JP4169597B2 - 神経変性疾患の処置のためのトリペプチド及びトリペプチド誘導体 - Google Patents
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Description
よって、特に海馬細胞の神経変性の停止及び好ましくは反転をもたらし、そしてまた普通の治療的投与に適しており、このため、神経変性疾患の処置用医薬としてその使用が可能である、特定の物質を提供することが、本発明の目的である。更に、対応する医薬組成物を提供することも、本発明の目的である。
R1は、アミノ酸:Phe、Tyr、Trp、及びPro(それぞれ、場合により1個以上の(C1-5)アルコキシ基、(C1-5)アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい)、更にはAla、Val、Leu又はIleの1つから誘導される残基であり;
R2は、アミノ酸:Gly、Ala、Ile、Val、Ser、Thr、Leu及びProの1つから誘導される残基であり;
Y1及びY2は、相互に独立に、H又は(C1-5)アルキルを表し;
R3及びR4は、相互に独立に、H、OH、(C1-5)アルキル又は(C1-5)アルコキシを表し(ただし、R3及びR4は、両方ともOH又は(C1-5)アルコキシであることはない);そして
R5は、H、OH、(C1-5)アルキル又は(C1-5)アルコキシを表す]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩の使用により解決される。
R1が、アミノ酸:Phe(場合により1個以上の(C1-5)アルコキシ基、(C1-5)アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい)から誘導される残基であり;
R2が、アミノ酸:Gly、Ala、Ile、Val、Ser、Leu、Thrの1つから誘導される残基を表し;
Y1及びY2が、相互に独立に、H又は(C1-5)アルキルを表し;
R3及びR4が、相互に独立に、H、OH、(C1-5)アルキル又は(C1-5)アルコキシを表し(ただし、R3及びR4が、両方ともOH又は(C1-5)アルコキシを表すことはない);そして
R5が、H、OH、(C1-5)アルキル又は(C1-5)アルコキシを表す]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む。
他に記載がなければ、アミノ酸残基は、L型だけでなくD型としても存在しうる(L型が好ましい)。
1.脳血液分布係数の測定
上記のように、血液脳関門は、一般に水溶性物質に対する障害物となり、普通の投与法によるCNSの処置用の多くの水溶性物質の使用を妨げている。しかし、本発明により使用されるトリペプチド又はトリペプチド誘導体は、該血液脳関門を通過する能力があることが証明できた。本発明により使用されるトリペプチド及びトリペプチド誘導体の血液脳分布は、以下のとおり定量される。
Log BB = (X1×A)+(X2×B)+(X3×C)+・・・+定数
Log(BB) = Log(脳内の濃度)/(血液中の濃度)。
A2:式(I)の−NH−CHR1−CO−による、フェニル環での置換を含む芳香族アミノ酸、更には脂肪族アミノ酸。
A3:プロリン及び誘導体 D:右旋性
(a)プロリンの遊離酸の代わりのプロリンアミド、プロリン(ジエチル)アミド及びプロリンメチルエステルの使用は、血液脳関門の通過に関して好ましい。
(b)A2の構造単位(式(I)のR1に対応する)では、芳香族アミノ酸F及びそのアルキル誘導体、更にはイソロイシン(I)が好ましい。
(c)構造単位A1(式(I)のR2に対応する)では、脂肪族アミノ酸(I)、更には2個のエチル基での(G)及び(I)のアミノ基の置換が、特に好ましい。
(d)アミノ酸単位の光学的キラリティーは、少なくとも血液脳関門の受動通過には貢献していないようである。
経口投与薬物の吸収は、消化管バリアを通過するその能力により決定される。並列人工膜透過測定法システム(Parallel Artificial Membrane Permeation Assay system)(PAMPA)は、消化管薬物吸収の予測に関して単純かつ迅速な方法である。生物学的細胞層の薬物透過は、主として受動拡散プロセスに関連している。PAMPA法によって、受動拡散により人工膜を通過する潜在的な新しい薬物の透過を測定して、低、中及び高吸収物質への分類ができる。
低(フラックス速度<20%)、中(20%<フラックス速度<50%)及び高(フラックス速度>50%)透過物質。この分類によれば、HCl−Gly−Phe−ProNH2、更にはTRH及びH−Gly−Phe−Pro−OHは、弱く吸収される化合物であり、N,N−ジエチル−Ile−Ile−ProNH2、N−イソプロピル−Ile−Ile−ProNH2、N,N−ジエチル−Gly−Ile−ProNH2及びN,N−ジエチル−Ile−Phe−ProNHEtは、経口適用後、中度〜高度に吸収される化合物であると予測される。
HCl−Gly−Phe−ProNH2、H−Gly−Phe−Pro−OH < TRH、N,N−ジエチル−Gly−Ile−ProNH2 < N−イソプロピル−Ile−Ile−ProNH2 < N,N−ジエチル−Ile−Ile−ProNH2 < N,N−ジエチル−Ile−Phe−ProNHEt。
TrkA、TrkB及びTrkCの二量体断片のX線構造又はモデルに基づいて、式(I)のいくつかの化合物のドッキング試験を実施した。両方のモノマーの間のリガンドのすべての配置について、理論的方法によってその親和定数(pKd=pKi)を計算する必要がある(Wang, R.; Liu, L.; Lai, L.; Tang, Y.; J. Mol. Model., 1998, 4, 379-394を参照のこと )。
以下のすべての研究の論拠は、NGFがドッキングしたTrkA断片のX線構造(pdb=1www)である(Wiesmann, C., Ultsch, M.H., Bass, S.H., De Vos, A.M., Nature 1999, 401, 184を参照のこと)。
プログラムGOLD[Jones, D.T., J. Mol. Biol., 1999, 292(2), 195-202;Jones, D.T., Taylor, W.R., Thornton, J.M., Nature 1992, 358, 86-89を参照のこと]をリガンドの「自動」ドッキングのために使用した。3つすべての受容体に対するリガンドそれぞれの最適なドッキングを確保するために、2つのわずかに異なる結合部位を調査した。それぞれの実施の際GOLDを用いて、20個のドッキング構造(全部で40個)を測定した。タンパク質構造は、固定していると考えられるため、固定した受容体の基本骨格だけを保持しながら40個すべての配置を最適化した。
すべてのタンパク質−リガンド複合体について、酵素インヒビター複合体の場合のPKi値に相当するpKd値を求めるために、GOLD及びプログラムのSCORE[Wangら、同文献を参照のこと]を用いたいわゆる適合度の値である、リガンドと受容体との相互作用エネルギーをトリポス(Tripos)力場を用いて計算した(適合度、即ちpKd値が高いほど、リガンドの親和性は高い)。SCOREは、ドッキング配置において、相互作用エネルギーだけでなく、溶媒和、脱溶媒及びエントロピー効果も考慮に入れる。
a)HCl−H−Gly−L−Phe−L−Pro−NH2の合成
工程1:Boc−L−Phe−OH + H−L−Pro−NH2 → Boc−L−Phe−L−Pro−NH2
Boc−L−Phe−OH 87.6gをジメチルホルムアミド(DMF)50ml及び1,2−ジメトキシエタン(DME)300mlの混合物に溶解して、−15℃に冷却した。次に、N−メチルモルホリン(NMM)37ml(1当量)を一度に加え、次いでクロロギ酸イソブチル(IBCF)45ml(1当量)を10分かけて滴下により加えた。次にこの混合物を−15℃で更に5分間撹拌した。続いてTFA.H−L−Pro−NH2 40g(1.06当量)を5分かけて少量ずつ加え、次にN,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン(DIEA)315ml(1当量)を一度に加えた。反応混合物を室温及び大気圧で一晩反応させた。続いて、この反応混合物を、水流吸引器及びドライアイス/アセトントラップを取り付けたロータリーエバポレーターで濃縮し、そして残渣を酢酸エチル1lにとり、次に2l分液ロートで、1N KHSO4水溶液80mlで12回洗浄し、食塩水80mlで1回洗浄し、飽和NaHCO3水溶液80mlで10回洗浄し、食塩水80mlで1回洗浄した。次いでNa2SO4 50gで乾燥した。焼結ガラスロート(粗い多孔度)での濾過後、上述のように濃縮した。次に蒸発の残渣(乾燥泡状物)を1lヘキサン中で粉砕して、固体を焼結ガラスロート(120mm内径×120mm、中度の多孔度)上に回収した。続いてこれをデシケーター中で室温及び0.1〜1mmHg(真空油ポンプ、ドライアイス/アセトントラップ付き)の圧力で12時間かけて乾燥した。こうしてBoc−L−Phe−L−Pro−NH2 92.8gを得た(収率:77.8%)。
モル質量(質量分析法): 317g/mol
融点: 60℃(分解)
純度(HPLC): 95.2%
旋光度(Na/20℃]: −23.9
H2O[KF]: 1.84%
重金属: 25.4ppm
溶媒: 2.02 0/00
元素分析: 64.0% C
7.4% H
11.4% N
17.0% O
工程1で得られたBoc−L−Phe−L−Pro−NH2(180g)を、マグネティックスターラーを取り付けた2l丸底フラスコ中で塩化メチレン250mlに溶解/懸濁した。次に、トリフルオロ酢酸250mlをこの溶液と室温(15〜25℃)及び大気圧で1時間反応させた。次に反応混合物を、撹拌しながらtert−ブチルメチルエーテル(TBME)5l中で沈殿させた。沈殿物を焼結ガラスロート上に回収し、次にジエチルエーテル1.5lで2回及びヘキサン1lで2回洗浄した。続いて工程1に上述のように乾燥を行った。
Boc−Gly−OH 44g(1当量)を、DMF 50ml及びDME 300mlの混合物に溶解し、次に−15℃に冷却した。NMM 28ml(1当量)を一度に加え、続いてIBCF 34ml(1当量)を10分かけて滴下により加えた。この混合物を−15℃で更に5分間撹拌した。TFA.H−L−Phe−L−Pro−NH2 94.5g(1.06当量)をこの混合物に5分かけて少量ずつ加え、続いてDIEA 44ml(1当量)を加えた。この反応混合物を室温及び大気圧で一晩反応させた。次に、反応混合物を、水流吸引器及びドライアイス/アセトントラップを取り付けたロータリーエバポレーターで濃縮し、そして残渣を酢酸エチル1.2lにとり、次に2l分液ロートで、1N KHSO4水溶液80mlで5回洗浄し、飽和NaHCO3水溶液80mlで5回洗浄し、そして食塩水80mlで1回洗浄した。次いでNa2SO4 50gで乾燥した。焼結ガラスロート(粗い多孔度)での濾過後、上述のように濃縮した。次に蒸発の残渣(粘着性油状物)をジエチルエーテル1lとヘキサン2lの混合物中で粉砕して、固体を焼結ガラスロート(180mm内径×180mm、中度の多孔度)上に回収した。続いてこれをデシケーター中で室温及び0.1〜1mmHg(真空油ポンプ、ドライアイス/アセトントラップ付き)の圧力で12時間かけて乾燥した。こうして、Boc−Gly−L−Phe−L−Pro−NH2 100gを得た(収率:94.7%)。
モル質量(質量分析法): 418g/mol
融点: 66℃(分解)
純度(HPLC): 98.6%
旋光度[Na/20℃]: −27.9
H2O[KF]: 3.78%
重金属: 40.2ppm
溶媒: 1.8 0/00
元素分析: 61.2% C
7.5% H
12.8% N
18.4% O
工程3で得られたBoc−Gly−L−Phe−L−Pro−NH2(149g)を塩化メチレン300mlに溶解/懸濁して、次に4N HCl/ジオキサン300mlを一度に加えた。この混合物を、マグネティックスターラーを取り付けた2l丸底フラスコ中で、室温(15〜25℃)で大気圧で1時間反応させた。次に、ジエチルエーテル1lを反応混合物に加え、沈殿物を焼結ガラスロート上に回収した。次に沈殿物をジエチルエーテル1.5lで2回洗浄して、工程1に記載されたように乾燥した。
モル質量(質量分析法): 318g/mol
融点: 93℃(分解)
純度(HPLC): 98.8%
旋光度[Na/20℃]: −19.1
H2O[KF]: 2.79%
重金属: 15.9ppm
溶媒: 0.72 0/00
元素分析: 53.7% C
6.4% H
14.3% N
14.9% O
N,N−ジエチル−Ile−Phe−Pro−NH−Etアセタートは、固相合成法により以下のとおり調製した:
A:DMF中20%ピペリジン
B:DCCl/HOBt/DMF
C:95% TFA、次いで留去
D:C18でのRP−HPLC、システム:0.1% TFA/アセトニトリル
E:アセタート型のアニオン交換体、水で溶出
外観: 帯黄色の生成物
溶解度: 5%酢酸中に1mg/ml(清澄な無色の溶液)
アミノ酸分析: Pro 1.00(1)
Phe 0.03(1)
Ile 0.01(1)
N,N−ジエチル−Ileは測定できない;
Ile−Phe結合は不完全な加水分解
ESI−MS: m=458.5u(平均質量)
純度(HPLC): >95%
水分含量: 3.9%
N,N−ジエチル−Ile−Ile−Pro−NH−Et酢酸塩は、固相合成法により以下のとおり調製した:
Fmoc−Ile−Pro−OH(B−2135)、Fmoc−Ile−OH(B−1340)
A =DMF中20%ピペリジン
B =TBTU/DIPEA/DMF
C =95% TFA、次いでIPEで沈殿
D =C18でのRP−HPLC、システム:0.1% TFA/アセトニトリル
E =アセタート型のアニオン交換体、H2Oで溶出
外観: 帯黄色の生成物
溶解度: 水中に1mg/ml(清澄な無色の溶液)
アミノ酸分析: Pro 1.00(1)
Ile 0.03(1)
N,N−ジエチル−Ileは測定できない;
Ile−Ile結合は不完全な加水分解
ESI−MS: m=396.5u(平均質量)
純度(HPLC): >96%
水分含量: 2.0%
ラット肝細胞の単離及び培養
オスの成体ウィスターラット(IFFAクレド(IFFA Credo)、L'Arbresle、フランス )からの肝細胞を、Seglen(単離ラット肝細胞の調製, Methods Cell Biol. 13, 29-83, 1976)により記載され、Williamsら(ラット肝細胞初代培養。III.分離及び接着の改善法並びに培地による生存率の増強、in vitro 13: 809-817, 1977)により改変された手順により、コラゲナーゼ(シグマ(Sigma)(セントルイス、ミズーリ州、米国)から購入)を用いるインサイチュー肝灌流によって単離した。位相差顕微鏡法及びトリパンブルー試験における未変性細胞の周縁部不応性による細胞生存率の推定後、新たに単離した肝細胞を、10%(v/v)ウシ胎仔血清、70μMコルチゾル、2mM L−グルタミン、10mM HEPES緩衝液、及び4mM NaOHを補足した基礎ウィリアム培地E(basal William's medium E)(WME)中で洗浄した。次にこれらを、37℃で6時間細胞接着のために前述の培地で50mmプラスチック細胞培養シャーレ当たり0.5×106個の細胞の密度で培養した。続いて、肝細胞を、7.8μMの遊離脂肪酸の混合物のための輸送体として4g/lウシアルブミン画分V(シグマ(Sigma))を含む無血清及び無コレステロール培地(SF−WME)中で3回洗浄し(Cheesebeuf MとPadieu P, 長期無血清ラット肝上皮細胞株における主要肝代謝機能の発現, In vitro 20: 780-795, 1984)、次に式(I)の種々のトリペプチドを補足したSF−WMEに移した。実験の各群について、3又は4つの肝臓由来の肝細胞を使用した。
有意性は、スチューデントのt検定を用いて計算する。値は、平均±SDとして表される。
方法:(懸濁した肝細胞)
血漿試料:トリクロロ酢酸で沈殿。遠心分離及び上清のアリコートをHPLCに。
イオン交換カラム:ヌクレオシル(Nucleosil)C18(250×4.6mm)。
緩衝液 TEAP 0.1%/CH3CN、1ml/分
210nmで読み取り。
20μg/24時間/106細胞
106細胞/ml
物質濃度を10μg/ml及び1.0μg/mlまで下げる。
下記の半減期の値を得た:
a) 序論
アルツハイマー病の動物モデルは存在しない。トランスジェニックマウスモデルだけが、挙動に関する限り限定的に有用である。したがって本発明者は、一連の3つのラットモデルを提示する。各モデルは、本疾患の生理病理学的特色の1つを再現する:ビンクリスチンモデルにおいて神経原線維変性、Gp120モデルにおいてベータ−アミロイドによる変性、及びデキサメタゾンモデルにおいてアポトーシス。
動物
それぞれ体重が平均280〜300グラムの、オスのウィスターラット(チャールズ・リバー(Charles River)、Saint Aubin les Elbeuf、フランス)70匹を動物実験に使用した。1週間の間、ラットを動物実験室の飼育小屋に入れたが、ここでは下記のパラメーターを制御した:
− 昼/夜リズム:午前7:00/午後7:00
− 温度:22±1℃
− 湿度:50±10%
ラットには飲料水と標準的飼料のUAR A03を自由に摂らせた。
ラットをエーテルにより軽度に麻酔をかけ、頭蓋の皮膚を切開して、歯科用バーを用いて頭蓋に穴を開けた。金属針を定位固定的に側脳室に導き、次に歯科用セメントを用いて固定した。実験中は毎日、針の開存性を制御した。
− ラット10匹の1群には、生理食塩水1ml/kg/日を頚動脈内注射で10日間にわたり投与した(対照)。
− ラット10匹の1群には、生理食塩水に溶解したHCl−Gly−Phe−ProNH2 20mg/kg/日を10日間にわたり投与した。
注射は、午前9:00に行った。
ラット20匹に、デキサメタゾン50mg/kg/日を21日間にわたり経口投与した。19日目に、ラットをクロラール処理(360mg/kg)して、上述のようにカテーテルを頚動脈に入れた。21日目に、ラットを2群にランダムに分けた:
− ラット10匹の1群には、生理食塩水1ml/kg/日を頚動脈内注射で10日間にわたり投与した(対照)。
− ラット10匹の1群には、生理食塩水に溶解したHCl−Gly−Phe−ProNH2 20mg/kg/日を10日間にわたり投与した。
注射は、午前9:00に行った。
ラット30匹をこの実験に使用した。
−ラット10匹の第1群には、生理食塩水1ml/kg/日を頚動脈内注射で10日間にわたり投与した。
−ラット10匹の第2群には、HCl−Gly−Phe−ProNH2(生理食塩水に溶解)10mg/kg/日を10日間にわたり投与した。
−第3群には、同じ条件下で、HCl−Gly−Phe−ProNH2 20mg/kg/日を投与した。
注射は、午前9:00と9:30の間に行った。
処置の最後の5日間の間、午前10:00(HCl−Gly−Phe−ProNH2の投与の1時間後)に、ラットを、音回避条件付け(回避応答の条件付け)のため学習ケージに入れた。ラットは、最初は電気ショックから逃れるため、次いでこれを回避するために、ポールに登ることを学習した。この方法は、本発明者の実験室で、標準化及び定量化されている(Le Poncin M., Lafitte J.C., Rapin J.R., 「音回避条件付け及び獲得動作の説明に対する数学的アプローチ」, Math. Biosciences 59 (1982) 242-268を参照のこと)。
使用したすべての試薬は、I級試薬であり、そしてアルドリッチ(Aldrich)(Saint Quentin Fallavier、フランス)から提供されている。
結果は、1実験群当たりラット10匹から得られる結果の、標準誤差を伴う平均値として表される。
1. ビンクリスチンモデル
ポール登り試験法による音回避条件付け
結果は、下記表Iに提示される。各学習日について、表に列挙される値は、回避の百分率に相当する。ラットは、ポールに登ることにより放電を受けるのを回避する。第1日目、動物群のいずれでも回避は観察されない。学習速度及び能力は、ICV注射としてビンクリスチンを投与したラットでは有意に低下する。HCl−Gly−Phe−ProNH2での頚動脈内注射処置により、学習パラメーターは部分的に回復する。この重要な結果は、曲線下面積並びに2、3、及び4日目の時点について観察される。
音条件付け
結果を、以下の表IIに示す。経口投与したデキサメタゾンにより、学習能力の有意な障害が起こる。HCl−Gly−Phe−ProNH2は、早くも第2日目から学習能力を部分的に回復させる。静脈内投与したHCl−Gly−PheE−ProNH2は、平均曲線下面積を有意に回復させる。
結果を、表IIIに示す。
音条件付け
結果を、以下の表IVに示す。Gp120の脳室内投与により、学習パラメーターの障害が起こる。
海馬のCAIII層においてニューロンをカウントした。1つの野におけるニューロンの数は、理論上は常に同一であるが、対照動物において観察される理論値に関係する。定義上、対照動物において見い出される値は、5%の最大変量で100である。表Vは、このニューロン数の結果を示す。
ビンクリスチンの反復IVC投与は、海馬ニューロンの分枝の変性を引き起こす:即ち、実際には神経原線維変性を引き起こす。この変性は、より広範囲であり、そしてビンクリスチンが拡散する脳室周囲神経にさえ影響する。したがって、これらの知見は、アルツハイマー病に罹患した脳において観察されるそれと類似している。相違は、神経原線維変性の局在化と患部構造に関係する。
Claims (8)
- 神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項1記載の使用。
- 神経変性疾患が軽度認識障害である、請求項1記載の使用。
- 式(I)の化合物が、グリシル−L−フェニルアラニル−L−プロリンアミド、N,N−ジエチル−イソロイシル−フェニルアラニル−L−プロリンエチルアミド、N,N−ジエチル−イソロイシル−イソロイシル−プロリンアミド、又は薬学的に許容しうるこれらの塩である、請求項1〜3のいずれか1項記載の使用。
- R2が、アミノ酸:Glyから誘導される残基である、請求項5記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物が、グリシル−L−フェニルアラニル−L−プロリンアミド、N,N−ジエチル−イソロイシル−フェニルアラニル−L−プロリンエチルアミド、N,N−ジエチル−イソロイシル−イソロイシル−プロリンアミド、又は薬学的に許容しうるこれらの塩である、請求項5記載の医薬組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項5記載の式(I)の化合物。
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