JP4241958B2

JP4241958B2 - アンドロゲン受容体結合阻害剤

Info

Publication number: JP4241958B2
Application number: JP16524998A
Authority: JP
Inventors: 祐介浅沼; 善一山本
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 1998-06-12
Filing date: 1998-06-12
Publication date: 2009-03-18
Anticipated expiration: 2018-06-12
Also published as: JP2000001432A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アンドロゲン受容体結合阻害剤に関するものであり、アンドロゲン依存性疾患、例えば、多毛症、ニキビ（尋常性ざ瘡）、男性型脱毛症等の予防および／または治療に有用なものである。
【０００２】
【従来の技術】
アンドロゲン依存性疾患は、テストステロン等の男性ホルモン（アンドロゲン）の過剰分泌が発症原因の１つとして知られている。したがって、男性ホルモンの過剰な分泌を抑制することで、アンドロゲン依存性疾患を予防および／または治療でき、男性ホルモン（アンドロゲン）の過剰な分泌を抑制する方法の１つとして、５α−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）とアンドロゲン受容体との結合を阻害することが考えられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
新たにアンドロゲン受容体結合阻害剤を提供し、さらにアンドロゲン依存性疾患の予防および／または治療剤を提供する。
【０００４】
【発明を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討した結果、ヒノキチオール、メントール、カシュウまたはカシュウの抽出物が、新たにアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することを見いだした。
【０００５】
すなわち、本発明は、ヒノキチオール、メントール、カシュウおよびカシュウの抽出物よりなる群から選ばれる１種又は２種以上の成分を有効成分として含有するアンドロゲン受容体結合阻害剤に関する。
【０００６】
また、ヒノキチオール、メントール、カシュウおよびカシュウの抽出物よりなる群から選ばれる１種又は２種以上の成分に、さらに、チクセツニンジンまたはチクセツニンジンの抽出物を配合したアンドロゲン受容体結合阻害剤に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明に関するヒノキチオール、メントール、カシュウ、チクセツニンジンについて説明する。
【０００８】
ヒノキチオールは、ヒバなどの樹木に含有されるテルペン系化合物であり、抗菌作用を有することが知られている。しかし、これまでにアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することは知られていない。
【０００９】
メントールは、ハッカ、セイヨウハッカ、ミドリハッカ、ポレイハッカなどのハッカやその同属の植物の葉や茎などから得られるハッカ油中の主成分であるモノテルペンアルコールである。これは、鎮痛作用や清涼作用などを有することが知られているが、これまでにアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することは知られていない。メントールには異性体（ｌ−メントールやｄ−メントールなど）が存在するが、本発明においては、単独の異性体および異性体の混合物どちらも含まれる。また、メントールの代用として、メントールを含有するハッカ油、ハッカ油を含有する植物などを用いることができる。
【００１０】
カシュウは生薬の１種であり、その基原はタデ科のツルドクダミの塊根を乾燥したものである。チクセツニンジンも生薬の１種であり、その基原はウコギ科のトチバニンジンの根茎をそのまま、または湯通しして乾燥したものである。これら２種の生薬は種々の作用を有することが知られているが、カシュウについては、アンドロゲン受容体結合阻害作用を有することは知られていない。
【００１１】
カシュウまたはチクセツニンジンの抽出物とは、カシュウまたはチクセツニンジンに適当な浸出剤を加えて浸出した液、または浸出液を濃縮した液をいい、具体的には「エキス」および「チンキ」等を挙げることができる。浸出液としては、水やメタノール、エタノール、ｎ−ブタノール等の低級１価アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン等の低級多価アルコール、ジエチレンエーテル等のエーテル類、アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類、酢酸エチルエステル等のエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲノアルカン類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素等を挙げることができる。これらはそれぞれ単独で用いてもよいし、混合して用いてもよい。得られた抽出物は、凍結乾燥等して乾燥物としてもよい。
【００１２】
また、「エキス」を乾燥したものを通例「乾燥エキス」といい、例えば「カシュウ」の乾燥エキスを「カシュウ乾燥エキス」という。一般に生薬またはその抽出物は基原が同一であれば、いずれの形態であっても同様の効果を得ることができる。
【００１３】
本発明において、アンドロゲン受容体結合阻害剤とは、５α−ＤＨＴとアンドロゲン受容体との結合を妨害するものを意味し、その妨害の方法はいかなるものであってもよい。妨害方法としては、例えば、５α−ＤＨＴがアンドロゲン受容体に結合するよりも先に阻害剤が結合する、阻害剤が５α−ＤＨＴに結合することでアンドロゲン受容体に５α−ＤＨＴが結合できなくするなどが考えられ、具体的には、競合的拮抗薬、非競合的拮抗薬といったアンタゴニストが考えられる。結果として、アンドロゲンの過剰な分泌が軽減されるようであればよい。アンドロゲンの過剰な分泌を抑制することで、アンドロゲン依存性疾患の予防および／または治療ができるので、アンドロゲン受容体結合阻害剤は、アンドロゲン依存性疾患の予防および／または治療剤になり得る。
【００１４】
本発明のアンドロゲン受容体結合阻害剤は医薬組成物として、経口または非経口的に投与することができる。例えば、多毛症、ニキビ（尋常性ざ瘡）、男性型脱毛症等を予防および／または治療する場合には、非経口的に投与することが好ましい。製剤としては外用剤が好ましく、具体的な外用剤の製剤例としては、エキス剤、硬膏剤、酒精剤、座剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤等を挙げることができる。また、経口的に投与する製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、内服液剤等の剤形を挙げることができる。これらの製剤は、患者の年齢、症状等に応じて適当量を患部などに塗布または噴霧などすればよい。また、シャンプー、リンス、コンディショナー、ヘアトニック、ヘアクリーム、ヘアリキッド等の化粧料組成物に本発明のアンドロゲン受容体結合阻害剤を配合してもよい。
【００１５】
製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物としては、賦形剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤および香料等を挙げることができる。
【００１６】
製剤中における各成分の配合量は、適宣、使用目的、性別、症状等を考慮して検討すればよいが、ヒノキチオールの場合、０．００１〜５重量％の範囲内が好ましいく、０．０１〜１重量％の範囲内がさらに好ましい。メントールの場合、０．００１〜５重量％の範囲内が好ましく、０．０１〜１重量％の範囲内がさらに好ましい。カシュウおよびチクセツニンジンの場合は、それぞれ、０．００１〜３０重量％の範囲内が好ましく、０．０１〜１０重量％の範囲内がさらに好ましい。なお、カシュウの抽出物、チクセツニンジンの抽出物の場合は、その配合量は原生薬に換算する。
【００１７】
本発明のアンドロゲン受容体阻害剤には、さらに公知のアンドロゲン受容体阻害作用を有する成分を加えてもよい。このような成分としては、例えば、センブリ、ムラサキセンブリ、オウゴン、カンゾウ、ダイオウ、クマザサ、チンピ、ピンロウジ、チョウジ、サイコ、ヨクイニン、センキュウ、シャクヤク、アセンヤク、トウキ、オンジ、シャゼンシ、カゴソウ、ニガキ、ウイキョウ、ゲンノショウコ、キササゲ、ソヨウ、ケイガイ、カイコノソウ、ケンゴシ、センソ、エイジツ、ロジンなどの生薬およびこれらの抽出物等を挙げることができる。
【００１８】
以下に、実施例等を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるべきものではない。
【００１９】
【実施例】
実施例１．アンドロゲン受容体結合阻害試験
本試験は、Takayasu等の方法（J. Steroid Biochem.,19(2),1141-1146(1983)）に準拠して行った。
【００２０】
ａ）アンドロゲン受容体溶液の調製
雄性シリアンハムスターを去勢し、１６時間後にflank glandの皮脂腺を摘出し、５倍量の１．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１０ｍＭＮａ_２ＭｏＯ_４および１０％（ｗ／ｖ）グリセロールを含有する５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加え、ホモジナイズした。これを１，０００×ｇで１０分間遠心分離し、得られた上清をさらに１０５，０００×ｇで３０分間遠心した。この上清をアンドロゲン受容体溶液として結合実験に用いた。尚、上記の操作は０〜４℃で行った。
【００２１】
ｂ）試験溶液の調製
ヒノキチオール、ｌ−メントール、カシュウ、チクセツニンジン、カシュウとチクセツニンジンの混合物、処方１および処方２のローション剤を検体とし、試験溶液を調製した。
【００２２】
ヒノキチオールは１％（ｗ／ｖ）溶液を、ｌ−メントールは３％（ｗ／ｖ）溶液を原液として調製した。また、カシュウチンキ、チクセツニンジンチンキについては、原生薬１重量部に対して３倍量の溶媒で抽出した溶液を原液として調製した。なお、溶媒には５０％エタノールを用いた。また、処方１および処方２のローション剤の組成とその調製方法は以下の通りである。
【００２３】
処方１
ｌ−メントール０．３ｇ
カシュウチンキ３ｍｌ（カシュウとして１ｇ）
チクセツニンジンチンキ３ｍｌ（チクセツニンジンとして１ｇ）
９５％（ｖ／ｖ）エタノール４９ｍｌ
塩酸適当量
精製水全量１００ｍｌ
９５％エタノールにｌ−メントール、カシュウチンキ、チクセツニンジンチンキを溶解し、次に精製水を適量添加し、塩酸にてｐＨ５付近に調整した後、精製水にて全量１００ｍｌにしてローション剤を得た。
【００２４】
処方２
ｌ−メントール０．３ｇ
ヒノキチオール０．０５ｇ
カシュウチンキ３ｍｌ（カシュウとして１ｇ）
チクセツニンジンチンキ３ｍｌ（チクセツニンジンとして１ｇ）
９５％（ｖ／ｖ）エタノール４９ｍｌ
塩酸適当量
精製水全量１００ｍｌ
９５％エタノールにｌ−メントール、ヒノキチオール、カシュウチンキ、チクセツニンジンチンキを溶解し、次に精製水を適量添加し、塩酸にてｐＨ５付近に調整した後、精製水にて全量１００ｍｌにしてローション剤を得た。
【００２５】
ｃ）アンドロゲン受容体結合阻害活性の測定
１ｎＭ［^３Ｈ］−Ｒ１８８１（［１７α−メチル−^３Ｈ］−メチルトリエノロン、８４．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と、１μＭトリアムシノロンアセトニドと上記ａ）項による受容体溶液と、上記ｂ）項で調製した検体原液を、表１または表２に記載の濃度を終濃度として検体溶液を調製し、４℃で３時間インキュベートした後に、０．５％活性炭および０．０５％デキストランＴ−７０を含有する５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を添加し、０〜４℃で１０分間放置した。次いで、１，０００×ｇで１０分間遠心し、得られた上清にシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで、受容体への［^３Ｈ］−Ｒ１８８１の特異的結合量を測定し、得られたデータを次式に導入し阻害率として阻害活性を求めた。
【００２６】
阻害率（％）＝［（Ｃ−Ｓ）／Ｃ］×１００
Ｃ：試験液を添加しない場合の受容体蛋白と［^３Ｈ］−Ｒ１８８１との特異的結合量
Ｓ：試験液を添加した場合の受容体蛋白と［^３Ｈ］−Ｒ１８８１との特異的結合量
【００２７】
ｄ）結果
【００２８】
【表１】

【００２９】
【表２】

【００３０】
結果を表１および表２に示した。結果から明らかなように、各検体は優れたアンドロゲン受容体結合阻害活性を示した。
【００３１】
【発明の効果】
本発明にかかるヒノキチオール、メントール、カシュウは優れたアンドロゲン受容体結合阻害活性を示した。また、カシュウにチクセツニンジンを配合したところ、カシュウ単独、またはチクセツニンジン単独と比べて、さらに優れたアンドロゲン受容体結合阻害活性を示した。
【００３２】
また、メントール、カシュウ、チクセツニンジンを配合したローション剤およびヒノキチオール、メントール、カシュウ、チクセツニンジンを配合したローション剤も優れたアンドロゲン受容体結合阻害活性を示した。本発明にかかるヒノキチオール、メントール、カシュウ、チクセツニンジンは、すでに医薬品等の原材料として使用されているものであり、安全性も高い。
【００３３】
したがって、ヒノキチオール、メントール、カシュウは、アンドロゲン依存性疾患、例えば、多毛症、ニキビ（尋常性ざ瘡）、男性型脱毛症等の予防および／または治療に有用なものである。

Claims

ヒノキチオールを含有する多毛症の予防および／または治療剤。
メントール、カシュウまたはカシュウの抽出物、および、チクセツニンジンまたはチクセツニンジンの抽出物からなる群より選ばれる１種又は２種以上をさらに含有する請求項１に記載の予防および／または治療剤。
さらに、メントール、カシュウまたはカシュウの抽出物、および、チクセツニンジンまたはチクセツニンジンの抽出物を含有する請求項１に記載の予防および／または治療剤。