JP4216713B2 - Ｇａｂａ類似体のプロドラッグ、組成物およびその使用 - Google Patents

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Description

１．産業上の利用分野
本発明は、全般的に、ＧＡＢＡ類似体のプロドラッグ、ＧＡＢＡ類似体のプロドラッグの製剤組成物、ＧＡＢＡ類似体のプロドラッグの製造方法、ＧＡＢＡ類似体のプロドラッグおよびＧＡＢＡ類似体のプロドラッグの製剤組成物の使用方法に関する。特に本発明は、ガバペンチンおよびプレガバリンのプロドラッグ、ガバペンチンおよびプレガバリンのプロドラッグの製剤組成物、ガバペンチンおよびプレガバリンのプロドラッグの製造方法、ガバペンチンおよびプレガバリンのプロドラッグおよびガバペンチンおよびプレガバリンのプロドラッグの製剤組成物の使用方法に関する。
２．発明の背景
ガンマ（「γ」）−アミノ酪酸（「ＧＡＢＡ」）は、哺乳類の中枢神経系における主要抑制性伝達物質の１つである。ＧＡＢＡは、血流から脳中に効率的に輸送されない（即ち、ＧＡＢＡは血液脳関門を有効に越えない）。その結果として、脳細胞は、脳中に見出される事実上全てのＧＡＢＡを提供する（ＧＡＢＡは、リン酸ピリドキサルを用いたグルタミン酸の脱カルボキシル化により生合成される）。
ＧＡＢＡは、特定の膜タンパク質（即ちＧＡＢＡＡ受容体）との結合によりニューロン興奮性を調節し、これがイオンチャンネルの開放を生じる。イオンチャンネルを通した塩化物イオンの進入はレシピエント細胞の過分極をもたらし、これはその結果として他の細胞への神経インパルスの伝達を妨げる。低レベルのＧＡＢＡが、癲癇発作、運動障害（例えば多発性硬化症、企図振せん、遅発性ジスキネジー）、パニック、不安、抑うつ、アルコール依存症および躁行動に罹患した個体で観察された。
多数の一般的疾患状態および／または一般的医学的障害における低ＧＡＢＡの含意は、ＧＡＢＡと比較した場合に優れた製薬的特性（例えば血液脳関門を越える能力）を有するＧＡＢＡ類似体の調製における強い関心を刺激した。したがって相当の製薬的活性を有する多数のＧＡＢＡ類似体が、当業界で合成されてきた（例えば米国特許第4,024,175号（Satzinger等）；米国特許第5,563,175号（Silverman等）；米国特許第6,020,370号（Horwell等）；米国特許第6,028,214号（Silverman等）；米国特許第6,103,932号（Horwell等）；米国特許第6,117,906号（Silverman等）；国際公告WO 92/09560（Silverman等）；国際公告WO 93/23383（Silverman等）；国際公告WO 97/29101（Horwell等）；国際公告WO 97/33858（Horwell等）；国際公告WO 97/33859（Horwell等）；国際公告WO 98/17627（Bryans等）；国際公告WO 99/08671（Guglietta等）；国際公告WO 99/21824（Bryans等）；国際公告WO 99/31057（Bryans等）；国際公告WO 99/31074（Belliotti等）；国際公告WO 99/31075（Bryans等）；国際公告WO 99/61424（Bryans等）；国際公告WO 00/15611（Bryans等）；国際公告WO 00/31020（Bryans等）；国際公告WO 00/50027（Bryans等）；および国際公告WO 02/00209（Bryans等）参照）。
Figure 0004216713
製薬的に重要なＧＡＢＡ類似体としては、例えば上に示したガバペンチン（１）、プレガバリン（２）、ビガバトリン（３）およびバクロフェン（４）が挙げられる。ガバペンチンは、血液−脳関門を通過し得る親油性ＧＡＢＡ類似体であって、これは1994年以来癲癇を臨床的に治療するために用いられてきた。ガバペンチンは、慢性疼痛状態（例えばニューロパシー性疼痛、筋肉および骨格痛）、精神医学的障害（例えばパニック、不安、抑うつ、アルコール依存症および躁行動）、運動障害（例えば多発性硬化症、企図振せん、遅発性ジスキネジー）等における有用な治療的作用も潜在的に有する（Magnus, Epilepsia, 1999, 40: S66-S72）。一般にガバペンチンはニューロパシー性疼痛の臨床的処置にも用いられる。疼痛および癲癇の前臨床モデルにおいてガバペンチンより大きい効力を保有するプレガバリンは、現在、ＩＩＩ期臨床試験中である。
多数のＧＡＢＡ類似体に伴う有意の問題は、下記でガバペンチンに関して例示されるように、γアミノ基とカルボキシル官能基とが細胞内で反応してγ−ラクタムを生成することである。γ−ラクタム（５）の生成は、その毒性のために、ガバペンチンを処方する場合に重篤な困難を示す。例えばガバペンチンは8000 mg/kgより大きい毒性（ＬＤ50、マウス）を有するが、一方、対応するラクタム（５）は300 mg/kgの毒性（ＬＤ50、マウス）を有する。その結果、ＧＡＢＡ類似体の合成および／またはＧＡＢＡ類似体またはＧＡＢＡ類似体の組成物の処方および／または貯蔵中のラクタムのような副産物の生成は、安全性の理由のために最小限にされねばならない（特に、以下のようなガバペンチンの場合）。
Figure 0004216713
特にガバペンチンの場合におけるＧＡＢＡ類似体のラクタム汚染の問題は、特殊な付加的精製過程、製剤組成物中のアジュバント物質の的確な選択、ならびに注意深い制御手法の使用により、部分的に克服されてきた（米国特許第6,054,482号（Augurt等））。しかしながらラクタム汚染を防止する試みは、ＧＡＢＡ類似体、例えばガバペンチンまたはそれらの組成物の合成または貯蔵において、完全に首尾よくなされてきたわけではなかった。
迅速全身クリアランスは、ガバペンチンを含めた多数のＧＡＢＡ類似体に伴う別の有意の問題であって、これはその結果として、全身循環中の治療的または予防的濃度を維持するために頻繁な投与を必要とする（Bryans et al., Med. Res. Rev., 1999, 19, 149-177）。例えば1日3回投与される300〜600 mg用量のガバペンチンの投与レジメンは、典型的には抗痙攣療法のために用いられる。より高い用量（分割投与で1800〜3600 mg／日）は、典型的にはニューロパシー性疼痛状態の治療のために用いられる。
徐放性処方物は、当業者に周知であるように、迅速全身クリアランスの問題に対する一慣用的解決法である（例えば”Remington’s Pharmaceutical Sciences,” Philadelphia College of Pharmacy and Science, 17th Edition, 1985参照）。浸透性送達系も、持続性薬剤送達のための認知された方法である（例えばVerma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26: 695-708参照）。多数のＧＡＢＡ類似体、例えばガバペンチンおよびプレガバリンは、大腸により吸収されない。むしろこれらの化合物は、典型的には、大型中性アミノ酸運搬体（「ＬＮＡＡ」）により小腸で吸収される（Jezyk et al., Pharm. Res., 1999, 16, 519-526）。消化管の近位吸収領域を通る慣用的剤形の迅速通過は、多数のＧＡＢＡ類似体に対する徐放性技法の上首尾の適用を妨げた。
したがって、これらの化合物の迅速全身クリアランスにより、投与頻度増大を最小限にするためのＧＡＢＡ類似体の有効徐放性バージョンに対する有意の必要性が存在する。実質的に純粋であり、そして処方中または貯蔵中に自発的にラクタム化しない純粋なＧＡＢＡ類似体(特にガバペンチンおよびプレガバリン類似体)に対する必要性も存在する。
３．発明の要約
本発明は、ＧＡＢＡ類似体のプロドラッグ、場が屡次のプロドラッグの製剤組成物、ならびにＧＡＢＡ類似体のプロドラッグの製造方法を提供することにより、これらのおよびその他の必要性を取り扱う。本発明は、一般的疾患および／または障害を治療または予防するための、ＧＡＢＡ類似体のプロドラッグの使用方法、ならびにＧＡＢＡ類似体のプロドラッグの製剤の使用方法も提供する。
本発明により提供されるプロドラッグが、医療における特定の使用の有意の製薬的利点を保有し得る、ということは重要である。第一に、本発明により提供されるＧＡＢＡ類似体のプロドラッグの前駆部分は、典型的にはin vivoで不安定である（即ち、プロドラッグが患者から除去される前に、酵素的または化学的手段により切断されて、実質量のＧＡＢＡ類似体を生成する）。第二に、プロドラッグからの前駆部分の切断により提供される前駆部分誘導体およびその任意の代謝産物は、ＧＡＢＡ類似体が後に続く投与レジメンにしたがって哺乳類に投与された場合、典型的には非毒性である。
本発明の化合物は、ＧＡＢＡ類似体のγアミノ基に結合された前駆部分を有する。この前駆部分は、ＧＡＢＡ類似体のγアミノ基に直接結合され得るし、あるいは任意にα−アミノ酸前駆部分のアミノ基に、またはそれ自体ＧＡＢＡ類似体のγアミノ基に結合されるα−ヒドロキシ酸前駆部分のヒドロキシ基に結合され得る。
本発明の化合物は、ＧＡＢＡ類似体のプロドラッグのカルボキシル基に結合された前駆部分も有し得る。カルボキシル基は、典型的にはエステルまたはチオエステル基である。広範な種々のエステルまたはチオエステル基は、カルボキシル前駆部分を形成するために用いられ得る。
したがって本発明の化合物は、γアミノ基に次々に結合された4個という多数の前駆部分、例えば1つのカルボキシル基と3つまでのアミノ前駆部分を含み得る（即ち、各前駆部分はＧＡＢＡ類似体のＮ末端から順次切断されるように）。本発明の化合物は、2つのアミノ前駆部分および1つのカルボキシル前駆部分、2つのアミノ前駆部分、1つのアミノ前駆部分および1つのカルボキシル前駆部分または1つのアミノ前駆部分を含有し得る。好ましくは、アミノ前駆部分およびカルボキシル前駆部分の両方を含有する本発明の化合物では、アミン基に結合された前駆部分（単数または複数）の完全切断までに、カルボキシル前駆部分は加水分解される。
第一の局面では、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：
Figure 0004216713
Figure 0004216713
（式中、ｍ、ｎ、ｔおよびｕは別々に0または1であり；
Ｘは、ＯまたはＮＲ16であり；
Ｗは、ＯまたはＮＲ17であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、水素、Ｒ24Ｃ（Ｏ）−、Ｒ25ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ24Ｃ（Ｓ）−、Ｒ25ＯＣ（Ｓ）−、Ｒ25ＳＣ（Ｏ）−、Ｒ25ＳＣ（Ｓ）−、（Ｒ9Ｏ）（Ｒ10Ｏ）Ｐ（Ｏ）−、Ｒ25Ｓ−、
Figure 0004216713
から成る群から選択され；
Ｒ2は各々別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アルコキシ、置換化アルコキシ、アシル、置換化アシル、アシルアミノ、置換化アシルアミノ、アルキルアミノ、置換化アルキルアミノ、アルキルスルフィニル、置換化アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換化アルキルスルホニル、アルキルチオ、置換化アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、アリールオキシ、置換化アリールオキシ、カルバモイル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換化ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアルキル、置換化ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換化ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキルオキシ、置換化ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシおよび置換化ヘテロアリールオキシから成る群から選択され、あるいは任意にＲ2およびＲ16はそれらが結合される原子と一緒になってシクロヘテロアルキルまたは置換化シクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ3およびＲ6は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換化ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；
Ｒ4およびＲ5は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アシル、置換化アシル、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび置換化ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか、あるいは任意にＲ4およびＲ5はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキルまたは架橋化シクロアルキル環を形成し；
Ｒ8およびＲ12は別々に、水素、アシル、置換化アシル、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換化シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換化へテロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換化ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか、あるいは任意にＲ8およびＲ12はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換化シクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ11は、水素、アルキル、置換化アルキル、アシル、置換化アシル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換化ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換化ヘテロアリールアルキル、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、シクロへテロアルキルオキシカルボニル、置換化シクロへテロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換化アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、置換化へテロアリールオキシカルボニルおよびニトロから成る群から選択され；
Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換化シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換化へテロアルキル、ヘテロアリール、置換化へテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換化へテロアリールアルキルから成る群から選択され；
Ｒ13およびＲ14は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換化シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール、置換化へテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換化ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか、あるいは任意にＲ13およびＲ14はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換化シクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ20およびＲ21は別々に、水素、アシル、置換化アシル、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換化シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換化へテロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換化ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか、あるいは任意にＲ20およびＲ21はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換化シクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ22およびＲ23は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルキルおよび置換化アリールアルキルから成る群から選択されるか、あるいは任意にＲ22およびＲ23はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換化シクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ24は、水素、アシル、置換化アシル、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換化ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換化ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；
Ｒ25は、アシル、置換化アシル、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換化ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換化ヘテロアリールアルキルから成る群から選択される）
の化合物、あるはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物を提供する。
第二の局面では、本発明は、本発明の化合物の製剤組成物を提供する。製剤組成物は一般に、本発明の１つまたはそれ以上の化合物、および製薬上許容可能なビヒクルを含む。
第三の局面では、本発明は、癲癇、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動機能減少症、頭部障害、神経変性障害、パニック、疼痛（特にニューロパシー性疼痛ならびに筋肉および骨格痛）、炎症性疾患（即ち関節炎）、不眠症、胃腸障害またはエタノール禁断症状を治療または予防するための方法を提供する。本発明は一般に、治療的有効量の本発明の化合物を、このような治療または予防を必要とする患者に投与することを包含する。
第四の局面では、本発明は、このような治療または予防を必要とする患者における癲癇、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動機能減少症、頭部障害、神経変性障害、パニック、疼痛（特にニューロパシー性疼痛ならびに筋肉および骨格痛）、炎症性疾患（即ち関節炎）、不眠症、胃腸障害またはエタノール禁断症状を治療または予防するための製剤組成物を提供する。当該方法は一般に、治療的有効量の本発明の製剤をこのような治療または予防を必要とする患者に投与することを包含する。
第五の局面では、本発明は、治療を必要とする患者への投与のためのＧＡＢＡ類似体誘導体Ｍ−Ｇ（ここで、Ｍは前駆部分であり、そしてＧはＧＡＢＡ類似体Ｈ−Ｇ（ここで、Ｈは水素である）に由来する）を含む。前駆部分Ｍは、Ｇおよびその任意の代謝産物から一旦切断されると、0.2 mmol／kg／日より多いラットにおける発癌性毒性用量（ＴＤ50）を示す。さらに前駆部分Ｍは、ラットへの結腸投与時に、in vivoで十分な率でＧから切断されて、以下の：
（ｉ）等モル用量のＨ−Ｇを結腸投与することにより達成される血漿中のＨ−ＧのＣmaxの少なくとも120％という血漿中Ｈ−Ｇの最大濃度（Ｃmax）、および
（ｉｉ）等モル用量のＨ−Ｇを結腸投与することにより達成されるＡＵＣの少なくとも120％であるＡＵＣ
を生じる。
好ましくはＭ−Ｇは、式（ＸＩＶ）：
Figure 0004216713
（式中、Ｒは水素であるか、またはＲおよびＲ6はそれらが結合される原子と一緒になってアゼチジン、置換化アゼチジン、ピロリジンまたは置換化ピロリジン環を形成し；そして
Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記と同様である）
の誘導体、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物である。
最も好ましくはＭは、式(ＸＶ)：
Figure 0004216713
(式中、ｎ、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は前記と同様である)
の誘導体である。
４．本発明の詳細な説明
４．１ 定義
「能動輸送または能動輸送法」とは、細胞膜を通過する分子の運動であって、以下の：
ａ)直接または間接的に、エネルギー媒介性方法によっている（即ち、ＡＴＰ加水分解、イオン勾配等により駆動される）、あるいは
ｂ）特定運搬体タンパク質との相互作用により媒介される拡散促進により起こる
運動を指す。
「アルキル」とは、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子からの一水素原子の除去により得られる飽和または不飽和の、分枝鎖、直鎖または環状一価炭化水素ラジカルを指す。典型的アルキル基としては、メチル；エチル、たとえばエタニル、エテニル、エチニル；プロピル、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル等；ブチル、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキル」という用語は、特に、任意の程度またはレベルの飽和を有する基、即ち専ら単一炭素−炭素結合を有する基、１つまたはそれ以上の二重炭素−炭素結合を有する基、１つまたはそれ以上の三重炭素−炭素結合を有する基、ならびに単一、二重および三重炭素−炭素結合の混合物を有する基を含むよう意図される。特定レベルの飽和が意図される場合、「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」という表現が用いられる。好ましくはアルキル基は、1〜20個の炭素原子を、さらに好ましくは1〜10個の炭素原子を含む。
「アルカニル」とは、親アルカンの単一炭素原子からの一水素原子の除去により得られる飽和の、分枝鎖、直鎖または環状アルキルラジカルを指す。典型的アルカニル基としては、メタニル；エタニル；プロパニル、たとえばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イル等；ブタニル、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」とは、親アルケンの単一炭素原子からの一水素原子の除去により得られる不飽和の、分枝鎖、直鎖または環状アルキルラジカルを指す。当該基は、二重結合（単数または複数）についてシスまたはトランス配座であり得る。典型的アルケニル基としては、エテニル；プロペニル、例えばプロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イル；ブテニル、例えばブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」とは、親アルキンの単一炭素原子からの一水素原子の除去により得られる少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の、分枝鎖、直鎖または環状アルキルラジカルを指す。典型的アルキニル基としては、エチニル；プロピニル、例えばプロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル等；ブチニル、例えばブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アシル」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中に記載されたような水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。代表例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アシルアミノ」（または代替的に「アシルアミド」）とは、ラジカル−ＮＲ‘Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒ’およびＲは各々別々に、本明細書中に記載されたような水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。代表例としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ（即ちアセトアミド）、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ（即ちベンズアミド）、ベンジルカルボニルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アシルオキシ」とは、ラジカル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中に記載されたような水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）を指す。代表例としては、アセチルオキシ（またはアセトキシ）、ブチルオキシ（またはブトキシ）、ベンゾイルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルアミノ」とは、ラジカル−ＮＨＲ（式中、Ｒは、本明細書中に記載されたようなアルキルまたはシクロアルキル基を表す）を指す。代表例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、１−メチルエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」とは、ラジカル−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書中に記載されたようなアルキルまたはシクロアルキル基を表す）を指す。代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシカルボニル」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（式中、アルコキシは本明細書中に記載されたようなものである）を指す。
「アルキルスルホニル」とは、ラジカル−Ｓ（Ｏ）2Ｒ（式中、Ｒは本明細書中に記載されたようなアルキルまたはシクロアルキル基である）を指す。代表例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルスルフィニル」とは、ラジカル−Ｓ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは本明細書中に記載されたようなアルキルまたはシクロアルキル基である）を指す。代表例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルチオ」とは、ラジカル−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書中に記載されたように任意に置換され得る本明細書中に記載されたようなアルキルまたはシクロアルキル基である）を指す。代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アミノ」とは、ラジカル−ＮＨ2を指す。
「アリール」とは、親芳香族環系の単一炭素原子からの一水素原子の除去により得られる一価芳香族炭化水素基を指す。典型的アリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくはアリール基は、6〜20個の炭素原子、さらに好ましくは6〜12個の炭素原子を含む。
「アリールアルキル」とは、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ3炭素原子に結合された水素原子のうちの1つがアリール基で置換された非環状アルキル基を指す。典型的アリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。特定アルキル部分が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルという呼称が用いられる。好ましくはアリールアルキル基は（Ｃ6〜Ｃ30）アリールアルキルであり、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分が（Ｃ1〜Ｃ10）であり、そしてアリール部分は（Ｃ6〜Ｃ20）であって、好ましくはアリールアルキル基は（Ｃ6〜Ｃ20）アリールアルキルであり、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ1〜Ｃ8）であり、そしてアリール部分は（Ｃ6〜Ｃ12）である。
「アリールアルキルオキシ」とは、−Ｏ−アリールアルキル基（式中、アリールアルキルは本明細書中に記載されたようなものである）を指す。
「アリールオキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール（式中、アリールは本明細書中に記載されたようなものである）を指す。
「ＡＵＣ」とは、ゼロ時間から無限まで推定された血漿薬剤濃度対時間曲線下面積である。
「架橋化シクロアルキル」とは、以下の：
Figure 0004216713
（式中、Ａは（ＣＲ35Ｒ36）bであり；
Ｒ35およびＲ36は別々に、水素およびメチルから成る群から選択され；
Ｒ33およびＲ34は別々に、水素およびメチルから成る群から選択され；
ｂは1〜4の整数であり；そして
ｃは0〜2の整数である）
から成る群から選択されるラジカルを指す。
「カルバモイル」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2（式中、Ｒは各々別々に、本明細書中に記載されたような水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであって、これらは本明細書中に記載されているように任意に置換され得る）を指す。
「カルボキシ」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
「発癌性（ＴＤ50）」（Peto et al., Environmental Health Perspectives 1984, 58, 1-8参照）は、所定の動物種中の特定の化合物に関して、その種に関する標準寿命の終了時に試験動物の半数に主要を誘導する慢性用量率（mg／体重1kg／日）と定義される。当該腫瘍（単数または複数）はしばしば対照動物において生じるため、ＴＤ50は：当該種の標準寿命の間慢性的に投与された場合、その期間を通して無腫瘍存続の確率を有する用量率（mg／体重1kg／日）と、より精確に定義される。ＴＤ50は、任意の特定の型の新生物に関して、任意の特定の組織に関して、またはこれらの任意の組合せに関してコンピューターで算定され得る。
「Ｃmax」とは、薬剤の血管外投与後に血漿中で観察される最高薬剤濃度である。
「本発明の化合物」とは、本明細書中に開示された一般式により包含される化合物を指し、その例としては、その構造が本明細書中に開示されたその式内の任意の特定の化合物が挙げられる。本発明の化合物は、それらの化学構造および／または化学名により同定され得る。化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の同定の決定因である。本発明の化合物は１つまたはそれ以上のキラル中心および／または二重結合を含有し、したがって立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。したがって本明細書中に描かれた化学構造は、立体異性体的純粋形態（例えば幾何学的純粋、エナンチオマー的純粋またはジアステレオマー的純粋）ならびにエナンチオマー的および立体異性体的混合物を含めた例証化合物の全ての考え得るエナンチオマーおよび立体異性体を包含する。エナンチオマー的および立体異性体的混合物は、当業者に周知の分離技法またはキラル合成技法を用いて、それらの構成成分エナンチオマーまたは立体異性体に分解され得る。本発明の化合物は、いくつかの互変異性形態、例えばエノール形態、ケト形態およびそれらの混合物でも存在し得る。したがって本明細書中に描かれた化学構造は、例証化合物の全ての考え得る互変異性形態を包含する。本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の原子が自然に慣用的に見出される原子質量とは異なる原子質量を有する同位元素標識化合物も包含する。本発明の化合物に含まれ得る同位元素の例としては、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物の部分構造が例証される場合、括弧は、残りの分子への部分構造の付着点を示す、と理解されるべきである。
「本発明の組成物」とは、本発明の少なくとも1つの化合物、ならびに化合物が一緒に患者に投与される製薬上許容可能なビヒクルを指す。患者に投与される場合、本発明の化合物は単離形態で投与されるが、これは合成有機反応混合物から分離されることを意味する。
「シアノ」とは、ラジカル−ＣＮを意味する。
「シクロアルキル」とは、飽和または不飽和の環状アルキルラジカルを指す。特定レベルの飽和が意図される場合、「シクロアルカノイル」または「シクロアルケニル」という呼称が用いられる。典型的シクロアルキル基としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等に由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくはシクロアルキル基は（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、さらに好ましくは（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルである。
「シクロヘテロアルキル」とは、１つまたはそれ以上の炭素原子（および任意の関連水素原子）が別々に同一のまたは異なる異種原子で置換される飽和または不飽和の環状アルキルラジカルを指す。炭素原子（単数または複数）を置換するための典型的異種原子としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ等が挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和が意図される場合、「シクロヘテロアルカノイル」または「シクロヘテロアルケニル」という呼称が用いられる。典型的シクロヘテロアルキル基としては、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等に由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロヘテロアルキルオキシカルボニル」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書中に記載されたようなシクロヘテロアルキルである）を指す。
「胆汁酸に由来する」とは、式（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）：
Figure 0004216713
（式中、Ｄ、ＥおよびＦは各々別々にＨまたはＯＨである）
の化合物と構造的に関連した部分を指す。
当該部分の構造は、１または２位置以外は、当該化合物と同一である。これらの位置では、ヒドロキシル基および／またはカルボン酸基のヒドロキシル部分に結合された水素原子は、好ましくはＧＡＢＡ類似体またはＧＡＢＡ類似体誘導体である別の部分との結合の点として役立つ共有結合で置換されている。
「ＧＡＢＡ類似体に由来する」とは、ＧＡＢＡ類似体と構造的に関連した部分を指す。当該部分の構造は、１または２位置以外は、当該化合物と同一である。これらの位置では、アミノ基および（任意に）カルボン酸基のヒドロキシル部分に結合された水素原子は、別の部分との結合の点として役立つ共有結合で置換されている。
「ジアルキルアミノ」とは、ラジカル−ＮＲＲ‘（式中、ＲおよびＲ’は別々に、本明細書中に記載されたようなアルキルまたはシクロアルキルを表す）を意味する。代表例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「ＧＡＢＡ類似体」とは、別記しない限り、以下の構造を有するような化合物を指す：
Figure 0004216713
（式中、Ｒは水素であるか、またはＲおよびＲ6はそれらが結合される原子と一緒になってアゼチジン、置換化アゼチジン、ピロリジンまたは置換化ピロリジン環を形成し；
Ｒ3およびＲ6は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換化ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ4およびＲ5は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アシル、置換化アシル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換化ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか、あるいはＲ4およびＲ5はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキルまたは架橋化シクロアルキル環を形成する）。
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
「ヘテロアルキルオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロアルキル基（式中、ヘテロアルキルは本明細書中に記載されたようなものである）を意味する。
「ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル」とは、それぞれ、１つまたはそれ以上の炭素原子（および任意の関連水素原子）が、各々別々に、同一のまたは異なる異種原子基で置換されるアルキル、アルカニル、アルケニルおよびアルキニルラジカルを指す。典型的異種原子基としては、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ‘−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ’−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）2−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＳｎＨ2−等（式中、Ｒ‘は水素、アルキル、置換化アルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、アリールまたは置換化アリールである）が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」とは、親異種原子環系の単一原子からの一水素原子の除去により得られる一価異種原子ラジカルを指す。典型的ヘテロアリール基としては、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等由来の基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくはヘテロアリール基は、5〜20員ヘテロアリール、さらに好ましくは5〜10員ヘテロアリールである。好ましいヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジン由来のものである。
「ヘテロアリールオキシカルボニル」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書中に記載されたようなヘテロアリールである）を指す。
「ヘテロアリールアルキル」とは、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ3炭素原子に結合された水素原子のうちの1つがヘテロアリール基で置換される非環状アルキル基を指す。特定アルキル部分が意図される場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロアリールアルキニルという呼称が用いられる。好ましい実施態様では、ヘテロアリールアルキル基は、6〜30員ヘテロアリールアルキルであり、例えばヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分が1〜10員であり、そしてヘテロアリール部分は5〜20員ヘテロアリール、さらに好ましくは6〜20員ヘテロアリールアルキルであって、例えばヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は1〜8員であり、そしてヘテロアリール部分は5〜12員ヘテロアリールである。
「受動的拡散」とは、特定の運搬体タンパク質により媒介されない作用物質の取り込みを指す。受動的拡散が実質的に可能でない作用物質は、（流出メカニズムの非存在下で）5 x 10-6 cm／秒未満、通常は1 x 10-6 cm／秒未満のin vitroでの標準細胞単層（例えばＣａｃｏ−２）を通過する透過性を有する。
「製薬上許容可能な」とは、動物に、特にヒトに用いるために、連邦政府の調節機関または州政府により認可されたかまたは認可可能である、あるいは米国薬局方またはその他の一般的に認められた薬局方に列挙されたことを意味する。
「製薬上許容可能な塩」とは、製薬上許容可能であり、そして親化合物の望ましい薬理学的活性を保有する本発明の化合物の塩を指す。このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を用いて生成されるか；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、クロロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等を用いて生成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性陽子が金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンにより置換されるか；あるいは有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位する場合に生成される塩が挙げられる。
「製薬上許容可能なビヒクル」とは、本発明の化合物が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を指す。
「患者」としては、ヒトが挙げられる。「ヒト」および「患者」という用語は、本明細書中では互換的に用いられる。
「予防する」または「予防」とは、疾患または障害を獲得する危険の低減（即ち、疾患に曝露されるかまたは罹り易くされ得るが、しかし疾患の症状を未だ経験していないかまたは示していない患者において疾患の臨床的症状のうちの少なくとも1つを発症させないこと）を指す。
「プロドラッグ」とは、活性薬剤を放出するために身体内でのトランスフォーメーションを要する薬剤分子の誘導体を指す。プロドラッグはしばしば（しかし必ずしもというわけではない）、親薬剤に転化されるまで薬理学的に不活性である。
「前駆部分」とは、薬剤分子内の官能基をマスクするために用いられる場合、当該薬剤をプロドラッグに転化する保護基の形態を指す。典型的には前駆部分は、in vivoで酵素的または非酵素的手段により切断される結合（単数または複数）を介して薬剤に結合される。
「保護基」とは、分子マスク中の反応性官能基に結合されると、官能基の反応性を低減または阻止する原子の群を指す。保護基の例は、Green et al., “Protective Groups in Organic Chemistry”,(Wiley, 2nd ed. 1991)およびHarrison et al., “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. 1-8(John Wiley and Sons, 1971-1996)に見出され得る。代表的アミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換化トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）等が挙げられるが、これらに限定されない。代表的ヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基がアシル化されるかまたはアルキル化されるもの、例えばベンジルおよびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
「置換化された」とは、１つまたはそれ以上の水素原子が、各々別々に、同一のまたは異なる置換基（単数または複数）で置換される基を指す。典型的置換基としては、−Ｘ、−Ｒ29、−Ｏ-、＝Ｏ、−ＯＲ29、−Ｓ-、＝Ｓ、−ＮＲ29Ｒ30、＝ＮＲ29、−ＣＸ3、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ29、−ＯＳ（Ｏ）2Ｏ-、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ29、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ29）（Ｏ-）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ29）（ＯＲ30）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ29、−Ｃ（Ｓ）Ｒ29、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ29、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ29Ｒ30、−Ｃ（Ｏ）Ｏ-、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ29、−ＮＲ31Ｃ（Ｏ）ＮＲ29Ｒ30、−ＮＲ31Ｃ（Ｓ）ＮＲ29Ｒ30、−ＮＲ31Ｃ（ＮＲ29）ＮＲ29Ｒ30および−Ｃ（ＮＲ29）ＮＲ29Ｒ30（式中、Ｘは各々別々に水素であり；Ｒ29およびＲ30は、各々別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換化ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換化ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ（Ｏ）Ｒ31または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ31であるか、あるいは任意にＲ29およびＲ30は、それらがともに結合される原子と一緒になってシクロヘテロアルキルまたは置換化シクロヘテロアルキル環を形成し；そしてＲ31およびＲ32は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換化ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換化ヘテロアリールアルキルである）が挙げられるが、これらに限定されない。
「運搬体タンパク質」とは、細胞におよび／または細胞を通して分子を運搬するのに直接または間接的役割を有するタンパク質を指す。例えば運搬体タンパク質は、溶質担体運搬体、補助運搬体、対向運搬体、ユニポーター、シンポーター、アンチポーター、ポンプ、平衡運搬体、濃縮運搬体、ならびに能動輸送、エネルギー依存性輸送、促進拡散、交換メカニズムおよび特定吸収メカニズムを媒介するその他のタンパク質であり得るが、しかしこれらに限定されない。運搬体タンパク質は、基質を認識し、そして担体媒介性運搬体によるまたは受容体媒介性運搬による細胞中へのその進入または細胞からの流出に作用する膜結合タンパク質であり得るが、しかしこれに限定されない。運搬体タンパク質は、細胞を通してのまたは細胞からの基質の交通に関与する細胞内発現タンパク質でもあり得るが、しかしこれに限定されない。運搬体タンパク質は、基質を直接的に運搬しないがしかし基質と結合し、受容体に近接してそれを保持する細胞の表面に露呈されるタンパク質または糖タンパク質、あるいは細胞中へのまたは細胞を通しての基質の進入に作用する運搬体タンパク質でもあり得るが、しかしこれらに限定されない。担体タンパク質の例としては、腸および肝臓胆汁酸運搬体、ジペプチド運搬体、オリゴペプチド運搬体、単純糖運搬体（例えばＳＧＬＴ１）、リン酸塩運搬体、一カルボン酸運搬体、Ｐ−糖タンパク質運搬体、有機陰イオン運搬体（ＯＡＴ）および有機陽イオン運搬体が挙げられる。受容体媒介性輸送タンパク質の例としては、ウイルス受容体、免疫グロブリン受容体、細菌毒素受容体、植物レクチン受容体、細菌接着受容体、ビタミン運搬体およびサイトカイン増殖因子受容体が挙げられる。
任意の疾患または障害の「治療すること」または「治療」とは、一実施態様では、疾患または障害の改善（即ち疾患またはその臨床症状のうちの少なくとも1つの発症を抑止または低減すること）を指す。別の実施態様では、「治療すること」または「治療」とは、患者により識別可能でない少なくとも1つの物理的パラメーターの改善を指す。さらに別の実施態様では、「治療すること」または「治療」とは、物理的に（例えば識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば身体パラメーターの安定化）またはその両方で疾患または障害を抑制することを指す。さらに別の実施態様では、「治療すること」または「治療」とは、疾患または障害の開始を遅延することを指す。
「治療的有効量」とは、疾患を治療するために患者に投与された場合に、疾患に対してこのような治療を実行するのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重等によって変わる。
ここで、本発明の好ましい実施態様を詳細に参照する。本発明を好ましい実施態様と結びつけて説明するが、しかし、本発明はこれらの好ましい実施態様に限定されるよう意図されない、と理解される。それとは逆に、添付の特許請求の範囲に記載されたような本発明の精神および範囲内に含まれ得るような代替物、修正および等価物を網羅するよう意図される。
４．２ 本発明の化合物
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、ある種の構造的特徴を共有する、ということを当業者は理解する。これらの化合物は、前駆部分が結合された全ＧＡＢＡ類似体(即ち、γ−アミノ酪酸誘導体)である。特にＲ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＸおよびＹは、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物に見出される共通置換基である。
本発明の化合物としては、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：
Figure 0004216713
（式中、ｎ、ｔ、ｕ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は前記と同様である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物が挙げられる。
好ましい実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は以下の化合物を含まない：
Ｒ3およびＲ6がともに水素である場合には、Ｒ4およびＲ5はともに水素でないかまたはともにメチルでなく；
式（Ｉ）の化合物において、ｎが0である場合、またはｎが1でありそしてＸがＮＲ16である場合には、Ｒ1は水素はでなく；
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1、Ｒ7Ｏ−、Ｒ24Ｃ（Ｏ）−、Ｒ25Ｃ（Ｏ）−またはＲ25Ｏ−は胆汁酸由来部分ではなく；
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1がＲ24Ｃ（Ｏ）−でありそしてｎが0である場合には、Ｒ24はメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、ベンジル、フェニルまたは２−（ベンゾイルオキシメチル）フェニルではなく；
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1がＲ25ＯＣ（Ｏ）−である場合には、Ｒ25はＲ26Ｃ（Ｏ）ＣＲ13Ｒ14−（ここで、Ｒ26は、水素、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換化ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換化ヘテロアリールアルキルから成る群から選択される）ではなく；
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1がＲ25ＯＣ（Ｏ）−であり、そしてｎが0である場合には、Ｒ25はメチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルではなく；
式（Ｉ）の化合物において、ｎが0であり、そしてＲ1がＲ25Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ13Ｒ14ＯＣ（Ｏ）−である場合には、Ｒ13またはＲ14が水素、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、カルバモイル、シクロアルコキシカルボニルまたは置換化シクロアルコキシカルボニルである場合、その他のＲ13またはＲ14は水素でなく；
式（Ｉ）の化合物において、ｎが1であり、ＸがＮＨであり、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6が各々水素であり、そしてＲ4がシクロヘキシルである場合には、Ｒ2はベンジルではなく；
式（ＩＩ）の化合物において、ｔが1であり、ｕが0である場合には、Ｒ20もＲ21も２−ヒドロキシ−３−メチル−５−クロロフェニルではなく；そして
式（ＩＩ）の化合物において、ｕが1であり、そしてＸがＯである場合には、ｔは1である。
式(Ｉ)、(ＩＩ)および(ＩＩＩ)の化合物の一実施態様では、Ｒ3およびＲ6が各々水素である場合には、Ｒ4およびＲ5はともに水素でないかまたはともにメチルでない。式(Ｉ)の化合物の一実施態様では、ｎが0である場合、またはｎが1でありそしてＸがＮＲ16である場合には、Ｒ1は水素でない。式(Ｉ)の化合物の別の実施態様では、Ｒ1、Ｒ7Ｏ−、Ｒ24Ｃ（Ｏ）−、Ｒ25Ｃ（Ｏ）−もＲ25Ｏ−も胆汁酸由来部分ではない。式（Ｉ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ1がＲ24Ｃ（Ｏ）−でありそしてｎが0である場合には、Ｒ24はアルキル、置換化アルキル、アリールアルキル、アリールまたは置換化アリールではない。式（Ｉ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ1がＲ24Ｃ（Ｏ）−でありそしてｎが0である場合には、Ｒ24はＣ1-4のアルカニル、ベンジル、フェニルまたは置換化フェニルではない。式(Ｉ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ1がＲ24Ｃ（Ｏ）−でありそしてｎが0である場合には、Ｒ24はメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、ベンジル、フェニルまたは２−（ベンゾイルオキシメチル）−フェニルではない。式(Ｉ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ1がＲ25ＯＣ（Ｏ）−である場合には、Ｒ25はＲ26Ｃ（Ｏ）ＣＲ13Ｒ14−ではない。式(Ｉ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ1がＲ25ＯＣ（Ｏ）−でありそしてｎが０である場合には、Ｒ25はアルキルまたはアリールアルキルではない。式(Ｉ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ1がＲ25ＯＣ（Ｏ）−でそしてｎが０である場合には、Ｒ25はＣ1-4のアルカニルまたはベンジルではない。式(Ｉ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ1がＲ25ＯＣ（Ｏ）−でありそしてｎが０である場合には、Ｒ25はメチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルではない。式（Ｉ）の化合物のさらに別の実施態様では、ｎが0であり、そしてＲ1がＲ25Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ13Ｒ14ＯＣ（Ｏ）−である場合には、Ｒ13またはＲ14が水素、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、カルバモイル、シクロアルコキシカルボニルまたは置換化シクロアルコキシカルボニルである場合、その他のＲ13またはＲ14は水素でない。式（Ｉ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6が各々水素である場合には、Ｒ4はシクロヘキシルでない。式(Ｉ)の化合物のさらに別の実施態様では、ｎが1であり、ＸがＮＨであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6が各々水素であり、そしてＲ2がベンジルである場合には、Ｒ4はシクロヘキシルではない。
式（ＩＩ）の化合物の一実施態様では、Ｒ20もＲ21も２−ヒドロキシ−３−メチル−５−クロロフェニルではない。式（ＩＩ）の化合物の一実施態様では、ｕが1であり、そしてＸがＯである場合には、ｔは1である。
式(Ｉ)、(ＩＩ)および(ＩＩＩ)の化合物の一実施態様では、ｎは0である。別の実施態様では、ｎは1である。ｎが1であり、そしてＸがＮＲ16である場合、好ましくはα−アミノ酸はＬ−立体化学配置を有する。
式(Ｉ)および(ＩＩ)の化合物の別の実施態様では、Ｒ7は、水素、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルカニル、置換化アリールアルカニル、シクロアルカニル、置換化シクロアルカニル、シクロヘテロアルカニルおよび置換化シクロヘテロアルカニルから成る群から選択される。好ましい実施態様では、ＹはＯであり、そしてＲ7は水素である。さらに別の実施態様では、ＹはＯであり、そしてＲ7はアルカニル、置換化アルカニル、アルケニル、置換化アルケニル、アリールまたは置換化アリールである。好ましくはＲ7は、メチル、エチル、ベンジル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、
Figure 0004216713
（式中、ＶはＯまたはＣＨ2である）
である。
式(Ｉ)、(ＩＩ)および(ＩＩＩ)の化合物の好ましい一実施態様では、Ｒ2は、水素、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換化シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換化へテロアルキル、ヘテロアリール、置換化へテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換化へテロアリールアルキルから成る群から選択される。好ましくはＲ2は、水素、アルカニル、置換化アルカニル、アリール、置換化アリール、アリールアルカニル、置換化アリールアルカニル、シクロアルカニル、ヘテロアリールアルキルおよび置換化へテロアリールアルカニルから成る群から選択される。
式(Ｉ)、(ＩＩ)および(ＩＩＩ)の化合物の別の実施態様では、ＸはＮＨであり、そしてＲ2は水素、シクロアルカニルまたはアルカニルである。好ましくはＲ2は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。別の実施態様では、ＸはＮＨであり、そしてＲ2は置換化アルカニルである。好ましくはＲ2は、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2(ＣＨ2)3ＮＨ2または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2である。さらに別の実施態様では、ＸはＮＨであり、そしてＲ2は、アリール、アリールアルカニル、置換化アリールアルカニルおよびへテロアリールアルカニルから成る群から選択される。好ましくはＲ2は、フェニル、ベンジル,４−ヒドロキシベンジル、４−ブロモベンジル、２−イミダゾリルまたは２−インドリルである。さらに別の実施態様では、ＸはＮＲ16であり、そしてＲ2およびＲ16はそれらが結合される原子と一緒になってシクロへテロアルキルまたは置換化シクロへテロアルキル環を形成する。好ましくはＲ2およびＲ16は、それらが結合される原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環を形成する。
式(Ｉ)、(ＩＩ)および(ＩＩＩ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ3およびＲ6は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、シクロアルキルおよび置換化シクロアルキルから成る群から選択される。好ましくはＲ3およびＲ6は別々に、水素およびアルカニルから成る群から選択される。さらに好ましくはＲ3は水素またはアルカニルであり、そしてＲ6は水素である。
式(Ｉ)、(ＩＩ)および(ＩＩＩ)の化合物のさらに別の好ましい実施態様では、Ｒ4およびＲ5は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよび置換化シクロヘテロアルキルから成る群から選択される。好ましくはＲ4およびＲ5は別々に、水素、アルカニルおよび置換化アルカニルから成る群から選択される。
式(Ｉ)、(ＩＩ)および(ＩＩＩ)の化合物の別の実施態様では、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルカニルまたは置換化シクロアルカニル環を形成する。好ましくはＲ4およびＲ5は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロブチル、置換化シクロブチル、シクロペンチル、置換化シクロペンチル、シクロヘキシルまたは置換化シクロヘキシル環を形成する。別の実施態様では、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロへテロアルキルまたは置換化シクロへテロアルキル環を形成する。さらに別の実施態様では、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、架橋化シクロアルキル環を形成する。
式(Ｉ)の化合物の一実施態様では、ｎは１であり、Ｒ1は、Ｒ24Ｃ（Ｏ）−またはＲ24Ｃ（Ｓ）−であり、そしてＲ24は、アルキル、置換化アルキル、ヘテロアルキル、置換化へテロアルキル、アリール、置換化アリール、ヘテロアリールまたは置換化へテロアリールである。好ましくはＲ24は、メチル、エチル、２−プロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、フェニルまたは３−ピリジルである。
式(Ｉ)の化合物の別の実施態様では、ｎは1であり、Ｒ1はＲ25ＯＣ（Ｏ）−またはＲ25ＳＣ（Ｏ）−であり、そしてＲ25はアルキル、置換化アルキル、ヘテロアルキル、アリール、置換化アリール、ヘテロアリールまたは置換化へテロアリールである。好ましくはＲ25は、エチル、２−プロピル、ネオペンチル、−ＣＨ2ＯＣＨ(ＣＨ3)2、フェニルまたは２−ピリジルである。
式(Ｉ)の化合物の好ましい一実施態様は、式(ＩＶ)：
Figure 0004216713
(式中、ｎ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16およびＲ25は前記と同様である)
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物を包含する。
好ましい実施態様では、式(ＩＶ)の化合物は、以下の化合物を包含しない：
Ｒ13またはＲ14が水素、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、カルバモイル、シクロアルコキシカルボニルまたは置換化シクロアルコキシカルボニルである場合には、その他のＲ13またはＲ14は水素ではなく；
Ｒ25Ｃ（Ｏ）は胆汁酸由来の部分ではない
化合物。
式(ＩＶ)の化合物の一実施態様では、Ｒ13およびＲ14は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニルまたはヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニルまたはカルバモイルである場合には、Ｒ14はメチルである）。さらに好ましくはＲ13およびＲ14は別々に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたは３−ピリジルである。
式(ＩＶ)の化合物の別の実施態様では、Ｒ13およびＲ14は別々に、水素、アルカニル、置換化アルカニル、シクロアルカニルまたは置換化シクロアルカニルである。好ましくはＲ13およびＲ14は、水素、アルカニルまたはシクロアルカニルである。さらに好ましくは、Ｒ13およびＲ14は別々に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。さらに好ましくは、Ｒ13はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、そしてＲ14は水素であるか、あるいはＲ13がメチルでそしてＲ14がメチルである。
式(ＩＶ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ13およびＲ14は別々に、水素、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールである。さらに好ましくはＲ13およびＲ14は別々に、水素、フェニル、ベンジル、フェネチルまたは３−ピリジルである。さらに好ましくはＲ13はフェニル、ベンジル、フェネチルまたは３−ピリジルであり、そしてＲ14は水素である。
式(ＩＶ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ13およびＲ14は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはシクロアルコキシカルボニルである。好ましくはＲ13がアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニルまたはカルバモイルである場合には、Ｒ14はメチルである。さらに好ましくはＲ13はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはシクロヘキシルオキシカルボニルであり、そしてＲ14はメチルである。
式(ＩＶ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ13およびＲ14はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換化シクロヘテロアルキル環を形成する。好ましくはＲ13およびＲ14はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成する。さらに好ましくはＲ13およびＲ14はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する。
式(ＩＶ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、アシル、置換化アシル、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換化ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換化ヘテロアリールアルキルである。好ましくはＲ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは３−ピリジルである。
式(ＩＶ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25はアシルまたは置換化アシルである。さらに好ましくはＲ25は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルまたはフェナセチルである。
式(ＩＶ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25はアルカニルまたは置換化アルカニルである。好ましくはＲ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチルまたは１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチルである。さらに好ましくはＲ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１，１−ジメトキシエチルまたは１，１−ジエトキシエチルである。
式(ＩＶ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールである。好ましくはＲ25は、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリルまたは３−ピリジルである。
式(ＩＶ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25はシクロアルキルまたは置換化シクロアルキルである。さらに好ましくはＲ25は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
式（ＩＶ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、アシル、置換化アシル、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換化ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換化ヘテロアリールアルキルであり；そしてＲ13およびＲ14は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換化シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリールまたは置換化ヘテロアリールである(好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換化シクロアルコキシカルボニルまたはカルバモイルである場合には、Ｒ14はメチルである)。好ましくはＲ25は、アシル、置換化アシル、アルキル、置換化アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そしてＲ13およびＲ14は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニルまたはヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換化シクロアルコキシカルボニルまたはカルバモイルである場合には、Ｒ14はメチルである）。さらに好ましくはＲ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは３−ピリジルであり；そしてＲ13およびＲ14は別々に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたは３−ピリジルである。さらに好ましくはＲ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルまたは３−ピリジルであり；そしてＲ13およびＲ14は別々に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたは３−ピリジルである。
式(ＩＶ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、アシル、置換化アシル、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換化ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換化ヘテロアリールアルキルであり；そしてＲ13およびＲ14はそれらが結合される原子と一緒になって、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換化シクロヘテロアルキル環を形成する。好ましくはＲ25は、アシル、置換化アシル、アルキル、置換化アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり；そしてＲ13およびＲ14はそれらが結合される原子と一緒になって、シクロアルキルまたは置換化シクロアルキル環を形成する。さらに好ましくはＲ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは３−ピリジルであり；そしてＲ13およびＲ14はそれらが結合される原子と一緒になって、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する。
式(ＩＶ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25はアシルまたは置換化アシルであり、そしてＲ13およびＲ14は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換化シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリールまたは置換化ヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換化シクロアルコキシカルボニルまたはカルバモイルである場合には、Ｒ14はメチルである）。好ましくはＲ25はアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルまたはフェナセチルであり；そしてＲ13およびＲ14は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換化シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリールまたは置換化ヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニルまたはカルバモイルである場合には、Ｒ14はメチルである）。
式(ＩＶ)の化合物のさらに別の好ましい実施態様では、Ｒ25はアルカニルまたは置換化アルカニルであり；そしてＲ13およびＲ14は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換化シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリールまたは置換化ヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換化シクロアルコキシカルボニルまたはカルバモイルである場合には、Ｒ14はメチルである）。好ましくはＲ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチルまたは１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチルであり；そしてＲ13およびＲ14は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換化シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリールまたは置換化ヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニルまたはカルバモイルである場合には、Ｒ14はメチルである）。
式(ＩＶ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換化ヘテロアリールであり；そしてＲ13およびＲ14は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換化シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリールまたは置換化ヘテロアリールである（好ましくはＲ13がアルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換化シクロアルコキシカルボニルまたはカルバモイルである場合には、Ｒ14はメチルである）。好ましくはＲ25は、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリルまたは３−ピリジルであり；そしてＲ13およびＲ14は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換化シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリールまたは置換化ヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニルまたはカルバモイルである場合には、Ｒ14はメチルである）。
式(ＩＶ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、シクロアルキルまたは置換化シクロアルキルであり；そしてＲ13およびＲ14は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換化シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリールまたは置換化ヘテロアリールである（好ましくはＲ13がアルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換化シクロアルコキシカルボニルまたはカルバモイルである場合には、Ｒ14はメチルである）。好ましくはＲ25は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；そしてＲ13およびＲ14は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換化シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリールまたは置換化ヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ13がアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニルまたはカルバモイルである場合には、Ｒ14はメチルである）。
式(ＩＶ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、アシル、置換化アシル、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換化ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換化ヘテロアリールアルキルであり；そしてＲ13およびＲ14は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。好ましくはＲ25は、アシル、置換化アシル、アルキル、置換化アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そしてＲ13およびＲ14は別々に、水素、アルカニル、置換化アルカニル、シクロアルカニルまたは置換化シクロアルカニルである。さらに好ましくはＲ25は、アシル、置換化アシル、アルキル、置換化アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そしてＲ13およびＲ14は別々に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。前記の実施態様において、Ｒ25は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは３−ピリジルである。
式(ＩＶ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、アシル、アルキル、置換化アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり；そしてＲ13およびＲ14は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。好ましくはＲ25は、アシル、置換化アシル、アルキル、置換化アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そしてＲ13およびＲ14は別々に、水素、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールである。さらに好ましくはＲ25は、アシル、置換化アシル、アルキル、置換化アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そしてＲ13およびＲ14は別々に、水素、フェニル、ベンジル、フェネチルまたは３−ピリジルである。前記の実施態様では、Ｒ25は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは３−ピリジルである。
式(ＩＶ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、アシル、置換化アシル、アルキル、置換化アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり；そしてＲ13およびＲ14は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。好ましくはＲ25は、アシル、置換化アシル、アルキル、置換化アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そしてＲ13およびＲ14は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、カルバモイル、シクロアルコキシカルボニルまたは置換化シクロアルコキシカルボニルである（好ましくはＲ13がアルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、カルバモイル、シクロアルコキシカルボニルまたは置換化シクロアルコキシカルボニルである場合には、Ｒ14はメチルであり、さらに好ましくはＲ13がメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはシクロヘキシルオキシカルボニルである場合、Ｒ14はメチルである）。前記の実施態様において、Ｒ25は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは３−ピリジルである。
式(ＩＶ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、アシル、置換化アシル、アルキル、置換化アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そしてＲ13およびＲ14はそれらが結合される原子と一緒になって、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換化シクロヘテロアルキル環を形成する。好ましくはＲ25は、アシル、置換化アシル、アルキル、置換化アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そしてＲ13およびＲ14はそれらが結合される原子と一緒になって、シクロアルキルまたは置換化シクロアルキル環を形成する。さらに好ましくはＲ25は、アシル、置換化アシル、アルキル、置換化アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そしてＲ13およびＲ14はそれらが結合される原子と一緒になって、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する。前記の実施態様では、Ｒ25は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは３−ピリジルである。
式(Ｉ)および(ＩＩＩ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ1は、
Figure 0004216713
（式中、ｍは0であり、そしてＲ8、Ｒ11およびＲ12は前記と同様である）
である。
式(Ｉ)および(ＩＩＩ)の化合物の一実施態様では、Ｒ11はアシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニルまたはカルバモイルであり、Ｒ8は水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシアノであり、そしてＲ12は水素、アルコキシカルボニル、アルキル、置換化アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。
式(Ｉ)および(ＩＩＩ)の化合物の別の実施態様では、Ｒ11は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル、フェナセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルバモイル、Ｎ−ピロリジニルカルバモイル、Ｎ−ピペリジニルカルバモイルおよびＮ−モルホリニルカルバモイルから成る群から選択される。さらに好ましくはＲ11は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル、フェナセチル,メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ−ピロリジニルカルバモイル、Ｎ−ピペリジニルカルバモイルおよびＮ−モルホリニルカルバモイルから成る群から選択される。
式(Ｉ)および(ＩＩＩ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびシアノから成る群から選択される。さらに好ましくはＲ8は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびブトキシカルボニルから成る群から選択される。
式(Ｉ)および(ＩＩＩ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ12は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、フェノキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルから成る群から選択される。さらに好ましくはＲ12は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびブトキシカルボニルから成る群から選択される。
式(Ｉ)および(ＩＩＩ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ11は、
水素、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキルから成る群から選択され、そしてＲ8およびＲ12はそれらが結合される炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロへテロアルキルまたは置換化シクロへテロアルキル環を形成する。好ましくはＲ11は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびブトキシカルボニルから成る群から選択され、そしてＲ8およびＲ12はそれらが結合される炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロへテロアルキルまたは置換化シクロへテロアルキル環を形成する。さらに好ましくはＲ11は水素またはメチルであり、そしてＲ8およびＲ12はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロペント−１−エン、シクロヘキス−１−エン、２−シクロペンテン−１−オン、２−シクロヘキセン−１−オン、２−（５Ｈ）−フラノンまたは５，６−ジヒドロ−ピラン−２−オン環を形成する。
式(Ｉ)および(ＩＩＩ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ12は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、置換化アルキル、アリール、アリールアルキルから成る群から選択され、そしてＲ8およびＲ11はそれらが結合される炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロへテロアルキルまたは置換化シクロへテロアルキル環を形成する。好ましくはＲ12は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびブトキシカルボニルから成る群から選択され、そしてＲ8およびＲ11はそれらが結合される炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロへテロアルキルまたは置換化シクロへテロアルキル環を形成する。さらに好ましくはＲ12は水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびブトキシカルボニルから成る群から選択され、そしてＲ8およびＲ11はそれらが結合される炭素原子と一緒になってγ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトンまたは２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン環を形成する。
式(Ｉ)および(ＩＩＩ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ1は、
Figure 0004216713
であり、そしてＲ15は、アルキル、置換化アルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、アリール、置換化アリール、へテロアリールおよび置換化へテロアリールから成る群から選択される。好ましくはＲ15は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルまたは３−ピリジルである。
式(Ｉ)および(ＩＩＩ)の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ1は以下のものである：
Figure 0004216713
（式中、Ｒ37は、水素、アルキル、置換化アルキル、アシル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、置換化シクロへテロアルキル、へテロアリール、置換化へテロアリール、へテロアリールアルキルまたは置換化へテロアリールアルキルであり；
ＺはＯ、ＮまたはＳであり；そして
Ａｒはアリール、置換化アリール、へテロアリールまたは置換化へテロアリールである）。好ましくはＺおよびＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−は互いに共役関係にある（例えば６員環系において１，４または１，２関連）。
式（Ｉ）および（ＩＩＩ）のさらに別の実施態様では、Ｒ1は以下のものである：
Figure 0004216713
（式中、ｑは0または1であり；
Ｒ38およびＲ39は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、シクロアルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、へテロアリールおよび置換化へテロアリールであり；
Ｒ40およびＲ41は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、シクロアルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、へテロアリールおよび置換化へテロアリールであるか；あるいはそれらが結合される炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し；
Ｒ42およびＲ43は別々に、アルキル、置換化アルキル、シクロアルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、へテロアリールおよび置換化アリールであるか；あるいはそれらが結合される炭素原子と一緒になってアリール、置換化アリール、へテロアリールまたは置換化アリール環を形成し；
Ｒ37は前記と同様である）。
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の好ましい実施態様では、ＹはＯであり、Ｒ3、Ｒ6およびＲ7は水素であり、そしてＲ4およびＲ5はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換化シクロへテロアルキル、架橋化シクロアルキルまたは置換化架橋化シクロアルキル環を形成する。式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の別の好ましい実施態様では、Ｒ4およびＲ5はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたは置換化シクロアルキル環を形成する。一実施態様では、ｎは0であり、ｔは0であり、そしてｕは0である。別の実施態様では、ｎは1であり、そしてＲ2は、水素、メチル、２−プロピル、２−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、２−イミダゾリル、２−インドリル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2(ＣＨ2)3ＮＨ2または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2である。さらに別の実施態様では、ｎは1であり、そしてＲ2およびＲ16はそれらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する。
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物のさらに別の好ましい実施態様では、Ｒ4およびＲ5はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロブチルまたは置換化シクロブチル環を形成する。好ましくは置換化シクロブチル環は、アルカニル、置換化アルカニル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される。
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物のさらに別の好ましい実施態様では、Ｒ4およびＲ5はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロペンチルまたは置換化シクロペンチル環を形成する。好ましくは置換化シクロペンチル環は、アルカニル、置換化アルカニル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルで置換される。さらに好ましくはシクロペンチル環は、アルカニルで置換される。さらに好ましくはシクロペンチル環は、以下の：
Figure 0004216713
から成る群から選択される。
好ましくは、前記の実施態様のさらに特定のバージョンでは、Ｒ7は水素である。
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物のさらに別の好ましい実施態様では、Ｒ4およびＲ5はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロヘキシルまたは置換化シクロヘキシル環を形成する。好ましくはシクロヘキシル環は、アルカニル、置換化アルカニル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換される。さらに好ましくはシクロヘキシル環は、アルカニルで置換される。さらに好ましくはシクロヘキシル環は、以下の：
Figure 0004216713
から成る群から選択される。
好ましくは前記の実施態様のさらに特定のバージョンでは、Ｒ7は水素である。
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物のさらに別の好ましい実施態様では、Ｒ4およびＲ5はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロヘテロアルキルまたは置換化シクロヘテロアルキル環を形成する。
一実施態様では、ｎは0である。別の実施態様では、ｎは1であり、そしてＲ2は、水素、メチル、２−プロピル、２−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、２−イミダゾリル、２−インドリル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2(ＣＨ2)3ＮＨ2または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2である。さらに別の実施態様では、ｎは1であり、そしてＲ2およびＲ16はそれらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する。好ましくはＲ4およびＲ5はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロヘテロアルカニル環を形成する。さらに好ましくはシクロヘテロアルカニル環は、以下の：
Figure 0004216713
(式中、ＺはＯ、Ｓ(Ｏ)pまたはＮＲ18であり；
ｐは0、1または2であり；そして
Ｒ18は、水素、アルキル、置換化アルキル、アシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される)
から成る群から選択される。さらに好ましくはシクロヘテロアルカニル環は、以下の：
Figure 0004216713
から成る群から選択される。
好ましくは前記の実施態様のさらに特定のバージョンでは、Ｒ7は水素である。
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ4およびＲ5はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、架橋化シクロアルキル環を形成する。一実施態様では、ｎは0である。別の実施態様では、ｎは1であり、そしてＲ2は、水素、メチル、２−プロピル、２−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ブロモベンジル、２−イミダゾリル、２−インドリル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2(ＣＨ2)3ＮＨ2または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2である。別の実施態様では、ｎは1であり、そしてＲ2およびＲ16はそれらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する。好ましくは架橋化シクロアルキル環は、以下の：
Figure 0004216713
である。
好ましくは前記の実施態様のさらに特定のバージョンでは、Ｒ7は水素である。
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物のさらに別の実施態様では、ＹはＯであり、Ｒ6およびＲ7は水素であり、Ｒ4はアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ5は水素またはアルキルであり、そしてＲ3は水素またはアルキルである。一実施態様では、ｎは0である。別の実施態様では、ｎは1であり、そしてＲ2は、水素、メチル、２−プロピル、２−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ブロモベンジル、２−イミダゾリル、２−インドリル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2(ＣＨ2)3ＮＨ2または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2である。さらに別の実施態様では、ｎは1であり、そしてＲ2およびＲ16はそれらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する。好ましくはＲ4はシクロアルキルであり、Ｒ5は水素またはメチルであり、そしてＲ3は水素またはメチルである。好ましくはＲ3は水素であり、Ｒ4はイソブチルであり、Ｒ5は水素である。
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物のさらに別の実施態様では、ＹはＯであり、Ｒ5およびＲ7は水素またはアルカニルであり、Ｒ3およびＲ6は水素であり、そしてＲ4は置換化ヘテロアルキルである。好ましくはＲ4は、以下の：
Figure 0004216713
（式中、ＡはＮＲ19、ＯまたはＳであり；
Ｂは、アルキル、置換化アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアミノであり；
Ｒ19は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
ｊは0〜4の整数であり；
ｋは1〜4の整数であり；そして
lは0〜3の整数である）
である。
さらに好ましくはｋは1である。
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物のさらに別の実施態様では、ＹはＯであり、Ｒ5およびＲ7は水素またはアルカニルであり、Ｒ3およびＲ6は水素であり、そしてＲ4は置換化アルカニル、シクロアルカニルまたは置換化シクロアルカニルである。好ましくはＲ4は、以下の：
Figure 0004216713
（式中、ｈは1〜6の整数であり；そして
ｉは0〜6の整数である）
である。
さらに好ましくはｈは1、2、3または4であり、そしてｉは0または1である。さらに好ましくはＲ4は、以下の：
Figure 0004216713
から成る群から選択される。
好ましくは式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）：
Figure 0004216713
のＧＡＢＡ類似体に由来するが、この場合、式（ＸＩＩＩ）のＧＡＢＡ類似体は以下から成る群から選択される：
１−アミノメチル−１−シクロヘキサン酢酸；
１−アミノメチル−１−(３−メチルシクロヘキサン)酢酸；
１−アミノメチル−１−(４−メチルシクロヘキサン)酢酸；
１−アミノメチル−１−(４−イソプロピルシクロヘキサン)酢酸；
１−アミノメチル−１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン)酢酸；
１−アミノメチル−１−(３，３−ジメチルシクロヘキサン)酢酸；
１−アミノメチル−１−(３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン)酢酸；
１−アミノメチル−１−シクロペンタン酢酸；
１−アミノメチル−１−(３−メチルシクロペンタン)酢酸；
１−アミノメチル−１−(３，４−ジメチルシクロペンタン)酢酸；
７−アミノメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル酢酸；
９−アミノメチル−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル酢酸；
４−アミノメチル−４−(テトラヒドロピラン−４−イル)酢酸；
３−アミノメチル−３−(テトラヒドロピラン−３−イル)酢酸；
４−アミノメチル−４−(テトラヒドロチオピラン−４−イル)酢酸；
３−アミノメチル−３−(テトラヒドロチオピラン−３−イル)酢酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；
３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−フェニル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−フェニル−ペンタン酸；
３−アミノメチル−４−シクロブチル−酪酸；
３−アミノメチル−４−シクロペンチル−酪酸；
３−アミノメチル−４−シクロヘキシル−酪酸；
３−アミノメチル−４−フェノキシ−酪酸；
３−アミノメチル−５−フェノキシ−ヘキサン酸；および
３−アミノメチル−５−ベンジルスルファニル−ペンタン酸。
式（Ｉ）の特に好ましい実施態様は、式（Ｖ）および（ＶＩ）：
Figure 0004216713
(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7およびＲ16は前記と同様である)
の化合物を包含する。
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の一実施態様では、ｎは0である。別の実施態様では、ｎは1であり、そしてＲ2は、水素、メチル、２−プロピル、２−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ブロモベンジル、２−イミダゾリル、２−インドリル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2(ＣＨ2)3ＮＨ2または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2である。好ましくは前記の実施態様では、Ｒ7は水素である。
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の別の実施態様では、ｎは1であり、Ｒ1はＲ24Ｃ（Ｏ）−またはＲ24Ｃ（Ｓ）−であり、そしてＲ24は、アルキル、置換化アルキル、ヘテロアルキル、アリール、置換化アリール、ヘテロアリールまたは置換化へテロアリールである。好ましくはＲ24は、メチル、エチル、２−プロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、フェニルまたは３−ピリジルである。好ましくはこの実施態様においては、Ｒ7は水素、アルカニル、置換化アルカニル、アルケニル、置換化アルケニル、アリールまたは置換化アリールである。さらに好ましくはＲ7は、水素、メチル、エチル、ベンジル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、
Figure 0004216713
（式中、ＶはＯまたはＣＨ2である）である。
最も好ましくは、Ｒ7は水素である。
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、ｎは1であり、Ｒ1はＲ25ＯＣ（Ｏ）−またはＲ25ＳＣ（Ｏ）−であり、そしてＲ25はアルキル、置換化アルキル、ヘテロアルキル、アリール、置換化アリール、ヘテロアリールまたは置換化へテロアリールである。好ましくはＲ25は、エチル、２−プロピル、ネオペンチル、−ＣＨ2ＯＣＨ(ＣＨ3)2、フェニルまたは２−ピリジルである。好ましくはこの実施態様では、Ｒ7は、水素、アルカニル、置換化アルカニル、アルケニル、置換化アルケニル、アリールまたは置換化アリールである。さらに好ましくはＲ7は、水素、メチル、エチル、ベンジル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、
Figure 0004216713
（式中、ＶはＯまたはＣＨ2である）である。
最も好ましくはＲ7は水素である。
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ1は、
Figure 0004216713
であり、そしてＲ15は、アルキル、置換化アルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、アリール、置換化アリール、ヘテロアリールおよび置換化へテロアリールから成る群から選択される。好ましくはＲ15は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルまたは３−ピリジルである。この実施態様のさらに特定のバージョンでは、Ｒ7は、水素、アルカニル、置換化アルカニル、アルケニル、置換化アルケニル、アリールまたは置換化アリールである。さらに好ましくはＲ7は、水素、メチル、エチル、ベンジル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、
Figure 0004216713
（式中、ＶはＯまたはＣＨ2である）である。
最も好ましくはＲ7は水素である。
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の特に好ましい実施態様は、以下の：
１−｛［（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−エン−４−イル）メトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；および
３−｛［（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−エン−４−イル）メトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−５−メチル−ヘキサン酸
から成る群から選択される化合物である。
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ1は、
Figure 0004216713
（ｍは0であり、そしてＲ8、Ｒ11およびＲ12は前記と同様である）である。式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の一実施態様では、Ｒ11はアシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、カルバモイルまたは置換化カルバモイルであり、Ｒ8は水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシアノであり、そしてＲ12は水素、アルコキシカルボニル、アルキル、置換化アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の別の実施態様では、Ｒ11は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル、フェナセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルバモイル、Ｎ−ピロリジニルカルバモイル、Ｎ−ピペリジニルカルバモイルおよびＮ−モルホリニルカルバモイルから成る群から選択される。式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ11は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル、フェナセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ−ピロリジニルカルバモイル、Ｎ−ピペリジニルカルバモイルおよびＮ−モルホリニルカルバモイルから成る群から選択される。
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の一実施態様では、Ｒ8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびシアノから成る群から選択される。好ましくはＲ8は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびブトキシカルボニルから成る群から選択される。
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ12は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、フェノキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルから成る群から選択される。好ましくはＲ12は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびブトキシカルボニルから成る群から選択される。
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ11は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキルから成る群から選択され、そしてＲ8およびＲ12はそれらが結合される炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロへテロアルキルまたは置換化シクロへテロアルキル環を形成する。好ましくはＲ11は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびブトキシカルボニルから成る群から選択され、そしてＲ8およびＲ12はそれらが結合される炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロへテロアルキルまたは置換化シクロへテロアルキル環を形成する。さらに好ましくはＲ11は水素またはメチルであり、そしてＲ8およびＲ12はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、２−シクロペンテン−１−オン、２−シクロヘキセン−１−オン、２−（５Ｈ）−フラノンまたは５，６−ジヒドロ−ピラン−２−オン環を形成する。
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ12は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、置換化アルキル、アリール、アリールアルキルから成る群から選択され、そしてＲ8およびＲ11はそれらが結合される炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロへテロアルキルまたは置換化シクロへテロアルキル環を形成する。好ましくはＲ12は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびブトキシカルボニルから成る群から選択され、そしてＲ8およびＲ11はそれらが結合される炭素原子と一緒になってシクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロへテロアルキルまたは置換化シクロへテロアルキル環を形成する。さらに好ましくはＲ12は、水素、メチル、エチル、イソプロピルピル、フェニル、ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびブトキシカルボニルから成る群から選択され、そしてＲ8およびＲ11はそれらが結合される炭素原子と一緒になってγ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトンまたは２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン環を形成する。
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の前記の実施態様のさらに特定のバージョンでは、Ｒ7は水素、アルカニル、置換化アルカニル、アルケニル、置換化アルケニル、アリールまたは置換化アリールである。さらに好ましくはＲ7は、水素、メチル、エチル、ベンジル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、
Figure 0004216713
（式中、ＶはＯまたはＣＨ2である）である。
最も好ましくはＲ7は水素である。
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の特に好ましい実施態様は、以下の：
ピペリジニウム１−｛（１−メチル−３−オキソ−ブト−１−エニル）アミノメチル｝−１−シクロヘキサンアセテート；
ピペリジニウム１−｛１−［（２−オキソ−テトラヒドロフラン３−イリデン）エチル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサンアセテート；
ピペリジニウム１−｛（２−カルボメトキシ−シクロペント−１−エニル）アミノメチル｝−１−シクロヘキサンアセテート；および
ピペリジニウム１−｛（１−メチル−２−（エトキシカルボニル）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）アミノメチル｝−１−シクロヘキサンアセテート；
から成る群から選択される化合物である。
特に好ましい実施態様では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）：
Figure 0004216713
（式中、ｎ、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16およびＲ25は前記と同様である）の構造を有するか、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物である。
好ましい一実施態様では、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の化合物を包含しない：
Ｒ13またはＲ14が水素、アルコキシカルボニル、置換化アルコキシカルボニル、カルバモイル、シクロアルコキシカルボニルまたは置換化シクロアルコキシカルボニルである場合には、その他のＲ13またはＲ14は水素ではなく；そして
Ｒ25Ｃ（Ｏ）は胆汁酸由来の部分ではない
化合物。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物の一実施態様では、ｎは0である。別の実施態様では、ｎは1である。ｎが1である場合、好ましくはα−アミノ酸はＬ−立体化学配置を有する。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物の別の実施態様では、Ｒ7は水素、アルカニル、置換化アルカニル、アルケニル、置換化アルケニル、アリールまたは置換化アリールである。好ましくはＲ7は、水素、メチル、エチル、ベンジル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、
Figure 0004216713
（式中、ＶはＯまたはＣＨ2である）である。
最も好ましくはＲ7は水素である。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、ｎは0である。式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、ｎは1であり、Ｒ16は水素であり、そしてＲ2は水素、メチル、２−プロピル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ブロモベンジル、２−イミダゾリル、２−インドリル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2(ＣＨ2)3ＮＨ2または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2である。好ましくはＲ16は水素であり、そしてＲ2は、水素、メチル、２−プロピル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニルまたはベンジルである。さらに別の実施態様では、ｎは1であり、そしてＲ2およびＲ16はそれらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はメチルであり、そしてＲ14は水素である。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はエチルであり、そしてＲ14は水素である。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はプロピルであり、そしてＲ14は水素である。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はイソプロピルであり、そしてＲ14は水素である。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はブチルであり、そしてＲ14は水素である。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はイソブチルであり、そしてＲ14は水素である。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はｓｅｃ−ブチルであり、そしてＲ14は水素である。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＲ14は水素である。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はシクロペンチルであり、そしてＲ14は水素である。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はシクロヘキシルであり、そしてＲ14は水素である。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はメチルであり、そしてＲ14はメチルである。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はメトキシカルボニルであり、そしてＲ14はメチルである。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はエトキシカルボニルであり、そしてＲ14はメチルである。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はプロポキシカルボニルであり、そしてＲ14はメチルである。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はイソプロポキシカルボニルであり、そしてＲ14はメチルである。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はブトキシカルボニルであり、そしてＲ14はメチルである。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はイソブトキシカルボニルであり、そしてＲ14はメチルである。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はｓｅｃ−ブトキシカルボニルであり、そしてＲ14はメチルである。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、そしてＲ14はメチルである。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、そしてＲ14はメチルである。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はフェニルであり、そしてＲ14は水素である。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はベンジルであり、そしてＲ14は水素である。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13はフェネチルであり、そしてＲ14は水素である。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ25は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメトキシエチル、１，１−ジエトキシエチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−エチル、１，１−ジメトキシプロピル、１，１−ジエトキシプロピル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−プロピル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−プロピル、１，１−ジメトキシブチル、１，１−ジエトキシブチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ブチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ブチル、１，１−ジメトキシベンジル、１，１−ジエトキシベンジル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ベンジル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−ベンジル、１，１−ジメトキシ−２−フェネチル、１，１−ジエトキシ−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フェネチル、１−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−フェネチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、フェナセチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、Ｒ13は３−ピリジルであり、そしてＲ14は水素である。
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物の特に好ましい実施態様としては、以下のものからなる群から選択される化合物が挙げられる：
１−｛［（α−アセトキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−プロパノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−ブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−ピバロキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−ベンゾイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−アセトキシブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−ブタノイルオキシブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−イソブタノイルオキシブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−ベンゾイルオキシブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−アセトキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−プロパノイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−ブタノイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−イソブタノイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−ピバロキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−２，２−ジエトキシプロパノイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパノイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）オキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−ベンゾイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−ニコチノイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−アセトキシイソプロポキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−ブタノイルオキシイソプロポキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−イソブタノイルオキシイソプロポキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−ベンゾイルオキシイソプロポキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−アセトキシベンジルオキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（α−ベンゾイルオキシベンジルオキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（１−（３−メチルブタノイルオキシ）−２−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［（１−ベンゾイルオキシ−２−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
１−｛［Ｎ−［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］−４−ブロモフェニルアラニニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸；
３−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−５−メチルヘキサン酸；
３−｛［（α−イソブタノイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−５−メチルヘキサン酸；
３−｛［（α−ベンゾイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−５−メチルヘキサン酸。
一実施態様では、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 0004216713
の構造を有する。
式（ＩＩ）の化合物の一実施態様では、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6が水素である場合、Ｒ4はフェニルまたは置換化フェニルではない。さらに好ましくは、Ｒ4は４−クロロフェニルではない。
好ましい実施態様では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）および（Ｘ）の構造を有する：
Figure 0004216713
式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物の一実施態様では、ｔは1である。別の実施態様では、ｔは１であり、そしてＲ2は水素、メチル、２−プロピル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ブロモベンジル、２−イミダゾリル、２−インドリル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2(ＣＨ2)3ＮＨ2または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2である。
式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ20およびＲ21は別々に、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、ヘテロアリールおよび置換化へテロアリールから成る群から選択される。好ましくはＲ20およびＲ21は別々に、アルキル、置換化アリールおよびへテロアリールから成る群から選択される。一実施態様では、Ｒ20はメチルであり、そしてＲ21はメチルである。好ましくはこの最後の実施態様では、Ｒ7は水素、メチル、エチル、ベンジル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、
Figure 0004216713
（式中、ＶはＯまたはＣＨ2である）
である。
最も好ましくは、Ｒ7は水素である。
式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物の別の実施態様では、Ｒ20およびＲ21はそれらが結合される炭素原子と一緒になってシクロアルキルまたは置換化シクロアルキル環を形成する。一実施態様では、Ｒ20およびＲ21はそれらが結合される炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成する。好ましくはこの最後の実施態様では、Ｒ7は水素、メチル、エチル、ベンジル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、
Figure 0004216713
（式中、ＶはＯまたはＣＨ2である）
である。
最も好ましくは、Ｒ7は水素である。
一実施態様では、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造を有する：
Figure 0004216713
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施態様では、ｎは1であり、Ｒ1は水素であり、そしてＲ2はアリールアルキルである。好ましくはＲ2はベンジルである。式（ＩＩＩ）の化合物の別の実施態様では、ｎは0であり、そしてＲ1はＲ25ＯＣ（Ｏ）−である。好ましくはＲ25は、アルキルまたは置換化アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ25はエチルである。式（ＩＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ22およびＲ23は水素である。さらに別の実施態様では、Ｒ22およびＲ23は、アルキルまたは置換化アルキルである。好ましくはＲ22およびＲ23はメチルである。
好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）：
Figure 0004216713
の構造を有する。
式（ＸＩ）の化合物の一実施態様では、ｎは1であり、ＸはＮＨであり、ＹはＯであり、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はベンジルであり、Ｒ22はメチルであり、そしてＲ23はメチルである。別の実施態様では、ｎは0であり、ＹはＯであり、Ｒ1はＲ25ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒ25はエチルであり、Ｒ22は水素であり、そしてＲ23は水素である。
別の実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）：
Figure 0004216713
の構造を有する。
式（ＸＩＩ）の化合物の一実施態様では、ｎは1であり、ＸはＮＨであり、ＹはＯであり、Ｒ1は水素であり、Ｒ2はベンジルであり、Ｒ22はメチルであり、そしてＲ23はメチルである。別の実施態様では、ｎは0であり、ＹはＯであり、Ｒ1はＲ25ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒ25はエチルであり、Ｒ22は水素であり、そしてＲ23は水素である。
本発明は、治療を必要とする患者への投与のためのＧＡＢＡ類似体誘導体Ｍ−Ｇ（ここで、Ｍは前駆部分であり、そしてＧはＧＡＢＡ類似体Ｈ−Ｇ（ここで、Ｈは水素である）に由来する）である）も含む。前駆部分Ｍは、Ｇおよびその任意の代謝産物から一旦切断されると、0.2 mmol／kg／日より多いラットにおける発癌性毒性用量（ＴＤ50）を示す。前駆部分Ｍは、ラットへの結腸投与時に、in vivoで十分な率でＧから切断されて、以下の：
（ｉ）等モル用量のＨ−Ｇを結腸投与することにより達成される血漿中のＨ−ＧのＣmaxの少なくとも120％という血漿中Ｈ−Ｇ最大濃度（Ｃmax）、および
（ｉｉ）等モル用量のＨ−Ｇを結腸投与することにより達成されるＡＵＣの少なくとも120％であるＡＵＣ
を生じる。
好ましくはＭ−Ｇは、式（ＸＩＶ）：
Figure 0004216713
（Ｍは前駆部分であり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒは、水素であるか、またはＲおよびＲ6はそれらが結合される原子と一緒になってアゼチジン、置換化アゼチジン、ピロリジンまたは置換化ピロリジン環を形成し；
Ｒ3およびＲ6は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換化ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；
Ｒ4およびＲ5は別々に、水素、アルキル、置換化アルキル、アシル、置換化アシル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換化ヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるか、あるいは任意にＲ4およびＲ5はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキルまたは架橋化シクロアルキル環を形成し；
Ｒ7は、水素、アルキル、置換化アルキル、アリール、置換化アリール、アリールアルキル、置換化アリールアルキル、シクロアルキル、置換化シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換化シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換化へテロアルキル、ヘテロアリール、置換化ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換化ヘテロアリールアルキルから成る群から選択される）
の構造を有するか、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物である。
好ましい一実施態様では、Ｍは、式（ＸＶ）：
Figure 0004216713
（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は前記と同様である）
の構造を有する。
一実施態様では、Ｍ−Ｇは、Ｈ−Ｇが、Ｍから一旦切断されると、式（ＸＶＩ）：
Figure 0004216713
（式中、Ｒは水素であり、そしてＲ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記と同様である）
の構造を有するラクタムを実質的に含有しない化合物を包含する。
好ましくは前駆部分ＭまたはＭから生成される任意の代謝産物は、Ｇ−Ｍの切断時にホルムアルデヒドまたはピルビン酸を生成しない。一実施態様では、Ｍは、ラットへの結腸投与時に、in vivoで十分な率でＧから切断されて、等モル用量のＨ−Ｇを結腸投与することにより達成される血漿中のＨ−ＧのＣmaxの少なくとも200％、もっとも好ましくは少なくとも1000％という血漿中Ｈ−ＧのＣmaxを生じる。好ましくは前駆部分は、ラットへの結腸投与時に、in vivoで十分な率でＧから切断されて、等モル用量のＨ−Ｇを結腸投与することにより達成される血漿中のＨ−ＧのＡＵＣの少なくとも200％、もっとも好ましくは少なくとも500％という血漿中Ｈ−ＧのＡＵＣを生じる。別の実施態様では、前駆部分Ｍは、ラットへの結腸投与時に、in vivoで十分な率でＧから切断されて、約60 μmol当量のＨ−Ｇ／kgの用量で（例えば浸透圧ミニポンプ装置を用いて）イヌへの経口投与後に、in vivoで十分な率でＨ−Ｇから切断されて、同一方式投与後に等モル用量のＨ−Ｇから達成されるＨ−Ｇの血漿濃度の少なくとも200％の12時間後投与時のＨ−Ｇの血漿濃度を生じる。
４．３ 本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、スキーム１〜１７に示した合成方法により得られる。本発明の化合物への好ましい合成経路は、ＧＡＢＡ類似体に前駆部分を結合することから成る、と当業者は理解する。ＧＡＢＡ類似体の合成に関して、多数の方法が当業界で記載されてきた（例えば、米国特許第4,024,175号（Satzinger等）；米国特許第5,563,175号（Silverman等）；米国特許第6,020,370号（Horwell等）；米国特許第6,028,214号（Silverman等）；米国特許第6,103,932号（Horwell等）；米国特許第6,117,906号（Silverman等）；国際公告WO 92/09560（Silverman等）；国際公告WO 93/23383（Silverman等）；国際公告WO 97/29101（Horwell等）；国際公告WO 97/33858（Horwell等）；国際公告WO 97/33859（Horwell等）；国際公告WO 98/17627（Bryans等）；国際公告WO 99/08671（Guglietta等）；国際公告WO 99/21824（Bryans等）；国際公告WO 99/31057（Bryans等）；国際公告WO 99/31074（Belliotti等）；国際公告WO 99/31075（Bryans等）；国際公告WO 99/61424（Bryans等）；国際公告WO 00/15611（Bryans等）；国際公告WO 00/31020（Bryans等）；国際公告WO 00/50027（Bryans等）参照）。ＧＡＢＡ類似体の合成に関してその他の方法が当業界で既知であり、これは当業者に容易に許容可能である。本明細書中に記載された前駆部分は当業界で既知であり、確立された手法により調製され、ＧＡＢＡ類似体に結合され得る（例えばGreen et al., “Protective Groups in Organic Chemistry”,(Wiley, 2nd ed. 1991)；Harrison et al., “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. 1-8(John Wiley and Sons, 1971-1996)；”Beilstein Handbook of Organic Chemistry,“ Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser et al., “Reagents for Organic Synthesis,” Volumes 1-17, Wiley Interscience; Trost et al., “Comprehensive Organic Synthesis,” Pergamon Press, 1991; “Theilheimer’s Synthetic Methods of Organic Chemistry,” Volumes 1-45, Karger, 1991; March, “Advanced Organic Chemistry,” Wiley Interscience, 1991; Larock “Comprehensive Organic Transformations,” VCH Publishers, 1989; Paquette, “Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,” John Wiley & Sons, 1995, Bodanzsky, “Principles of Peptide Synthesis,” Springer Verlag, 1984; Bodanzsky, “Practice of Peptide Synthesis,” Springer Verlag, 1984参照）。
したがって本発明の化合物およびその中間体を調製するために有用な出発物質は市販されており、あるいは周知の合成方法により調製され得る。本明細書中に記載されたプロドラッグの合成のためのその他の方法は、当業界で記載されているか、あるいは前記の参考文献を考慮して当業者には容易に明らかになり、そして本発明の化合物を合成するために用いられ得る。したがって本明細書中のスキームに示された方法は、包括的というよりむしろ例証的である。
下記のスキームのいずれかにおいて、ＧＡＢＡ類似体のアミノ基が前駆部分またはその他の保護基で官能化された後、カルボン酸基は、当業者に周知の多数の合成方法によりエステルまたはチオエステルに転化され得る。好ましい一実施態様では、ＧＡＢＡ類似体は、カップリング試薬（例えばカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジン）の存在下でアルコールまたはチオールと反応して、エステルを提供し得る。別の好ましい実施態様では、ＧＡＢＡ類似体は塩基の存在下でアルキルハリドと反応して、エステルを生じ得る。ＧＡＢＡ類似体をエステルまたはチオエステルに転化するためのその他の方法は、本明細書中に提供された参考文献を考慮して、十分に当業者の認識範囲内である。
スキーム１
Figure 0004216713
スキーム１に前記したように、カルボン酸はＧＡＢＡ類似体誘導体（６）の末端アミノ（またはヒドロキシル）基に直接結合されて、付加物（７）を提供し得る。この反応を実行するための試薬は当業者に周知であり、その例としては、カルボジイミド、アミニウム塩、ホスホニウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、塩基（例えば水酸化物、第三級アミン等）の存在下での、カルボン酸誘導体、例えば塩化アシル、対称無水物または混合無水物とＧＡＢＡ類似体との反応を用いて（７）を合成し得る。
スキーム２
Figure 0004216713
スキーム２に示したように、塩基（例えば水酸化物、第三級アミン等）の存在下で種々のカルボン酸誘導体で処理することにより、ＧＡＢＡ類似体誘導体（６）をカルバメート（８）に転化し得る。あるいはイソシアネート（９）または（１０）へのアルコールの周知の付加を用いて、（８）を合成し得る。
スキーム３
Figure 0004216713
スキーム３に示したように、カップリング剤の存在下でのチオ酸との反応により、ＧＡＢＡ類似体（６）をチオアミド（１１）に転化し得る。この反応を実行するための試薬は当業者に周知であり、その例としては、カルボジイミド、アミニウム塩、ホスホニウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、塩基（例えば水酸化物、第三級アミン等）の存在下での、チオ酸誘導体、例えば塩化チオアシル、対称無水物または混合無水物と（６）との反応を用いて、チオアミド（１１）を合成し得る。さらに別の方法では、五硫化リン（ｎ＝0の場合）の存在下で加熱することにより、アミド（７）をチオアミド（１１）に転化し得る。
チオカルバメート（１２）および（１３）は、塩基の存在下での、対応するチオカルボネート誘導体（即ちそれぞれＰ＝Ｏ、Ｑ＝ＳおよびＰ＝ＳＱ＝Ｏ）（ここで、Ｗは塩化物である）とＧＡＢＡ類似体誘導体（６）との反応から合成し得る。チオカルバメート（１３）は、チオールとイソシアネート（９）または（１０）との反応によっても生成し得る。ジチオカルバメート（１４）（Ｐ＝Ｓ、Ｑ＝Ｓ）は、塩基の存在下での、ＧＡＢＡ類似体誘導体（６）とジチオカルボネート（即ちＰおよびＱ＝Ｓ）（ここで、Ｗは塩化物、イミダゾリルまたは４−ニトロフェノキシである）とＧＡＢＡ類似体誘導体（６）との反応により製造し得る（スキーム４参照）。
スキーム４
Figure 0004216713
式（ＩＶ）の化合物の合成のための一方法を、スキーム５に示す。
スキーム５
Figure 0004216713
塩基の存在下でクロロホルメート（１５）を、芳香族脱離基、例えばｐ−ニトロフェノールと反応させて、ｐ−ニトロフェニルカルボネート（１６）を提供する。ハリド相互交換によりヨウ化物（１７）を提供し、これをカルボン酸の金属またはテトラアルキルアンモニウム塩と反応させて、化合物（１８）を得る。任意に塩化トリメチルシリルの存在下でＧＡＢＡ誘導体（１９）を用いて（１８）を処理して、式（ＩＶ）の化合物を得る。関連アシルオキシアルキルカルバメート化合物の製造方法は、当業界で記載されている（米国特許第4,067,057号（Alexander）；米国特許第4,916,230号（Alexander）；米国特許第5,466,811号（Alexander）；米国特許第5,684,018号（Alexander））。
あるいは式（ＩＶ）の化合物は、スキーム６に示すように段階的にカルボネート（１８）から調製し得る。ここで、（１８）とα−アミノ酸（２０）との反応（任意にカルボキシレートエステルとして保護化）は中間体（２１）を生じ、これは、脱保護化（必要な場合）時に、化合物（２２）を提供し、次にこれを、当業界で周知の標準ペプチドカップリング試薬を用いてＧＡＢＡ類似体（２３）に結合させる。
スキーム６
Figure 0004216713
式（ＩＶ）の化合物の合成のための別の方法は、中間体カルバミド酸種へのＧＡＢＡ類似体誘導体（１９）のカルボニル化を介して進行し、これを、当業界で開示された方法の適合におけるin situアルキル化反応により捕捉する（Butcher, Synlett, 1994, 825-6；および米国特許第4,036,829号（Ferres等））。二酸化炭素ガスを、ＤＭＦまたはＮＭＰのような溶媒中の（１９）および塩基（例えばＣｓ2ＣＯ3、Ａｇ2ＣＯ3またはＡｇＯ）を含有する溶液中に発泡させる。活性化ハリドを、任意に触媒としてのヨウ化物イオンの存在下で付加し、反応が完了するまでカルボニル化を継続させた。この方法を、ハリド（２４）からの式（ＩＶ）の化合物の調製に関してスキーム７に示す。
スキーム７
Figure 0004216713
あるいは式（ＩＶ）の化合物は、スキーム８に示すように段階的に調製し得る。カルボキシル保護化α−アミノ酸（２０）のカルボニル化およびアルキル化は中間体（２１）を提供し、これは、脱保護化時に、スキーム６に前記したようにＧＡＢＡ類似体（２３）に結合される。
スキーム８
Figure 0004216713
式（ＩＶ）の化合物の合成のためのさらに別の方法は、ＧＡＢＡ類似体のケトカルバメート誘導体の酸化による（米国特許出願第 号（表題“Methods for Synthesis of Prodrugs from 1-Acyl-Alkyl Derivatives and Compositions Thereof”）（Gallop等））。スキーム９に示すように、ケトカルバメート（２５）の酸化は、式（ＩＶ）の化合物を生じる。好ましい溶媒としては、ｔ−ブタノール、ジエチルエーテル、酢酸、ヘキサン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、クロロホルムおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。一般に酸化剤は、生物体（例えば酵母または細菌）または化学試薬（例えば酵素または過酸化物）であり得る。好ましい酸化剤としては、ケトンのエステルまたはラクトンへのBaeyer-Villager酸化に首尾よく用いられたものが挙げられる（Strukul, Angnew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 1198; Renz et al., Eur. J. Org. Chem. 1999, 737; Beller et al., in “Transition Metals in Organic Synthesis” Chapter 2, Wiley VCH; Stewart, Current Organic Chemistry, 1998, 2, 195; Kayser et al., Synlett, 1999, 1, 153）。
スキーム９
Figure 0004216713
本発明のその他の化合物は、このBaeyer-Villager型酸化による適切なケトカルバメート誘導体からの合成に容易に応じ得るが、但し、それらは反応条件下で分解またはその他の変換を受け易い化学的官能性を含有しない。
ケトカルバメート（２５）は、スキーム１０に示すように、イソシアネート（９）との反応により直接的に、あるいは先ずα−ヒドロキシケトン化合物をハロホルメートまたは活性化カルボネート中間体（２７）に転化し、その後、化合物（１９）と反応させることにより、対応するα−ヒドロキシケトン化合物（２６）から調製し得る。
スキーム１０
Figure 0004216713
あるいはケトカルバメート（２５）は、スキーム１１に記載したように、前記のカップリング方法後、α−アミノ酸カルバメート（２８）により、段階的に調製し得る。
スキーム１１
Figure 0004216713
前記のスキーム１０で用いたＧＡＢＡ類似体のイソシアネート誘導体（即ち化合物（９））の一製造方法は、スキーム１２に示すような適切な６員無水物（２９）を用いて開始する、ということに留意されたい。無水物環を、アルコールまたはチオール求核試薬との反応により開環して、カルボン酸（３０）を得る。この化合物を、二段階シーケンス（即ち、先ず混合無水物、ハロゲン化アシルまたは合成等価物としてカルボキシル基を活性化し、次にアジ化物で置換する）で、または直接的に（例えばＰｈ2Ｐ（Ｏ）Ｎ3を用いた処理による）、中間体アジ化アシルに転化する。0℃〜120℃の温度で、適切な溶媒（例えばトルエン）中での熱分解によるアジ化アシルのクルチウス転位は、イソシアネート（９）を生じる。任意にイソシアネートは単離されず、むしろin situで生成されて、α−ヒドロキシケトン（２６）との反応により抑制され、所望の生成物（２５）を生じる。
スキーム１２
Figure 0004216713
オキソジオキソレニルメチルカルバメートプロドラッグ（３６）の一合成方法は、スキーム１３に開示されている。ヒドロキシケトン（３１）を塩基の存在下でホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールで処理して、環状カルボネート（３２）を得る。Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびアゾイソブトリオニトリルによるフリーラジカル臭素化は臭化物（３３）を提供し、これをアルコール（３４）に転化する。４−ニトロフェニルクロロホルメートとの反応により、アルコール（３４）をジカルボネート（３５）に変換し、これを次にＧＡＢＡ類似体誘導体（１９）と反応させて、プロドラッグ（３６）を提供する。あるいは化合物（３４）とイソシアネート（９）との反応により、化合物（３６）（この場合、ｎは０である）を提供する。
スキーム１３
Figure 0004216713
スキーム１４に開示する方法により、プロドラッグ（４１）を合成し得る。カルボン酸（３７）をアルコール（３８）と結合させて（例えばジシクロヘキシルカルボジイミドおよびピリジン）、エステル（３９）を提供する。４−ニトロフェニルクロロホルメートとの反応により、エステル（３９）を活性化カルボネート（４０）に転化して、次にこれをＧＡＢＡ類似体誘導体（１９）と反応させて、プロドラッグ（４１）を提供する。
スキーム１４
Figure 0004216713
スキーム１５に示すような脱水条件下で、任意に触媒としての第二級アミンの存在下で、単に活性化カルボニル化合物（４２）をＧＡＢＡ類似体誘導体（１９）（ここで、Ｒ16＝Ｈ）と反応させることにより、エナミンプロドラッグ、例えば（４３）を合成し得る。
スキーム１５
Figure 0004216713
スキーム１６に示す経路により、化合物（ＩＩＩ）を合成し得る。ＧＡＢＡ類似体（２３）とα−活性化エステル誘導体（４４）との反応は、アミノエステル（４５）を提供する。（４５）のアミノ基をアシル化により遮断して、（４６）を生じ（例えば前記の方法を用いて）、そして標準条件下で遊離酸をエステル化して、ジエステルを得る（４７）。ディークマン縮合とその後の脱カルボキシル化により、ケトン（４８）を得る。次にペルオキシ酸酸化によりラクトン（ＩＩＩ）を提供する。
スキーム１６
Figure 0004216713
脱水条件下で、ＧＡＢＡ類似体誘導体（５０）を用いてケトンまたはケトン誘導体（４９）を処理することにより、スキーム１７に示したようにイミンプロドラッグ（ＩＩ）を合成し得る。
スキーム１７
Figure 0004216713
当業界で既知の慣用的方法により、リンプロドラッグを合成し得る。同様に、当業界で記載された手法を用いることにより、Ｓ−Ｎ結合を有するプロドラッグを合成し得る。
４．４ 本発明の化合物の治療的使用
本発明にしたがって、本発明の化合物および／または組成物が、癲癇、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動機能減少症、頭部障害、神経変性障害、パニック、疼痛（特にニューロパシー性疼痛ならびに筋肉および骨格痛）、炎症性疾患（即ち関節炎）、不眠症、胃腸障害またはエタノール禁断症状に罹患した患者に、好ましくはヒトに、投与される。さらにある種の実施態様では、本発明の化合物および／または組成物は、種々の疾患または障害に対する予防策として、患者、好ましくはヒトに投与される。したがって本発明の化合物および／または組成物は、癲癇、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動機能減少症、頭部障害、神経変性障害、パニック、疼痛（特にニューロパシー性疼痛ならびに筋肉および骨格痛）、炎症性疾患（即ち関節炎）、不眠症、胃腸障害およびエタノール禁断症状の素因を有する患者に一予防策として投与され得る。したがって本発明の化合物および／または組成物は、一疾患または障害の予防、そして同時に別の疾患または症状の治療のために用いられ得る（例えば精神病の予防の一方で、胃腸障害の治療；ニューロパシー性疼痛の予防の一方でエタノール禁断症状の治療）。
癲癇、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動機能減少症、頭部障害、神経変性障害、パニック、疼痛（特にニューロパシー性疼痛ならびに筋肉および骨格痛）、炎症性疾患（即ち関節炎）、不眠症、胃腸障害またはエタノール禁断症状の治療における本発明の化合物および／または組成物の適合性は、当業界で記載された方法により確定され得る（例えば米国特許第4,024,175号（Satzinger等）；米国特許第4,087,544号（Satzinger等）；米国特許第5,084,169号（Woodruff）；米国特許第5,563,175号（Silverman等）；米国特許第6,001,876号（Singh）；米国特許第6,020,370号（Horwell等）；米国特許第6,028,214号（Silverman等）；米国特許第6,103,932号（Horwell等）；米国特許第6,117,906号（Silverman等）；国際公告WO 92/09560（Silverman等）；国際公告WO 93/23383（Silverman等）；国際公告WO 97/29101（Horwell等）；国際公告WO 97/33858（Horwell等）；国際公告WO 97/33859（Horwell等）；国際公告WO 98/17627（Bryans等）；国際公告WO 99/08671（Guglietta等）；国際公告WO 99/21824（Bryans等）；国際公告WO 99/31057（Bryans等）；国際公告WO 99/37296（Magnus-Miller等）；国際公告WO 99/31075（Bryans等）；国際公告WO 99/61424（Bryans等）；国際公告WO 00/23067（Pande）；国際公告WO 00/31020（Bryans等）；国際公告WO 00/50027（Bryans等）；国際公告WO 02/00209（Bryans等）参照）。本発明の化合物および／または組成物は、当業界で記載された手法（前記参考文献参照）により、癲癇、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動機能減少症、頭部障害、神経変性障害、パニック、疼痛（特にニューロパシー性疼痛ならびに筋肉および骨格痛）、炎症性疾患（即ち関節炎）、不眠症、胃腸障害およびエタノール禁断症状を治療または予防するために用いられ得る。したがって、癲癇、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動機能減少症、頭部障害、神経変性障害、パニック、疼痛（特にニューロパシー性疼痛ならびに筋肉および骨格痛）、炎症性疾患（即ち関節炎）、不眠症、胃腸障害およびエタノール禁断症状を治療または予防するために本発明の化合物および／または組成物を検定しそして使用することは、十分に当業者の理解の範囲内である。
４．５ 治療的／予防的投与
本発明の化合物および／または組成物は、ヒト医療に有益に用いられ得る。４．４項に前記したように、本発明の化合物および／または組成物は、癲癇、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動機能減少症、頭部障害、神経変性障害、パニック、疼痛（特にニューロパシー性疼痛ならびに筋肉および骨格痛）、炎症性疾患（即ち関節炎）、不眠症、胃腸障害およびエタノール禁断症状の治療または予防のために有用である。
前記の疾患または障害を治療または予防するために用いられる場合、本発明の化合物および／または組成物は、単一でまたは他の作用物質と組合せて投与または適用され得る。本発明の化合物および／または組成物はまた、単一で、その他の製薬的活性作用物質、例えば本発明のその他の化合物と組合せて投与または適用され得る。
本発明は、治療的有効量の本発明の組成物または化合物の患者への投与による治療および予防の方法を提供する。患者は動物であり得るし、さらに好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトである。
１つまたはそれ以上の本発明の化合物を含む本発明の化合物および／または組成物は、好ましくは経口的に投与される。本発明の化合物および／または組成物は、任意のその他の便利な経路により、例えば注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚裏張り（例えば口腔粘膜、直腸および腸粘膜等）を通した吸収によっても投与され得る。投与は、全身または局所性であり得る。本発明の化合物および／または組成物を投与するために用いられ得る種々の送達系が既知である（例えばリポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセル中封入等）。投与方法としては、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入による、または局所的、特に耳、鼻、眼または皮膚に局所的に投与する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
特に好ましい実施態様では、本発明の化合物および／または組成物は、徐放性系、好ましくは経口徐放系により送達され得る。一実施態様では、ポンプが用いられ得る（Langer, 上記；Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed Eng. 14: 201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574参照）。
別の実施態様では、高分子物質が用いられ得る（”Medical Applications of Controlled Release,” Langer and Wise (eds.), CRC Press., Boca Raton, Florida (1974); “Controlled Drug Bioavailability,” Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23: 61参照；Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howard et al, 1989, J. Neurosurg. 71: 105参照）。好ましい実施態様では、高分子物質は経口徐放性送達のために用いられる。好ましいポリマーとしては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースが挙げられる（最も好ましいのはヒドロキシプロピルメチルセルロースである）。その他の好ましいセルロースエーテルが記載されている（Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 1984, 5(3)1-9）。薬剤放出に影響を及ぼす因子は当業者に周知であり、当業界で記載されている（Bamba et al., Int. J. Ppharm., 1979, 2, 307）。
別の実施態様では、腸溶性被覆調製物が経口徐放性投与のために用いられ得る。好ましいコーティング物質としては、ｐＨ依存性溶解度（即ちｐＨ制御放出）を有するポリマー、低速またはｐＨ依存性膨潤、溶解または浸食速度を有する（即ち時間制御放出）ポリマー、酵素により分解される（即ち酵素制御放出）ポリマー、ならびに圧力増大により破壊される堅い層を形成する（即ち圧力制御放出）ポリマーが挙げられる。
さらに別の実施態様では、浸透性送達系が経口徐放性投与のために用いられる（Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26: 695-708）。好ましい実施態様では、ＯＲＯＳ（登録商標）浸透性用具が、経口徐放性投与のために用いられる（米国特許第3,485,770号（Theeuwes等）；米国特許第3,916,899号（Theeuwes等））。
さらに別の実施態様では、制御放出系は本発明の化合物および／または組成物の標的に近接して置かれ、したがって全身性用量の分画のみを要する（例えばGoodson, in “Medical Applications of Controlled Release,”上記、vol. 2, pp. 115-138 (1984)参照）。Langer, 1990, Science 249: 1527-1533で考察されたその他の制御放出系も用いられ得る。
本発明の化合物および／または組成物は好ましくは、患者へのin vivo投与時に、ＧＡＢＡ類似体（例えばガバペンチンおよびプレガブリン）を提供する。理論と結び付けたくはないが、本発明の化合物および／または組成物の単数または複数の前駆部分は、化学的におよび／または酵素的に切断され得る。哺乳類の胃、腸管腔、腸組織、血液、肝臓、脳または任意のその他の適切な組織中に存在する１つまたはそれ以上の酵素は、本発明の化合物および／または組成物の単数または複数の前駆部分を酵素的に切断し得る。切断のメカニズムは、本発明にとっては重要でない。好ましくは、本発明の化合物からのプロドラッグの切断により生成されるＧＡＢＡ類似体は、実質量のラクタム夾雑物を含有しない（好ましくは0.5重量％未満、さらに好ましくは0.2重量％未満、最も好ましくは0.1重量％未満）本発明のプロドラッグからのラクタム夾雑物の放出程度は、標準in vitro分析法を用いて査定され得る。
理論と結び付けたくはないが、本発明の化合物および／または組成物の単数または複数の前駆部分は、消化管による吸収の前に（例えば胃または腸管腔内）、および／または消化管による吸収の後に（例えば哺乳類の腸組織、血液肝臓またはその他の適切な組織中）切断され得る。本発明の化合物の単数または複数の前駆部分が消化管による吸収の前に切断される場合、その結果生じるＧＡＢＡ類似体は慣用的に全身循環中に吸収される（例えば小腸中に見出される大型中性アミノ酸運搬体を介して）。本発明の化合物の単数または複数の前駆部分が消化管による吸収後に切断される場合、これらのＧＡＢＡ類似体プロドラッグは、受動拡散、能動輸送により、または受動および能動的両方法により、全身循環中に吸収される機会を有し得る。
本発明の化合物の単数または複数の前駆部分が消化管による吸収後に切断される場合、これらのＧＡＢＡ類似体プロドラッグは、大腸から全身循環中に吸収される機会を有し得る。この場合、本発明の化合物および／または組成物は好ましくは徐放系として投与される。好ましい実施態様では、本発明の化合物および／または組成物は、経口徐放性投与により送達される。好ましくはこの実施態様では、本発明の化合物および／または組成物は、1日2回（さらに好ましくは1日1回）投与される。
４．６ 本発明の組成物
本発明の組成物は、患者への適正投与のための形態を提供するために、適量の製薬上許容可能なビヒクルと一緒に、好ましくは精製形態で、治療的有効量の１つまたはそれ以上の本発明の化合物を含有する。患者に投与される場合、本発明の化合物および製薬上許容可能なビヒクルは、好ましくは滅菌性である。本発明の化合物が静脈内に投与される場合、水が好ましいビヒクルである。生理食塩溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液も、特に注射溶液のための液体ビヒクルとして用いられ得る。適切な製剤ビヒクルは、賦形剤、例えばデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、一ステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、ドライスキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等も包含する。本発明の組成物は、所望により、少量の湿潤または乳化剤、あるいはｐＨ緩衝剤も含有し得る。さらに助剤、安定剤、増粘剤、滑剤および着色剤が用いられ得る。
一実施態様では、本発明の組成物は、分子内環化により生成されるラクタム副産物を含有しない。好ましい実施態様では、本発明の組成物は、実質的ラクタム生成を伴わずに（好ましくは0.5重量％未満のラクタム、さらに好ましくは0.2重量％未満のラクタム、最も好ましくは0.1重量％未満のラクタム）、長期貯蔵（好ましくは1年より長く）に対して安定である。
本発明の化合物を含む製剤組成物は、慣用的混合、溶解、造粒、糖衣剤製造、微粒子化、乳化、封入、エントラッピングまたは凍結乾燥法により製造され得る。製剤組成物は、製薬的に用いられ得る調製物に本発明の化合物を加工するのを促す１つまたはそれ以上の生理学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤または助剤を用いて、慣用的方法で処方され得る。適正な処方物は、選択される投与経路によっている。
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、徐放性処方物、座薬、エマルション、エーロゾル、噴霧剤、懸濁液、または使用に適した任意のその他の形態をとり得る。一実施態様では、製薬上許容可能なビヒクルはカプセルである（例えば米国特許第5,698,155号（Grosswald）参照）。適切な製剤ビヒクルのその他の例が当業界で記載されている（Remington’s Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 17th Edition, 1985参照）。本発明の好ましい組成物は、経口送達のために、特に経口徐放性投与のために処方される。
経口送達のための組成物は、例えば錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルション、カプセル、シロップまたはエリキシルの形態であり得る。経口投与組成物は、１つまたはそれ以上の任意の作用物質、例えば甘味剤、例えばフルクトース、アスパルタームまたはサッカリン；風味剤、例えばペパーミント、冬緑油；またはサクランボ色剤および防腐剤を含有して、製薬的に美味な調製物を提供し得る。さらに、錠剤またはピル形態の場合、組成物は被覆されて消化管中での崩壊および吸収を遅延し、それにより長時間に亘って持続性作用を提供し得る。浸透的活性駆動化合物周囲の選択透過性膜も本発明の経口投与化合物および組成物に適している。これら後者のプラットフォームでは、カプセル周囲の環境からの流体が駆動化合物により吸い込まれ、これが膨潤して、開口部を通して作用物質または作用物質組成物を追い出す。これらの送達プラットフォームは、即効性放出処方物のスパイクプロフィールと対比した場合、本質的にゼロオーダーの送達プロフィールを提供し得る。時間遅延物質、例えば一ステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールも用いられ得る。経口組成物は、標準ビヒクル、例えばマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウム等を含み得る。このようなビヒクルは、好ましくは製剤等級のものである。
経口液体調製物、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液に関しては、適切な担体、賦形剤または希釈剤としては、水、食塩水、アルキレングリコール（例えばプロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えばポリエチレングリコール）油、アルコール、ｐＨ4〜ｐＨ6の弱酸性緩衝剤（例えば約5 mM〜約50mMでの酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）等が挙げられる。さらに風味剤、防腐剤、着色剤、胆汁塩、アシルカルニチン等が付加され得る。
その他の経路による投与のための組成物も意図され得る。頬投与のためには、組成物は、慣用的方法で処方される錠剤、ロゼンジ等の形態をとり得る。中和剤および液体スプレー用具およびＥＨＤエーロゾル用具とともに用いるのに適した液体薬処方物は、典型的には本発明を化合物を製薬上許容可能なビヒクルとともに含む。好ましくは製薬上許容可能なビヒクルは、液体、例えばアルコール、水、ポリエチレングリコールまたはペルフルオロカーボンである。任意に、本発明の化合物の溶液または懸濁液のエーロゾル特性を変えるために、別の物質が付加され得る。好ましくはこの物質は、液体、例えばアルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸である。エーロゾル用具に用いるのに適した液体薬剤溶液または懸濁液を処方するその他の方法は、当業者に既知である（例えば米国特許第5,112,598号（Biesalski等）；米国特許第5,556,611号（Biesalski等）参照）。本発明の化合物は、直腸または膣組成物、例えば例えば慣用的座薬基剤、例えばココアバターまたはその他のグリセリドを含有する座薬または停留浣腸中にも処方され得る。前記の処方物のほかに、本発明の化合物は、デポー剤としても処方され得る。このような長期作用性処方物は、移植により（例えば皮下または筋肉内に）、あるいは筋内注射により投与され得る。したがって、例えば本発明の化合物は、適切な高分子または疎水性物質（例えば許容可能な油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは節約型可溶性誘導体として、例えば節約型可溶性塩として処方され得る。
本発明の化合物が賛成である場合、それは、遊離塩、製薬上許容可能な塩、溶媒和物または水和物として、前記の処方物のいずれかに含まれ得る。製薬上許容可能な塩は、実質的には遊離酸の活性を保持し、塩基との反応により調製され得るし、そして対応する遊離酸形態よりも水性およびその他のプロトン性溶媒中でより可溶性である傾向がある。
４．７ 使用方法および用量
本発明の化合物またはその組成物は一般に、意図された目的を達成するのに有効な量で用いられる。癲癇、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動機能減少症、頭部障害、神経変性障害、パニック、疼痛（特にニューロパシー性疼痛ならびに筋肉および骨格痛）、炎症性疾患（即ち関節炎）、不眠症、胃腸障害および／またはエタノール禁断症状のような疾患または障害を治療または予防するために用いるために、本発明の化合物またはその組成物が、治療的有効量で投与されまたは適用される。
本明細書中に開示された特定の障害または症状の治療に有効である本発明の化合物の量は、障害または症状の性質によっており、前記のような当業界で既知の標準臨床技法により確定され得る。さらに、最適投薬範囲を確定するのを助けるために、in vitroまたはin vivo検定が任意に用いられ得る。投与される本発明の化合物の量は、もちろん、他の因子の中でも、治療される被験者、被験者の体重、苦痛の重症度、投与方法および処方医の判断によっている。
例えば投薬量は、1回投与により、多数回適用または制御放出により、製剤組成物中で送達され得る。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、経口徐放性投与により送達される。好ましくは、この実施態様では、本発明の化合物は、1日2回（さらに好ましくは1日1回）投与される。用量投与は断続的に反復され、単独で、または他の薬剤と組合せて提供され得るし、そして疾患状態または障害の有効治療のために必要とされる限り継続し得る。
経口投与のための適切な投薬範囲は親ＧＡＢＡ類似体薬の効力によっているが、しかし一般には約0.001 mg〜約200 mgの本発明の化合物／体重1 kgである。ＧＡＢＡ類似体がガバペンチンである場合には、成人患者における親薬剤の典型的1日用量は900 mg／日〜3600 mg／日であり、ガバペンチンプロドラッグの用量を調整して、等モル量のガバペンチンを提供し得る。その他のＧＡＢＡ類似体はガバペンチン（例えばプレガバリン）より強力であり得るし、低用量が親薬剤および任意のプロドラッグの両方に適切であり得る（等モルベースで測定）。投薬範囲は、当業者に既知の方法により容易に確定され得る。
本発明の化合物は、好ましくは、所望の治療的または予防的活性に関して、ヒトに用いる前にin vitroおよびin vivoで検定される。例えばin vitro検定は、本発明の特定化合物または本発明の化合物の組合せの投与が痙攣低減のために好ましいか否かを確定するために用いられ得る。本発明の化合物は、動物モデル系を用いて有効且つ安全であることも実証され得る。
好ましくは、本明細書中に記載された治療的有効量の本発明の化合物は、実質的毒性を引き起こすことなく、治療的利益を提供する。本発明の化合物の毒性は、標準製薬手法を用いて確定され得るし、当業者により容易に確証され得る。毒性作用および治療作用間の用量比は、治療的指数である。本発明の化合物は好ましくは、疾患および障害の治療に際して、特に高い治療指数を示す。本明細書中に記載された本発明の化合物の投与量は、毒性をほとんどまたは全く伴わずに有効用量を含む一連の循環濃度内である。
４．８ 組合せ療法
本発明のある種の実施態様では、本発明の化合物は、少なくとも1つのその他の治療薬との組合せ療法で用いられ得る。本発明の化合物および治療薬は、付加的に、さらに好ましくは相乗的に作用し得る。好ましい実施態様では、本発明の化合物を含む組成物は、本発明の化合物と同一の組成物または異なる組成物の一部であり得る別の治療薬の投与と同時的に投与される。別の実施態様では、本発明の化合物を含む組成物は、別の治療薬の投与の前または後に投与される。
５．実施例
本発明の化合物および／または組成物の調製、ならびに本発明の化合物および／または組成物を用いるための検定を詳細に記載する以下の実施例を参照することにより、本発明をさらに記載する。本発明の範囲を逸脱しない限り、材料および方法の両方に対する多数の修正が実行され得るということは、当業者には明らかである。
以下の実施例において、以下の略号は以下の意味を有する。略号が明示されない場合、それは、その一般的に許容された意味を有する。
ＡＩＢＮ ＝２，２‘−アゾビス（イソブチロニトリル）
Ａｔｍ ＝空気
Ｂｏｃ ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＢｚ ＝カルボベンジルオキシ
ＣＰＭ ＝カウント／分
ＤＣＣ ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ ＝ダルベッコの最少イーグル培地
ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド
Ｆｍｏｃ ＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｇ ＝グラム
ｈ ＝時間
ＨＢＳＳ ＝ハンクの緩衝化生理食塩溶液
Ｌ ＝リットル
ＬＣ／ＭＳ ＝液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｍ ＝モル
ｍｉｎ ＝分
ｍＬ ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ ＝ミリモル
ＮＢＳ ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨＳ ＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＰＢＳ ＝リン酸塩緩衝化生理食塩水
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸
ＴＭＳ ＝トリメチルシリル
μＬ ＝マイクロリットル
μＭ ＝マイクロモル
ｖ／ｖ ＝容量対容量
実施例１
１−｛［（α−ピバロイルオキシメトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（５１）
過程Ａ：クロロメチルｐ−ニトロフェニルカルボネート（５２）
ｐ−ニトロフェノール（100 g, 0.72 mol）を無水テトラヒドロフラン（3 L）中に溶解し、激しく撹拌した。この溶液に、クロロメチルクロロホルメート（70 mL, 0.79 mol）を室温で付加し、その後トリエチルアミン（110 mL）を付加した。1時間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、次に酢酸エチル（1 L）で希釈した。有機溶液を10％炭酸カリウム（3 x 500 mL）、1 NＨＣｌ（2 x 300 mL）、ブライン（2 x 300 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去して、表題化合物（５２）157 g（95％）を固体として得た。当該化合物はＬＣ−ＭＳに対して不安定であった。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 5.86(s, 2H), 7.44(d, J=9 Hz, 2H), 8.33(d, J=9 Hz, 2H).
過程Ｂ：インドメチルｐ−ニトロフェニルカルボネート（５３）
クロロメチルｐ−ニトロフェニルカルボネート（５２）（100 g, 0.43 mol）、ヨウ化ナトリウム（228 g, 1.30 mol）および50 gの乾燥分子篩（4Å）を、機械的に撹拌しながら窒素下で、アセトン2 Lに付加した。その結果生じた混合物を40℃で5時間撹拌した（1H NMRにより監視）。完了時に、固体物質を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（1 L）中に再溶解して、飽和水性炭酸ナトリウム（300 mL）で2回、その後水（300 mL）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去して、放置し、表題化合物（５３）123.6 g（89％）を固体として得た。当該化合物はＬＣ−ＭＳに対して不安定であることが判明した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):6.06(s, 2H), 7.42(d, J=9 Hz, 2H), 8.30(d, J=9 Hz, 2H).13C NMR (CDCl3, 100 MHz): 155.1, 151.0, 146.0, 125.8, 125.7, 121.9, 33.5.
過程Ｃ：ピバル酸銀（５４）
ピバル酸（50 g, 0.49 mol）をアセトン（1.3 L）中に溶解し、その後、酸化銀（70 g, 0.29 mol）を激しく撹拌しながら付加した。次に水660 mLを窒素下で付加した。その結果生じた懸濁液を暗所で1時間、70℃で撹拌した。セライトのパッドを通して濾過後、溶媒を除去して、表題化合物（５４）86 g（82％）を淡白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
本出願中に記載したその他の銀塩は、同様の手法にしたがって調製される。
過程Ｄ：ｐ−ニトロフェニルピバロイルオキシメチルカルボネート（５５）
無水トルエン（1 L）中のインドメチルｐ−ニトロフェニルカルボネート（５３）（62 g, 0.19 mol）の溶液に、ピバル酸銀（80 g, 0.38 mol）を付加した。窒素下で55℃で3時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を10％炭酸カリウム（500 mL）で洗浄した。溶媒を除去して、表題化合物（５５）43 g（75％）を黄色油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):1.25(s, 9H), 5.88(s, 2H), 7.40(d, J=9 Hz, 2H), 8.29(d, J=9 Hz, 2H).13C NMR (CDCl3, 100 MHz): 177.0, 155.3, 151.6, 145.8, 125.6, 121.9, 83.1, 39.1, 27.0.
過程Ｅ：１−｛［（α−ピバロイルオキシメトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（５１）
ガバペンチン遊離塩基（24 g, 0.14 mol）を無水ジクロロメタン（100 mL）中でスラリー化し、次にそれぞれクロロトリメチルシラン（18.6 mL, 0.28 mol）およびトリエチルアミン（10 mL, 0.15 mol）で処理した。その結果生じた懸濁液を、任意の固体の完全溶解が達成されるまで、撹拌しながら暖めた。前記のガバペンチン溶液を、均等付加漏斗により、窒素下で、ジクロロメタン（100 mL）中のｐ−ニトロフェニルピバロイルオキシメチルカルボネート（５５）（20 g, 67 mmol）およびトリエチルアミン（10 mL, 0.15 mol）の静かに還流され機械的に撹拌された溶液に付加した。その結果生じた黄色溶液を1.5時間撹拌した。完了時（ニンヒドリン染色により監視）に、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（500 mL）中に溶解し、1 NＨＣｌ（3 x 100 mL）、ブライン（2 x 100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去後、粗製産物をエタノール（300 mL）中に溶解し、次に1 gの5％Ｐｄ／Ｃを付加した。その結果生じた混合物を50 psi水素雰囲気下で15分間振盪し、次にセライトのパッドを通して濾過した。濃縮後、残渣を酢酸エチル中に溶解し、5％Ｈ2ＳＯ4で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去後、残渣をシリカゲル（4:1ヘキサン：酢酸エチル）上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５１）15 g（68％）を固体として得た。融点：79〜81℃；1H NMR (CDCl3, 400 MHz):1.21(s, 9H),1.3-1.5(m, 10H), 2.32(s, 2H), 3.26(s, 2H), 5.33(m, 1H), 5.73(s, 2H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): 21.7, 26.2, 27.3, 34.3, 38.2, 39.2, 80.6, 155.9, 176.8, 178.0. MS(ESI) m/z 328.36(M-H)-, 330.32(M+H)+, 352.33(M+Na)+.
実施例２
１−｛［（α−アセトキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（５６）
過程Ａ：１−クロロエチルｐ−ニトロフェニルカルボネート（５７）
ジクロロメタン（60 mL）中のｐ−ニトロフェノール（1.39 g, 10 mmol）およびピリジン（0.81 g, 10 mmol）を含有する氷冷反応混合物に、１−クロロエチルクロロホルメート（1.2 mL, 11 mmol）を付加した。混合物を0℃で30分間、次に室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去後、残渣をエーテル中に溶解し、水、10％クエン酸および水で洗浄した。エーテル層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（５７）2.4 g（97％）をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(CDCl3): 1.93(d, 3H), 6.55(q, 1H), 7.42(d, 2H), 8.28(d, 2H).
過程Ｂ：α−アセトキシエチル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（５８）
酢酸（15 mL）中の１−クロロエチル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（５７）（0.5 g, 2 mmol）および酢酸水銀（1.5 g, 4.4 mmol）の混合物を室温で24時間撹拌した。減圧下で酢酸を除去後、残渣をエーテル中に溶解して、水、0.5％（v/v）水性ＮａＨＣＯ3および水で洗浄した。エーテル層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮乾燥した。その結果生じた残渣をシリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル（95:5））上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物（５８）0.45 g（84％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):1.55(d, J=5.6 Hz, 3H), 2.07(s,3H), 6.78(q, J=5.6 Hz, 1H), 7.36(d, J=9.6 Hz, 2H), 8.22(d, J=9.6 Hz, 2H).
過程Ｃ：１−｛［（α−アセトキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（５６）
ジクロロメタン（20 mL）中のガバペンチン（633 mg, 3.7 mmol）およびトリエチルアミン（1.03 mL, 7.4 mmol）を含有する混合物に、トリメチルクロロシラン（0.93 mL, 7.4 mmol）を付加し、透明溶液が生成されるまで混合物を撹拌した。ジクロロメタン（10 mL）中のα−アセトキシエチル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（５８）（1 g, 3.7 mmol）を含有する溶液を次に付加し、その結果生じた混合物を30分間撹拌した。反応混合物を10％クエン酸（20 mL）で洗浄し、有機層を分離した。水性層をさらにエーテル（3 x 10 mL）で抽出し、併合有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過後、有機溶媒を減圧下で除去した。その結果生じた残渣をシリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル（4:1））上でのクロマトグラフィーにより、表題化合物（５６）700 mg（63％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):1.27-1.6(m, 10H), 1.55(d, 3H), 2.08(s, 3H), 2.38(s, 2H), 3.25(m, 2H), 5.31(t, 1H), 6.81(q, 1H). MS(ESI) m/z 302.22(M+H)+.水（5 mL）中での溶解、等モル量の0.5 NＮａＨＣＯ3の付加、その後の凍結乾燥により、酸形態を定量的に対応するナトリウム塩に転化した。
実施例３
１−｛［（α−ベンゾイルオキシベンジルオキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（５９）
過程Ａ：ｐ−ニトロフェニルα−ベンゾイルベンジルカルボネート（６０）
60 mLのＣＨ2Ｃｌ2中のベンゾイン（2.0 g, 9.4 mmol）の溶液に、ＤＭＡＰ（1.21 g, 9.9 mmol）およびｐ−ニトロフェニル−クロロホルメート（1.99 g, 9.9 mmol）をそれぞれ室温で付加した。室温で3時間撹拌後、水で反応を抑制して、酢酸エチル／ヘキサン（2 x 100 mL）で抽出した。併合有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、表題化合物（６０）を得て、これを精製せずに次の反応に用いた。
過程Ｂ：１−｛［（α−ベンゾイルベンジルオキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（６１）
0℃でＣＨ2Ｃｌ2中のガバペンチン（1.70 g, 9.9 mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（2.76 mL, 19.8 mmol）およびＴＭＳＣ１（2.51 mL, 19.8 mmol）を付加した。次に反応物を室温で30分間撹拌した。この混合物にＣＨ2Ｃｌ2中の化合物（６０）（過程Ａで前記のように調製）を付加し、その結果生じた混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄して、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去後、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＣＨ2Ｃｌ2中の5％メタノールで溶離して、表題化合物（６１）3.78 g（90％、2段階に亘って）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.48-1.35(m, 10H), 2.30(s, 2H), 3.24(d, J=7.2 Hz, 2H), 5.58(t, J=6.8 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 7.50-7.33(m, 8H), 7.93(d, J=7.2 Hz, 2H).
過程Ｃ：１−｛［（α−ベンゾイルオキシベンジルオキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（５９）
40 mLのＣＨ2Ｃｌ2中の１−｛［（α−ベンゾイルベンジルオキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（６１）（1.89 g, 4.6 mmol）の溶液に、それぞれ77％ｍＣＰＢＡ（2.07 g, 9.2 mmol）およびＮａＨＣＯ3（0.78 g, 9.2 mmol）を室温で付加し、その結果生じた混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を10％クエン酸で酸性にして、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、0.1％蟻酸）により精製して、表題化合物（５９）960 mg（49％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.58-1.35(m, 10H), 2.34(s, 2H), 3.26(dd, J=6.8, 0.8 Hz, 2H), 5.38(t, J=6.8 Hz, 1H), 7.46-7.26(m, 5H), 7.63-7.55(m, 3H), 7.89(s, 1H), 8.08(dd, J=8.8, 1.2 Hz, 2H).
実施例４
１−｛［（α−アセトキシベンジルオキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（６２）
実施例３の手法にしたがって、そしてベンゾインの代わりに１−ヒドロキシ−１−フェニル−プロパン−２−オンを用いて、表題化合物（６２）300 mgを提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.41(m, 10H), 2.19(s, 3H), 2.33(s, 2H), 3.27(dd,J=6.6, 1.6 Hz, 2H), 5.36(t, J=6.6 Hz, 1H), 7.40(m, 3H), 7.52(m, 2H), 7.63(s, 1H).
実施例５
１−｛［（α−ベンゾイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（６３）
実施例３の手法にしたがって、そしてベンゾインの代わりに２−ヒドロキシ−１−フェニル−１−プロパノンを用いて、表題化合物（６３）5 mgを提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.44(m, 10H), 1.62(d, J=5.6 Hz, 3H), 2.34(s, 2H), 3.24(d,J=6.8 Hz, 2H), 5.28(t, J=6.8 Hz, 1H), 7.06(q, J=5.6 Hz, 1H), 7.44(m, 2H), 7.56(m, 1H), 8.03(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 2H).
実施例６
１−｛［（１−ベンゾイルオキシ−２−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（６４）
過程Ａ：フェニル−［１，３］−ジチアン（６５）
ＣＨ2Ｃｌ2（150 mL）中のベンズアルデヒド（10.6 g, 100 mmol）および１，３−プロパンジチオールの溶液に、室温でＢＦ3Ｅｔ2Ｏ（6.3 mL, 50 mmol）を付加し、その結果生じた混合物を室温で2時間撹拌した。次に反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過して、濾液をブライン、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、白色固体を得て、これをエーテルおよびヘキサンの1:1混合物から再結晶化して、表題化合物（６５）17.0 g（87％）を白色針状結晶として得た。1H NMR(CDCl3):δ1.91(m, 1H),2.14(m, 1H), 2.89(m, 2H), 3.04(m, 2H), 5.16(S, 1H), 7.35-7.28(m, 3H), 7.46(m, 2H).
過程Ｂ：２−フェニル−１−（２−フェニル−［１，３］−ジチアン−２−イル）−エタノール（６６）
ＴＨＦ中の２−フェニル−［１，３］−ジチアン（６５）（4.0 g, 20.4 mmol）の溶液に、−30℃で、ＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムの1.6 M溶液（15.3 mL, 24.4 mmol）を付加した。−30℃で30分間撹拌後、テトラヒドロフラン中のフェニルアセチルアルデヒド（2.45 g, 20.4 mmol）の溶液を−30℃で滴下した。その結果生じた反応混合物を0℃でさらにさらに撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応を抑制し、酢酸エチルで抽出した。併合有機抽出物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過および濃縮後、粗製産物をシリカゲル（ヘキサン中の25％酢酸エチル）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６６）2.63 g（71％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.97(m, 2H),2.23(dd, J=4.0 Hz, 1H), 2.43(dd, J=13.6, 10.2 Hz, 1H), 2.77(m, 4H), 3.02(d, J=13.6 Hz, 1H), 4.07(m, 1H), 7.44-7.13(m, 8H), 8.02(dd, J=8.4 Hz, 2H).
過程Ｃ：２−ヒドロキシ−１，３−ジフェニル−プロパン−１−オン（６７）
アセトニトリルおよび水の9:1混合物100mL中の２−フェニル−１−（２−フェニル−［１，３］−ジチアン−２−イル）−エタノール（６６）（2.50 g, 7.9 mmol）の溶液に、過塩素酸第二水銀水和物（4.1 g, 10.3 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を室温で5分間撹拌し、薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過して、濾液を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗製産物をシリカゲル（ヘキサン中の20％酢酸エチル）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６７）1.32 g（74％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ2.90(dd, J=14.4, 7.0 Hz, 1H), 3.20(dd, J=14.4, 4.0 Hz, 1H),3.70(d, J=6.8 Hz, 1H), 5.35(m, 1H), 7.28-7.11(m, 5H), 7.53(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.93(d, J=7.2 Hz, 2H).
過程Ｄ：１−｛［（１−ベンゾイルオキシ−２−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（６４）
実施例３の手法にしたがって、そしてベンゾインの代わりに２−ヒドロキシ−１，３−ジフェニル−プロパン−１−オンを用いて、表題化合物（６４）181 mgを提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.45-1.29(m, 10H), 2.24(d, J=13.6 Hz, 1H), 2.28(d,J=13.6 Hz, 1H), 3.22(m, 4H), 5.26(t, J=6.6 Hz, 1H), 7.16(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.33-7.25(m, 5H), 7.40(m, 2H), 7.57(m, 1H), 8.02(m, 2H).
実施例７
１−｛［（１−(３−メチルブタノイルオキシ)−２−フェニルエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（６８）
実施例６の手法にしたがって、そして過程Ａにおけるベンズアルデヒドの代わりに３−メチルブチルアルデヒドを用いて、表題化合物（６８）95 mgを提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ0.88-0.90(m, 6H), 1.16-1.29(m, 10H), 2.06(m, 1H), 2.16(m, 2H), 2.26(m, 2H), 3.08(d, J=6.8 Hz, 2H), 3.19(m, 2H), 5.22(t, J=6.8 Hz, 1H), 6.93(t, J=6 Hz, 1H), 7.31-7.23(m, 5H).
実施例８
１−｛［（α−ベンゾイルオキシブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（６９）
実施例６の手法にしたがって、そして過程Ｂにおけるフェニルアセトアルデヒドの代わりにブチルアルデヒドを用いて、表題化合物（６９）240 mgを提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ0.99(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.52-1.38(m, 12H), 1.89(m, 2H), 2.31(s, 2H), 3.24(m, 2H), 5.34(t, J=6.6 Hz, 1H), 6.70(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.42(m, 2H), 7.56(m, 1H), 8.04(m, 2H).
実施例９
１−｛［（α−アセトキシブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（７０）
実施例６の手法にしたがって、そしてそれぞれ過程Ａにおけるベンズアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを、過程Ｂにおけるフェニルアセトアルデヒドの代わりにブチルアルデヒドを用いて、表題化合物（７０）42 mgを提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ0.95(m, 3H), 1.52-1.31(m, 12H), 1.72(m, 2H), 2.02(s, 3H), 2.27(s, 2H), 3.20(s, 2H), 6.67(t, J=5.6 Hz, 1H).
実施例１０
１−｛［（α−ブタノイルオキシブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（７１）
実施例３の手法にしたがって、そしてベンゾインの代わりにブチロインを用いて、表題化合物（７１）210 mgを提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ0.93(m, 6H), 1.37-1.76(m, 16H), 2.30(m, 4H), 3.23(m, 2H), 5.25(広三重項, 1H). 6.73(m, 1H).MS(ESI) m/z 356.45(M-H)+.
実施例１１
１−｛［（α−プロパノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（７２）
過程Ａ：１−ヨードエチル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（７３）
ドライアセトン中の１−クロロエチル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（0.5 g, 2 mmol）およびＮａＩ（0.6 g, 4 mmol）の混合物を40℃で3時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（７３）480 mg（72％）を得て、これをさらに精製することなく、次の反応に用いた。
過程Ｂ：α−プロパノイルオキシエチル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（７４）
トルエン（20 mL）中の１−ヨードエチル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（７３）（0.51 g, 1.5 mmol）およびプロピオン酸銀（0.54 g, 3 mmol）の混合物を50℃で24時間撹拌した。反応混合物を濾過して、固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。その結果生じた残渣をシリカゲル（20％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン、次に40％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物（７４）0.39 g（92％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):1.16(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.61(d, J=5.6 Hz, 3H), 2.41(q, J=7.6 Hz, 2H), 6.84(q, J=5.6 Hz, 1H), 7.39(d, J=9.2 Hz, 2H), 8.28(d, J=9.2 Hz, 2H).
過程Ｃ：１−｛［（α−プロパノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（７２）
ジクロロメタン（30 mL）中のガバペンチン（160 mg, 2.76 mmol）およびトリエチルアミン（0.77 mL, 5.5 mmol）の混合物に、トリメチルクロロシラン（0.71 mL, 5.5 mmol）を付加し、その結果生じた混合物を透明溶液が生成されるまで撹拌した。前記の溶液に、ジクロロメタン（10 mL）中のα−プロパノイルオキシエチル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（７４）（0.39 g, 1.4 mmol）の溶液を付加した。30分間撹拌後、反応混合物を10％クエン酸（20 mL）で洗浄し、有機層を分離した。水性層をさらにエーテル（3 x 10 mL）で抽出し、併合有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル、水、1％蟻酸）により精製して、表題化合物（７２）190 mg（44％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 1.09(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.36-1.54(m, 10H), 1.44(d, J=5.6 Hz, 3H), 2.28(s, 2H), 2.31(q, J=7.6 Hz, 2H), 3.22(s, 2H), 6.67(q, J=5.6 Hz, 1H). MS(ESI) m/z 316.25(M+H)+.
実施例１２
１−｛［（α−ブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（７５）
過程Ａ：α−ブタノイルオキシエチル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（７６）
トルエン（40 mL）中の１−ヨードエチル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（７３）（1.5 g, 4.5 mmol）および酪酸銀（1.3 g, 6.7 mmol）の混合物を油浴中で90℃で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。その結果生じた残渣をシリカゲル（20％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン、次に40％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物（７６）0.46 g（36％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):0.95(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.61(d, J=5.6 Hz, 3H),1.67(m, 2H), 2.41(t, J=7.6 Hz, 2H), 6.84(q, J=5.6 Hz), 7.39(d, J=9.2 Hz, 2H), 8.28(d, J=9.2 Hz, 2H).MS(ESI) m/z 298.28 (M+H)+.
過程Ｂ：１−｛［（α−ブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（７５）
ジクロロメタン（30 mL）中のガバペンチン（530 mg, 3.1 mmol）およびトリエチルアミン（0.89 mL, 6.4 mmol）を含有する混合物に、トリメチルクロロシラン（0.83 mL, 6.4 mmol）を付加し、その結果生じた混合物を透明溶液が生成されるまで撹拌した。この溶液に、ジクロロメタン（10 mL）中のα−ブタノイルオキシエチル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（７６）（0.46 g, 1.6 mmol）の溶液を付加し、その結果生じた混合物を30分間撹拌した。反応混合物を10％クエン酸（20 mL）で洗浄し、有機層を分離した。水性層をさらにエーテル（3 x 10 mL）で抽出し、併合有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、次に真空濃縮した。その結果生じた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル、水、1％蟻酸）により精製して、表題化合物（７５）70 mg（21％）を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 0.95(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.32-1.58(m, 10H), 1.42(d, J=5.6 Hz, 3H),1.67(m, 2H), 2.24(s, 2H), 2.30(t, J=7.6 Hz, 2H), 3.24(s, 2H), 6.74(q, J=5.6 Hz, 1H).MS(ESI) m/z 330.28 (M+H)+.
水（5 mL）中での溶解、等モル量の0.5 NＮａＨＣＯ3の付加、その後の凍結乾燥により、酸形態を対応するナトリウム塩に定量的に転化した。
実施例１３
１−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（７７）
実施例１２の手法にしたがって、そして酪酸銀の代わりにイソ酪酸銀を用いて、表題化合物（７７）70 mg（21％）を提供した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz):1.12(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.14(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.44(d, J=5.6 Hz, 3H), 2.28(s, 2H), 2.56(m, 1H), 3.25(m, 2H), 6.73(q, J=5.6 Hz, 1H).MS(ESI) m/z 330.30 (M+H)+.
水（5 mL）中での溶解、等モル量の0.5 NＮａＨＣＯ3の付加、その後の凍結乾燥により、酸形態を対応するナトリウム塩に定量的に転化した。
実施例１４
１−｛［（α−ピバロキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（７８）
実施例１２の手法にしたがって、そして酪酸銀の代わりにピバル酸銀を用いて、表題化合物（７８）80 mg（36％）を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):1.13(s, 9H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.41(d, J=5.6 Hz, 3H), 2.27(s, 2H), 3.25(m, 2H), 5.41(t, 1H), 6.73(q, J=5.6 Hz, 1H).MS(ESI) m/z 344.20 (M+H)+.
水（5 mL）中での溶解、等モル量の0.5 NＮａＨＣＯ3の付加、その後の凍結乾燥により、酸形態を対応するナトリウム塩に定量的に転化した。
実施例１５
１−｛［（α−アセトキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（７９）
実施例２の手法にしたがって、そして１−クロロエチルクロロホルメートの代わりに１−クロロ−２−メチルプロピルクロロホルメートを用いて、表題化合物（７９）212 mg（38％）を提供した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz):0.99(m, 6H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.88(m, 1H), 2.08(s, 3H), 2.38(s, 2H), 3.25(s, 2H), 6.52(q, J=4.4 Hz, 1H).MS(ESI) m/z 330.30 (M+H)+.
実施例１６
１−｛［（α−プロパノイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（８０）
実施例１１の手法にしたがって、そして１−クロロエチル−ｐ−ニトロフェニルカルボネートの代わりに１−クロロ−２−メチルプロピル−ｐ−ニトロフェニルカルボネートを用いて、表題化合物（８０）190 mg（44％）を提供した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz):0.90(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.91(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.98(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.83(m, 1H), 2.18(s, 2H), 2.28(q, J=7.6 Hz, 2H), 3.25(s, 2H), 6.52(d, J=4.4 Hz, 1H).MS(ESI) m/z 344.34 (M+H)+.
実施例１７
１−｛［（α−ブタノイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（８１）
実施例２の手法にしたがって、そして１−クロロエチルクロロホルメートおよび酢酸水銀の代わりに１−クロロ−２−メチルプロピルクロロホルメートおよび酪酸水銀を用いて、表題化合物（８１）95 mg（36％）を提供した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz):1.12(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.13(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.14(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.87(m, 2H), 2.22(m, 1H), 2.42(s, 2H), 2.46(t, J=7.6 Hz, 2H), 3.44(m, 2H), 6.78(d, J=4.8 Hz, 1H).MS(ESI) m/z 358.30 (M+H)+.
実施例１８
１−｛［（α−イソブタノイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（８２）
実施例２の手法にしたがって、そして１−クロロエチルクロロホルメートおよび酢酸水銀の代わりに１−クロロ−２−メチルプロピルクロロホルメートおよびイソ酪酸水銀を用いて、表題化合物（８２）95 mg（36％）を提供した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz):0.95(d, J=7.2 Hz, 3H), 0.97(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.05(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.06(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.98(m, 1H), 2.24(s, 2H), 2.45(m, 1H), 3.24(m, 2H), 6.42(d, J=4.8 Hz, 1H).MS(ESI) m/z 358.27 (M+H)+.
実施例１９
１−｛［（α−ピバロキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（８３）
実施例１２の手法にしたがって、そして１−クロロエチル−ｐ−ニトロフェニルカルボネートおよび酪酸銀の代わりに１−クロロ−２−メチルプロピル−ｐ−ニトロフェニルカルボネートおよびピバル酸銀を用いて、表題化合物（８３）10 mg（9％）を提供した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 0.98(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.19(s, 9H), 1.32-1.58 (m, 10H), 2.08(m, 1H), 2.28(s, 2H), 3.21(m, 2H), 6.49(d, 1H).MS(ESI) m/z 372.31 (M+H)+.
実施例２０
１−｛［（α−ベンゾイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（８４）
実施例１１の手法にしたがって、そして１−クロロエチル１−ｐ−ニトロフェニルカルボネートおよびプロピオン酸銀の代わりに１−クロロ−２−メチルプロピル−ｐ−ニトロフェニルカルボネートおよび安息香酸銀を用いて、表題化合物（８４）109 mg（40％）を提供した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz):1.18(d, J=7.2 Hz, 6H), 1.32-1.58 (m, 10H), 2.42(m, 1H), 2.28(s, 2H), 3.45(s, 2H), 6.99(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.76(m, 2H), 7.92(m, 1H), 8.26(m, 2H).MS(ESI) m/z 392.22 (M+H)+.
実施例２１
１−｛［（α−アセトキシイソプロポキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（８５）
過程Ａ：イソプロペニル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（８６）
ジクロロメタン（200 mL）中のｐ−ニトロフェノール（5.76 g, 41.5 mmol）およびイソプロペニルクロロホルメート（5 g, 41.5 mmol）の混合物に、0℃で、ジクロロメタン（50 ml）中のピリジン（3.4 mL, 42 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を0℃で30分間、次に室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去後、残渣をエーテル中に溶解し、水、10％クエン酸そして再び水で洗浄した。エーテル層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（８６）8.7 g（94％）をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 2.05(s, 3H), 4.81(m, 1H), 4.95(d, J=2 Hz, 1H), 7.42(d, J=9.2 Hz, 2H), 8.28(d, J=9.2 Hz, 2H).
過程Ｂ：２−シクロイソプロピル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（８７）
イソプロペニル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（８６）（8.7 g, 39 mmol）を、密封容器中の4 M塩酸／ジオキサン中に溶解した。混合物を室温で16時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、表題化合物（８７）10 g（100％）を得て、これをさらに精製せずに次の反応に用いた。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 2.10(s, 6H), 7.42(d, J=9.2 Hz, 2H), 8.28(d, J=9.2 Hz, 2H).
過程Ｃ：α−アセトキシイソプロピル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（８８）
ジクロロメタン（20 mL）中の２−クロロイソプロピル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（８７）（0.5 g, 1.93 mmol）および酢酸水銀（1.0 g, 3.13 mmol）の混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。その結果生じた残渣をシリカゲル（20％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン、次に40％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物（８８）227 mg（50％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):1.90(s, 6H), 2.07 (s,3H), 7.28(d, J=9.2 Hz, 2H), 8.28(d, J=9.2 Hz, 2H).
過程Ｄ：１−｛［（α−アセトキシイソプロポキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（８５）
ジクロロメタン（30 mL）中のガバペンチン（257 mg, 1.5 mmol）およびトリエチルアミン（0.46 mL, 3.3 mmol）を含有する混合物に、トリメチルクロロシラン（0.38 mL, 3 mmol）を付加し、透明になるまで混合物を撹拌した。ジクロロメタン（10 mL）中のα−アセトキシイソプロピル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（８８）（0.23 g, 0.8 mmol）を含有する溶液を付加し、30分間撹拌した。反応混合物をブライン（10 mL）で洗浄し、有機層を分離した。水性層をさらにエーテル（3 x 10 mL）で抽出し、併合有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、次に真空濃縮した。その結果生じた残渣をシリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル（4:1））上でのクロマトグラフィーにより、表題化合物（８５）40 mg（16％）を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz):1.32-1.58(m, 10H), 1.80(s, 6H), 2.02(s, 3H), 2.27(s, 2H), 3.30(s, 2H). MS(ESI) m/z 316.21(M+H)+.
実施例２２
１−｛［（α−ブタノイルオキシイソプロポキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（８９）
実施例２１の手法にしたがって、酢酸水銀の代わりに酪酸水銀を用いて、表題化合物（８９）5 mg（5％）を提供した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 0.99(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.32-1.58(m, 10H), 1.60(m, 2H), 1.85(s, 6H), 2.22(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.27(s, 2H), 3.20(s, 2H). MS(ESI) m/z 344.24(M+H)+, 366.30(M+Na)+.
実施例２３
１−｛［（α−イソブタノイルオキシイソプロポキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（９０）
実施例２１の手法にしたがって、酢酸水銀の代わりにイソ酪酸水銀を用いて、表題化合物（９０）109 mg（43％）を提供した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 1.19(d, J=7.2 Hz, 6H), 1.32-1.58(m, 10H), 1.82(s, 6H), 2.38(s, 2H), 3.25(s, 2H). MS(ESI) m/z 344.22(M+H)+, 366.24(M+Na)+.
実施例２４
１−｛［（α−ベンゾイルオキシイソプロポキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（９１）
実施例２１の手法にしたがって、酢酸水銀の代わりに安息香酸水銀を用いて、表題化合物（９１）170 mg（58％）を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 1.32-1.58(m, 10H), 1.95(s, 6H), 2.30(s, 2H), 3.20(d,J=6.8, 2H), 5.41(t,J=6.8 Hz, 1H), 7.40(m, 2H), 7.52(m, 1H), 7.98(m, 2H). MS(ESI) m/z 400.29(M+Na)+.
実施例２５
１−｛［（α−ニコチノイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（９２）
過程Ａ：１−｛［（α−クロロイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（９３）
ジクロロメタン（150 mL）中のガバペンチン（1.71 g, 10 mmol）およびトリエチルアミン（3.06 mL, 22 mmol）を含有する混合物に、トリメチルクロロシラン（1.4 mL, 11 mmol）を付加し、その結果生じた混合物を透明に成るまで撹拌した（約20分）。ジクロロメタン（10 mL）中の１−クロロ−２−メチルプロピルクロロホルメート（1.27 mL, 11 mmol）を含有する溶液を次に0℃で付加し、室温で60分間撹拌した。反応混合物を10％クエン酸（30 mL）で洗浄し、有機層を分離した。水性層をさらにエーテル（3 x 20 mL）で抽出し、併合有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、次に真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ヘキサン：酢酸エチル（1:4）で溶離して、表題化合物2.37 g（77％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.04(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.06(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.36-1.53(m, 10H), 2.15(m, 1H), 2.34(s, 2H), 3.24(m, 2H), 5.39(t, 1H), 6.32(d, J=5.6 Hz, 1H). MS(ESI) m/z 306.34(M+H)+.
過程Ｂ：１−｛［（α−ニコチノイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（９２）
アセトン中の（９３）（268 mg, 0.88 mmol）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（158 μL, 1.01 mmol）およびニコチン酸（637 mg, 5.2 mmol）の混合物を室温で48時間撹拌した。濾過後、濾液を真空濃縮し、その結果生じた残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物50 mg（14％）を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ1.07(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.09(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.32-1.58(m, 10H), 2.19(m, 1H), 2.26(s, 2H), 3.23(m, 2H), 6.78(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.58(m, 1H), 8.39(d, J=6.4 Hz, 1H), 8.76(d, J=4.4 Hz, 1H), 9.10(s, 1H). MS(ESI) m/z 393.42(M+H)+.
実施例２６
１−｛［（α−２，２−ジエトキシプロパノイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（９４）
過程Ａ：ベンジル１−｛［（α−クロロイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサンアセテート（９５）
ジクロロメタン中の（９３）（1.02 g, 3.34 mmol）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（758 mg, 3.67 mmol）を付加した。室温で30分間撹拌後、ベンジルアルコール（380 μL, 3.67 mmol）および４−(ジメチルアミノ)ピリジン(触媒量)を付加した。その結果生じた混合物を室温で16時間撹拌した。濾過後、濾液を10％クエン酸で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、10％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、表題化合物820 mg（62％）を得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ1.03(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.05(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.36-1.53(m, 10H), 2.13(m, 1H), 2.35(s, 2H), 3.22(m, 2H), 5.11(s, 2H), 5.49(t, 1H), 6.32(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.34(m, 5H). MS(ESI) m/z 396.24(M+H)+.
過程Ｂ：２，２−ジエトキシプロピオン酸セシウム（９６）
ピルビン酸14 mL（0.2 mol）およびトリエチルオルトホルメート80mLの撹拌溶液に、10℃で濃硫酸1 mLを付加した。その結果生じた混合物を5〜10℃で1時間撹拌した後、ジクロロメタン200 mLで希釈した。有機溶液を、水（3 x 80 mL）および飽和塩化ナトリウム溶液（80 mL）で順次洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物を濾過し、次に濃縮して、定量的収量の２，２−ジエトキシプロピオン酸を油として得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 1.30(t, 6H), 1.61(s, 3H), 3.57(q, 4H), 8.62(s, 1H).水（25 mL）中での酸の溶解、等モル量の炭酸セシウムによる処理、その後の凍結乾燥により、酸形態をそのセシウム塩に定量的に転化した。1H NMR(D2O, 400 MHz): δ0.98(t, 6H), 1.28(s, 3H), 3.22(q, 2H), 3.47(q, 2H).
過程Ｃ：ベンジル１−｛［（α−２，２−ジエトキシプロパノイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサンアセテート（９７）
アセトン中の（９５）（200 mg, 0.51 mmol）およびヨウ化ナトリウム（114 mg, 0.76 mmol）の混合物を室温で1時間撹拌した。２，２−ジエトキシプロピオン酸セシウム（９６）（300 mg, 1.02 mmol）およびＤＭＦ（20 mL）を付加し、その結果生じた混合物を40℃で18時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、その結果生じた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、10％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、表題化合物100 mg（37％）を得た。MS(ESI) m/z 522.34(M+H)+.
過程Ｄ：１−｛［（α−２，２−ジエトキシプロパノイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（９４）
（９７）（200 mg, 0.38 mmol）および5％Ｐｄ−Ｃ(触媒量)の混合物を、水素下で室温で16時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、その結果生じた残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物98 mg（60％）を得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ0.97(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.19(t, J=6.4 Hz, 3H), 1.21(t, J=6.4 Hz, 3H), 1.32-1.58(m, 10H), 1.51(s, 3H), 2.06(m, 1H), 2.30(s, 2H), 3.23(m, 2H), 3.46(m, 2H), 3.56(m, 2H), 5.30(t, 1H, NH), 6.59(d, J=4.8 Hz, 1H). MS(ESI) m/z 432.24(M+H)+.
実施例２７
１−｛［（α−２−アミノ−２−メチルプロパノイル）オキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（９８）
実施例２６の手法にしたがって、そして２，２−ジエトキシプロピオン酸の代わりに２−アミノ−２−メチルプロパン酸を用いて、表題化合物を提供した。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ0.97(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.44(s, 3H), 1.45(s, 3H), 1.32-1.58(m, 10H), 2.05(m, 1H), 2.30(s, 2H), 3.23(m, 2H), 5.50(t, 1H, NH), 6.58(d, J=4.8 Hz, 1H). MS(ESI) m/z 373.48(M+H)+.
実施例２８
１−｛［（α−イソブタノイルオキシブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（９９）
過程Ａ：２−イソプロピル−１，３−ジチアン（１００）
ジクロロメタン中のイソブチルアルデヒド（9.1 mL, 100 mmol）および１，３−プロパンジチオール（10 mL, 100 mmol）の混合物に、0℃で、ホウ素トリフルオリドジエチルエテレート（6.4 mL, 50 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を0℃で30分間、次に室温で30分間撹拌した。反応混合物をブライン、5％ＮａＨＣＯ3、そして再びブラインで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、次に濃縮して、表題化合物16 g（100％）を黄色液体として得た。これをさらに精製せずに、次の過程に進めた。1H NMR(CDCl3, 400 MHz):δ1.057(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.059(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.80(m, 1H), 1.97-2.08(m, 2H), 2.82(m, 4H), 4.00(d, J=5.2 Hz, 1H).
過程Ｂ：２−イソプロピル−２−（α−ヒドロキシブチル）−１，３−ジチアン（１０１）
無水テトラヒドロフラン（50 mL）中の（１００）（4 g, 24.7 mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6 M, 18.5 Ml, 29.6 mmol）を滴下した。撹拌混合物を4時間かけて室温に温め、次に−20℃に再び冷却した。この溶液に、無水テトラヒドロフラン（10 mL）中のｎ−ブチルアルデヒド（2.7 mL, 29.6 mmol）の溶液を徐々に付加した。その結果生じた混合物を−20℃〜室温で16時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応を失活し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去後、残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー処理し、5％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、表題化合物5 g（85％）を黄色油として得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ0.96(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.11(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.17(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.42-1.52(m, 2H), 1.76(m, 1H), 1.87-1.95(m, 2H), 2.04(m, 2H), 2.62(m, 4H), 2.94(m, 2H), 4.03(d, J=5.2 Hz, 1H).
過程Ｃ：４−ヒドロキシ−２−メチルヘプタン−３−オン（１０２）
アセトニトリル（270 mL）中の（１０１）（5.0 g, 21.4 mmol）の溶液に、メタノール（30 mL）中のＨｇ(ＣｌＯ4)2の溶液を激しく撹拌しながら付加した。その結果生じた混合物を室温で2時間撹拌した。濾過後、濾液を加熱しないで減圧下で注意深く濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて残渣を精製して、表題化合物2.8 g（91％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ0.91(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.09(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.10(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.35-1.46(m, 4H),1.75(m, 1H), 2.80(m, 1H), 3.45(d, J=5/2 Hz, 1H), 4.29(m, 1H).
過程Ｄ：２−メチルヘプタン−３−オン−４−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（１０３）
無水ジクロロメタン中の（１０２）（1.1 g, 7.6 mmol）、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（1,84 g, 9.2 mmol）の混合物に、0℃で、ジクロロメタン中の４−ジメチルアミノピリジン（1.12 g, 9.2 mmol）の溶液を徐々に付加した。0℃で1時間および室温で4時間撹拌後、10％クエン酸で反応を失活した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー処理し、30％ジクロロメタン／ヘキサンで溶離して、表題化合物2 g（85％）をオフホワイト色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ0.99(t, J=7.6 Hz,3H), 1.12(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.18(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.51(m, 2H), 1.84(m, 2H), 2.82(m, 1H),5.17(m, 1H), 7.42(d, J=6.8 Hz, 2H), 8.25(d, J=6.8 Hz, 2H).
過程Ｅ：１−｛［（α−イソブタノイルブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（１０４）
ジクロロメタン（20 mL）中のガバペンチン（820 mg, 4.8 mmol）およびトリエチルアミン（1.35 mL, 9.6 mmol）を含有する混合物に、トリメチルクロロシラン（1.22 mL, 9.6 mmol）を付加し、その結果生じた混合物を20分間撹拌した。この溶液に、ジクロロメタン（10 mL）中の（１０３）（1 g, 3.2 mmol）を付加し、その結果生じた混合物を60分間撹拌した。反応混合物を10％クエン酸（20 mL）で洗浄し、有機層を分離した。水性層をさらにエーテル（3 x 10 mL）で抽出し、併合有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、次に真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ヘキサン：酢酸エチル（4:1）で溶離して、ｐ−ニトロフェノールを除去し、次にさらにヘキサン：酢酸エチル（1:4）で溶離して、表題化合物780 mg（72％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ0.91(t, J=7.2 Hz,3H), 1.04(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.12(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.36-1.53(m, 12H), 1.74(m, 2H), 2.33(s, 2H),2.78(m, 1H), 3.22(m, 2H), 5.11(m, 1H), 5.48(t, 1H, NH). MS(ESI) m/z 342.24(M+H)+.
過程Ｆ：１−｛［（α−イソブタノイルオキシブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（９９）
ジクロロメタン（20 mL）中の（１０４）（780 mg, 2.3 mmol）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（1.03 g, 4.6 mmol）およびＮａＨＣＯ3（386 mg, 4.6 mmol）を付加した。室温で16時間撹拌後、別のバッチのｍ−クロロペルオキシ安息香酸（791 mg, 4.6 mmol）およびＮａＨＣＯ3（386 mg, 4.6 mmol）を付加した。その結果生じた混合物をさらに8時間撹拌し、次に10％クエン酸で処理した。濾過後、有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物79 mg（11％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 0.94(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.153(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.150(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.32-1.58(m, 12H), 1.74 (m, 2H), 2.28(s, 2H), 2.56(m, 1H), 3.23(m, 2H), 5.27(t, J=6.8 Hz, NH), 6.71(t, J=5.6 Hz, 1H).MS(ESI) m/z 358.30 (M+H)+.
水（5 mL）中での溶解、等モル量の0.5 NＮａＨＣＯ3の付加および凍結乾燥により、前記の酸を対応するナトリウム塩に定量的に転化した。
実施例２９
メチル１−｛［（α−イソブタノイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサンアセテート（１０５）
過程Ａ：メチル１−｛［（α−クロロイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサンアセテート（１０６）
（９３）（1.0 g, 3.3 mmol）、ベンゼン（90 mL）およびメタノール（10 mL）の混合物を0℃に冷却した。トリメチルシリルジアゾメタンを、黄色が存続するまで0℃で徐々に付加した。反応が完了するまで(ＴＬＣにより監視)、混合物を0℃で30分間撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、その結果生じた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、10％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、表題化合物760 mg（72％）を得た。MS(ESI) m/z 320.24(M+H)+.
過程Ｂ：メチル１−｛［（α−イソブタノイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサンアセテート（１０５）
クロロホルム中の（１０６）（760 mg, 2.38 mmol）、炭酸銀（394 mg, 1.4 mmol）およびイソ酪酸（442 μL, 4.76 mmol）の混合物を室温で２４時間撹拌した。別のバッチの炭酸銀（394 mg, 1.4 mmol）およびイソ酪酸（442 μL, 4.76 mmol）を付加し、その結果生じた混合物をさらに24時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、その結果生じた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、10％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、表題化合物560 mg（63％）を得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ0.94(d, J=6.8 Hz,3H), 0.96(d, J=6.8 Hz,3H), 1.15(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.17(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.32-1.58(m, 10H), 2.01(m, 1H), 2.19(s, 2H), 2.55(m, 1H), 3.18(m, 2H), 3.67(s, 3H), 5.33(t, 1H), 6.56(d, J=4.8 Hz, 1H). MS(ESI) m/z 372.38(M+H)+.
実施例３０
メチル１−｛［（α−ベンゾイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサンアセテート（１０７）
１−｛［（α−ベンゾイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（８４）（150 mg, 0.38 mmol）、ベンゼン（18 mL）およびメタノール（2 mL）の混合物を0℃に冷却した。トリメチルシリルジアゾメタンを、黄色が存続するまで0℃で徐々に付加した。反応が完了するまで(ＴＬＣにより監視)、混合物を0℃で30分間撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、5％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、表題化合物98 mg（64％）を得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ1.02(d, J=6.4 Hz,3H), 1.03(d, J=6.4 Hz,3H), 1.32-1.52(m, 10H), 2.14(m, 1H), 2.27(s, 2H), 3.17(m, 2H), 3.62(s, 3H), 5.40(t, 1H), 6.81(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.40(m 2H), 7.54(m 1H), 8.12(m 2H). MS(ESI) m/z 406.29(M+H)+.
実施例３１
１−｛［Ｎ−［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］−４−ブロモフェニルアラニニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（１０８）
過程Ａ：１−｛（４−ブロモフェニルアラニニル）アミノメチル｝−１−シクロヘキサンアセテート（１０９）
40 mLバイアルに、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ブロモフェニルアラニン（1.72 g, 5 mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（1.24 g, 6 mmol）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（0.7 g, 6 mmol）およびアセトニトリル（20 mL）を付加した。反応混合物を25℃で4時間振盪した。濾過により沈殿ジシクロヘキシル尿素を除去した。濾液に、塩酸ガバペンチン（1.04 g, 6mmol）および水酸化ナトリウム（0.4 g, 10 mmol）の水性溶液（30 mL）を付加した。反応物を22〜25℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、0.5 M水性クエン酸（2 x 100 mL）および水（2 x 100 mL）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)して、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸（40 mL）中に溶解し、22〜25℃で2時間放置した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を水（4 mL）中に溶解し、0.25 μmナイロン膜フィルターを通して濾過した後、分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス250 x 21.2 mm, 5 μmＬＵＮＡ Ｃ18カラム、100％水5分間、次に水中の0〜60％アセトニトリルを0.05％ＴＦＡとともに20 mL／分で20分間）により精製した。純粋分画を併合し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（１０９）1.7 g（70％）を白色固体として得た。MS(ESI) m/z 397.02, 399.01(M+H)+.
過程Ｂ：１−｛［Ｎ−［（α−イソブタノイルオキシイソブトキシ）カルボニル］−４−ブロモフェニルアラニニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（１０８）
ジクロロメタン中の（１０９）（200 mg, 0.51 mmol）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（141 μL, 1.01 mmol）およびトリメチルクロロシラン（129 mL, 1.01 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を0℃で15分間撹拌し、次にジクロロメタン中のα−イソブタノイルオキシエチル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（１１１）（144 mg, 0.51 mmol）を付加した。混合物を室温で7時間撹拌し(ＬＣ／ＭＳにより監視)、次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、クエン酸で酸性にした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過および濃縮後、粗製産物を分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、表題化合物92 mgを得た。1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ1.10(m, 6H), 1.46-1.25(m, 13H), 2.20(m, 2H), 2.48(m, 1H), 2.84(m, 1H), 3.06(m, 1H), 3.17(m, 1H), 4.36(m, 1H), 6.67(q, J=5.6 Hz, 1H), 7.17(d, J=2.0, 8.0 Hz, 2H), 7.42(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 2H).
実施例３２
３−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−５−メチルヘキサン酸（１１０）
過程Ａ：α−イソブタノイルオキシエチル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（１１１）
ジクロロメタン（10 mL）中の１−クロロエチル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（５７）（2.0 g, 8.14 mmol）およびイソ酪酸水銀（6.13 g, 16.29 mmol）の溶液を45℃で24時間撹拌した。次に反応物を室温に冷却し、ヘキサンで希釈して、水銀塩を沈殿させた。沈殿物をセライトのパッドを通して濾し取り、濾液を真空濃縮して、粗製産物2.5 gを得た。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、10％時クロロメタン／ヘキサン〜20％時クロロメタン／ヘキサンの勾配で溶離して、表題化合物1.2 g（52％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 ,MHz): 1.21-1.99(m, 6H), 1.62(d, J=5.6 Hz,3H), 2.61(m, 1H), 6.84(q, J=5.6 Hz, 1H), 7.41(dt, J=6.8, 2.4 Hz, 2H), 8.29(dt, J=6.8, 2.4 Hz, 2H).
過程Ｂ：３−｛［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−５−メチルヘキサン酸（１１０）
無水ジクロロメタン（10 mL）中のプレガバリン（２）（150 mg, 0.94 mmol）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（0.26 mL, 1.88 mmol）およびトリメチルクロロシラン（0.24 mL, 1.88 mmol）を0℃で付加した。0℃で15分間撹拌後、ジクロロメタン（3 mL）中のα−イソブタノイルオキシエチル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（１１１）（267 mg, 0.94 mmol）の溶液を付加した。その結果生じた混合物を室温で1.5時間撹拌した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過および蒸発後、粗製産物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、先ずニトロフェノールを除去するためにジクロロメタンで溶離し、次にジクロロメタン中の30％酢酸エチルで溶離して、表題化合物130 mg（48％）を2つのジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ0.90(m, 6H), 1.70(m, 8H),1.46(d, J=5.6 Hz, 3H), 1.66(m, 1H), 2.15(m, 1H), 2.33(m, 2H), 2.53(m, 1H), 3.12(m, 1H), 3.29(m, 1H), 5.08(t, J=6.0 Hz, 1H), 6.79(m, 1H).
実施例３３
３−｛［（α−イソブタノイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−５−メチル−ヘキサン酸（１１２）
過程Ａ：１−クロロ−２−メチルプロピル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（１１３）
ジクロロメタン（200 mL）中のｐ−ニトロフェノール（4.06 g, 29 mmol）および１−クロロ−２−メチルプロピルクロロホルメート（5.0 g, 29 mmol）を含有する氷冷混合物に、ジクロロメタン（50 ml）中のピリジン（2.78 mL, 32 mmol）の溶液を付加した。混合物を0℃で30分間、次に室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテル中に溶解し、水、10％クエン酸そして再び水で洗浄した。エーテル層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物7.9 g（100％）をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ1.12(d, J=6.6 Hz,3H), 1.13(d, J=6.6 Hz,3H), 2.29(m, 1H), 6.24(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.42(d, J=9.2 Hz, 2H), 8.28(d, J=9.2 Hz, 2H).
過程Ｂ：α−イソブタノイルオキシイソブチル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（１１４）
（１１１）の製造方法にしたがって、そして（５７）の代わりに（１１３）を用いて、15％の収率で、出発物質70％回収率で、標題化合物を提供した。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ1.07(d, J=6.8 Hz), 1.21(m, 6H), 2.18(m, 1H), 2.26(m, 1H), 6.60(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.42(m, 2H), 8.28(m, 2H).
過程Ｃ：３−｛［（α−イソブタノイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−５−メチル−ヘキサン酸（１１２）
（１１０）の製造方法にしたがって、そして（１１１）の代わりに（１１４）を用いて、51％の収率で、2つのジアステレオマーの混合物として標題化合物を提供した。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ0.89(m, 12H), 1.17(m, 8H),1.65(m, 1H), 2.02(m, 1H), 2.16(m, 1H), 2.33(m, 2H), 2.56(m, 1H), 3.13(m, 1H), 3.30(m, 1H), 5.00(m, 1H), 6.57-6.56(m, 1H).
実施例３４
３−｛［（α−ベンゾイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−５−メチル−ヘキサン酸（１１５）
過程Ａ：α−ベンゾイルオキシイソブチル−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（１１６）
（１１１）の製造方法にしたがって、そして（５７）の代わりに（１１３）を、イソ酪酸水銀の代わりに安息香酸水銀を用いて、11％の収率で、出発物質50％回収率で、標題化合物を提供した。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ1.15(d, J=3.2 Hz, 3H), 1.16(d, J=3.2 Hz, 3H), 2.30(m, 1H), 6.87(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.42(dd, J=7.2, 2.0 Hz, 2H),7.48(t, J=7.6 Hz, 2H), 7.62(t, J=7.6 Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.0, 1.0 Hz, 2H), 8.27(dd, J=7.2, 2.0 Hz, 2H).
過程Ｂ：３−｛［（α−ベンゾイルオキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−５−メチル−ヘキサン酸（１１５）
（１１０）の製造方法にしたがって、そして（１１１）の代わりに（１１６）を用いて、58％の収率で、2つのジアステレオマーの混合物として標題化合物を提供した。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ0.87(m, 6H), 1.05(m, 6H),1.16(m, 2H), 1.64(m, 1H), 2.17(m, 2H), 2.32(m, 2H), 3.12(m, 1H), 3.29(m, 1H), 5.01(br s, 1H), 6.82(m, 1H), 7.44(m, 2H), 7.57(, 1H), 8.05(, 2H).
実施例３５
１−｛［（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−エン−４−イル）メトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（１１７）
過程Ａ：ベンジル２−ジアゾ−３−オキソ−酪酸（１１８）
アセトニトリル（200 mL）中のベンジルアセトアセテート（5.0 g, 26.01 mmol）および４−アセトアミド−ベンゼンスルホニルアジド（6.25 g, 26.01 mmol）の溶液に、0℃で、トリエチルアミン（10.9 mL, 78.03 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を0℃で30分間、次に室温で4時間撹拌した。減圧下で濃縮後、残渣を2:1エチルエーテル／石油エーテル（3 x 100 mL）で粉砕した。併合有機抽出物を、シリカゲルで上部を覆ったセライトのパッドを通して濾過した。減圧下での溶媒の除去後、表題化合物4.74 gをオフホワイト色結晶として得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz):δ2.49(s, 3H), 5.27(s, 2H), 7.38(m, 5H).
過程Ｂ：ベンジル２−ヒドロキシ−３−オキソ−酪酸（１１９）
ＴＨＦ（110 mL）およびＨ2Ｏ（50 mL）中のジアゾ化合物（１１８）（4.74 g, 21.74 mmol）の溶液を、Ｒｈ2（ＯＡｃ）2（77 mg, 0.17 mmol）を用いて還流下で4時間加熱し、そして室温に冷却させた。混合物を真空濃縮し、水性残渣を酢酸エチルで抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗製産物4.5 gを提供した。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ2.28(s, 3H), 3.90(s, 1H), 4.82(s, 1H), 5.26(m, 2H), 7.37(m, 5H).
過程Ｃ：４−ベンジルオキシカルボニル５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−エン（１２０）
ＴＨＦ（50 mL）中のカルボニルジイミダゾール（6.88 g, 42.45 mmol）の懸濁液に、ドライＴＨＦ（50 mL）中のアルコール（１１９）（4.50 g, 21.22 mmol）の溶液を0℃で付加した。その結果生じた混合物を0℃で5時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を水および酢酸エチル／ヘキサンを用いて分配した。有機層を分離し、飽和ＮＨ4Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過および濃縮後、粗製産物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶離して、表題化合物2.6 gを得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ2.48(s, 3H), 5.27(s, 1H), 7.37(br.s, 5H).
過程Ｄ：５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−エニル−４−カルボン酸（１２１）
エタノール50 mL中の化合物（１２０）（2.6 g, 10.92 mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（5％）260 mgを付加し、その結果生じた混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌した。減圧下で濾過し、溶媒を除去して、表題化合物1.62 gを得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ2.41(s, 3H).
過程Ｅ：ドライジクロロメタン（50 mL）中の酸（１２１）（1.62 g, 11.10 mmol）および無水ＤＭＦ（112 μL）の溶液に、0℃で演歌オキサリル（2M溶液6.1 mL, 12.2 mmol）を滴下した。0℃で30分間、そして室温で1時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を無水時クロロメタン（65 mL）中に溶解し、−78℃に冷却した。この溶液に、Ｂｕ4ＮＢＨ4（3.14 g, 12.2 mmol、ジクロロメタン20 mL中）の溶液を10分間に亘って滴下した。−78℃で1時間撹拌後、0.1 NＨＣｌ（30 mL）を用いて混合物を注意深く抑制して、室温に上げた。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（3 x 50 mL）で抽出し、併合有機抽出物をブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去後、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理して、ジクロロメタン中の50％ＥｔＯＡｃで溶離して、表題化合物767 mgを得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ2.09(s, 3H), 4.34(s, 2H).
過程Ｆ：ベンジル１−｛［（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−エン−４−イル）メトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサンアセテート（１２３）
トルエン中のアルコール（１２２）（767 mg, 5.9 mmol）およびベンジル１−イソシアナトメチル−１−シクロヘキサンアセテート（5.9 mmol）の懸濁液を一夜還流した。減圧下で溶媒を除去後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ヘキサン中の30％ＥｔＯＡｃで溶離して、表題化合物510 mgを得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ1.58-1.30(m, 10H), 2.18(s, 3H), 2.35(s, 2H), 3.17(d, J=6.8 Hz, 2H), 4.80(s, 2H), 5.11(s, 2H),5.44 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.36(m, 5H).
過程Ｇ：１−｛［（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−エン−４−イル）メトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（１１７）
エタノール（20 mL）中の化合物（１２３）（510 mg, 1.41 mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（5％）59 mgを付加し、その結果生じた混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌した。減圧下で濾過し、揮発物を除去して、粗製産物を得て、これを分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、表題化合物105 mgを得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ1.52-1.36(m, 10H), 2.16(s, 3H), 2.27(s, 2H), 3.22(s, 2H), 4.86(s, 2H).
実施例３６
ピペリジニウム１−｛（１−メチル−３−オキソ−ブト−１−エニル）アミノメチル｝−１−シクロヘキサンアセテート（１２４）
２，４−ペンタンジオン（103 μL, 1 mmol）、ガバペンチン（171 mg, 1 mmol）およびピペリジン（99 μL, 1 mmol）を無水メタノール（10 mL）中で混合した。その結果生じた混合物を還流下で4時間加熱した。減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を90％より高い純度で得た。1H NMR (CDCl3, 400 ,MHz): δ1.34-1.62(m, 12H), 1.71(m, 4H), 1.94(s, 3H), 1.96(s, 3H), 2.26(s, 2H), 2.98(m, 4H), 3.38(d, J=6 Hz, 2H), 4.90(s, 1H), 5.20(s,br, 2H), 8.64(t, J=6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 252.35 (M-H)-.
実施例３７
ピペリジニウム１−｛１−［（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イリデン）エチル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサンアセテート（１２５）
２−アセチルブチロラクトン（108 μL, 1 mmol）、ガバペンチン（171 mg, 1 mmol）およびピペリジン（99 μL, 1 mmol）を無水メタノール（10 mL）中で混合した。還流下で6時間加熱後、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を90％より高い純度で得た。1H NMR (CDCl3, 400 ,MHz): δ1.34-1.62(m, 12H), 1.71(m, 4H), 1.94(s, 3H), 2.24(s, 2H),2.81(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.99(m, 4H), 3.31(d, J=6.4 Hz, 2H), 4.23(t, J=7.6 Hz, 2H), 5.17(s,br, 2H), 8.64(t, J=6.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 280.34 (M-H)-.
実施例３８
ピペリジニウム１−｛（２−カルボメトキシ−シクロペント−１−エニル）アミノメチル｝−１−シクロヘキサンアセテート（１２６）
メチル２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（124 μL, 1 mmol）、ガバペンチン（171 mg, 1 mmol）およびピペリジン（99 μL, 1 mmol）を無水メタノール（10 mL）中で混合した。還流下で16時間加熱後、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を90％より高い純度で得た。1H NMR (CDCl3, 400 ,MHz): δ1.29-1.60(m, 12H), 1.72(m, 4H), 1.79(m, J=7.6 Hz, 2H), 2.24(s, 2H),2.49(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.55(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.99(m, 4H), 3.24(d, J=6.8 Hz, 2H), 3.63(s, 3H), 5.06(s,br, 2H), 7.93(s, br, 1H). MS (ESI) m/z 294.36 (M-H)-.
実施例３９
ピペリジニウム１−｛（１−メチル−２−（エトキシカルボニル）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）アミノメチル｝−１−シクロヘキサンアセテート（１２７）
ジエチルアセチルマロネート（202 mg, 1 mmol）、ガバペンチン（171 mg, 1 mmol）およびピペリジン（99 μL, 1 mmol）を無水エタノール（10 mL）中で混合した。還流下で16時間加熱後、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を90％より高い純度で得た。1H NMR (CDCl3, 400 ,MHz): δ1.28(t, J=7.2 Hz, 6H), 1.38-1.64(m, 12H), 1.75(m, 4H), 1.96(s, 3H), 2.23(s, 2H),2.99(m, 4H), 3.24(d, J=5.2 Hz, 2H), 4.20(q, J=7.2 Hz, 4H), 4.35(s,br, 2H), 7.79(t, J=5.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 354.38 (M-H)-.
実施例４０
１−｛［（α−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）カルボキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（１２８）
過程Ａ：２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−カルボン酸（１２９）
無水ジクロロメタン（100 mL）中にピルビン酸エチル（11.1 mL, 0.1 mol）およびエチレングリコール（5.6 mL, 0.1 mol）を含有する撹拌混合物に、0℃で、ホウ素トリフルオリドジエテレート（6.4 mL, 0.05 mol）および触媒量の酢酸を付加した。その結果生じた混合物を40℃で16時間撹拌し、次にジクロロメタン100 mLで希釈した。有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液（2 x 80 mL）で引き続き洗浄した。有機相を分離し、併合有機抽出物を濃縮した。残渣を室温で1 N水酸化ナトリウムで処理した。室温で3時間撹拌後(ＴＬＣで監視)、クエン酸を付加して、ｐＨを4に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、表題化合物5.1 g（38％）を透明液体として得た。これをさらに精製せずに、次の反応に用いた。1H NMR(CDCl3, 400 MHz):δ1.55(s, 3H), 4.03(m, 4H).
過程Ｂ：ベンジル１−｛［（α−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）カルボキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサンアセテート（１３０）
クロロホルム）中にベンジル１−｛［（α−クロロイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサンアセテート（９５）（1 g, 2.53 mmol）、（１２９）（673 mg, 5.1 mmol）、炭酸銀（557 mg 2.53 mmol）およびトリエチルアミン（709 μL, 5.1 mmol）を含有する混合物を、室温で16時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮した。その結果生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、15％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、表題化合物（１３０）510 mg（41％）を得た。MS(ESI) m/z 492.40 (M+H+).
過程Ｃ：１−｛［（α−（２−（２−メチル１，３−ジオキソラン−２−イル）カルボキシイソブトキシ）カルボニル］アミノメチル｝−１−シクロヘキサン酢酸（１２８）
エタノール中の（１３０）（470 mg, 0.96 mmol）および5％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）の混合物を、水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。濾過および濃縮して、表題化合物（１２８）328 mg（100％）を得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ0.96(d, J=6.8 Hz,3H), 0.97(d, J=6.8 Hz,3H), 1.32-1.58(m, 10H), 1.59(s, 3H), 2.06(m, 1H), 2.32(s, 2H), 3.26(m, 2H), 4.08(m, 4H), 5.29(t, 1H, NH), 6.55(d, J=4.8 Hz, 1H). MS(ESI) m/z 402.32(M+H)+.
水（5 mL）中での溶解、等モル量の0.5 NＮａＨＣＯ3の付加およびその後の凍結乾燥により、酸形態を、その対応するナトリウム塩に定量的に転化した。
実施例４１
生成物のＣａｃｏ−２細胞浸透性のin vitro測定
本発明のプロドラッグの受動的浸透性は、当業界で周知の標準的方法を用いて、in vitroで査定され得る(例えばStewart, et al., Pharm. Res., 1995, 12, 693参照)。例えば受動的浸透性は、培養分極化細胞単層(例えばＣａｃｏ−２細胞)を横切るプロドラッグの流れを調べることにより評価され得る。連続培養（継代数28未満）から得られるＣａｃｏ−２細胞は、トランスウエル（Transwell）ポリカーボネートフィルター上に高密度で植え付けられる。細胞は、実験日まで、ＤＭＥＭ／10％ウシ胎仔血清＋0.1 mM非必須アミノ酸＋2 mMＬ−Ｇｌｎ、5％ＣＯ2／95％Ｏ2を用いて37℃で保持される。浸透性試験は、流出ポンプ阻害剤（250 μMのＭＫ−５７１、250 uMのベラパミル、1 mMのオフロキサシン）の存在下で、頂端（1 mMのＣａＣｌ2、1 mMのＭｇＣｌ2、150 mMのＮａＣｌ、3 mMのＫＣｌ、1 mMのＮａＨ2ＰＯ4、5 mMのグルコースを含有する50 mMのＭＥＳ緩衝液中）でｐＨ6.5、そして側底側（1 0mMのＨＥＰＥＳを含有するハンクの平衡塩溶液中）でｐＨ7.4で実行した。緩衝液を含入する12または24ウエルプレート中に挿入物を入れて、37℃で30分間インキュベートした。プロドラッグ（200 μM）を頂端または側底側区画(供給体)に付加し、反対区画(受容体)中のプロドラッグおよび／または放出親薬剤の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて1時間間隔で測定した。見かけの浸透性(Ｐapp)の値は、以下の方程式を用いて算定した：
Ｐapp＝Ｖr(ｄＣ／ｄｔ)／／(ＡＣ0)
ここで、Ｖrは受容体区画の容積(mL)であり；ｄＣ／ｄｔは、受容体区画中の濃度対時間のプロットの勾配から確定されるプロドラッグおよび親薬剤の総流量(μＭ／ｓ)であり；Ｃ0はプロドラッグの初期濃度(μＭ)であり；Ａは膜の表面積（ｃｍ2）である。好ましくは有意の細胞貫通浸透性を有するプロドラッグは、≧1 x 10-6 cm/sというＰappの値を、さらに好ましくは≧1 x 10-5 cm/s、さらに好ましくは≧5 x 10-5 cm/sという値を示す。ＧＡＢＡ類似体のプロドラッグから得られる典型的Ｐapp値を、以下の表に示す：
Figure 0004216713
この表のデータは、本明細書中に開示されたプロドラッグが高い細胞浸透性を有し、そして腸から十分に吸収されるに違いない、ということを示す。化合物（８３）を除いて、これらのプロドラッグの頂端−側底側浸透性は、それらの側底側−頂端浸透性を上回る。これは、これらの化合物が、Ｃａｃｏ−２細胞の頂端膜中に存在する能動輸送メカニズムのための基質であり得る、ということを示唆する(しかしこの細胞貫通浸透性のいくつかの構成成分は受動的拡散によっても媒介され得る)。（８３）のより大きい側底側−頂端浸透性は、流出ポンプ阻害剤ＭＫ−５７１、ベラパミルおよびオフロキサシンの存在にもかかわらず、この化合物が側底側膜を通しての流出を受けることを示唆する。
実施例４２
ラットにおけるガバペンチンまたはガバペンチンプロドラッグの結腸内投与後のガバペンチンの取込み
薬剤を6〜24時間の期間に亘って徐々に放出する徐放性経口剤形は一般に、結腸内で有意の割合の容量を放出する。したがってこのような剤形に用いるのに適した薬剤は、好ましくは良好な結腸吸収を示す。この実験は、経口徐放性剤形に用いるためのガバペンチンプロドラッグの適合性を査定するために実行した。
過程Ａ：投与プロトコール
市販のラットを購入し、上行結腸および頚静脈の両方に予備カニューレ挿入した。実験時、動物は意識があった。動物を一夜、そして投与後4時間までは絶食させた。25 mgガバペンチン／kgの用量で、カニューレを介して結腸中に直接、ガバペンチンまたはガバペンチンプロドラッグ（５９）、（６３）、（６９）、（７２）、（７７）、（７９）、（８５）、（１１７）および（１２６）を溶液(水またはＰＥＧ４００中)として投与した。血液試料（0.5 mL）は8時間以上の間隔で頚静脈カニューレから採取し、アセトニトリル／メタノールの付加により直ちに失活して、プロドラッグのさらなる転化を防止した。血液試料は、下記のように分析した。
過程Ｂ：結腸吸収薬に関する試料調製物
１.ブランク1.5 mLエッペンドルフ管中に、300 μLの50/50アセトニトリル／メタノールおよび20μLのｐ−クロロフェニルアラニンを内部標準として付加した。
２．ラット血液を異なる時点で採血し、直ちに100μLの血液をエッペンドルフ管中に付加して、渦巻き混合した。
３．10μLのガバペンチン標準溶液（0.04、0.2、1、5、25、100 μg/mL）を90μLのブランクラット血液に付加して、最終較正標準（0.004、0.02、0.1、0.5、2.5、10 μg/mL）を作成した。次に300 μLの50/50アセトニトリル／メタノールを各試験管に付加し、その後、20μLのｐ−クロロフェニルアラニンを付加した。
４．試料を渦巻き撹拌して、14,000 rpmで10分間遠心分離した。
５．ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために上清を取り出した。
過程Ｃ：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析
Shidmadzu 10ADVp二成分性ポンプおよびCTC HTS-PAL自動試料採取器を装備したAPI 2000 ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分光計を分析に用いた。Zorbax ＸＤＢ Ｃ８ 4.6 x 150 mmカラムを分析中は45℃に加熱した。移動相は、0.1％蟻酸(Ａ)および0.1％蟻酸を伴うアセトニトリル(Ｂ)であった。勾配条件は：5％Ｂ、1時間；次に98％Ｂ、3分；次に98％Ｂで2.5分間保持であった。移動相を5％Ｂ、2分に戻した。ターボイオンスプレー（TurboIonSpray）をＡＰＩ2000に用いた。分析は、陽性イオンモードで実行し、172/137のＭＲＭ遷移をガバペンチンの分析に用いた(ＭＲＭ遷移：（５９）に関しては426/198、（６３）に関しては364/198、（６９）に関しては392/198、（７２）に関しては316/198、（７７）に関しては330/198、（７９）に関しては330/198、（８５）に関しては316/198および（１１７）に関しては327.7/153.8を用いた)。試料20μLを注入した。アナリスト１．１定量ソフトウエアを用いて、ピークを積分した。これらの各プロドラッグの結腸投与後、ガバペンチンの最大血漿濃度(Ｃmax)、ならびにガバペンチン血漿濃度対時間曲線下面積(ＡＵＣ)は、ガバペンチンそれ自体の結腸投与から生じたものより有意に大きかった（＞２倍）。例えばプロドラッグ（７７）は、ガバペンチンそれ自体よりガバペンチンＣmaxおよびＡＵＣ値ともに10倍以上高い値を提供した。このデータは、本発明の化合物が、これらのＧＡＢＡ類似体の迅速全身クリアランスにより、投与頻度を最小限にするためのＧＡＢＡ類似体の吸収増強および／または有効徐放に適した組成物として処方され得る、ということを実証する。
実施例４３
ビーグル犬における浸透性ミニポンプ装置を用いたプロドラッグ投与後のガバペンチンの徐放性
ガバペンチンまたはガバペンチンプロドラッグ（７７）および（８２）（10 mgのガバペンチン／kgと等価の用量で）を、適切な溶媒（例えば水、ＰＥＧ４００等）中に溶解し、予備計量Alzet（登録商標）ミニ浸透ポンプ装置(モデル2001Ｄ)（Durect Corp., Cupertino, CA）に充填した。37℃で3時間、等張食塩水中に浸漬し、密封容器中に4℃で一夜貯蔵することにより充填Alzetを予備平衡させた。次にAlzetを4匹の絶食雄ビーグル犬(約6.5 kg)に経口投与した。各投与後4時間目に、動物に給餌した。48時間以上の間隔で血液試料（1.0 mL）を採血し、血漿に関して直ちに加工処理した。血漿試料を凍結し、前記の方法を用いて分析されるまで、−80℃で保存した。両プロドラッグは、投与後12時間で血漿中のガバペンチン濃度を生じたが、これはAlzet装置中のガバペンチンそれ自体の投与後に観察されたガバペンチン濃度の2倍より高かった。このデータはさらに、本発明の化合物がＧＡＢＡ類似体の有効徐放に適した組成物として処方され得る、ということを確証する。
実施例４４
ラットにおけるガバペンチンまたはガバペンチンプロドラッグの結腸内投与後のプレガバリンの取込み
プレガバリンおよびプレガバリンプロドラッグ（１１０）および（１１２）を用いて、実施例４１のプロトコールを反復した。これらのプロドラッグの各々の結腸投与後、プレガバリンの最大血漿濃度(Ｃmax)、ならびにプレガバリン血漿濃度対時間曲線下面積(ＡＵＣ)は、プレガバリンそれ自体の結腸投与から生じたものより有意に大きかった（＞２倍）。
最後に、本発明の実行の代替的方法が存在する、ということに留意すべきである。したがって本発明の実施態様は、例証的なものであって、限定的ではなく、本発明は本明細書中に示された詳細に限定されるものではないが、しかし添付の特許請求の範囲および等価物内で修正され得る。
本明細書中で引用された出版物および特許は全て、それらの記載内容が参照により本明細書中に含まれる。

Claims (4)

  1. 以下の式：
    Figure 0004216713
     の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
  2. 治療的有効量の請求項１に記載の化合物、ならびに製薬上許容可能なビヒクルを含む製剤組成物。
  3. 患者における癲癇、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動機能減少症、頭部障害、神経変性障害、パニック、疼痛、炎症性疾患、不眠症、胃腸障害またはエタノール禁断症状を治療または予防するための製剤組成物であって、治療的有効量の、請求項１に記載の化合物、ならびに製薬上許容可能なビヒクルを含む製剤組成物。
  4. 癲癇、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動機能減少症、頭部障害、神経変性障害、パニック、疼痛、炎症性疾患、不眠症、胃腸障害またはエタノール禁断症状の治療のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
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