JP4221098B2 - 新規抗生物質メレオライドk、lおよびmとその製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗菌活性および抗腫瘍活性を示す新規抗生物質であるメレオライド(Melleolide)K、メレオライドLおよびメレオライドM、あるいはこれらの塩に関する。また本発明はそれら抗生物質メレオライドK、メレオライドLおよび(または)メレオライドMの製造法に関する。さらに本発明は、抗生物質メレオライドK、メレオライドLまたはメレオライドMまたはそれの塩を有効成分とする抗菌剤および抗腫瘍剤に関する。また本発明は新規抗生物質メレオライドK、LおよびMを生産する特性を持つキノコ菌株であるナラタケ(Armillariella mellea(Vahl:Fr.)Karst.)・K−1784株を包含する。
【0002】
【従来の技術】
種々な多数の抗菌性物質が知られており、また種々な多数の抗腫瘍性物質が知られている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
微生物の感染症の化学療法において、真菌症や多剤耐性菌による院内感染症は重大な問題である。従来知られているまたは使用されている既知の抗菌性化合物とは、異なる化学構造を有し且つ優れた抗菌活性を示す新しい化合物の発見または創製は常に望まれており、そのための研究が行われている。また抗腫瘍性物質は、一般に強い毒性を有するものが多く、その抗腫瘍剤としての使用に当たって大きな制約となっている。そこで、毒性が低く且つ新規な化学構造を有する抗腫瘍性物質を発見または創製することが常に望まれており、そのための研究が行われている。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の要望に応えることができる抗菌活性および抗腫瘍活性を持つ新規な抗生物質を提供することを目的に、従来より有用な抗生物質の開発と実用化の研究を促進してきた。その結果、秋田県の森林内にて採取したナラタケ属に属する菌株を分離することに成功し、またこの菌株が新しい構造骨格を有する3種の抗生物質を生産していることを見い出した。本発明者らは、これらの新規抗生物質3種を単離することに成功し、後記の一般式(I)で総括的に示される化学構造を有することを確認し、それぞれに抗生物質メレオライドK、メレオライドLおよびメレオライドMと命名した。 更に、これらの新規抗生物質が細 菌、酵母、カビを含む微生物に広く抗菌活性を示し、また癌細胞の増殖に対して抑制活性を示すことを見い出した。
【0005】
すなわち、第1の本発明においては、工業技術院生命工学工業技術研究所にFERM P−17059の受託番号で寄託されたナラタケ・K−1784株により生産されて、次の一般式(I):
(式中、R1およびR2はメレオライドKではそれぞれ水素原子およびアルデヒド基−CHOを示し、またR1およびR2はメレオライドLではそれぞれ水酸基およびアルデヒド基−CHOを示し、またR1およびR2はメレオライドMではそれぞれ水酸基およびヒドロキシメチル基を示す)で表される化合物である抗生物質メレオライドK、メレオライドLまたはメレオライドMであって、しかも70〜73℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドK、あるいは94〜95℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドL、あるいは89〜92℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドM、またはその製薬学的に許容される塩が提供される。
【0006】
抗生物質メレオライドK、メレオライドLおよびメレオライドMは、それぞれに酸性物質であり、その製薬学的に許容される塩としては、第4級アンモニウム塩などの有機塩基との塩、あるいは製薬学的に許容できる各種金属との塩、例えばナトリウムのようなアルカリ金属との塩があり、これらの塩も上記の抗菌活性と抗腫瘍活性を有する。
【0007】
メレオライドKは次式(Ia)
で表される化合物である。
メレオライドLは次式(Ib)
で表される化合物である。
メレオライドMは次式(Ic)
で表される化合物である。
【0008】
次に、第1の本発明による抗生物質メレオライドK、LおよびMの理化学的性状を記載する。
(1)メレオライドKの理化学的性状
A)外観および性質:白色粉末、酸性物質
B)融点:70〜73℃
C)比旋光度 [α]D 24 +121.9 °(c 1.0 、メタノール)
D)TLCのRf 値:0.51
シリカゲル(Art.105715、メルク社製)の薄層クロマトグラフィーで展開溶媒 としてトルエンーアセトン(3:1)で展開して測定した場合
E)APCIマススペクトル(m/z):433 (M−H)-
F)高分解能FABマススペクトル:実験値 435.1586 (M+H)+
計算値 435.1574 (M+H)+
G)分子式:C23H27ClO6
【0009】
H)紫外線吸収スペクトル
(i)メタノール溶液中で測定したUV吸収スペクトルは添付図面の図1に示す。主なピークは次のとおりである。
λmax nm (ε) 219 (24600)、262 (85OO)、310 (4500)
(ii)メタノール−NaOH溶液中で測定したUV吸収スペクトルは添付図面の図2に示す。主なピークは次のとおりである。
λmax nm (ε) 240 (13800)、290 (sh.10800)、317 (14800)
(iii)メタノール−HCl溶液中で測定したUV吸収スペクトルは添付図面の図3に示す。主なピークは次のとおりである。
【0010】
λmax nm (ε) 218 (22900)、262 (8300)、308 (35OO)
I)赤外線吸収スペクトル(KBr錠剤法):添付図面の図4に示す。主な吸収帯は次のとおりである。
νλmax (cm-1)3420、295O、2865、1670、1655、1610、1465、1425、1385、1310、1240、1160、1105、1035
J) 1H−NMRスペクトル(CDCl3 /TMS):添付図面の図5に示す。
K)13C−NMRスペクトル(CDCl3 /TMS):添付図面の図6に示す。
【0011】
(2)メレオライドLの理化学的性状
A)外観及び性質:白色粉末、酸性物質
B)融点:94〜95℃
C)比旋光度[α]D 24 +98.7°(c 1.0 、メタノール)
D)TLCのRf 値:0.39
シリカゲル(Art.105715、メルク社製)の薄層クロマトグラフィーで展開溶媒としてトルエン−アセトン(3:1)で展開して測定した場合
E)APCIマススペクトル(m/z):449 (M−H)-
F)高分解能FABマススペクトル:実験値 451.1537 (M+H)+
計算値 451.1524 (M+H)+
G)分子式:C23H27ClO7
【0012】
H)紫外線吸収スペクトル
(i)メタノール溶液中で測定したUV吸収スペクトルは添付図面の図7に示す。主なピークは次のとおりである。
λmax nm (ε) 219 (24000)、261 (85OO)、311 (4300)
(ii)メタノール−NaOH溶液中で測定したUV吸収スペクトルは添付図面の図8に示す。主なピークは次のとおりである。
λmax nm (ε) 241 (sh.13600)、290 (sh.10100)、317 (15000)
(iii)メタノール−HCl溶液中で測定したUV吸収スペクトルは添付図面の図9に示す。主なピークは次のとおりである。
λmax nm (ε) 219 (22600)、262 (8300)、309 (35OO)
I)赤外線吸収スペクトル(KBr錠剤法):添付図面の図10に示す。主な吸収帯は次のとおりである。
νmax (cm-1) 3435、2920、2875、1655、1610、1465、1425、1385、1310、1240、1155、1120、1105、1035
J) 1H−NMRスペクトル(CDCl3 /TMS):添付図面の図11に示す。
K)13C−NMRスペクトル(CDCl3 /TMS):添付図面の図12に示す。
【0013】
(3)メレオライドMの理化学的性状
A)外観及び性質:白色粉末、酸性物質
B)融点:89〜92℃
C)比旋光度[α]D 24 +12.0°(c 1.58、メタノール)
D)TLCのRf 値:0.17
シリカゲル(Art.105715、メルク社製)の薄層クロマトグラフィーで展開溶媒としてトルエン−アセトン(3:1)で展開して測定した場合
E)APCIマススペクトル(m/z): 451(M−H)-
F)高分解能FABマススペクトル:実験値453.1686(M+H)+
計算値453.1680(M+H)+
G)分子式:C23H29ClO7
【0014】
H)紫外線吸収スペクトル
(i)メタノール溶液中で測定したUV吸収スペクトルは添付図面の図13に示す。主なピークは次のとおりである。
λmax nm (ε) 212 (22600)、264 (75OO)、310 (4100)
(ii)メタノール−NaOH溶液中で測定したUV吸収スペクトルは添付図面の図14に示す。主なピークは次のとおりである。
λmax nm (ε) 245 (9100)、289 (sh.11400)、316 (16700)
(iii)メタノール−HCl溶液中で測定したUV吸収スペクトルは添付図面の図15に示す。主なピークは次のとおりである。
λmax nm (ε) 212 (22400)、264 (7700)、308 (3400)
I)赤外線吸収スペクトル(KBr錠剤法):添付図面の図16に示す。主な吸収帯は次のとおりである。
νmax (cm-1) 3365、2960、1655、1610、1465、1445、1430、1380、1310、1240、1120、1035、995
J) 1H−NMRスペクトル(CDCl3 /TMS):添付図面の図17に示す。
K)13C−NMRスペクトル(CDCl3 /TMS):添付図面の図18に示す。
【0015】
さらに、第1の本発明による抗生物質メレオライドK、LおよびMの生物学的性状を次に記載する。
【0016】
A)抗菌活性
本発明による抗生物質メレオライドK、LおよびMの各種細菌に対する最低発育阻止濃度は、下記の表1に示すとおりである。この抗菌スペクトルは日本化学療法学会標準法に基づき、ミュラーヒントン寒天培地(ディフコ社製)で倍数希釈法により測定した。
【0017】
【0018】
B)抗真菌活性
本発明による抗生物質メレオライドK、LおよびMの各種真菌に対する最低発育阻止濃度は、下記の表2に示すとおりである。この抗菌スペクトルは日本化学療法学会標準法に基づき、SAAMF寒天培地(株式会社 日本生物材料センター社製)を用いて倍数希釈法により測定した。
【0019】
【0020】
C)癌細胞増殖抑制活性
本発明による抗生物質メレオライドK、LおよびMの各種癌細胞に対する増殖を50%抑制する濃度(IC50値)を、MTT法(「Journal of ImmunologicalMethods」65巻、55−60頁(1983年)参照)で測定した。その結果を次の表3に 示す。
【0021】
【0022】
上記の表1の結果から明らかなように、本発明による抗生物質メレオライド K、LおよびMは、各種の細菌に対して抗菌活性を有することから抗菌剤として有用である。表2の結果から明らかなように、本発明による抗生物質メレオライドK、LおよびMは、各種の真菌に対して若干の抗真菌活性を有することから抗真菌剤として有用である。 また表3の結果から明らかなように、メレオライド K、LおよびMは各種の癌細胞の増殖を抑制する抗腫瘍活性を有することから抗腫瘍剤として有用である。
【0023】
さらに第2の本発明によれば、工業技術院生命工学工業技術研究所にFERM P−17059の受託番号で寄託されたナラタケ・K−1784株の菌を栄養培地に培養し、その培養物から次の一般式(I);
(式中、R1およびR2はメレオライドKではそれぞれ水素原子およびアルデヒド基−CHOを示し、またR1およびR2はメレオライドLではそれぞれ水酸基およびアルデヒド基−CHOを示し、またR1およびR2はメレオライドMではそれぞれ水酸基およびヒドロキシメチル基を示す)で表される化合物である抗生物質メレオライドK、メレオライドLまたはメレオライドMであって、しかも70〜73℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドK、あるいは94〜95℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドL、あるいは89〜92℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドMの少なくとも一つを採取することを特徴とする、抗生物質メレオライドK、メレオライドLおよび(または)メレオライドMの製造法が提供される。
【0024】
本発明方法で用いられるメレオライドK、LおよびMの少なくとも一つを生産する菌は、以下では単にメレオライド生産菌と略記することもある。
【0025】
第2の本発明の方法で使用できる抗生物質メレオライドK、LおよびMの生産菌の一例として、ナラタケ(Armillariella mellea(Vahl:Fr.)Karst.)・K−1784株がある。
【0026】
このナラタケ・K−1784菌株は1973年9月、秋田県の森林内にて採取したキノコで、K−1784の菌株番号が付された微生物である。
なお、Armillariella mellea K−1784株を工業技術院生命工学工業技術研究 所に寄託申請し、平成10年11月19日、FERM P−17059 として受託された。
第2の本発明の方法を実施するに当たっては、ナラタケ属に属するメレオライド生産菌を栄養培地に接種し、この培地中で培養する。ここで用いられる栄養培地は、前記のメレオライド生産菌が資化できる炭素源と窒素源を栄養成分として含有するものである。
【0027】
その栄養源としては、通常微生物の栄養源として通常に使用されるもの、例えば炭素源、窒素源、無機塩などの同化できる栄養源を使用できる。例えば、ぶどう糖、麦芽糖、糖蜜、デキストリン、グリセリン、澱粉などの炭水化物および、大豆油、落花生油などの油脂のごとき炭素源、ならびにペプトン、肉エキス、綿実粉、大豆粉、酵母エキス、カゼイン、コーン・スチープ・リカー、NZ−アミン、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウムなどの窒素源が使用できる。さらに燐酸二カリウム、燐酸ナトリウム、食塩、炭酸カルシウム、硫酸マグネシウム、塩化マンガンなどの無機塩を培地に添加でき、必要により微量金属、例えばコバルト、鉄などを添加することができる。栄養源としては、その他、抗生物質メレオライドK、LおよびMを生産するのに使用されるメレオライド生産菌が利用しうるものであれば、いずれの公知の栄養源でも使用できる。
【0028】
培地における上記のごとき栄養源の配合割合は特に制約されるものでなく、広範囲に亘って変えることができ、使用するメレオライド生産菌によって、最適の栄養源の組成および配合割合は、当事者であれば簡単な小規模実験により容易に決定することができる。また、上記の栄養源からなる栄養培地は、培養に先立ち殺菌することができ、この殺菌の前または後で、培地のpHを5〜7の範囲、特にpH 5.5〜 6.5の範囲に調節するのが有利である。
【0029】
かかる栄養培地でのメレオライド生産菌の培養は、一般のキノコによる抗生物質の製造において通常使用されている方法に準じて行なうことができる。通常は好気条件下に培養するのが好適であり、通常は攪拌しながら、および/または通気しながら行なうことができる。また、培養方法としては、静置培養、振とう培養、通気攪拌をともなう液体培養のいずれも使用可能であるが、液体培養がメレオライドK、LおよびMの大量生産に適している。
【0030】
使用しうる培養温度はメレオライド生産菌の発育が実質的に阻害されず、該抗生物質を生産しうる範囲であれば、特に制限されるものではなく、使用する生産菌に応じて適宜選択できるが、特に好ましいのは25〜30℃の範囲内の温度を挙げることができる。培養は通常はメレオライドK、LおよびMが十分に蓄積するまで継続することができる。その培養時間は培地の組成や培養温度、使用温度、使用生産菌株などにより異なるが、通常14〜20日間の培養で目的の抗生物質を得ることができる。
【0031】
培養中の新規抗生物質メレオライドK、LおよびMの蓄積量はペリキュラリ ア・オリゼを使用して、通常の抗生物質の定量に用いられる円筒平板法により定量することができる。
【0032】
かくして、培養物中に蓄積されたメレオライドK、LおよびMは、これを培養物から採取する。培養後、必要により、濾過、遠心分離などのそれ自体公知の分離方法によって菌体を除去した後、その濾液を有機溶媒、特に酢酸ブチルなどを用いた溶媒抽出や、吸着やイオン交換能を利用したクロマトグラフィー、ゲルろ過、向流分配を利用したクロマトグラフィーを単独で、または、組み合わせて使用することにより単離精製して採取することができる。吸着やイオン交換能を有するクロマトグラフィー用担体としては、活性炭,シリカゲル,多孔性ポリスチレンージビニルベンゼン樹脂もしくは各種のイオン交換樹脂を用いることができる。また、分離した菌体からは、適当な有機溶媒を用いた溶媒抽出法や菌体破砕による溶出法により菌体から目的の抗生物質を抽出し、上記と同様に単離精製することができる。かくして前記した特性を有する新規抗生物質メレオライドK、LおよびMが得られる。
【0033】
さらに、第3の本発明では、FERM P−17059の受託番号で寄託されたナラタケ・K−1784株により生産されて且つ請求項1に記載される一般式(I)
(式中、R1およびR2はメレオライドKではそれぞれ水素原子およびアルデヒド基−CHOを示し、またR1およびR2はメレオライドLではそれぞれ水酸基およびアルデヒド基−CHOを示し、またR1およびR2はメレオライドMではそれぞれ水酸基およびヒドロキシメチル基を示す)で表される化合物である抗生物質メレオライドK、メレオライドLまたはメレオライドMであって、しかも70〜73℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドK、あるいは94〜95℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドL、あるいは89〜92℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドM、あるいはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤が提供される。
【0034】
さらに、第4の本発明では、FERM P−17059の受託番号で寄託されたナラタケ・K−1784株により生産されて且つ請求項1に記載される一般式(I);
(式中、R1およびR2はメレオライドKではそれぞれ水素原子およびアルデヒド基−CHOを示し、またR1およびR2はメレオライドLではそれぞれ水酸基およびアルデヒド基−CHOを示し、またR1およびR2はメレオライドMではそれぞれ水酸基およびヒドロキシメチル基を示す)で表される化合物である抗生物質メレオライドK、メレオライドLまたはメレオライドMであって、しかも70〜73℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドK、あるいは94〜95℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドL、あるいは89〜92℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドM、あるいはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤が提供される。
【0035】
本発明による抗菌剤または抗腫瘍剤においては、有効成分としてのメレオライドK、LまたはMあるいはその塩は、製薬学的に許容できる常用の固体または液体状担体、例えばエタノール、水、デンプン等と混和されている形の組成物であることができる。
【0036】
また、第5の本発明では、微生物として、工業技術院生命工学工業技術研究所にFERM P−17059の受託番号で寄託されたナラタケ・K−1784株であり;一般式(I):
(式中、R1およびR2はメレオライドKではそれぞれ水素原子およびアルデヒド基−CHOを示し、またR1およびR2はメレオライドLではそれぞれ水酸基およびアルデヒド基−CHOを示し、またR1およびR2はメレオライドMではそれぞれ水酸基およびヒドロキシメチル基を示す)で表される化合物である抗生物質メレオライドK、メレオライドLまたはメレオライドMであって、しかも70〜73℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドKと、94〜95℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドLと、89〜92℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドMとを生産する特性を持つナラタケ(Armillariella mellea (Vahl; Fr.) Karst.)K−1784株が提供される。
【0037】
【発明の実施の形態】
次に実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【0038】
実施例1 抗生物質メレオライドK、LおよびMの製造
グルコース1%、ポリペプトン0.5%、酵母エキス0.3%、KH2PO4 0.3%、MgSO4・7H2O 0.1%、を含む液体培地(pH無調整)を振盪フラスコ(500ml容)に 125mlずつ分注し、常法により 120℃で20分滅菌したものに、寒天斜面培地に培養したナラタケ・K−1784株(FERM P−17059)を接種した。次いで27℃で16日間静置培養した。その後27℃で6日間回転攪拌培養した。この培養液を種母培養液とした。
【0039】
グルコース1%、ポリペプトン 0.5%、酵母エキス 0.3%、KH2PO4 0.3 %、MgSO4・7H2O 0.1%、を含む液体培地(pH無調整)を振盪フラスコ (500ml容)に125mlずつ分注し、常法により 120℃で20分間滅菌後、上記の種母培養液をそれぞれ5mlずつ接種し、27℃で10日間静置培養した。その後10日間振盪培養した。
【0040】
このようにして得られた培養液を遠心分離し、培養ろ液を分離した。得た菌体は、メタノール1リットルを加え攪拌後ろ過した。さらにろ別した菌体にメタノール1リットルを加え攪拌後ろ過した。これらのメタノール抽出液を合せ減圧下で濃縮乾固した。
【0041】
得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100g)に付し、クロロホルム、クロロホルム−メタノール(50:1)およびクロロホルム−メタノール(10:1)により順次溶出した。クロロホルムの溶出液からは、メレオライドKを含む画分を減圧下で濃縮乾固してメレオライドKを含む粗抽出物 1.7g を得た。クロロホルム−メタノール(50:1)の溶出液からは、メレオライドLを含む画分を減圧下で濃縮乾固してメレオライドLを含む粗抽出物1.0gを得た。クロロホルム−メタノール(10:1)の溶出液からは、メレオライドMを含む画分を減圧下で濃縮乾固してメレオライドMを含む粗抽出物1.8gを得た。
【0042】
メレオライドKを含む粗抽出物は、セファデックスLH−20(500ml)でカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム−メタノールの混合溶媒(1:1)で溶出した。得られた画分を減圧下で濃縮乾固し 547.9mgの残渣を得た。この内の180.0mgを高速液体クロマトグラフィー(カラム:資生堂カプセルパックUG) に供し、アセトニトリル−水(65:35)で溶出した。この溶出液を減圧下で濃縮乾固することによりメレオライドKを分離精製した。メレオライドKが融点70〜73℃の白色粉末として59.3mgの収量で得られた。
【0043】
メレオライドLを含む粗抽出物1.0gの内の 230.0mgを、高速液体クロマトグラフィー(カラム:資生堂カプセルパックUG)に供し、アセトニトリル−水(50:50)で溶出した。この溶出液を減庄下で濃縮乾固することによりメレオライドLを分離精製した。メレオライドLが融点94〜95℃の白色粉末として56.6mgの収量で得られた。
【0044】
メレオライドMを含む粗抽出物は、セファデックスLH−20(500ml)でカラムクロマトグラフィーに供し、メタノールで溶出した。得られた画分を減圧下で濃縮乾固すると1.5gの残渣が得られた。この内の 250mgを高速液体クロマトグラフィー(カラム:資生堂カプセルパックUG)に供し、アセトニトリル−水(45:55)で溶出した。この溶出液を減圧下での濃縮乾固し、さらに高速液体クロマトグラフィー(カラム:資生堂カプセルパックUG)に供し、アセトニトリル−水(35:65)で溶出した。この溶出液を減圧下で濃縮乾固することにより粗メレオライドMを38.1mg得られた。これをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(Art.105715、メルク社製)に供し、展開溶媒としてトルエン−アセトン−アンモニア水(80:120:1)で分離精製した。メレオライドMは融点89〜92℃の白色粉末として20.4mgの収量で得られた。
【図面の簡単な説明】
【図1】メレオライドKのメタノール溶液中の紫外線吸収スペクトルである。
【図2】メレオライドKの0.01N NaOH−メタノール溶液中の紫外線吸収スペクトルである。
【図3】メレオライドKの0.01N HCl−メタノール溶液中の紫外線吸収スペクトルである。
【図4】メレオライドKのKBr錠剤法で測定した赤外線吸収スペクトルである。
【図5】メレオライドKの重クロロホルム溶液(内部標準:テトラメチルシラン)にて測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図6】メレオライドKの重クロロホルム溶液(内部標準:テトラメチルシラン)にて測定した炭素13核磁気共鳴スペクトルである。
【図7】メレオライドLのメタノール溶液中の紫外線吸収スペクトルである。
【図8】メレオライドLの0.01N NaOH−メタノール溶液中の紫外線吸収スペクトルである。
【図9】メレオライドLの0.01N HCl−メタノール溶液中の紫外線吸収スペクトルである。
【図10】メレオライドLのKBr錠剤法で測定した赤外線吸収スペクトルである。
【図11】メレオライドLの重クロロホルム溶液(内部標準:テトラメチルシラン)にて測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図12】メレオライドLの重クロロホルム溶液(内部標準:テトラメチルシラン)にて測定した炭素13核磁気共鳴スペクトルである。
【図13】メレオライドMのメタノール溶液中の紫外線吸収スペクトルである。
【図14】メレオライドMの0.01N NaOH−メタノール溶液中の紫外線吸収スペクトルである。
【図15】メレオライドMの0.01N HCl−メタノール溶液中の紫外線吸収スペクトルである。
【図16】メレオライドMのKBr錠剤法で測定した赤外線吸収スペクトルである。
【図17】メレオライドMの重クロロホルム溶液(内部標準:テトラメチルシラン)にて測定したプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図18】メレオライドMの重クロロホルム溶液(内部標準:テトラメチルシラン)にて測定した炭素13核磁気共鳴スペクトルである。
Claims (8)
- 工業技術院生命工学工業技術研究所にFERM P−17059の受託番号で寄託されたナラタケ・K−1784株により生産されて、次の一般式(I):
(式中、R1およびR2はメレオライドKではそれぞれ水素原子およびアルデヒド基−CHOを示し、またR1およびR2はメレオライドLではそれぞれ水酸基およびアルデヒド基−CHOを示し、またR1およびR2はメレオライドMではそれぞれ水酸基およびヒドロキシメチル基を示す)で表される化合物である抗生物質メレオライドK、メレオライドLまたはメレオライドMであって、しかも70〜73℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドK、あるいは94〜95℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドL、あるいは89〜92℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドM、またはその製薬学的に許容される塩。 - 工業技術院生命工学工業技術研究所にFERM P−17059の受託番号で寄託されたナラタケ・K−1784株の菌を栄養培地に培養し、その培養物から次の一般式(I);
(式中、R1およびR2はメレオライドKではそれぞれ水素原子およびアルデヒド基−CHOを示し、またR1およびR2はメレオライドLではそれぞれ水酸基およびアルデヒド基−CHOを示し、またR1およびR2はメレオライドMではそれぞれ水酸基およびヒドロキシメチル基を示す)で表される化合物である抗生物質メレオライドK、メレオライドLまたはメレオライドMであって、しかも70〜73℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドK、あるいは94〜95℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドL、あるいは89〜92℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドMの少なくとも一つを採取することを特徴とする請求項1に記載の抗生物質メレオライドK、メレオライドLおよび(または)メレオライドMの製造法。 - FERM P−17059の受託番号で寄託されたナラタケ・K−1784株により生産されて且つ請求項1に記載される一般式(I)
(式中、R1およびR2はメレオライドKではそれぞれ水素原子およびアルデヒド基−CHOを示し、またR1およびR2はメレオライドLではそれぞれ水酸基およびアルデヒド基−CHOを示し、またR1およびR2はメレオライドMではそれぞれ水酸基およびヒドロキシメチル基を示す)で表される化合物である抗生物質メレオライドK、メレオライドLまたはメレオライドMであって、しかも70〜73℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドK、あるいは94〜95℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドL、あるいは89〜92℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドM、あるいはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。 - FERM P−17059の受託番号で寄託されたナラタケ・K−1784株により生産されて且つ請求項1に記載される一般式(I);
(式中、R1およびR2はメレオライドKではそれぞれ水素原子およびアルデヒド基−CHOを示し、またR1およびR2はメレオライドLではそれぞれ水酸基およびアルデヒド基−CHOを示し、またR1およびR2はメレオライドMではそれぞれ水酸基およびヒドロキシメチル基を示す)で表される化合物である抗生物質メレオライドK、メレオライドLまたはメレオライドMであって、しかも70〜73℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドK、あるいは94〜95℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドL、あるいは89〜92℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドM、あるいはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。 - 工業技術院生命工学工業技術研究所にFERM P−17059の受託番号で寄託されたナラタケ・K−1784株であり;一般式(I):
(式中、R1およびR2はメレオライドKではそれぞれ水素原子およびアルデヒド基−CHOを示し、またR1およびR2はメレオライドLではそれぞれ水酸基およびアルデヒド基−CHOを示し、またR1およびR2はメレオライドMではそれぞれ水酸基およびヒドロキシメチル基を示す)で表される化合物である抗生物質メレオライドK、メレオライドLまたはメレオライドMであって、しかも70〜73℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドKと、94〜95℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドLと、89〜92℃の融点をもつ白色粉末状の酸性物質の形で得られ且つ抗菌活性と抗腫瘍活性とを有する化合物であるメレオライドMとを生産する特性を持つナラタケ(Armillariella mellea (Vahl; Fr.) Karst.)K−1784株。
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