVSCが、歯周膿よう病の進展において重要な因子に十分成り得ることが示唆されている。MMはHSより高い病原性潜在力を持ち、そしてより不快な臭いも有すると見られる。
【0003】
口腔内でのHS生産に対して最も重要な物質は、システインであると思われる。このアミノ酸の水溶液で口をうがいした直後にHSが生成する(実施例2を参照)。メチオニンはMM生成の主要物質であるが、この化合物は、口腔内で硫化水素ほどには早く生成しない。
【0004】
亜鉛イオンが口腔内でのVSC生産を減少させることが知られている。これに関与する機構には、おそらく亜鉛と硫黄の反応が含まれる。その際に非揮発性スルフィドが生成し、その結果、硫黄含有化合物からVSCへの変換が阻害されるのであろう。亜鉛は、さらにある種の抗菌活性を有し、そして、この金属イオンがプラーク生成を阻害して、歯のプラーク内での酸生成を減少させ得ることが知られている。そのような目的で通常使用される亜鉛塩は、塩化物、硫酸塩およびクエン酸塩である。しかしながら、前者2つの塩の水溶液はpHが低いため、口腔用としては必ずしも適していないのに対して、クエン酸亜鉛溶液は、亜鉛とクエン酸塩の錯体を含有するものの遊離亜鉛イオンの量は非常に少ない。
【0005】
亜鉛を好適な形態で得る上での問題は、米国特許第4,289,753号および英国特許出願第2,052,978号に記載されている。前者においては使用される亜鉛化合物はクエン酸のアンモニウムまたはアルカリ金属塩である。この特許には、この亜鉛化合物が、セチルピリジニウムクロリドのような抗菌剤と組み合わせて使用し得ることも記載されている。
【0006】
上記英国特許出願には、亜鉛含有溶液のpHがグリシンによって4.5または8に調整された口腔用組成物が開示されている。この亜鉛は一般に塩化亜鉛として存在する。
【0007】
カチオン性ビス−ビグアニドおよび第四級アンモニウム化合物のような抗菌剤は、プラーク生成と歯肉炎進行の阻害剤として予防歯科において広く使用されてきた。ビス−ビグアニドクロルヘキシジンが、通常、そのグルコン酸塩の0.2%水溶液として、この目的でしばしば使用され、そしてうがい薬として一日2回用いられる。一貫した臨床的プラーク阻害効果を得るために、そのような濃度と頻度が必要である。しかしながら、これらの濃度でのクロルヘキシジンは苦味を呈し、そして歯汚染の原因となる。クロルヘキシジンは塩化物、硫酸塩およびクエン酸塩と低溶解性の塩を形成するため、これらのアニオンを含有する亜鉛とは相溶しない。
【0008】
プラーク生成を阻害するその他のカチオン性抗菌剤、例えば、セチルピリジニウムクロリドまたはベンザルコニウムクロリドは臨床効果が小さいが、歯汚染を引き起こす傾向を示すことはより少ない。上記のカチオン性抗菌剤は口腔内でのVSC生成を阻害することができるが、比較的高濃度を必要とする(実施例1を参照)。
【0009】
さて、亜鉛イオンの抗VSC効果が主として硫化水素生産に対して向けられ、メチルメルカプタンの生産に対してはその程度がはるかに少ないことを予期せず発見した(実施例1,図2を参照)。このように、最も高い病原性潜在力を有するVSC種および最も不快な臭い、つまり、MMが、亜鉛イオンによって完全には除去されない。
【0010】
亜鉛によるHSに関するこの選択効果は、おそらくシステイン(HS生成の主要物質)が露出した−SH基を有し、それが亜鉛イオンと容易に反応すること、他方、メチオニン(MM生成物質)はそのような基を持たないという事実によって説明できるであろう。硫化水素が水(または唾液)に溶解すると、HS-およびS--が生成し(同時に2個のプロトンも)、そしてこれらのイオウ含有中間体の両者が亜鉛イオンと迅速に反応して不溶性スルフィドを形成する。
【0011】
さらに、亜鉛イオンと非常に低濃度のある種のカチオン性抗菌剤を組み合わせて使用すると、この組み合せがHSおよびMMの両者の生成を阻害することを予期せず発見した。本組み合わせの効果は相乗的である(実施例1,表1を参照)。亜鉛イオンと低濃度の抗菌剤を組み合わせると、個々の薬剤の単独使用のいずれよりも高いVSC阻害効果が得られる。口臭防止のためにこのようにして使用される抗菌剤の濃度は、プラーク防止またはプラーク中の酸生成の削減に必要な濃度よりも著しく低かった(1/10またはそれより少ない)。
【0012】
本発明で重要な点は、抗菌剤が非常に低濃度で、つまり、それらの望ましくない副作用が避けられる濃度で使用できるという事実にある。本抗菌剤の寄与は、おそらく主としてMM生成を阻害することであるが、MMに対する効果と同程度ではないにしても、HSに対しても亜鉛との相乗効果が見られた。同じ理由で、亜鉛の濃度も、亜鉛単独使用の場合より低く保ち得る。亜鉛は濃度によっては金属様の味を有する。
【0013】
酢酸亜鉛およびクロルヘキシジンの併用が、ドイツ特許第30001575A1号に記載されている。しかしながら、その目的はクロルヘキシジンによる歯の変色を避けることである。米国特許第4,522,806号には、クロルヘキシジンおよび酢酸亜鉛の組み合わせの抗プラーク効果が記載されている(5頁、第一パラグラフ)。この組み合わせは、クロルヘキシジン単独よりも数値的により優れていることが見出されたが、その差は統計的に有意なものではなかった。
【0014】
米国特許第5,906,811号には、酢酸亜鉛およびベンザルコニウムクロリドの組み合わせが、歯磨き粉の成分として記載されている。その主たる目的は、二次喫煙者を含む喫煙者の口腔咽頭上における、遊離ラジカル種からの損傷を避けることである。
【0015】
(発明の詳細な説明)
本発明は、抗菌剤および亜鉛化合物を含む、口臭を防ぐための口腔用組成物を供する。この組成物はうがい薬の形態をしており、0.005から0.05w/v%の、ビス−ビグアニドおよび第四級アンモニウム化合物から選ばれる抗菌剤と、0.05から0.5w/v%の酢酸亜鉛を含有する。
【0016】
酢酸亜鉛をビス−ビグアニドまたは第四級アンモニウム化合物から選ばれる抗菌剤と併用すると、その効果は上記の通り相乗的であるようである。これは、そのような組み合わせを使用することによって、両者(つまり、酢酸亜鉛および抗菌剤)の量を非常に低く保てるということを意味する。そのような低い量を使用することにより、苦味と歯汚染を引き起こす傾向の双方が避けられる。
【0017】
本発明の主要な利点は、口臭防止のために特別に設計された組成物中で、抗プラークと抗歯肉炎を目的とした通常の製品中よりも非常に低い濃度で、抗菌剤を使用できるということである。
【0018】
抗菌剤が低濃度であることは、経済的および毒性的観点の双方から好ましい。亜鉛の存在自身、歯汚染を引き起こす傾向を少なくする。なぜなら、硫化亜鉛は白色か灰色であるのに対して、歯の上に生成する他の金属硫化物は黒色、茶色または黄色であるからである。
【0019】
上記のように、二成分の濃度、特に抗菌剤の濃度を非常に低く保持できることは大きな利点である。特に、うがい薬中における該活性成分の濃度を所望する値に容易に調整できる。特に好ましい態様に従えば、本発明の口腔用組成物は、0.01から0.025w/v%の抗菌剤、および、0.1から0.3w/v%の酢酸亜鉛を含有するうがい薬の形態のものである。
【0020】
上記のように、好ましい抗菌剤はクロルヘキシジンまたはその塩であり、特に、酢酸塩またはグルコン酸塩である。好ましい第四級アンモニウム化合物は、セチルピリジニウムクロリドまたはベンザルコニウムクロリドである。
【0021】
本発明のもう一つの態様に従えば、ビス−ビグアニドおよび第四級アンモニウム化合物から選ばれる抗菌剤と、酢酸亜鉛とを含む組成物が、口腔用組成物、特に口臭を防ぐためのうがい薬を調製するために使用される。
【0022】
本発明のさらなる態様において、ビス−ビグアニドおよび第四級アンモニウム化合物から選ばれる抗菌剤と、酢酸亜鉛とを含む組成物が、口臭の治療に使用される。上記の使用において、その成分の量は、口腔用組成物に関連する上記のものの通りとすべきである。
【0023】
実施例1
In vitro実験を実施して、酢酸亜鉛およびカチオン性抗菌剤の種々の組み合わせに対するVSC阻害能力を試験した。
【0024】
試験管中の採取したばかりの新鮮な人間の唾液試料1mlに、10μlの、以下に記載する溶液(うがい薬)を添加した。試験管に栓をして37℃で一晩培養した。唾液のみを含む試料をコントロールとして用いた。後者の条件下では大量のVSCが生成することがよく知られており、細菌が唾液の蛋白質を分解し、そしてシステインとメチオニンからVSCが生成する。培養された唾液上の気相中のVSCを、島津14B装置を使用したガスクロマトグラフィーで測定し、硫化水素、メチルメルカプタンおよびジメチルスルフィドを標準として使用した。
【0025】
試験した溶液は、0.3%の酢酸亜鉛、0.025%のクロルヘキシジン、0.025%のセチルピリジニウムクロリドおよび0.025%のベンザルコニウムクロリドであった。次いで、酢酸亜鉛を個々の抗菌剤と組み合わせた。このパラグラフに記載される全ての実験は、同じ日に同一条件下で実施された。選択した濃度は、種々の濃度の亜鉛と抗菌剤を用いたパイロット試験からの経験に基づいたものである。以下の図1から8のクロマトグラムおよび表1から結果を見ることができる。
【0026】
これらの実験は、コントロールが非常に大量の硫化水素(HS)およびメチルメルカプタン(MM)の両者を含有するのに対して、亜鉛を含有する試料ではHSおよびMMの両者の量が少ないことを示した。しかしながら、酢酸亜鉛がMMの量よりもHSの量をより多く減少させることが分かった。この効果は、種々の試験体からの唾液を用いた多くの実験において見られた。
【0027】
クロルヘキシジンを添加すると、HSおよびMMの両者に、酢酸亜鉛と同レベルの大きさの明確な効果が現れた。その他の抗菌剤も効果的であったが、クロルヘキシジンおよび亜鉛よりもはるかに小さかった。しかしながら、酢酸亜鉛と種々の抗菌剤の組み合わせを試験した結果、HSおよびMMの両者に対して、さらに明らかなVSCの減少が観察された。これらの実験において、クロルヘキシジンはその他の抗菌剤よりも良好ではないことが分かる。
【0028】
酢酸亜鉛と個々の抗菌剤の組み合わせの効果が相乗的であるかどうか調べるための試験を行った。これは、Behrenbaum(J.Inf.Dis.137:122−130,1978)の方法に従って行った。種々の条件下で生成する硫化水素およびメチルメルカプタンの量(AUC)に基づいて、分画阻害濃度(FIC指数)を計算した。従って、低いAUCは強い阻害剤の存在を表す。FIC指数は次の式から計算した:(A+B)/A+(A+B)/B、ここで、A+Bは亜鉛および抗菌剤の組み合わせを表し、一方、AおよびB単独は個々の薬剤を表す。
【0029】
もしFIC指数が1より小さい(<1)場合は相乗効果が確立されており、同指数が1近く(=1)であれば、AおよびBの間に付加的な効果が見られ、一方、同指数が1より大きい(>1)場合は相反効果を示す。種々の組み合わせのFIC指数を表1に示す。種々の組み合わせの全てがHSおよびMMの両者に対する相乗効果を有していたが、この効果はMMに対する方がはるかに強かった。これは、おそらく酢酸亜鉛がMMに対してより弱い効果を有したためと推定される(表1)。
【0030】
【0031】
実施例2
6mMのシステインを含有する水性うがい薬が、口腔内で即座に急激なVSC生成をもたらすことが示された。この結果を、口中VSC生成の阻害剤を使用した予備うがいを実施した場合(例えば亜鉛溶液使用)の、システインうがいの結果を観察することによって、試験システムとして利用できる。このシステムが、Kleinbergらの米国特許第5,833,955号(1998)に記載されている。例えば、亜鉛溶液使用後、引続いて1時間毎にシステインでうがいすることによって、阻害剤がどれだけ長く効果を持続するかが判定できる。以下に示すように、0.3%の酢酸亜鉛および0.025%のそれぞれの抗菌剤を使用した場合、クロルヘキシジンおよびセチルピリジニウムクロリドが5時間以上効果を有することを示した。記載された実験計画はおそらく通常より厳しい条件であり、そして、システインを口に注入しない「通常の」条件下では、本結果が示すよりも著しく長く効果が持続することが期待されると思われる。本モデルの制約は、システインでうがいした時に、試験体によって硫化水素だけが生成することである。これは、本試験におけるように、口腔内空気をガスクロマトグラフィーで解析すれば明確に分かる。もしも、しばしば使用されるHalimeterを測定に採用すれば、この制約は明確でなくなる。なぜなら、Halimeterは、硫化水素とメチルメルカプタンを区別できない化学センサによって運転されるからである。従って、本実験は硫化水素のみに対する阻害剤の阻害効果を示す。しかしながら、実施例1(メチルメルカプタンに対しても組み合わせ効果を調べた)の実験と組み合わせると、本実験は妥当なデータを供すると判断される。
【0032】
本実験では、試験体を6mMのシステイン溶液5mlでうがいさせ、そして口腔内空気中のVSCを、口を90秒間閉じたままにした後で調べた。次いで試験体をVSC阻害剤(つまり、酢酸亜鉛および各抗菌剤の組み合わせ)でうがいさせた。1時間後、試験体を再びシステインでうがいさせた。VSC(つまり硫化水素)の元の値からの減少は、全て阻害剤によって引き起こされたものと仮定した。阻害効果の持続性を確定するため、システインによるうがいを1時間毎に5時間続けた。これらの試験の結果を図9および図10のクロマトグラムに示す。図9は、朝の試験体による、システインを使用したうがい後の通常の硫化水素生産で、10millのAUCを示す。0.3%の酢酸亜鉛および0.025%の酢酸クロルヘキシジンの組み合わせでうがいした後、さらに1時間後にシステインでうがいした場合、HS値がわずか32,000(図9a)であった。さらにその1時間後その値は500,000(図9b)、次いで270,000(図9c)、1.7mill(図9d)、そして1.7mill(図9e)となった。このように、本組み合わせにより、口の中でのシステインによる硫化水素の生産が、上記の組み合わせによる1回のうがいの後5時間で80%以上も減少した。
【0033】
0.3%の酢酸亜鉛および0.025%のセチルピリジニウムクロリドを併用して類似の実験を行った。システインでうがいした後の通常の値は11millAUCであった(図10)。本組み合わせでうがいし、1時間後にシステインでうがいした場合、HS値はわずか22,000(図10a)であった。2時間後その値は67,000(図10b)、3時間後に315,000(図10c)、4時間後に275,000(図10d)、そして5時間後に47,000(図10e)となった。
【0034】
酢酸亜鉛および2つの試験された抗菌剤の組み合わせが非常に強くそして長い持続効果を有し、そして、亜鉛との組み合わせにおいてクロルヘキシジンがセチルピリジニウムクロリドよりも良好ではなかったと結論づけられる。このタイプのうがい薬が、通常の条件下で8時間またはそれ以上の時間、口臭を防ぐであろうと結論づけるのがおそらく安全であろう。
【0035】
さらに、本実験モデルにおける個々の薬剤を用いた追加実験から、個々の抗菌剤の抗VSC効果が、組み合わせの効果よりも著しく劣ることも明らかとなった。このように酢酸亜鉛と抗菌剤の組み合わせの相乗効果が、硫化水素のみを含有するvivoモデルにおいても実証された(結果は示されていない)。
【図面の簡単な説明】
【図1】 実施例1における、コントロールのクロマトグラムである。
【図2】 実施例1における、0.3%の酢酸亜鉛を添加した試料上の気相のクロマトグラムである。
【図3】 実施例1における、0.025%の酢酸クロルヘキシジン(CHX)を添加した試料上の気相のクロマトグラムである。
【図4】 実施例1における、0.025%のセチルピリジニウムクロリド(CPC)を添加した試料上の気相のクロマトグラムである。
【図5】 実施例1における、0.025%のベンザルコニウムクロリド(Benzalk)を添加した試料上の気相のクロマトグラムである。
【図6】 実施例1における、0.3%の酢酸亜鉛及び0.025%の酢酸クロルヘキシジン(CHX)を添加した試料上の気相のクロマトグラムである。
【図7】 実施例1における、0.3%酢酸亜鉛及び0.025%のベンザルコニウムクロリド(Benzalk)を添加した試料上の気相のクロマトグラムである。
【図8】 実施例1における、0.3%酢酸亜鉛及び0.025%のセチルピリジニウムクロリド(CPC)を添加した試料上の気相のクロマトグラムである。
【図9】 実施例2における、0.3%酢酸亜鉛及び0.025%酢酸クロルヘキシジン(CHX)でうがいした後の硫化水素生産の減少を示すクロマトグラムである。図9は試験体のシステイン溶液でうがい後の口腔内空気のクロマトグラムであり、次いで図9a〜図9eはVSC阻害剤でうがいさせてから、システインによるうがいを1時間毎に5時間続けたときのクロマトグラムである。図9aはVSC阻害剤によるうがいから1時間後、図9bは2時間後、図9cは3時間後、図9dは4時間後、図9eは5時間後にシステインでうがいした後の口腔内空気のクロマトグラムである。
【図10】 実施例2における、0.3%酢酸亜鉛及び0.025%セチルピリジニウムクロリド(CPC)でうがいした後の硫化水素生産の減少を示すクロマトグラムである。図10は試験体のシステイン溶液でうがい後の口腔内空気のクロマトグラムであり、次いで図10a〜図10eはVSC阻害剤でうがいさせてから、システインによるうがいを1時間毎に5時間続けたときのクロマトグラムである。図10aはVSC阻害剤によるうがいから1時間後、図10bは2時間後、図10cは3時間後、図10dは4時間後、図10eは5時間後にシステインでうがいした後の口腔内空気のクロマトグラムである。
Claims (3)
- 0.01から0.025w/v%の抗菌剤及び0.1から0.3w/v%の酢酸亜鉛を含有する、うがい薬の形態の、酢酸クロルヘキシジン、セチルピリジニウムクロリド及びベンザルコニウムクロリドから成る群から選択される抗菌剤及び酢酸亜鉛を含む口臭を防ぐための口腔用組成物。
- 抗菌剤が酢酸クロルヘキシジンである、請求項1記載の口腔用組成物。
- 抗菌剤がセチルピリジニウムクロリド又はベンザルコニウムクロリドである、請求項1記載の口腔用組成物。
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