JP6804096B2 - 口腔用組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、口腔における微生物感染の予防および／または治療のための、抗微生物剤および適宜に亜鉛化合物の組み合わせを含む口腔用組成物に関する。好ましくは、当該口腔用組成物は洗口液の形態のものである。
特に、本発明は、洗口液における約０．００１重量／体積％から約０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物と組み合わせた、４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物の使用に関する。
本発明は、洗口液におけるクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物並びに亜鉛化合物と組み合わせた、４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物の使用に関するものでもある。
抗微生物剤は、歯垢形成および／または歯肉炎進行の抑制剤として予防歯科で広く使用されてきた。例えば、クロルヘキシジンは市販されており、口腔で認められる広範囲のグラム陽性およびグラム陰性生物に対して有効であることが知られている。それ故に、クロルヘキシジンは各種洗口液の有効成分として欧州で販売されている。
これら洗口液のうちの一つがＣｏｒｓｏｄｙｌ（コーソダイル）（登録商標）洗口液である。Ｃｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）洗口液はＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって製造され、歯肉炎の治療および予防の、そして口腔衛生の維持の補助剤として、歯垢の抑制に適応される。Ｃｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）洗口液の有効成分は、０．２重量／体積％のクロルヘキシジンジグルコン酸塩である。
クロルヘキシジンは、商標名Ｒｉｖａｃｏｌ（リバコール）でも販売されている。Ｒｉｖａｃｏｌ（商標名）クロルヘキシジン洗口液はＰｅｒｒｉｇｏ Ｃｏｍｐａｎｙ ｐｌｃによって販売され、歯垢の抑制に、歯肉炎の治療および予防に、そして口腔衛生維持に適応される。Ｃｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）同様、Ｒｉｖａｃｏｌ（商標名）は０．２重量／体積％のクロルヘキシジンジグルコン酸塩を含む。
しかしながら、そのような高濃度のクロルヘキシジンを含む製品の連続使用または常用は推奨されない。連続使用または常用による副作用には、歯、舌および歯ぐきの着色、味覚の乱れ、舌のしゃく熱感、口内剥離および耳下腺の腫脹などがある。
従って、各種洗口液製品では、比較的低濃度のクロルヘキシジンジグルコン酸塩（すなわち、０．２重量／体積％以下）を含むものがみられる。
例えば、Ｃｏｌｇａｔｅ（コルゲート）（登録商標）ＰｅｒｉｏＧａｒｄ（ペリオガード）（登録商標）洗口液（Ｃｏｌｇａｔｅによって製造）は、０．１２重量／体積％のクロルヘキシジンジグルコン酸塩を含む。しかしながら、この洗口液は、歯および舌の着色、味覚認識の変化、口内剥離および耳下腺の腫脹を生じさせることも知られている。
Ｃｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙ Ｍｏｕｔｈｗａｓｈ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅが製造）は０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンジグルコン酸塩を含み、日常使用に推奨される。Ｃｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙは、上記副作用（例えば、歯の着色）を有することは報告されていないが、歯肉炎などの微生物感染の予防または治療に適応されない。それは、歯垢除去および口腔衛生の維持にのみ推奨される。従って、濃度０．０６重量／体積％では、クロルヘキシジンの抗微生物活性が損なわれると思われる。
ＣＢ１２洗口液（Ｍｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫが製造）は、０．３重量／体積％の酢酸亜鉛と共に、０．０２５重量／体積％のクロルヘキシジン二酢酸塩を含み、口臭の予防および治療に適応される。しかしながら、ＣＢ１２は、微生物感染の予防または治療には適応されていない。
ＣＢ１２などの製剤が、抗細菌剤および亜鉛化合物を含む口臭抑制のための口腔用組成物を記載しているＷＯ００５１５５９（欧州特許１１５６７７７Ｂとして登録）に開示されている。その組成物は、洗口液の形態のものであり、０．００５から０．０５重量／体積％のビス−グアニド類および四級アンモニウム化合物から選択される抗細菌剤、および０．０５から０．５重量／体積％の酢酸亜鉛を含む。
上記から、口腔内の微生物感染の治療または予防のための低濃度（例えば、約０．００１重量／体積％から約０．０６重量／体積％）のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物を含む、有効な口腔用組成物のニーズが満たされていないことがわかる。
抗微生物剤によって予防または治療することができる二つの口内微生物感染は、虫歯および歯周病である。しかしながら、他の微生物感染の予防および治療と同様に、口腔細菌は、一般に使用される抗生物質に対する抵抗性を徐々に獲得することで抗微生物剤の使用に応答してきた（Sweeney 53(4), 567-576(2004)）。
抵抗性細菌の増殖問題に取り組む一つの方法は、新たな種類の抗微生物剤を開発することである。しかしながら、２０００年にリネゾリドが導入されるまで、３７年にもわたり新たな種類の抗生物質で上市されたものはなかった。さらに、新たな種類の抗生物質が開発されたとしても、一時的解決にしかならず、実際に、リネゾリドに対してある種の細菌の抵抗性がすでに報告されている（Lancet 357, 1179(2001)およびLancet 358, 207-208(2001)）。
細菌抵抗性の問題に対するより長期的解決を開発するためには、代替手法が必要であることは明らかである。細菌が抗生物質剤に対する抵抗性を生じる実際のメカニズムについての理解を得ることも必要である。これを行うには、最初に、現在の抗生物質剤が細菌を死滅させるためにどのように作用するのかを考えることが第一に必要である。
公開番号ＷＯ２００００２８０７４の国際出願には、化合物をスクリーニングして臨床的に潜在性の微生物を死滅させる能力を測定する方法が記載されている。この方法を用いて、他の場合では対数期（すなわち、増殖している）細菌に対して優れた生理活性を示すコアモキシクラブ、アジスロマイシン、レボフロキサシン、リネゾリドおよびムピロシンなどの多くの従来の抗微生物剤が、臨床的に潜在性の微生物に対してはほとんどあるいは全く活性を示さないことが認められている。この所見から、臨床的に潜在性の微生物を死滅させるために用いることができる新規な抗微生物剤を開発することが必要となった。
公開番号ＷＯ２００７０５４６９３、ＷＯ２００８１１７０７９およびＷＯ２００８１４２３８４の国際出願には、臨床的に潜在性の微生物に対する生理活性を示す新規な化合物が記載されている。そのような化合物の例には、４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン、４−（３−ベンジルピロリジン−１−イル）−２−メチル−６−フェノキシキノリン、Ｎ−［４−（３−ベンジルピロリジン−１−イル）−２−メチルキノリン−６−イル］ベンズアミドおよびその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物などがある。
公開番号ＷＯ２０１２０１７２１５の国際出願にはさらに、４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、およびクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物の組み合わせが記載されており、臨床的に潜在性の微生物に対するこの組み合わせの相乗的抗細菌活性が報告されている。
しかしながら本発明は、その組成物が４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物を含む場合に、クロルヘキシジンの抗細菌特性が０．０６重量／体積％以下のレベルで維持されるという予想外の所見に基づいたものである。従って、本発明の口腔用組成物は、約０．００１重量／体積％から約０．０６重量／体積％の低濃度のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物であっても微生物感染に対して有効である。
本発明者らは、驚くべきことに、４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物を、口腔用組成物においてクロルヘキシジンまたは製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物並びに亜鉛化合物と組み合わせた場合に、抗細菌活性が認められることを見出した。
この抗細菌活性は有利な点として、低濃度のクロルヘキシジンまたはそれの塩および／または溶媒和物であっても微生物感染を予防または治療することができる洗口液を提供する。低濃度のクロルヘキシジンを含む市販製品（例えば、Ｃｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙ Ｄｅｆｅｎｃｅ ＭｏｕｔｈｗａｓｈおよびＣＢ１２）と比較して、本発明者らは、本発明の組み合わせが、微生物感染に関連する微生物を驚くほど急速に死滅させることを見出した。
従って、本発明の組成物のその驚くべき抗微生物活性は、微生物感染を効果的に予防または治療する高濃度のクロルヘキシジンに関連する上記の問題を生じることなく、改善された洗口液製剤をもたらす機会を提供するものである。
本発明の各実施形態において、組み合わせ薬剤の抗細菌活性は、好ましくは、相乗的、すなわち指定の用量レベルでの各薬剤の予想される相加的効果より高いものである。
抗微生物薬における相乗作用は、「相乗作用」が相加作用より高い効果であるという一般に受け入れられている意見に従う多くの方法で測定される。相乗作用が認められたか否かを評価する方法の一つは、「チェッカーボード」技術を用いるものである。これは、部分阻害濃度指数（fractional inhibitory concentration index）（ＦＩＣＩ）と称される値を発生させる広く受け入れられた方法である。Orhan et al J. Clin. Microbiol. 2005, 43(1):140には、１４０から１４１頁にかけての段落にチェッカーボード方法および分析が記載されており、ＦＩＣＩ値が、単独でおよび混合物での各個々の成分のＭＩＣ（最小阻害濃度）レベルの合計の比であると説明している。その組み合わせは、ΣＦＩＣが＜０．５である場合に相乗的であり、ΣＦＩＣが＞０．５から＜２である場合に中立であり、ΣＦＩＣが＞２である場合に拮抗的であると考えられる。
相乗効果の有無を確認するために受け入れられているの別の検査は、時間−殺菌法（time-kill methods）を用いるものである。これは、経時的な細菌の対数的増殖または静止的増殖に対する効果を評価する場合に、薬剤組み合わせの動的効果を、各薬剤単独と比較する方法である。やはり、もたらされ得る結果は、相乗効果、相加効果または拮抗効果に関するものである。
一実施形態において、本発明は、４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、並びにクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物を含む口腔用組成物であって、当該組成物が洗口液の形態であり、約０．００１重量／体積％から約０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物を含む組成物を提供する。
さらに別の実施形態において、本発明は、４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、クロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、並びに亜鉛化合物を含む口腔用組成物であって、当該組成物が洗口液の形態である組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、微生物感染の予防および／または治療に使用するための本明細書で定義された口腔用組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、微生物感染に関連する臨床的に潜在性の微生物を死滅させるために使用するための、本明細書で定義された口腔用組成物を提供する。好ましくは、口腔の微生物感染である。
さらに別の実施形態において、本発明は、微生物感染の予防および／または治療のための、特にそのような感染に関連する増殖性、非増殖性および／または臨床的に潜在性の微生物を死滅させるための医薬製造における、約０．００１重量／体積％から約０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物と組み合わせた、４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物の使用を提供する。
さらに別の実施形態において、本発明は、微生物感染の予防および／または治療のための、特にそのような感染に関連する増殖性、非増殖性および／または臨床的に潜在性の微生物を死滅させるための、約０．００１重量／体積％から約０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物と組み合わせた、４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物の使用を提供する。
さらに別の実施形態において、本発明は、微生物感染の予防および／または治療のための、特にはそのような感染に関連する増殖性、非増殖性および／または臨床的に潜在性の微生物を死滅させるための医薬製造における、クロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物並びに亜鉛化合物と組み合わせた、４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物の使用を提供する。
さらに別の実施形態において、本発明は、微生物感染の予防および／または治療のための、特にそのような感染に関連する増殖性、非増殖性および／または臨床的に潜在性の微生物を死滅させるための、クロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物並びに亜鉛化合物と組み合わせた、４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物の使用を提供する。
本発明はさらに、ヒトなどの哺乳動物に、本明細書で定義された口腔用組成物を投与することを含む、微生物感染を予防または治療する、特にはそのような感染に関連する増殖性、非増殖性および／または臨床的に潜在性の微生物を死滅させる方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、約０．００１重量／体積％から約０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物と組み合わせた、４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物の洗口液としての使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、クロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物並びに亜鉛化合物と組み合わせた、４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物の洗口液としての使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、０．０６重量／体積％クロルヘキシジンを含む洗口液（例えば、Ｃｏｒｓｏｄｙｌ（商標名）Ｄａｉｌｙ Ｍｏｕｔｈｗａｓｈ）に匹敵する抗微生物活性を示す、０．０２５重量／体積％以下のクロルヘキシジンを含む洗口液組成物を提供する。この実施形態における洗口液組成物は、より低量のクロルヘキシジンで０．０６重量／体積％に相当する予防および／または治療活性を有する。当該組成物は、０．０２５重量／体積％以下のクロルヘキシジンおよびＨＴ６１（４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、誘導体、エナンチオマーもしくはそれらの混合物）を含み、組成物が界面活性剤を含まない場合、０．０６重量／体積％のクロルヘキシジン（Ｃｏｒｓｏｄｙｌ（商標名）Ｄａｉｌｙ Ｍｏｕｔｈｗａｓｈ）に相当する抗微生物活性を提供する。
製剤（１）の希釈液についての時間−殺菌曲線 製剤（２）の希釈液についての時間−殺菌曲線 製剤（３）の希釈液についての時間−殺菌曲線 クロルヘキシジン製剤ＣＨＸ０．０６％、ＣＨＸ０．０４％、ＣＨＸ０．０３％およびＣＨＸ０．０１５％についての時間−殺菌曲線 製剤Ｆ０１６Ａ、Ｆ０１６Ｂ、Ｆ０１６ＣおよびＦ０１６Ｄについての時間−殺菌曲線 Ｃｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙ Ｄｅｆｅｎｃｅ Ｍｏｕｔｈｗａｓｈ ０．０６％と、０．０１重量／体積％のＨＴ６１ ＨＣｌのみを含む製剤についての、時間−殺菌曲線 ２倍、４倍、８倍および１６倍希釈でのＦ０２１Ｅ製剤についての時間−殺菌曲線 ２倍、４倍、８倍および１６倍希釈でのＦ０２１Ｆ製剤についての時間−殺菌曲線 ２倍、４倍、８倍および１６倍希釈でのＦ０２１Ｉ製剤についての時間−殺菌曲線 ２倍、４倍、８倍および１６倍希釈でのＦ０２１Ｊ製剤についての時間−殺菌曲線 ２倍、４倍、８倍および１６倍希釈でのＦ０２１Ｋ製剤についての時間−殺菌曲線 ２倍、４倍、８倍および１６倍希釈でのＦ０２１Ｌ製剤についての時間−殺菌曲線 ２倍、４倍、８倍および１６倍希釈でのＦ０２１Ｍ製剤についての時間−殺菌曲線 ２倍、４倍、８倍および１６倍希釈でのＦ０２１Ｎ製剤についての時間−殺菌曲線 Ｆ０２１Ｆ製剤と、０．０５重量／体積％のクロルヘキシジン濃度まで希釈したＣｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙについての、時間−殺菌曲線 Ｆ０２１Ｉ製剤と、０．０４重量／体積％のクロルヘキシジン濃度まで希釈したＣｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙについての、時間−殺菌曲線 Ｆ０２１Ｊ製剤と、０．０３重量／体積％のクロルヘキシジン濃度まで希釈したＣｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙについての、時間−殺菌曲線 Ｆ０２１Ｋ製剤と、０．０２重量／体積％のクロルヘキシジン濃度まで希釈したＣｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙについての、時間−殺菌曲線 Ｆ０２１Ｌ製剤と、０．０１重量／体積％のクロルヘキシジン濃度まで希釈したＣｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙについての、時間−殺菌曲線 Ｆ０２１Ｌ製剤と、ＣＢ１２についての、時間−殺菌曲線 対数期Ｓ．オーレウス（S. aureus）に対する各試験製剤についての時間−殺菌曲線 各被験者の呼気中のＨ２Ｓについての選択イオン流通管質量分析（ＳＩＦＴ−ＭＳ）結果 各被験者の呼気中の揮発性硫黄化合物（ＶＳＣ）についての選択イオン流通管質量分析（ＳＩＦＴ−ＭＳ）結果 各被験者の呼気中の揮発性有機化合物（ＶＯＣ）についての選択イオン流通管質量分析（ＳＩＦＴ−ＭＳ）結果
本発明の目的は、クロルヘキシジンに関連した、歯の着色、汚れおよび苦味などの副作用が低減された洗口液組成物を提供することにある。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」および「と組み合わせた」という用語は、４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、クロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、および／または亜鉛化合物の、別個および順次の両方の投与を指す。
薬剤を順次投与する場合、４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、またはクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、または亜鉛化合物（存在する場合）のいずれかを最初に投与することができる。投与が同時である場合、それら薬剤は、同一医薬組成物または異なる医薬組成物で投与することができる。補助療法、すなわち一方の薬剤を主治療として用い、他方の薬剤をその主治療を補助するために使用する療法も、本発明の実施形態である。
本発明のさらなる実施形態によれば、微生物感染の予防および／または治療での同時、別個または順次使用のための組み合わせ薬剤としての、４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物並びに約０．００１重量／体積％から約０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物を含む製品が提供される。
微生物感染の予防および／または治療での同時、別個または順次使用のための組み合わせ薬剤としての、４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、クロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、並びに亜鉛化合物を含む製品も提供される。
４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたは製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、並びに約０．００１重量／体積％から約０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、並びに製薬上許容し得る補助剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物も提供される。あるいは、４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、クロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、亜鉛化合物、並びに製薬上許容し得る補助剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。
そのような医薬組成物は、微生物感染の予防および／または治療に、特には微生物感染に関連する増殖性、非増殖性および／または臨床的に潜在性の微生物を死滅させるための使用に、用いることができる。
本発明の口腔用組成物は、微生物感染を予防および／または治療するのに用いることができる。特に、それらは、微生物感染に関連する増殖性、非増殖性および／または臨床的に潜在性の微生物を死滅させるのに用いることができる。従って、本明細書において、微生物感染の治療に言及する場合、それは、そのような感染に関連する増殖性、非増殖性および／または臨床的に潜在性の微生物を死滅させることを含むものである。
本明細書で使用される場合、「死滅させる」とは、代謝活性欠如によって評価される生存度喪失を意味する。
本明細書で使用される場合、「臨床的に潜伏性の微生物」とは、代謝的に活性であるが感染症発現の閾値以下の成長速度を有する微生物を意味する。感染症発現の閾値はそれ以下では宿主における感染症の症状がない成長速度閾値を指す。
臨床的に潜伏性の微生物の代謝活性は、当業者には公知のいくつかの方法によって測定することができ、例えば微生物におけるｍＲＮＡレベルを測定することで、または微生物のウリジン取り込み速度を測定することで行う。この点において、対数増殖条件下（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）の微生物と比較して、臨床的に潜伏性の微生物は、低いがなおも有意な、
（Ｉ）ｍＲＮＡレベル（例：ｍＲＮＡのレベルの０．０００１から５０％、例えば１から３０％、５から２５％または１０から２０％）；および／または
（II）ウリジン（例えば［３Ｈ］ウリジン）取り込みレベル（例：［３Ｈ］ウリジン取り込みのレベルの０．０００５から５０％、例えば１から４０％、１５から３５％または２０から３０％）
を有する。
臨床的に潜伏性の微生物は代表的には、多くの識別可能な特徴を有する。例えば、それは生存しているが培養不能である場合がある。すなわち、その微生物は通常は標準的な培養技術によって検出できないが、液体希釈カウンティング、顕微鏡観察またはポリメラーゼ連鎖反応などの分子技術などの技術によって検出可能かつ定量可能である。さらに、臨床的に潜伏性の微生物は、表現型的に耐性であることから、従来の抗微生物剤の静菌効果に対して感受性（対数期において）である（すなわち、従来の抗微生物剤の最小阻害濃度（ＭＩＣ）が実質的に変わらない微生物）が、薬剤誘発の死滅に対する感受性が大きく低下している（例えば、いずれか所定の従来の抗微生物剤で、最小殺菌剤濃度（例えば最小殺細菌剤濃度、ＭＢＣ）のＭＩＣに対する比率が１０以上である微生物）。
本明細書で使用される場合、「微生物」という用語は、真菌および細菌を意味する。本明細書において「微生物の」、「抗微生物剤」または「抗微生物的に」と言う場合、それは前記に従って解釈されるものである。例えば「微生物の」という用語は「真菌の」または「細菌の」を意味し、「微生物感染」は真菌感染または細菌感染を意味する。
本明細書で使用される場合、「細菌」（および「微生物感染」などのそれの派生語）という用語は、下記の分類および特定の種類の生物（または生物による感染）についての言及を含むが、それに限定されるものではない。
グラム陽性球菌、例えば、ブドウ球菌（例えば、スタフィロコッカス・オーレウス（Staph. aureus）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staph. epidermidis）、スタフィロコッカス・サプロフィティクス（Staph. Saprophyticus）、スタフィロコッカス・アウリクラリス（Staph. auricularis）、スタフィロコッカス・カピティス・カピティス（Staph. capitis capitis）、スタフィロコッカス・カピティス・ウレオリティクス（Staph. c. ureolyticus）、スタフィロコッカス・カプラエ（Staph. caprae）、スタフィロコッカス・コーニ・コーニ（Staph. cohnii cohnii）、スタフィロコッカス・コーニ・ウレアリティクス（Staph. c. urealyticus）、スタフィロコッカス・エクオラム（Staph. equorum）、スタフィロコッカス・ガリナルム（Staph. gallinarum）、スタフィロコッカス・ヘモリティクス（Staph. haemolyticus）、スタフィロコッカス・ホミニス・ホミニス（Staph. hominis hominis）、スタフィロコッカス・ホミニス・ノボビオセプティシウス（Staph. h. novobiosepticius）、スタフィロコッカス・ヒクス（Staph. hyicus）、スタフィロコッカス・インターメディウス（Staph. intermedius）、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス（Staph. lugdunensis）、スタフィロコッカス・パステウリ（Staph. pasteuri）、スタフィロコッカス・サッカロリティクス（Staph. saccharolyticus）、スタフィロコッカス・シュレイフェリ・シュレイフェリ（Staph. schleiferi schleiferi）、スタフィロコッカス・シュレイフェリ・コアグランス（Staph. s. coagulans）、スタフィロコッカス・スシウリ（Staph. sciuri）、スタフィロコッカス・シムランス（Staph. simulans）、スタフィロコッカス・ワルネリ（Staph. warneri）およびスタフィロコッカス・キシロサス（Staph. xylosus）、
連鎖球菌（Streptococci）（例えば、β−溶血性化膿性連鎖球菌（ストレプトコッカス・アガラクチア（Strept. agalactiae）、ストレプトコッカス・カニス（Strept. canis）、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・ジスガラクチア（Strept. dysgalactiae dysgalactiae）、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・エキシミリス（Strept. dysgalactiae equisimilis）、ストレプトコッカス・エキ・エキ（Strept. equi equi）、ストレプトコッカス・エキ・ズーエピデミクス（Strept. equi zooepidemicus）、ストレプトコッカス・イニアエ（Strept. iniae）、ストレプトコッカス・ポルシヌス（Strept. porcinus）およびストレプトコッカス・ピオジェネス（Strept. pyogenes）など）、微好気性化膿性連鎖球菌（ストレプトコッカス・「ミレリ」、例えば、ストレプトコッカス・アンギノサス（Strept. anginosus）、ストレプトコッカス・コンステラタス・コンステラタス（Strept. constellatus constellatus）、ストレプトコッカス・コンステラタス・ファリンギディス（Strept. constellatus pharyngidis）およびストレプトコッカス・インターメディウス（Strept. intermedius））、「ミティス」（α−溶血性ストレプトコッカス・「ビリダンス」、例えば、ストレプトコッカス・ミティス（Strept. mitis）、ストレプトコッカス・オラリス（Strept. oralis）、ストレプトコッカス・サンギニス（Strept. sanguinis）、ストレプトコッカス・クリスタタス（Strept. cristatus）、ストレプトコッカス・ゴルドニ（Strept. gordonii）およびストレプトコッカス・パラサンギニス（Strept. parasanguinis））、「サリバリウス」（非溶血性、例えば、ストレプトコッカス・サリバリウス（Strept. salivarius）およびストレプトコッカス・ベスチブラリス（Strept. vestibularis））および「ミュータンス」（歯表面の連鎖球菌、例えば、ストレプトコッカス・クリセチ（Strept. criceti）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Strept. mutans）、ストレプトコッカス・ラッチ（Strept. ratti）およびストレプトコッカス・ソブリヌス（Strept. sobrinus））群の口腔内連鎖球菌、ストレプトコッカス・アシドミニマス（Strept. acidominimus）、ストレプトコッカス・ボビス（Strept. bovis）、ストレプトコッカス・ファカリス（Strept. faecalis）、ストレプトコッカス・エキナス（Strept. equinus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Strept. pneumoniae）およびストレプトコッカス・スイス（Strept. suis）、または別途Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｐ、ＵもしくはＶ群連鎖球菌として分類される連鎖球菌）；
以下のような他のグラム陽性菌：
乳酸菌；小球菌；ロチア・デントカリオサ（Rothia dentocariosa）；ペプトコッカス（Peptococcus）属（例えば、ペプトコッカス・ニガー（Peptococcus niger））；ペプトストレプトコッカス（Peptostreptococcus）属；アラクニア・プロピオニカ（Arachnia propionica）（プロピオニバクテリウム・プロピオニクス（Propionibacterium propionicus））；ソロバクテリウム・ムーレイ（Solobacterium moorei）；およびコリネバクテリウム。
グラム陰性球菌、主としてグラム陰性嫌気性菌。そのようなグラム陰性球菌には、次のものなどがある。
腸内細菌科、例えば、大腸菌（Escherichia coli）、エンテロバクター属（例えば、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae））；腸球菌（例えば、エンテロコッカス・ファカリス（Enterococcus faecalis）およびエンテロコッカス・ファシウム（Enterococcus faecium））；真正細菌；シュードモナス属（例えば、シュードモナス・エルギノーサ（Ps. aeruginosa）、シュードモナス・マルトフィリア（Ps. maltophilia）（ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia））、シュードモナス・アルカリジェネス（Ps. alcaligenes）、シュードモナス・クロロラフィス（Ps. chlororaphis）、シュードモナス・フルオレセンス（Ps. fluorescens）、シュードモナス・ルテオラ（Ps. luteola）、シュードモナス・メンドシナ（Ps. mendocina）、シュードモナス・モンテイリ（Ps. monteilii）、シュードモナス・オリジハビタンス（Ps. oryzihabitans）、シュードモナス・ペルトシノゲナ（Ps. pertocinogena）、シュードモナス・シューダルカリジェネス（Ps. pseudalcaligenes）、シュードモナス・プチダ（Ps. putida）およびシュードモナス・スツゼリ（Ps. stutzeri））；
ヘモフィルス・パラインフルエンザエ（Haemophilus parainfuenzae）およびヘモフィルス・パラフロフィルス（Haemophilus paraphrophilus）；レプトトリキア・ブッカリス（Leptotrichia buccalis）；マイコプラズマ；
バクテロイデス属（例えば、バクテロイデス・フラギリス（Bacteroides fragilis）；バクテロイデス・ジンジバリス（Bacteroides gingivalis）；バクテロイデス・インテルメディウス（Bacteroides intermedius）、バクテロイデス・メラニノゲニクス（Bacteroides melaninogenicus）；およびバクテロイデス・ロエシェイイ（Bacteroides loescheii））；
アグレガチバクター・アクチノミセテムコミタンス（Aggregatibacter actinomycetemcomitans）；ブフネラ・アフィディコラ（Buchnera aphidicola）；
カンピロバクター属（例えば、カンピロバクター・コリ（Campylobacter coli）；カンピロバクター・スプトルム（Campylobacter sputorum）；およびカンピロバクター・ウプサリエンシス（Campylobacter upsaliensis））；エイケネラ・コローデンス（Eikenella corrodens）；
アクチノバチルス属（例えば、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス（Actinobacillus actinomycetemcomitans）、アクチノバチルス・ホミニス（Actinobacillus hominis）およびアクチノバチルス・リグニエレシ（Actinobacillus lignieresii））；
アクチノミセス属（例えば、アクチノミセス・イスラエリ（Actinomyces israelii）、アクチノミセス・ビスコーサス（Actinomyces viscosus）、およびアクチノミセス・ネスランディ（Actinomyces naeslundii））；
トレポネーマ属（トレポネーマ・レフリンゲンス（Treponema refringens）；トレポネーマ・デンチコラ（Treponema denticola））；
タンネレラ・フォルシチア（Tannerella forsythia）；
ベイロネラ属（Veillonella）；
センチペーダ・ペリオドンティイ（Centipeda periodontii）；
フラボバクテリア科、例えば、カプノサイトファガ属（例えば、カプノサイトファガ・カニモルサス（Capnocytophaga canimorsus）、カプノサイトファガ・シノデグミ（Capnocytophaga cynodegmi）、カプノサイトファガ・ジンジバリス（Capnocytophaga gingivalis）、カプノサイトファガ・グラヌロサ（Capnocytophaga granulosa）、カプノサイトファガ・ヘモリティカ（Capnocytophaga haemolytica）、カプノサイトファガ・オクラセア（Capnocytophaga ochracea）およびカプノサイトファガ・スプチゲナ（Capnocytophaga sputigena））；
ポルフィロモナス属（例えば、ポルフィロモナス・アサカロリティカ（Porphyromonas asaccharolytica）、ポルフィロモナス・カンジンジバリス（Porphyromonas cangingivalis）、ポルフィロモナス・カノリス（Porphyromonas canoris）、ポルフィロモナス・カンサルシ（Porphyromonas cansulci）、ポルフィロモナス・カトニエ（Porphyromonas catoniae）、ポルフィロモナス・サーカムデンタリア（Porphyromonas circumdentaria）、ポルフィロモナス・クレビオリカニス（Porphyromonas crevioricanis）、ポルフィロモナス・エンドドンタリス（Porphyromonas endodontalis）、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）、ポルフィロモナス・ギンギビカニス（Porphyromonas gingivicanis）、ポルフィロモナス・レビ（Porphyromonas levii）およびポルフィロモナス・マカカエ（Porphyromonas macacae））；
フソバクテリウム属（例えば、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ヌクレアタム（F. nucleatum nucleatum）、フソバクテリウム・ヌクレアタム・フシフォルム（F. nucleatum fusiforme）、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ポリモルファム（F. nucleatum polymorphum）、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ビンセンチ（F. nucleatum vincentii）、フソバクテリウム・ペリオドンチカム（F. periodonticum）；
ビブリオ・スプトルム（Vibrio sputorum）；
プレボテラ属（例えば、プレボテラ・メラニノゲニカ（Prevotella melaninogenica）およびプレボテラ・インターメディア（Prevotella intermedia））；
ウォリネラ・スクシノゲネス（Wolinella succinogenes）；および
ゲメラ属（例えば、ゲメラ・ベルゲリ（Gemella bergeri）、ゲメラ・ヘモリサンス（Gemella haemolysans)、ゲメラ・モルビロラム（Gemella morbillorum）およびゲメラ・サンギニス（Gemella sanguinis））。
本明細書で使用される場合、「真菌」（および「真菌感染」などのそれの派生語）という用語は、下記の分類および特定の種類の生物（または生物による感染）への言及を含むが、これらに限定されるものではない。
カンジダ（例えば、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ・グラブラータ（Candida glabrata）、カンジダ・グイリエルモンジイ（Candida guilliermondii）、カンジダ・クルセイ（Candida krusei）、カンジダ・パラプシローシス（Candida parapsilosis）、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）およびカンジダ・ペリクロサ（Candida pelliculosa））；および
トルロプシス・グラブラタ（Torulopsis glabrata）。
本発明の口腔用組成物を用いて治療可能な特定の細菌には、
ブドウ球菌、例えばスタフィロコッカス・オーレウス（Staph. aureus）（メチシリン感受性（すなわち、ＭＳＳＡ）もしくはメチシリン耐性（すなわち、ＭＲＳＡ））およびスタフィロコッカス・エピデルミディス（Staph. epidermidis）；バクテロイデス属、例えばバクテロイデス・ロエシェイイ（Bacteroides loescheii）；センチペーダ・ペリオドンティイ（Centipeda periodontii）；エイケネラ・コローデンス（Eikenella corrodens）；腸内細菌科；フソバクテリウム・ヌクレアタム・ヌクレアタム（F. nucleatum nucleatum）；フソバクテリウム・ヌクレアタム・ポリモルファム（F. nucleatum polymorphum）；フソバクテリウム・ヌクレアタム・ビンセンチ（F. nucleatum vincentii）；フソバクテリウム・ペリオドンチカム（F. periodonticum）；ポルフィロモナス・エンドドンタリス（Porphyromonas endodontalis）；ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）；プレボテラ・メラニノゲニカ（Prevotella melaninogenica）；プレボテラ・インターメディア（Prevotella intermedia）；ソロバクテリウム・ムーレイ（Solobacterium moorei）；タンネレラ・フォルシチア（Tannerella forsythia）；およびトレポネーマ・デンチコラ（Treponema denticola）などがある。
好ましくは、細菌はブドウ球菌である。より好ましくは、細菌はスタフィロコッシ・オーレウス（Staphylococci aureus）である。
本発明の口腔用組成物を用いて治療可能な特定の真菌には、カンジダ、例えばカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）などがある。
本発明の組み合わせを用いて予防および／または治療可能な特定の状態には、膿瘍、放線菌症、歯ぐきの出血、歯石、虫歯、歯肉炎、歯科手術後の感染、口部における感染、口臭、歯周病、歯垢、全身感染、扁桃炎、または上記細菌のいずれかによるもしくはそれによって引き起こされる感染などがある。例えば、スタフィロコッカス・オーレウス（Staph. aureus）による感染症である。
本明細書における「治療」への言及は、確立された疾患または症状の、予防および治療に拡大される。
概して、１日１回、２回または３回、少なくとも３０秒間、洗口液として口腔用組成物を用いることが推奨される。好ましくは、当該口腔用組成物は１日１回、少なくとも３０秒間洗口液として用いられる。
本明細書で使用される場合、「その製薬上許容し得る塩および溶媒和物」という用語は、
（ａ）製薬上許容し得る塩；および／または
（ｂ）溶媒和物（水和物など）
を意味する。
好適な酸付加塩には、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオル酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩またはテレフタル酸塩）、ハライド塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩またはヨウ化物塩）、スルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル−、ブロモ−もしくはクロロ−ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−もしくは２−ナフタレン−スルホン酸塩または１，５−ナフタレンジスルホン酸塩）または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩または硝酸塩などがある。
疑いが生じるのを回避するため、本明細書における４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはＨＴ６１への言及は、下記の化学構造を有する化合物を意味する。
４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはそれの製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物は、例えば公開番号ＷＯ２００７０５４６９３およびＷＯ２００８０５６１５１の国際出願に開示された方法に従うことで、当業界で公知の方法によって調製することができる。
４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンの製薬上許容し得る塩の好ましいものには、塩酸塩およびメシル酸塩などがある。
クロルヘキシジンは、下記化学式を有するＮ，Ｎ''''１，６−ヘキサンジイルビス［Ｎ’−（４−クロロフェニル）（イミドジカルボニミディックジアミド）］とも称されるカチオン性ポリビグアニドである。
クロルヘキシジンおよびその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物は、例えばＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄから市販されている。クロルヘキシジンの製薬上許容し得る塩の好ましいものには、塩酸塩、二塩酸塩、二酢酸塩、酢酸塩、二グルコン酸塩およびグルコン酸塩などがある。特に好ましい塩は、二酢酸塩および二グルコン酸塩、特別にはクロルヘキシジンジグルコン酸塩である。
本発明の口腔用組成物は、亜鉛化合物を含むことができる。その亜鉛化合物は、好ましくは酢酸亜鉛などの亜鉛塩である。
本発明の口腔用組成物は好ましくは、洗口液の形態のものである。従って、その組成物は、経口に許容される担体または希釈剤を含むこともできる。その担体または希釈剤は、水または水系アルコール（例えば、エタノール水溶液）などの、口腔衛生用組成物に代表的に用いられる物質とすることができる。
一実施形態において、本発明の口腔用組成物はアルコールを全く含まない。すなわち、洗口液はアルコールを含まない。
一実施形態において、本発明の口腔用組成物は、４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物並びにクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、並びに適宜に亜鉛化合物を含む水溶液である。
本発明の口腔用組成物は、口腔衛生用組成物に代表的に使用される１以上の追加成分を含むこともできる。そのような追加成分は当業者には公知であり、本明細書に開示された口腔用組成物の他の成分と適合するように選択されるであろう。
追加成分の例には、口腔衛生用組成物に従来使用されている他の有効成分、例えばベンジダミン、ベタメタゾン、塩化セチルピリジニウム、ヘキセチジン、安息香酸、リニメント剤、過ホウ素酸ナトリウム、サリチル酸メチル、トリクロサン、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、過酸化水素、臭化ドミフェン、サンギナリン、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、テトラサイクリン、トラネキサム酸およびフッ化物などがある。
好ましくは、本発明の組成物は、アルカリ金属またはアミンのフッ化物塩などのフッ化物、例えばフッ化ナトリウム、を含む。
本発明の口腔用組成物は、エッセンシャルオイル、増粘剤、緩衝剤、着色剤、香味剤、甘味剤および保存剤からなる群から選択される１以上の追加成分を含むこともできる。好適なエッセンシャルオイル、増粘剤、緩衝剤、着色剤、香味剤、甘味剤および保存剤は、当業者には公知であると考えられる。
例えば、エッセンシャルオイルには、フェノール、チモール、オイゲノール、オイカリプトールおよび／またはメントールなどがあり得る。増粘剤には、セルロースガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン／グリセリン、ココイルメチルタウリンナトリウム、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、プロピレングリコールアルギネート、ピロリン酸カリウム／ピロリン酸ナトリウム、二酸化チタンおよび／またはコカミドプロピルベタインなどがあり得る。緩衝剤には、クエン酸ナトリウム、安息香酸、重炭酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、リン酸緩衝生理食塩水、トリポリリン酸ナトリウムおよび／またはクエン酸などがあり得る。着色剤には、ＣＩ７４１６０、ＣＩ１５９８５、ＣＩ１８９６５、ＣＩ１８９６５、ＣＩ４２０５１、ＣＩ４２０５３、ＣＩ４２０９０、ＣＩ７３３６０、ＣＩ７７８９１、ＣＩ１９１４０および／またはＣＩ１７２００（ＣＩは色指数を表す。）などがあり得る。香味剤には、芳香化合物、オイカリプトール、プロピルパラベン、ペパーミント、メントール、サリチル酸メチル、アネトール、ビリディス・ミント（viridis mint）、リモネン、桂皮アルデヒドおよび／またはオイゲノールなどがあり得る。甘味剤には、アセスルファムカリウム、ステビア抽出物、ネオテーム、アスパルテーム、サッカリン、ソルビトール、スクラロース、サッカリンナトリウムおよび／またはキシリトールなどがあり得る。保存剤には、安息香酸ナトリウム、メチルイソチアゾリノン、メチルパラベン、安息香酸、ベンジルアルコール、クエン酸、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、リン酸ナトリウムおよび／またはトリクロサンなどがあり得る。
いくつかの追加成分が複数のカテゴリーに入っていることが分かり、例えばメントールはエッセンシャルオイルおよび香味剤である。しかしながら、当業者であれば、例えばメントールがエッセンシャル、香味剤またはその両方として含まれるか否かに拘わらず、洗口液としての使用に好適な口腔用組成物を調製する方法はわかるものと考えられる。
本発明の洗口液組成物は、溶媒、共溶媒、増粘剤、保存剤、甘味剤、香味剤、着色剤またはそれらの混合物などの製薬上許容し得る賦形剤を含むこともできる。溶媒／共溶媒／増粘剤は、水、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、アルコール、液体グルコースまたはそれらの組み合わせから選択することができる。甘味剤は、スクラロース、ネオテーム、アスパルテーム、アセスルファム、カリウムおよびそれらの組み合わせから選択することができる。保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、没食子酸プロピル、ベンジルアルコール、ＢＫＣおよびそれらの組み合わせから選択することができる。
本発明の口腔用組成物は、界面活性剤を含むこともできる。好適な界面活性剤は当業者に公知であると考えられ、本明細書に開示された口腔用組成物の他の成分と適合するように選択されるであろう。
界面活性剤には、硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ−１２、ＰＥＧ−１８０、ＰＥＧ−６およびＰＥＧ−３２）、ポリエチレングリコール／硬化ヒマシ油（例えば、ＰＥＧ−４０またはＰＥＧ−６０）、ポロキサマー４０７、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエトキシル化ソルビトールエステル（例えば、Ｃｒｏｄａによって商品名Ｔｗｅｅｎ（登録商標）で販売されている製品）、エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドの重縮合体（ＢＡＳＦによって商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）で販売されているものなどのポロキサマー類）、プロピレングリコールの縮合体、ポリエトキシル化硬化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（クレモフォール）（登録商標）ＲＨ４０などのＢＡＳＦによって販売されているものなどのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））およびソルビタン脂肪酸エステルなどがあり得る。
ここで記載される種類の口腔用組成物には界面活性剤が使われるのが普通であるが、高い水溶性を有する香味剤を用いる場合には界面活性が常に必要であるとは限らず、界面活性剤を省略することが可能であることが認められている。界面活性剤の存在は組成物の所望の抗細菌効果の打ち消しに関連することから、これは重要な知見である。
驚くべきことに、界面活性剤の存在下で、ＨＴ６１の抗微生物活性が大きく低下することが認められた。また驚くべきことに、クロルヘキシジンおよびＨＴ６１を含む製剤に界面活性剤を加えることで相乗効果が低下することが認められた。洗口液組成物を界面活性剤を用いて調製した場合と用いずに調製した場合とで、同様の結果が得られた。界面活性剤を用いない製剤は、界面活性剤を含む製剤と比較して良好な抗微生物活性を示した。
従って、一実施形態において、組成物は界面活性剤を含まない。例えば、一実施形態において、当該組成物は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０などのポリエトキシル化硬化ヒマシ油を含まない。好ましくは、組成物が界面活性剤を含まない場合、高い水溶性を有する香味剤を組成物に含める。例えば、香味剤は、２０℃で約１．９ｇ／１００ｍＬの水溶性を有することができる。
本発明の口腔用組成物は、経口に許容されるｐＨ、代表的には約ｐＨ４から１０、例えば５から８の範囲のｐＨを有する。
当該口腔用組成物は簡便には、単位剤形で提供することができ、例えば“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Lippincott Williams and Wilkins, 21st Edition, （2005）に記載のような、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。好適な方法は、１以上の追加成分を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階を含む。一般に、組成物は、液体担体と有効成分を均一かつ十分に混和し、次にその製造物を必要に応じて所望の組成物に製剤することで調製される。例えば、当該口腔用組成物は、簡便な順序で適切な相対量で成分を混和し、その後および必要に応じて、ｐＨを調節して上記範囲内の最終値となるようにすることで調製することができる。
追加成分とともに製剤する場合、有効成分（４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、クロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物並びに適宜に亜鉛化合物）は、口腔用組成物全体の０．１から９９．５重量／体積％（例えば、０．５から９５％）；簡便には口腔用組成物全体の０．０１から５０％、好ましくは０．０１から１％、より好ましくは０．０１から０．５重量／体積％の濃度で存在することができる。
一実施形態において、クロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物は、口腔用組成物中に、口腔用組成物の約０．００１から約０．０６重量／体積％、より好ましくは約０．００１から約０．０５重量／体積％、特に好ましくは約０．０１から約０．０５重量／体積％、例えば０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０１５、０．０２、０．０２５、０．０３、０．０４、０．０５または０．０６重量／体積％で含まれる。
クロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物の重量／体積パーセント（重量／体積％）は、口腔用組成物中のクロルヘキシジンまたはクロルヘキシジン塩自体の重量に基づいて計算される。例えば、「０．０６重量／体積％クロルヘキシジンジグルコン酸塩」は、塩の重量および組成物全体の体積に基づいて口腔用組成物中に０．０６％のクロルヘキシジンジグルコン酸塩があることを意味する。
４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物についての好適な濃度は、口腔用組成物の約０．００１から約０．５重量／体積％、好ましくは約０．００５から約０．０５重量／体積％、より好ましくは約０．００５から約０．０３重量／体積％、例えば０．００１、０．００２、０．００２５、０．００３、０．００５、０．０７５、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４または０．０５重量／体積％である。
一実施形態において、当該口腔用組成物は、約０．００１重量／体積％から約０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、並びに約０．００５から約０．０３重量／体積％の４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物を含む。好ましくは、当該口腔用組成物は、口腔用組成物の約０．００１から約０．０６重量／体積％、より好ましくは約０．０１から０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物を含む。
一実施形態において、当該口腔用組成物は、約０．０２重量／体積％の４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物と組み合わせて、約０．０５重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物を含む。
別の実施形態において、当該口腔用組成物は、約０．０１重量／体積％の４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物と組み合わせて、約０．０１重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物を含む。
さらなる実施形態において、当該口腔用組成物は、約０．０１重量／体積％の４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物と組み合わせて、約０．０３重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物を含む。
本発明の口腔用組成物に含まれる場合の亜鉛化合物の好適な濃度は、口腔用組成物の約０．０１から０．５重量／体積％、好ましくは約０．０１から０．３重量／体積％、より好ましくは約０．０７から０．３％、例えば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４または０．５重量／体積％である。
一実施形態において、当該口腔用組成物は、約０．０３重量／体積％の４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物並びに０．３０重量／体積％の亜鉛化合物と組み合わせて、約０．０３重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物を含む。
当該口腔用組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、サシェ剤または錠剤などの個別の単位から、または粉剤もしくは粒剤から調製することができる。
錠剤は、適宜に１以上の賦形剤とともに圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、粉末または顆粒などの自由流動な形態の有効成分を、適宜に結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンのり、ポリビニルピロリドンおよび／またはヒドロキシメチルセルロース）、充填剤（例えば乳糖、砂糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムおよび／またはソルビトール）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールおよび／またはシリカ）、崩壊剤（例えばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはデンプングリコール酸ナトリウム）および湿展剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの他の従来の賦形剤と混合して圧縮することで製造することができる。成形錠は、好適な機械で、粉末の有効成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することで作ることができる。錠剤にはコーティングを施したり、刻印を付けても良く、有効成分の徐放（例えば遅延、持続もしくはパルス放出または即時放出と徐放の組み合わせ）が行われるように製剤することができる。
有効成分を含む製剤は、例えば、使用前に水または別の好適な媒体（例えば、アルコール水溶液）で再生させる乾燥品として提供することもできる。そのような液体製剤は、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガーシロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルおよび／または硬化食用油脂）、乳化剤（例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンおよび／またはアカシア）、非水系媒体（例えば扁桃油などの食用油、ヤシ油、油状エステル類、プロピレングリコールおよび／またはエチルアルコール）および保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルおよび／またはソルビン酸）のような従来の添加剤を含むことができる。
以上、本発明の組成物が洗口液であるという観点で説明した。しかしながら、ここに記載された実施形態は、組成物が他の好適な経口または局所組成物剤形で、例えば経口噴霧剤、ガム、舐剤、ゲル、デンタルフロスもしくはテープ、またはペーストの形態で製剤される場合に、等しく適用可能である。
例えば、当該組成物は、練り歯磨き、経口に許容されるゲル、経口に許容されるガムまたは経口に許容される噴霧剤の形態とすることができる。その組成物は、デンタルフロスまたはテープの成分とすることもできる。
当業者であれば、洗口液の形態の本発明の口腔用組成物を調製するために本明細書に開示された賦形剤と併せて、本発明の口腔用組成物を練り歯磨き、ゲル、噴霧剤、舐剤、デンタルフロスもしくはテープおよび／またはガムなどの剤形に製剤する上で好適な賦形剤はわかるであろう。これらの賦形剤は、当業界では公知である。
生物試験
有効成分の生物学的（例えば、殺細菌または抗微生物）活性を求めるのに用いることができる試験手順としては、
（ａ）臨床的に潜在性の細菌に対する殺細菌活性；および
（ｂ）対数期細菌に対する抗微生物活性
を測定する上での当業者に公知のものがある。
上記の（ａ）に関して、臨床的に潜在性の細菌に対する活性を求める方法は、当業者に公知の条件（Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910（2002）（この開示内容は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）に記載の条件など）下での試験化合物についての最小静止期殺菌濃度（Minimum Stationary-cidal Concentration）（「ＭＳＣ」）または最小休眠期殺菌濃度（Minimum Dormicidal Concentration）（「ＭＤＣ」）の測定などがある。
例を挙げると、ＷＯ２００００２８０７４には、臨床的に潜在性の微生物を死滅させる能力を測定するための化合物の好適なスクリーニング法が記載されている。代表的な方法には、下記の段階：
（１）細菌培養物を静止（stationary）期まで増殖させる段階；
（２）静止（stationary）期培養物を、増殖細菌を死滅させるのに十分な濃度および／または時間で１以上の抗微生物剤で処理することで、表現型的に抵抗性の下位個体群を選択する段階；
（３）表現型的に抵抗性の下位個体群のサンプルを１以上の試験化合物または薬剤とともにインキュベートする段階；および
（４）表現型的に抵抗性の下位個体群に対する抗微生物効果を評価する段階
を含むことができる。
この方法によれば、表現型的に抵抗性の下位個体群は、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝的に活性のままであって、疾患を再発または発症させ得る臨床的に潜伏性の細菌を代表するものと見ることができる。
上記の（ｂ）に関して、対数増殖期の細菌に対する活性を測定する方法は、標準的な条件（すなわち、ＷＯ２００５０１４５８５（その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする）に記載のものなどの当業者には公知の条件）下での試験化合物に関する最小阻害濃度（「ＭＩＣ」）または最小殺細菌濃度（「ＭＢＣ」）の測定などがある。そのような方法の具体例について下記で説明する。
実施例１：抗微生物剤組み合わせの効力
Ｓ．オーレウス（S. aureus）に対する、クロルヘキシジンジグルコン酸塩と組み合わせた４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン塩酸塩（ＨＴ６１ ＨＣｌ）の抗微生物活性を、両方の活性剤の濃度を変えながら評価した。製剤は、下記の表１（Table 1）に示した方法に従って調製した。
細菌阻害アッセイ
上記製剤Ｆ０１３（１）から（５）のそれぞれのＳ．オーレウス（S. aureus）に対する効力を、阻害アッセイを用いて評価した。Ｓ．オーレウス（S. aureus）培養液を、当業界で公知の方法に従って増殖させた。上記製剤を細菌培養液で希釈して、３３倍希釈から３３７９２倍希釈とした。培養物の光学密度を、曝露２４時間後に読み取った。下記に示した透明ウェルは増殖阻害である。影付きウェルは増殖である。
結論：
１．製剤（１）、（２）および（３）の最小阻害濃度は、製剤を２１１２倍まで希釈した時に認められる。
２．製剤（４）および（５）の最小阻害濃度は、製剤を６６倍希釈した時に認められる。
時間−殺菌試験
製剤（１）から（３）を、Ｓ．オーレウス（S. aureus）細菌培養液によって６６倍、１３２倍、２６４倍、５２８倍、１０５６倍、２１１２倍および４２２４倍希釈し、ＣＦＵカウントを８時間にわたって行った。図１から３には対数期Ｓ．オーレウス（S. aureus）に対する各希釈製剤についての時間−殺菌曲線を示している。
図１は、製剤（１）の希釈液についての時間−殺菌曲線を示す図である。図２は、製剤（２）の希釈液についての時間−殺菌曲線を示す図である。図３は、製剤（３）の希釈液についての時間−殺菌曲線を示す図である。
その３種類の製剤（１）から（３）のそれぞれが、０．０５重量／体積％のクロルヘキシジンジグルコン酸塩、および０．００５、０．０１または０．０２重量／体積％のＨＴ６１ ＨＣｌを含み、図１から３から、３製剤全てが８時間で１０５６倍希釈まで細菌増殖を阻害したことがわかる。
製剤（３）は、２１１２倍希釈の８時間の点で細菌増殖が阻害されており、若干改善された阻害をもたらすこともわかる（図３）。
従って、４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン塩酸塩およびクロルヘキシジンジグルコン酸塩は、両活性剤の濃度が低い場合でも、対数期Ｓ．オーレウス（S. aureus）に対して効果的な抗微生物活性を示す。
実施例２：抗微生物剤組み合わせの効力におけるアルコールの効果
クロルヘキシジンジグルコン酸塩と組み合わせたＨＴ６１ ＨＣｌの、Ｓ．オーレウス（S. aureus）に対する抗微生物活性におけるアルコールの効果を評価した。それら製剤は、下記の表２（Table 2）に示した方法に従って調製した。
細菌阻害アッセイ
上記製剤（６）および（７）のそれぞれのＳ．オーレウス（S. aureus）に対する効力を、阻害アッセイを用いて評価した。それらの製剤を、６６倍で開始し、段階的に上昇させて６７５８４倍まで細菌培養液で希釈した。培養物の光学密度を、曝露２４時間後に読み取った。下記に示した透明ウェルは増殖阻害である。影付きウェルは増殖である。
アルコール（ここではエタノール）を入れたことは、製剤の最小阻害濃度に対して全く効果がないことがわかる。両方の製剤とも、２１１２倍に希釈した時にＭＩＣを有する。これは、効果的な抗微生物活性を有する本発明の口腔用組成物が、アルコールを用いてまたはアルコールを用いずに調製可能であることを意味することから有利である。
実施例３：抗微生物剤組み合わせの効力
クロルヘキシジンジグルコン酸塩と組み合わせたＨＴ６１ ＨＣｌの抗微生物活性をさらに調べるため、クロルヘキシジンジグルコン酸塩濃度を変えながら０．０１重量／体積％ＨＴ６１ ＨＣｌを用いてＳ．オーレウス（S. aureus）に対して実験を行った。
製剤は、下記の表３（Table 3）に示した方法に従って調製した。
時間−殺菌試験
図４、５および６には、２４０分（４時間）にわたり対数期Ｓ．オーレウス（S. aureus）に対して行った時間−殺菌試験の結果を含めている。
図４は、クロルヘキシジン製剤ＣＨＸ０．０６％、ＣＨＸ０．０４％、ＣＨＸ０．０３％およびＣＨＸ０．０１５％についての時間−殺菌曲線を示す図である。これらの製剤は、０．０６重量／体積％、０．０４重量／体積％、０．０３重量／体積％または０．０１５重量／体積％のいずれかでクロルヘキシジンジグルコン酸塩を含んでいた。
図５は、製剤Ｆ０１６Ａ、Ｆ０１６Ｂ、Ｆ０１６ＣおよびＦ０１６Ｄについての時間−殺菌曲線を示している。
図６は、Ｃｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙ Ｄｅｆｅｎｃｅ Ｍｏｕｔｈｗａｓｈ ０．０６％と、０．０１重量／体積％のＨＴ６１ ＨＣｌのみを含む製剤についての、時間−殺菌曲線を示す図である。Ｃｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙ Ｄｅｆｅｎｃｅ Ｍｏｕｔｈｗａｓｈ０．０６％は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって製造される市販製品であり、０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンジグルコン酸塩を含む。
図４から６のそれぞれについてのゼロ値までの時間を、下記の表４（Table 4）に示している。
これらのゼロ値までの時間から（そして図４および５の比較から）、ＨＴ６１ ＨＣｌおよびクロルヘキシジンジグルコン酸塩が低濃度のクロルヘキシジンであっても対数期Ｓ．オーレウス（S. aureus）に対して有効な抗微生物活性を有することがわかる。製剤に０．０１重量／体積％のＨＴ６１ ＨＣｌを加えることで、各濃度のクロルヘキシジンジグルコン酸塩についてゼロ値までの時間が大幅に改善される。
・０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンジグルコン酸塩で、ゼロまでの時間は４５分から１５分に減る。
・０．０４重量／体積％および０．０３重量／体積％クロルヘキシジンジグルコン酸塩で、ゼロまでの時間は１２０分から４５分に減る。
・０．０１５重量／体積％クロルヘキシジンジグルコン酸塩で、ゼロまでの時間は２４０分から１２０分に減る。
また、図６は、０．０１重量／体積％のＨＴ６１単独が対数期Ｓ．オーレウス（S. aureus）に対してほとんど抗微生物活性を持たないことを示している。従って、本発明の組成物について認められる抗微生物活性は、活性剤の組み合わせから生じているものである。
これらのゼロ値までの時間から、本発明の組成物が、Ｃｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙ Ｄｅｆｅｎｃｅ Ｍｏｕｔｈｗａｓｈと比較してＳ．オーレウス（S. aureus）に対して改善された抗微生物活性を有することがわかる。すなわち、同じ濃度のクロルヘキシジン（０．０６重量／体積％）においてＨＴ６１ ＨＣｌを含めることで、ゼロ値までの時間が３０分から１５分に改善される（Ｆ０１６Ａ）。従って、本発明の組成物は、市販製品と比較してより有効な抗微生物活性を示す。
さらに、より低量のクロルヘキシジン（Ｆ０１６ＢおよびＦ０１６Ｃで０．０４％および０．０３重量／体積％）であっても、本発明の組成物は依然としてゼロ値までの時間４５分で抗微生物活性をもたらす。
これらの結果は、ＨＴ６１またはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物と組み合わせた、約０．００１重量／体積％から約０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物を含む本発明の口腔用組成物が、市販の０．０６重量／体積％クロルヘキシジン洗口液製品より改善された洗口液を提供することを示している。
実施例４：抗微生物活性における界面活性剤の効果
クロルヘキシジンジグルコン酸塩と組み合わせたＨＴ６１ ＨＣｌのＳ．オーレウス（S. aureus）に対する抗微生物活性における界面活性剤の効果も評価した。界面活性剤（この場合、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）を含まない製剤を、下記の表５（Table 5）に示したように調製した。次に、これらを上記実施例で調製した界面活性剤を含む製剤と比較した。
時間−殺菌試験
図７から１４は、対数期Ｓ．オーレウス（S. aureus）に対する２４０分にわたる時間−殺菌試験の結果を含む。
図７は、２倍、４倍、８倍および１６倍希釈でのＦ０２１Ｅ製剤についての時間−殺菌曲線を示す図である。Ｆ０２１Ｅ製剤については、上記の表３（Table 3）に示している。それは、０．０１重量／体積％のＨＴ６１ ＨＣｌ、０．０６重量／体積％のクロルヘキシジングルコン酸塩を含み、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）を含まない。
次に、図８から１４は、２倍、４倍、８倍および１６倍希釈でのＦ０２１Ｆ、Ｆ０２１Ｉ、Ｆ０２１Ｊ、Ｆ０２１Ｋ、Ｆ０２１Ｌ、Ｆ０２１ＭおよびＦ０２１Ｎ製剤についての時間−殺菌曲線を示す図である。
図７から１４に示した時間−殺菌試験からのゼロ値までの時間を、下記の表６から１２（Tables 6 to 12）に示している。
Ｆ０１６ＥおよびＦ０１６Ａについてのゼロまでの時間を比較することにより（表４（Table 4）参照）、界面活性剤を含めないことで、組成物の抗微生物活性が改善されることがわかる。２倍希釈で、ゼロまでの時間は、１５分（Ｆ０１６Ａ）から５分（Ｆ０１６Ｅ）に減った。
Ｆ０１６Ｂについてのゼロまでの時間（表４（Table 4）参照：４５分）および２倍希釈のＦ０２１Ｉについてのゼロまでの時間（２０分）を比較し、Ｆ０２１ＪをＦ０１６Ｃと比較することで（２０分対４５分）、同じ傾向を認めることができる。界面活性剤がないことで、ゼロまでの時間が改善されることから、抗微生物活性が改善される。
さらに、Ｆ０２１ＦおよびＦ０２１Ｍについてのゼロまでの時間の比較から、０．０１％ＨＴ６１ ＨＣｌを加えることで、その組み合わせの抗微生物活性が大幅に改善されることがわかる。ゼロまでの時間は、２倍希釈で２０分から５分に、４倍希釈で６０分から２０分に、８倍希釈で１２０分から３０分に減る。さらに、Ｆ０２１Ｌは、界面活性剤を含まずに０．０１重量／体積％ＨＴ６１ ＨＣｌおよび０．０１重量／体積％クロルヘキシジンジグルコン酸塩を含み、２倍希釈でわずか５分という驚くべきゼロ値までの時間を有する。
従って、口腔用組成物が界面活性剤を含まないことが有利である。
洗口液組成物Ｆ０１（界面活性剤含有）およびＦ０２（界面活性剤なし）も、抗微生物活性の評価用に調製した。これらの組成物は、表１３（Table 13）に開示されており、それらのＳ．オーレウス（S. aureus）に対する抗微生物活性は表４（Table 4）に報告されている。その抗微生物活性は、ゼロｌｏｇＣＦＵ／ｍＬを達成するのに要する時間を評価することで測定した。
表１４（Table 14）から、製剤中で界面活性剤を用いた場合には、ゼロｌｏｇＣＦＵ／ｍＬを達成するのに要する時間が上昇したことがわかる。従って、これらの結果も、本発明の組成物中に界面活性剤が含まれないことが有利であることを示すものである。
実施例５：Ｆ０２１製剤のＣｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）ＤａｉｌｙおよびＣＢ１２との比較
低濃度のクロルヘキシジンを含む市販製品より改善された本発明の口腔用組成物の効力を示すため、時間−殺菌試験を用い、製剤Ｆ０２１ＦからＬと、同等な重量／体積％のクロルヘキシジンまで希釈したＣｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙとの間で比較を行った。比較は、Ｆ０２１Ｌ（０．０１重量／体積％のクロルヘキシジンジグルコン酸塩および０．０１重量／体積％のＨＴ６１ ＨＣｌ含有）およびＣＢ１２について得られた時間−殺菌曲線間でも行った。
これらの比較を図１５から２０に示している。
図１５は、Ｆ０２１Ｆ製剤と、０．０５重量／体積％のクロルヘキシジン濃度まで希釈したＣｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙについての、時間−殺菌曲線を示す図である。
図１６は、Ｆ０２１Ｉ製剤と、０．０４重量／体積％のクロルヘキシジン濃度まで希釈したＣｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙについての、時間−殺菌曲線を示す図である。
図１７は、Ｆ０２１Ｊ製剤と、０．０３重量／体積％のクロルヘキシジン濃度まで希釈したＣｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙについての、時間−殺菌曲線を示す図である。
図１８は、Ｆ０２１Ｋ製剤と、０．０２重量／体積％のクロルヘキシジン濃度まで希釈したＣｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙについての、時間−殺菌曲線を示す図である。
図１９は、Ｆ０２１Ｌ製剤と、０．０１重量／体積％のクロルヘキシジン濃度まで希釈したＣｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙについての、時間−殺菌曲線を示す図である。
図２０は、Ｆ０２１Ｌ製剤と、ＣＢ１２についての、時間−殺菌曲線を示す図である。
図１５から１９から、製剤Ｆ０２１ＦからＬのそれぞれが、同等なＣｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙ製剤に勝る、改善されたゼロまでの時間を有することがわかる。Ｆ０２１Ｌ製剤を０．０１％まで希釈したＣｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙと比較した図１９で、最も大きな改善が見られる。
さらに、図２０から、製剤Ｆ０２１Ｌのゼロまでの時間が、市販のＣＢ１２よりかなり速いことがわかる。
その改善は表１５（Table 15）からも確認することができ、その表中、完全死滅は影付きセルによって示されている。時間ゼロでのＣＦＵカウントはｌｏｇ８．１８であったため、対数死滅８．１８は１００％死滅を示す。
従って、本発明の口腔用組成物は、匹敵するクロルヘキシジンジグルコン酸塩濃度で、市販のＣｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙに勝る、改善された抗細菌活性（ゼロまでの時間がより速いことによって示される）を示す。組成物中でのＨＴ６１の存在は、クロルヘキシジンが低濃度であってもなお有効であることを意味する。
Ｃｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙ Ｍｏｕｔｈｗａｓｈ（０．０６重量／体積％のクロルヘキシジン）に対して、さらなる比較実験を行った。各種濃度のクロルヘキシジン（０．０２、０．０１または０．００重量／体積％）および０．０１重量／体積％のＨＴ６１を含む洗口液組成物を調製し、Ｓ．オーレウス（S. aureus）に対するそれらの抗微生物活性をＣｏｒｓｏｄｙｌ(登録商標） Ｄａｉｌｙのものと比較した。その組成物は表１６（Table 16）に開示されており、抗微生物活性を表１７（Table 17）で評価している。
表１７（Table 17）における結果から、低量のクロルヘキシジン（０．０２、０．０１重量／体積％）を含む本発明の洗口液組成物がＳ．オーレウス（S. aureus）に対して有効であることがわかる。０．０２５重量／体積％以下のクロルヘキシジンおよび０．０１重量／体積％のＨＴ６１を含む洗口液組成物が０．０６重量／体積％のクロルヘキシジン（Ｃｏｒｓｏｄｙｌ（登録商標）Ｄａｉｌｙ Ｍｏｕｔｈｗａｓｈ）と等価な抗微生物活性を提供することもわかる。
実施例６：亜鉛化合物を含む口腔用組成物
Ｓ．オーレウス（S. aureus）に対するクロルヘキシジン二酢酸塩（ＣＨＤ二酢酸塩）および酢酸亜鉛と組み合わせた４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン酢酸塩（ＨＴ６１酢酸塩）の抗微生物活性を評価した。製剤は、下記の表１８（Table 18）に示すように調製した。
時間−殺菌曲線
市販のＣＢ１２（０．３重量／体積％の酢酸亜鉛および０．０２５重量／体積％のクロルヘキシジン二酢酸塩含有）と組み合わせた製剤Ｆ０２９Ａ、Ｆ０２９ＢおよびＦ０２９Ｃをそれぞれ、細菌Ｓ．オーレウス（S. aureus）の培養液で２倍希釈した。次に、ＣＦＵカウントを、曝露後０、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０および１２０分に実施した。
図２１は、対数期Ｓ．オーレウス（S. aureus）に対する各試験製剤についての時間−殺菌曲線である。
図２１から、本発明の組成物Ｆ０２９ＡからＣの全てが、市販のＣＢ１２より速いゼロまでの時間を有していたことがわかる。具体的なＣＦＵ値を、下記の表１９（Table 19）中に示している。
時間ゼロでのＣＦＵカウントはｌｏｇ７．１１であったため、対数死滅値７．１１は１００％死滅を示す。従って、表１９（Table 19）から、Ｆ０２９ＡおよびＦ０２９Ｂが１００％死滅を達成するのに必要な時間が２０分であり、Ｆ０２９Ｃが１００％死滅を達成するのに必要な時間が３０分であったことがわかる。対照的に、ＣＢ１２が１００％死滅を達成するのに必要な時間は１２０分であった。
従って、本発明の口腔用組成物は、市販のＣＢ１２に優る改善された抗細菌活性（ゼロ値までの時間より速いことによって示される）を示し、ＨＴ６１、クロルヘキシジン、および酢酸亜鉛などの亜鉛化合物の組み合わせは、対数期Ｓ．オーレウス（S. aureus）に対する相乗効果を示す。
実施例７：ｉｎ ｖｉｖｏデータ
実施例７は、組成物使用から１時間、３時間および６時間後の口臭に対する本発明の口腔用組成物の効果を評価するものである。
口臭は、舌の表面上の生物から生じ得る。特に、ある種のグラム陰性嫌気性菌がこの状態の原因であると考えられる。それらは、硫黄基質（システイン、メチオニンおよびグルタチオン）の揮発性硫黄化合物への生体内変化を可能とする酵素を有する。一つの陰性コントロール（水）および二つの陽性コントロール（ＣＢ１２およびクロルヘキシジンジグルコン酸塩０．２重量／体積％）と比較して製剤（有効成分を含む３種類の試験溶液ＡからＣ）を試験することにより、試験化合物の即時（３０から６０分以内）、中間的（３時間）およびより長期（６時間）的な口臭に対する効力についてのデータを得ることができる。選択イオン流通管質量分析を用いて息パラメータを測定し、生存微生物種の数について舌バイオフィルムのサンプリングを行うことで製剤の試験を行った。
被験者選択：
適格基準
１．被験者インフォームドコンセント用紙に記述された試験への自発的参加。
２．所定の試験期間および試験時間での試験施設における試験が可能であること。
３．官能検査値＞２、およびＨ２Ｓ＞１００ｐｐｂ。
除外基準
１．感染症の病歴（例えば、肝炎、ＨＩＶ、結核）。
２．重症う食、重度歯肉炎、高度歯周炎、口内がこう瘡。
３．試験開始前１ヶ月以内または試験期間中の抗生物質投薬。
４．抗微生物剤を含む薬用スイーツの消費。
５．試験中の口腔衛生習慣の変化。
６．試験前日および試験当日の口臭に関連する食品（例えばニンニク）の消費、および試験当日の強い香りの化粧品の使用。
７．実質的偽生歯（Substantial false dentition）。
試験
試験参加資格を有していた志願者（被験者）３２名を無作為化し、６週間にわたり週１回検査室に通わせた。被験者全員が、全ての処置、すなわち水（Ｆ）、０．２重量／体積％クロルヘキシジン（Ｅ）、市販のＣＢ１２洗口液（Ｄ）または下記の表２０（Table 20）に詳述の、本願請求項に係る口腔用組成物Ａ、ＢもしくはＣのうちの一つを用いた。ＣＢ１２洗口液（Ｍｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫによって製造）は、０．３重量／体積％の酢酸亜鉛とともに０．０２５重量／体積％のクロルヘキシジン二酢酸塩を含む。
各被験者を無作為にラベル１から３２に割り付けた。各被験者が最終的に、自分自身のコントロールであった。初回来訪時に、被験者３２名を一つの処置ＡからＦに割り当てた。しかしながら、２名が試験当日に適格基準不合格となり、中止または除外されたことから、製品の一つを与えられた被験者は３０名のみであった。６週間の期間にわたる他の全ての来訪時において、被験者３０名は処置ＡからＦの一つが割り当てられ、該処置を受けた。最後に、被験者３０名が試験を完了し、それ以上の中止が生じなかったことから、データ解析はｎ＝３０に基づいて行った。
下記の表２１（Table 21）は、登録被験者全員（ｎ＝３２）、それらの処置割り付け（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ）、試験当日の除外基準の達成（Ｙ＝はい、Ｎ＝いいえ）、除外された被験者数（ｎ＝２）、脱落数（ｎ＝０）、試験を完了した被験者数（ｎ＝３０）、および有害反応を示した被験者数（ｎ＝０）および試験から除外された被験者（ＮＡ＝不適用）の数を示す集計表である。
各試験日前（すなわち、前夜）に、通常の口腔衛生習慣を続けるが、評価の朝の口腔衛生（歯磨き）および食物摂取を回避するよう助言した。各試験日に、口臭判定員が息の評価を行い、検査技師が計器測定を行った。処置前および処置後に、微生物の生菌数回収のために被験者自身により舌掻き取りサンプルが採取された。被験者全員が洗い流し練り歯磨き（washout toothpaste）を用いた。６試験日の朝を除き、６週間の試験を通じて通常の口腔衛生法を変えないように頼んだ。試験期間中、提供された洗い流し練り歯磨きを用いた歯磨きを１日２回行うよう推奨した。試験日の朝は、水のみの摂取が許容され、それも試験の１時間前までとした。
全ての製剤が、ラベル表示なしのプラスチック容器に入った１０ｍＬ溶液として、被験者に手渡しで提供された。
各被験者の呼気中のＨ２Ｓ、揮発性有機化合物（ＶＯＣ）および揮発性硫黄化合物（ＶＳＣ）についての選択イオン流通管質量分析（ＳＩＦＴ−ＭＳ）結果を、図２２、２３および２４に示している。
図２２から、本発明の組成物Ａおよび組成物Ｂは、ＣＢ１２または０．２％クロルヘキシジンと同様に口腔中での硫化水素の量を低下させることがわかる。図２３から、本発明の組成物ＡおよびＢは口腔中のＶＳＣも減らすことがわかる。組成物ＡおよびＢの両方とも、ＣＢ１２より多くＶＳＣの％を減らし、０．２％クロルヘキシジンに匹敵するレベルである。そして、図２４は、本発明の組成物Ａ、ＢおよびＣがＣＢ１２と同様に口腔中のＶＯＣを減らすことを示している。
従って、ＨＴ６１、クロルヘキシジンおよび酢酸亜鉛などの亜鉛化合物の組み合わせは、硫化水素、揮発性硫黄化合物および揮発性有機化合物に対する相乗効果を示し、口臭を患う患者に有利である。
舌掻き取りサンプルからの微生物回収結果を、下記の表２２、２３および２４（Tables 22, 23 and 24）中で統計的有意性（すなわちＰ＜０．０５）について比較する。表２２（Table 22）は条件的嫌気性生物に関するものであり、表２３（Table 23）は偏性嫌気性生物に関するものであり、表２４（Table 24）は合計生存菌数を示す。条件的嫌気性生物は、酸素が存在する場合に好気的呼吸によってＡＴＰ（アデノシン３リン酸）を産生するが、酸素が存在しない場合に発酵または嫌気的呼吸に切り換えることができる生物である。偏性嫌気性生物は、酸素がない場合のみ増殖することができる。酸素存在下では、その生物が死滅する。
試験を行った製剤全てが、水のコントロールと比較して有意な、バイオフィルムに対する抗微生物効果（条件的嫌気性生物および偏性嫌気性生物および合計生存菌数について）を示した。ＣＨＸ（０．２重量／体積％）は、他の全ての処置と比較して低ＣＦＵカウントを生じるさらなる抗微生物効果を示した（Ｐ＜０．０５）。しかしながら、口腔用組成物としての０．２重量／体積％のＣＨＸの使用は、歯の着色などの本明細書で言及され、当業界で公知の副作用の故に好ましくない。本発明の口腔用組成物は、ＨＴ６１とともにかなり低濃度のクロルヘキシジン、そして適宜に亜鉛化合物を含むことで、そのような副作用を回避するものである。

Claims (20)

  1. ０．００５重量／体積％から０．０３重量／体積％の４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、並びに０．００１重量／体積％から０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物を含む口腔用組成物であって、当該組成物が洗口液の形態である、口腔用組成物。
  2. 前記組成物が０．０１重量／体積％から０．０５重量／体積％、好ましくは０．０１重量／体積％から０．０３重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物を含む、請求項１に記載の口腔用組成物。
  3. 前記組成物が０．０１重量／体積％から０．０３重量／体積％の４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物を含む、請求項１または請求項２に記載の口腔用組成物。
  4. 前記組成物がさらに亜鉛化合物を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の口腔用組成物。
  5. 前記亜鉛化合物が酢酸亜鉛である、請求項４に記載の口腔用組成物。
  6. 前記組成物が界面活性剤を含まない、請求項１から５のいずれか１項に記載の口腔用組成物。
  7. ０．００５重量／体積％から０．０３重量／体積％の４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、０．００１重量／体積％から０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、並びに亜鉛化合物を含む口腔用組成物。
  8. 前記亜鉛化合物が酢酸亜鉛である、請求項７に記載の口腔用組成物。
  9. 微生物感染の予防および／または治療のために使用される、請求項１から８のいずれか１項に記載の口腔用組成物。
  10. 微生物感染に関連する微生物を死滅させるために使用される、請求項１から９のいずれか１項に記載の口腔用組成物。
  11. 微生物感染の予防および／または治療のための、特にそのような感染に関連する微生物を死滅させるための医薬品製造における、０．００１重量／体積％から０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物と組み合わせた、０．００５重量／体積％から０．０３重量／体積％の４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物の使用。
  12. ０．００５重量／体積％から０．０３重量／体積％の４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物と、０．００１重量／体積％から０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物とを組み合わせてなる微生物感染の予防および／または治療薬であって、特にそのような感染に関連する微生物を死滅させるための、予防および／または治療薬。
  13. 微生物感染の予防および／または治療のための、特にそのような感染に関連する微生物を死滅させるための医薬品製造における、０．００１重量／体積％から０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物並びに亜鉛化合物と組み合わせた、０．００５重量／体積％から０．０３重量／体積％の４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物の使用。
  14. ０．００５重量／体積％から０．０３重量／体積％の４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物と、０．００１重量／体積％から０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物と、亜鉛化合物とを組み合わせてなる微生物感染の予防および／または治療薬であって、特にそのような感染に関連する微生物を死滅させるための、予防および／または治療薬。
  15. 前記感染が細菌感染である、請求項１２または１４に記載の予防および／または治療薬。
  16. 前記感染が口腔細菌感染である、請求項１２、１４または１５のいずれか１項に記載の予防および／または治療薬。
  17. 前記感染がブドウ球菌によって引き起こされる、請求項１５または請求項１６に記載の予防および／または治療薬。
  18. 前記感染がスタフィロコッカス・オーレウス（Staphylococcus aureus）によって引き起こされる、請求項１７に記載の予防および／または治療薬。
  19. ０．００５重量／体積％から０．０３重量／体積％の４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、並びに０．００１重量／体積％から０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物を含む口腔用組成物からなり、当該組成物が洗口液の形態である、哺乳動物用の微生物感染の治療または予防薬。
  20. ０．００５重量／体積％から０．０３重量／体積％の４−メチル−８−フェノキシ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、０．００１重量／体積％から０．０６重量／体積％のクロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る塩および／または溶媒和物、並びに亜鉛化合物を含む口腔用組成物からなり、当該組成物が洗口液の形態である、哺乳動物用の微生物感染の治療または予防薬。
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