JPH09169797A - プロテアーゼアクティベーター活性を有するペプチド - Google Patents
プロテアーゼアクティベーター活性を有するペプチドInfo
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- JPH09169797A JPH09169797A JP7334856A JP33485695A JPH09169797A JP H09169797 A JPH09169797 A JP H09169797A JP 7334856 A JP7334856 A JP 7334856A JP 33485695 A JP33485695 A JP 33485695A JP H09169797 A JPH09169797 A JP H09169797A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】 Pro-A-B（A=Phe,Lys,Asn,Tyr,Thr;B=Pr
o,Trpを示す。）のトリペプチドまたはその生理的に認
められた塩を有効成分とするプロテアーゼアクティベー
ター、C-D-Pro（C=Tyr,Glu,Pro;D=Asn,Ser,Arg,Tyrを示
す）のトリペプチドまたはその生理的に認められた塩を
有効成分とするプロテアーゼアクティベーター、Thiopr
oline-Thr-Trpのトリペプチドまたはその生理的に認め
られた塩を有効成分とするプロテアーゼアクティベータ
ー、Glu-Argのジペプチドまたはその生理的に認められ
た塩を有効成分とするプロテアーゼアクティベーター。 【効果】 有効成分がペプチドであり、生体内でアミノ
酸に分解され代謝される。そのため、生体に投与した場
合に副作用を起こす危険性が極めて少なく、プロテアー
ゼ活性研究用の薬剤や消化促進剤として有効と考えられ
る。
o,Trpを示す。）のトリペプチドまたはその生理的に認
められた塩を有効成分とするプロテアーゼアクティベー
ター、C-D-Pro（C=Tyr,Glu,Pro;D=Asn,Ser,Arg,Tyrを示
す）のトリペプチドまたはその生理的に認められた塩を
有効成分とするプロテアーゼアクティベーター、Thiopr
oline-Thr-Trpのトリペプチドまたはその生理的に認め
られた塩を有効成分とするプロテアーゼアクティベータ
ー、Glu-Argのジペプチドまたはその生理的に認められ
た塩を有効成分とするプロテアーゼアクティベーター。 【効果】 有効成分がペプチドであり、生体内でアミノ
酸に分解され代謝される。そのため、生体に投与した場
合に副作用を起こす危険性が極めて少なく、プロテアー
ゼ活性研究用の薬剤や消化促進剤として有効と考えられ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はプロテアーゼアクテ
ィベーターとして有用な活性を有するペプチドを含有す
る組成物に関するものである。
ィベーターとして有用な活性を有するペプチドを含有す
る組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】医薬品としてのトリペプチド及びその誘
導体を利用することに関しては、トロンビン活性の阻害
剤の研究が知られている（ジャーナル メディカル ケミ
ストリー: vol.37, p.2122,1994年 同:vol.36,p.300,19
93年）。また、比較的短いペプチド及びその誘導体の医
薬品としての開発研究は、例えば特表平4-502154号公
報、特表平4-502306号公報、特表平4-502308号公報、特
表平4-502309号公報等にみられる。これらの研究では、
そのペプチドのアミノ酸配列にプロリル基が含まれ、配
列の長さはアミノ酸の数が５残基以上である。これらの
ペプチドは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）から誘導されたＴＮ
Ｆ改良ペプチドとも言えるものである。このように、短
いペプチドを医薬品として利用する研究は幾つかなされ
ていた。短いペプチドは細胞内に取り込まれやすいこと
が十分考えられ、尚且つそれらは生体内で分解されて無
害なアミノ酸となるため、生体への投与に対する副作用
はほとんど生じないものと考えられる。故にそれら短い
ペプチドは癌を始め他の病気の治療薬として将来的に有
望な薬剤となりうると考えられる。
導体を利用することに関しては、トロンビン活性の阻害
剤の研究が知られている（ジャーナル メディカル ケミ
ストリー: vol.37, p.2122,1994年 同:vol.36,p.300,19
93年）。また、比較的短いペプチド及びその誘導体の医
薬品としての開発研究は、例えば特表平4-502154号公
報、特表平4-502306号公報、特表平4-502308号公報、特
表平4-502309号公報等にみられる。これらの研究では、
そのペプチドのアミノ酸配列にプロリル基が含まれ、配
列の長さはアミノ酸の数が５残基以上である。これらの
ペプチドは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）から誘導されたＴＮ
Ｆ改良ペプチドとも言えるものである。このように、短
いペプチドを医薬品として利用する研究は幾つかなされ
ていた。短いペプチドは細胞内に取り込まれやすいこと
が十分考えられ、尚且つそれらは生体内で分解されて無
害なアミノ酸となるため、生体への投与に対する副作用
はほとんど生じないものと考えられる。故にそれら短い
ペプチドは癌を始め他の病気の治療薬として将来的に有
望な薬剤となりうると考えられる。
【０００３】従来、プロテアーゼの活性化については、
炎症の場における反応の一つとして多くの報告がなされ
てきている。しかしながら、それら報告の多くはプロテ
アーゼの前駆体が活性化を受けて活性プロテアーゼとし
て作用することに関するものであり、そのよい例がウロ
キナーゼやプラスミノーゲンアクティベーターによるプ
ラスミノーゲンの活性化によるプラスミンの生成であ
る。一方、プロテアーゼそのものを活性化する物質の探
索研究報告は余り例がなく、一般によく知られたものと
してはキモトリプシンのトリプシンによる活性化等があ
るが、低分子でしかも小ペプチドのプロテアーゼアクテ
ィベーターとなるとこれまでのところ皆無である。
炎症の場における反応の一つとして多くの報告がなされ
てきている。しかしながら、それら報告の多くはプロテ
アーゼの前駆体が活性化を受けて活性プロテアーゼとし
て作用することに関するものであり、そのよい例がウロ
キナーゼやプラスミノーゲンアクティベーターによるプ
ラスミノーゲンの活性化によるプラスミンの生成であ
る。一方、プロテアーゼそのものを活性化する物質の探
索研究報告は余り例がなく、一般によく知られたものと
してはキモトリプシンのトリプシンによる活性化等があ
るが、低分子でしかも小ペプチドのプロテアーゼアクテ
ィベーターとなるとこれまでのところ皆無である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、プロ
テアーゼアクティベーターとしての活性を有する短いペ
プチドを提供することにあり、さらに具体的には、本発
明の目的は特定のアミノ酸配列を有するトリペプチド、
ジペプチド或いはそれらの誘導体を含有するプロテアー
ゼアクティベーターを提供することにあり、本発明の他
の目的は特定のアミノ酸配列を有するトリペプチド、ジ
ペプチド或いはその誘導体の生理的に認められた塩を含
有する医薬組成物を提供することにある。
テアーゼアクティベーターとしての活性を有する短いペ
プチドを提供することにあり、さらに具体的には、本発
明の目的は特定のアミノ酸配列を有するトリペプチド、
ジペプチド或いはそれらの誘導体を含有するプロテアー
ゼアクティベーターを提供することにあり、本発明の他
の目的は特定のアミノ酸配列を有するトリペプチド、ジ
ペプチド或いはその誘導体の生理的に認められた塩を含
有する医薬組成物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
の結果、癌細胞の増殖メカニズムを構成する代謝経路の
うち、その重要な代謝経路を決定しているのは蛋白質-
蛋白質相互作用であることを突き止め、該相互作用に係
る蛋白質の結合ドメインに相当するペプチドは該蛋白質
の機能を抑制することが可能であるため、その様な短い
ペプチドは制癌剤として有用であると考えた。
の結果、癌細胞の増殖メカニズムを構成する代謝経路の
うち、その重要な代謝経路を決定しているのは蛋白質-
蛋白質相互作用であることを突き止め、該相互作用に係
る蛋白質の結合ドメインに相当するペプチドは該蛋白質
の機能を抑制することが可能であるため、その様な短い
ペプチドは制癌剤として有用であると考えた。
【０００６】そこで有望なトリペプチドのアミノ酸配列
の予測するために種々の癌遺伝子産物、例えば K-Sam、
Yes、Ret、Kit、Fms、ErbB、Met、Ros、Sea、Trk、Sr
c、Fgr、Fyn、Lyn、Lck、Hck、Abl、Arg などや、さら
にはサークホモロジー（SH）ドメインと呼ばれる配列を
有する癌遺伝子産物のコンセンサス配列を検索し、それ
らの結合配列を予測してそのドメインに相当するトリペ
プチドないしジペプチドを探索した。その結果、トリペ
プチドとしてはPro-Phe-Pro、Pro-Lys-Pro、Pro-Asn-Pr
o、Pro-Tyr-Pro、Tyr-Asp-Pro、Tyr-Ser-Pro、Glu-Arg-
Pro、Pro-Tyr-Trp、Thiopro(Thioproline)-Thr-Trp及び
これらのN-アセチル体あるいはC-アミド体等を、ジペプ
チドとしてはGlu-Arg、D-Glu-Arg、Glu-D-Argを見出し
た。以上の研究では、蛋白質の結合を阻止することによ
る薬物探索に目を向けていたが、全く意外なことに合成
したペプチドの中にプロテアーゼアクティベーターとし
ての活性を有するものがあることを見出した。本発明は
以上の知見に基づいてなされたものである。
の予測するために種々の癌遺伝子産物、例えば K-Sam、
Yes、Ret、Kit、Fms、ErbB、Met、Ros、Sea、Trk、Sr
c、Fgr、Fyn、Lyn、Lck、Hck、Abl、Arg などや、さら
にはサークホモロジー（SH）ドメインと呼ばれる配列を
有する癌遺伝子産物のコンセンサス配列を検索し、それ
らの結合配列を予測してそのドメインに相当するトリペ
プチドないしジペプチドを探索した。その結果、トリペ
プチドとしてはPro-Phe-Pro、Pro-Lys-Pro、Pro-Asn-Pr
o、Pro-Tyr-Pro、Tyr-Asp-Pro、Tyr-Ser-Pro、Glu-Arg-
Pro、Pro-Tyr-Trp、Thiopro(Thioproline)-Thr-Trp及び
これらのN-アセチル体あるいはC-アミド体等を、ジペプ
チドとしてはGlu-Arg、D-Glu-Arg、Glu-D-Argを見出し
た。以上の研究では、蛋白質の結合を阻止することによ
る薬物探索に目を向けていたが、全く意外なことに合成
したペプチドの中にプロテアーゼアクティベーターとし
ての活性を有するものがあることを見出した。本発明は
以上の知見に基づいてなされたものである。
【０００７】即ち、本発明は、 １． Pro-A-B（ただしA=Phe,Lys,Asn,Tyr,Thr;B=Pro,T
rpを示す。）で示されるトリペプチド、またはそれらの
生理的に認められた塩を有効成分として含有するプロテ
アーゼアクティベーター、 ２． C-D-Pro（ただしC=Tyr,Glu,Pro;D=Asn,Ser,Arg,T
yrを示す）で示されるトリペプチド、またはそれらの生
理的に認められた塩を有効成分として含有するプロテア
ーゼアクティベーター、 ３． Thioproline-Thr-Trpで示されるトリペプチド、
またはそれらの生理的に認められた塩を有効成分として
含有するプロテアーゼアクティベーター、 ４． Glu-Argで示されるジペプチド、またはそれらの
生理的に認められた塩を有効成分として含有するプロテ
アーゼアクティベーターを提供するものである。
rpを示す。）で示されるトリペプチド、またはそれらの
生理的に認められた塩を有効成分として含有するプロテ
アーゼアクティベーター、 ２． C-D-Pro（ただしC=Tyr,Glu,Pro;D=Asn,Ser,Arg,T
yrを示す）で示されるトリペプチド、またはそれらの生
理的に認められた塩を有効成分として含有するプロテア
ーゼアクティベーター、 ３． Thioproline-Thr-Trpで示されるトリペプチド、
またはそれらの生理的に認められた塩を有効成分として
含有するプロテアーゼアクティベーター、 ４． Glu-Argで示されるジペプチド、またはそれらの
生理的に認められた塩を有効成分として含有するプロテ
アーゼアクティベーターを提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明に係わるトリペプチドのア
ミノ酸配列としては例えばPro-Phe-Pro、Pro-Lys-Pro、
Pro-Tyr-Pro、Tyr-Ser-Pro、Glu-Arg-Pro、Pro-Tyr-Trp
などである。本発明に係わるジペプチドのアミノ酸配列
としては例えばGlu-Argなどである。
ミノ酸配列としては例えばPro-Phe-Pro、Pro-Lys-Pro、
Pro-Tyr-Pro、Tyr-Ser-Pro、Glu-Arg-Pro、Pro-Tyr-Trp
などである。本発明に係わるジペプチドのアミノ酸配列
としては例えばGlu-Argなどである。
【０００９】本発明においては、上記トリペプチド、ジ
ペプチドのＮ末端のアミノ酸のアシル化されたもの、Ｃ
末端のアミノ酸のアミド化されたもの、および両端が上
記のごとく修飾されたものも利用される。
ペプチドのＮ末端のアミノ酸のアシル化されたもの、Ｃ
末端のアミノ酸のアミド化されたもの、および両端が上
記のごとく修飾されたものも利用される。
【００１０】本発明のトリペプチド、ジペプチドのＮ−
アシル化誘導体としてはホルミル基、アセチル基、アリ
ールカルボニル基、芳香族カルボニル基誘導体であり、
Ｃ−アミド化誘導体としてはアミノ基、アルキルアミノ
基、芳香族アミノ基誘導体をあげることができる。
アシル化誘導体としてはホルミル基、アセチル基、アリ
ールカルボニル基、芳香族カルボニル基誘導体であり、
Ｃ−アミド化誘導体としてはアミノ基、アルキルアミノ
基、芳香族アミノ基誘導体をあげることができる。
【００１１】本発明のトリペプチド、ジペプチド及びそ
の誘導体の生理的に認められた塩としては塩酸、クエン
酸、リン酸、酒石酸、乳酸、酢酸、ギ酸、フマル酸、マ
レイン酸、コハク酸などがあげられる。
の誘導体の生理的に認められた塩としては塩酸、クエン
酸、リン酸、酒石酸、乳酸、酢酸、ギ酸、フマル酸、マ
レイン酸、コハク酸などがあげられる。
【００１２】本発明に係わるトリペプチド、ジペプチド
及びその誘導体の合成は、例えば日本生化学会編集続生
化学実験講座2 蛋白質の化学（下）に記載のあるように
固相法や液相法のいずれの方法によっても容易に合成す
ることができる。
及びその誘導体の合成は、例えば日本生化学会編集続生
化学実験講座2 蛋白質の化学（下）に記載のあるように
固相法や液相法のいずれの方法によっても容易に合成す
ることができる。
【００１３】本発明に係わるトリペプチド、ジペプチド
及びその誘導体の精製は、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー等通常
の方法で行うことができる。溶出液にも限定はなく水、
メタノール、クロロホルム等通常の有機溶媒を用いるこ
とができる。
及びその誘導体の精製は、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー等通常
の方法で行うことができる。溶出液にも限定はなく水、
メタノール、クロロホルム等通常の有機溶媒を用いるこ
とができる。
【００１４】本発明に係わるトリペプチド、ジペプチド
及びその誘導体の合成を更に詳しく述べれば、まずカル
ボキシル基をベンジル基（Bzl基）で保護した市販品の
アミノ酸とを1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピ
ル）-カルボジイミド塩酸塩(WSCD HCl)やジシクロヘキ
シルカルボジイミド(DCCD)等の縮合剤を用いて縮合しジ
ペプチドを得る。本発明のトリペプチド、ジペプチドの
縮合反応に用いる溶媒としてはN,N-ジメチルホルムアミ
ド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリ
ル、1,4-ジオキサン、テトラハイドロフラン(THF)なら
びにこれらの混合物が好適である。トリペプチド、ジペ
プチドの保護基の除去はトリフルオロメタンスルホン酸
法（ＴＭＳＦＡ法）やパラジウム／炭素を触媒とした水
素接触還元法或は液化フッ化水素（ＨＦ）を用いること
ができる。水素接触還元法で用いる溶媒としては一般的
に用いられているもので問題はない。メタノール（以下
MeOHと略記することもある）、酢酸あるいはこれらの混
合物が好適である。各合成ステップにおける反応進行や
純度のチェックには薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
の一般的な方法を用いることができる。展開溶媒はクロ
ロホルム−メタノール系、ｎ−ブタノール−酢酸−ピリ
ジン−水（４：１：１：２）系を用い、スポットの確認
は臭化水素（ＨＢｒ）−ニンヒドリン法を用いることが
できる。
及びその誘導体の合成を更に詳しく述べれば、まずカル
ボキシル基をベンジル基（Bzl基）で保護した市販品の
アミノ酸とを1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピ
ル）-カルボジイミド塩酸塩(WSCD HCl)やジシクロヘキ
シルカルボジイミド(DCCD)等の縮合剤を用いて縮合しジ
ペプチドを得る。本発明のトリペプチド、ジペプチドの
縮合反応に用いる溶媒としてはN,N-ジメチルホルムアミ
ド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリ
ル、1,4-ジオキサン、テトラハイドロフラン(THF)なら
びにこれらの混合物が好適である。トリペプチド、ジペ
プチドの保護基の除去はトリフルオロメタンスルホン酸
法（ＴＭＳＦＡ法）やパラジウム／炭素を触媒とした水
素接触還元法或は液化フッ化水素（ＨＦ）を用いること
ができる。水素接触還元法で用いる溶媒としては一般的
に用いられているもので問題はない。メタノール（以下
MeOHと略記することもある）、酢酸あるいはこれらの混
合物が好適である。各合成ステップにおける反応進行や
純度のチェックには薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
の一般的な方法を用いることができる。展開溶媒はクロ
ロホルム−メタノール系、ｎ−ブタノール−酢酸−ピリ
ジン−水（４：１：１：２）系を用い、スポットの確認
は臭化水素（ＨＢｒ）−ニンヒドリン法を用いることが
できる。
【００１５】本発明のプロテアーゼアクティベーター
は、以上のようにして得られたトリペプチド、ジペプチ
ド及びその誘導体、またはそれらの生理的に認められた
塩を有効成分として含有する以外特に制約はないが、化
合物の製剤化に際して通常使用される添加剤を含んでも
よい。
は、以上のようにして得られたトリペプチド、ジペプチ
ド及びその誘導体、またはそれらの生理的に認められた
塩を有効成分として含有する以外特に制約はないが、化
合物の製剤化に際して通常使用される添加剤を含んでも
よい。
【００１６】本発明のプロテアーゼアクティベーターが
活性化できるプロテアーゼとしてはプロテアーゼであれ
ばよく、その起源、種類を問わないが、好ましくはヒト
由来のものであり、プロテアーゼとしては、プラスミ
ン、トロンビン、キモトリプシン、トリプシン、エラス
ターゼ、ウロキナーゼ、カテプシンＢ、パパイン、ロイ
シンアミノペプチダーゼが好ましい。
活性化できるプロテアーゼとしてはプロテアーゼであれ
ばよく、その起源、種類を問わないが、好ましくはヒト
由来のものであり、プロテアーゼとしては、プラスミ
ン、トロンビン、キモトリプシン、トリプシン、エラス
ターゼ、ウロキナーゼ、カテプシンＢ、パパイン、ロイ
シンアミノペプチダーゼが好ましい。
【００１７】以下に実施例により本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれによって限定されるものではな
い。
するが、本発明はこれによって限定されるものではな
い。
【００１８】
実施例 １ 〔Pro-Phe-Pro(PFP)の合成〕 Boc-Phe 2.7g（10ミリモル）、ProOBzl HCl 2.4g（10ミ
リモル）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt) 1.5
g（11ミリモル）をDMF 30mlに溶解し、氷冷攪拌下にDMF
10mlに懸濁したWSCD HCl 1.7g（11ミリモル）を滴下し
た。トリエチルアミン(TEA) 1.8mlを加え、万能ｐＨ試
験紙でpH7〜8であることを確認した後、室温で終夜攪拌
した。析出した沈澱を濾過して除き、濾液を減圧濃縮し
た後、酢酸エチル(EtOAc) 300mlを加え、4%炭酸水素ナ
トリウム(NaHCO3)の10%食塩(NaCl)水溶液、10%NaCl水溶
液、0.4Mクエン酸の10%NaCl水溶液、10%NaCl水溶液の順
に洗浄した。EtOAc層に無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)を
加えて脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣をデシケーター
中で減圧乾固した。この乾固物に4N 塩酸/ジオキサン 4
0ml、チオアニソール 4mlを加え、氷冷下2時間反応し
た。これを減圧濃縮した後、ジオキサン 50mlを加え、
濃縮する操作を2回繰り返し、同様にジエチルエーテル
(Et2O)を加え濃縮する操作を2回繰り返した。これを減
圧乾固した乾固物に、Z-Pro 1.5g（6.2ミリモル）、HOB
t 0.84g（6.8ミリモル）を加え、DMF 30mlに溶解した。
氷冷攪拌下、DMF 10mlに懸濁したWSCD HCl 1.2g（6.8ミ
リモル）を滴下した。TEA 1.6mlでpH7〜8に調製した
後、室温で1.5時間反応させた。さらに4℃で終夜反応さ
せた後、析出した沈澱を濾過して除き、濾液を減圧濃縮
した。EtOAc 300mlを加え、4%NaHCO3の10%NaCl水溶液、
10%NaCl水溶液、0.4Mクエン酸の10%NaCl水溶液、10%NaC
l水溶液の順に洗浄した。EtOAc層に無水Na2SO4を加えて
脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣をデシケーター中で減
圧乾固した。乾固物を少量のメタノール(MeOH)に溶解
し、セファデックス LH-20カラム(内径3cm×長さ55cm)
にて分離精製した。同溶媒で溶出し、1フラクションあ
たり5分（約8ml）で分画した。各フラクションについて
ＴＬＣ（キーゼルゲル60F254 展開溶媒には、クロロホ
ルム−MeOHの系を用いた。）で確認後、目的物を含む画
分を集め減圧乾固した。これをMeOH 20ml、酢酸(AcOH)
20mlの混合液に溶解し、窒素気流下で攪拌した。攪拌を
止め、10% パラジウム/カーボン(Pd/C)（51.60% 含水
物）2.0gを加え、水素気流を通じた後、常温常圧で激し
く攪拌して、反応を開始した。水素の吸収が終了したと
ころで攪拌を止め、窒素ガスで水素ガスを置換した後、
触媒を濾別した。濾液を減圧濃縮したものに水を加え、
もう一度減圧濃縮した。濃縮物をセファデックス G-10
カラム(内径2.6cm×長さ60cm)で分離精製した。水で溶
出し、1フラクションあたり5分（約10ml）で分画した。
各フラクションの純度をＴＬＣ（展開溶媒は、ｎ−ブタ
ノール：酢酸：ピリジン：水＝４：１：１：２（ＢＡＰ
Ｗ系）を用いた。）で確認し(Rf値 0.39)、目的物のス
ポットを単一に与える画分を集め、減圧乾固した。この
乾固物を15mlの水に溶解し、凍結乾燥し、無色アモルフ
ァス状目的物 1.0g を得た。ここまでの通算収率は28%
であった。元素分析 C19H25N3O4 MW.359.43 計算値 C 6
3.49、H 7.01、N 11.69。分析値 C 59.41、H 7.42、N 1
0.66。
リモル）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt) 1.5
g（11ミリモル）をDMF 30mlに溶解し、氷冷攪拌下にDMF
10mlに懸濁したWSCD HCl 1.7g（11ミリモル）を滴下し
た。トリエチルアミン(TEA) 1.8mlを加え、万能ｐＨ試
験紙でpH7〜8であることを確認した後、室温で終夜攪拌
した。析出した沈澱を濾過して除き、濾液を減圧濃縮し
た後、酢酸エチル(EtOAc) 300mlを加え、4%炭酸水素ナ
トリウム(NaHCO3)の10%食塩(NaCl)水溶液、10%NaCl水溶
液、0.4Mクエン酸の10%NaCl水溶液、10%NaCl水溶液の順
に洗浄した。EtOAc層に無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)を
加えて脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣をデシケーター
中で減圧乾固した。この乾固物に4N 塩酸/ジオキサン 4
0ml、チオアニソール 4mlを加え、氷冷下2時間反応し
た。これを減圧濃縮した後、ジオキサン 50mlを加え、
濃縮する操作を2回繰り返し、同様にジエチルエーテル
(Et2O)を加え濃縮する操作を2回繰り返した。これを減
圧乾固した乾固物に、Z-Pro 1.5g（6.2ミリモル）、HOB
t 0.84g（6.8ミリモル）を加え、DMF 30mlに溶解した。
氷冷攪拌下、DMF 10mlに懸濁したWSCD HCl 1.2g（6.8ミ
リモル）を滴下した。TEA 1.6mlでpH7〜8に調製した
後、室温で1.5時間反応させた。さらに4℃で終夜反応さ
せた後、析出した沈澱を濾過して除き、濾液を減圧濃縮
した。EtOAc 300mlを加え、4%NaHCO3の10%NaCl水溶液、
10%NaCl水溶液、0.4Mクエン酸の10%NaCl水溶液、10%NaC
l水溶液の順に洗浄した。EtOAc層に無水Na2SO4を加えて
脱水後、溶媒を減圧留去し、残渣をデシケーター中で減
圧乾固した。乾固物を少量のメタノール(MeOH)に溶解
し、セファデックス LH-20カラム(内径3cm×長さ55cm)
にて分離精製した。同溶媒で溶出し、1フラクションあ
たり5分（約8ml）で分画した。各フラクションについて
ＴＬＣ（キーゼルゲル60F254 展開溶媒には、クロロホ
ルム−MeOHの系を用いた。）で確認後、目的物を含む画
分を集め減圧乾固した。これをMeOH 20ml、酢酸(AcOH)
20mlの混合液に溶解し、窒素気流下で攪拌した。攪拌を
止め、10% パラジウム/カーボン(Pd/C)（51.60% 含水
物）2.0gを加え、水素気流を通じた後、常温常圧で激し
く攪拌して、反応を開始した。水素の吸収が終了したと
ころで攪拌を止め、窒素ガスで水素ガスを置換した後、
触媒を濾別した。濾液を減圧濃縮したものに水を加え、
もう一度減圧濃縮した。濃縮物をセファデックス G-10
カラム(内径2.6cm×長さ60cm)で分離精製した。水で溶
出し、1フラクションあたり5分（約10ml）で分画した。
各フラクションの純度をＴＬＣ（展開溶媒は、ｎ−ブタ
ノール：酢酸：ピリジン：水＝４：１：１：２（ＢＡＰ
Ｗ系）を用いた。）で確認し(Rf値 0.39)、目的物のス
ポットを単一に与える画分を集め、減圧乾固した。この
乾固物を15mlの水に溶解し、凍結乾燥し、無色アモルフ
ァス状目的物 1.0g を得た。ここまでの通算収率は28%
であった。元素分析 C19H25N3O4 MW.359.43 計算値 C 6
3.49、H 7.01、N 11.69。分析値 C 59.41、H 7.42、N 1
0.66。
【００１９】実施例 ２ 〔Pro-Phe-ProのN-アセチル化
体(Ac-PFP)の合成〕 実施例１で得られたPro-Phe-Pro 1.2g（3.3ミリモル）
を水10mlに溶解し、これに N-アセチルスクシンイミド
(N-ASI) 1.5g（10ミリモル）を加え、1N 水酸化カリウ
ム水溶液でpHを約7に調製後室温で終夜攪拌した。反応
液を濃縮後、セファデックス G-10カラム(内径2.6cm×
長さ60cm)で分離精製した。各フラクションをＴＬＣで
確認し、濃縮乾固するとＴＬＣで単一スポット（展開溶
媒BAPW系 Rf=0.56）を与える無色アモルファス状目的物
1.2g（収率90%）が得られた。元素分析 C21H27N3O5 M
W.401.46 計算値 C 62.83、H 6.78、N 10.47。分析値 C
59.69、H 6.50、N 10.97。
体(Ac-PFP)の合成〕 実施例１で得られたPro-Phe-Pro 1.2g（3.3ミリモル）
を水10mlに溶解し、これに N-アセチルスクシンイミド
(N-ASI) 1.5g（10ミリモル）を加え、1N 水酸化カリウ
ム水溶液でpHを約7に調製後室温で終夜攪拌した。反応
液を濃縮後、セファデックス G-10カラム(内径2.6cm×
長さ60cm)で分離精製した。各フラクションをＴＬＣで
確認し、濃縮乾固するとＴＬＣで単一スポット（展開溶
媒BAPW系 Rf=0.56）を与える無色アモルファス状目的物
1.2g（収率90%）が得られた。元素分析 C21H27N3O5 M
W.401.46 計算値 C 62.83、H 6.78、N 10.47。分析値 C
59.69、H 6.50、N 10.97。
【００２０】実施例 ３ 〔Pro-Phe-ProのC-アミド化体
(PFP NH2)の合成〕 Boc-Phe 2.3g（8.8ミリモル）、Pro NH2 1.0g（8.8ミリ
モル）、HOBt 1.33g（9.8ミリモル）をDMF 30mlに溶解
し、氷冷攪拌下、DMF 10mlに懸濁した WSCD HCl(MW115.
24 36.46) 1.7g（8.8ミリモル）を滴下した。TEA 1.7ml
加え、万能ｐＨ試験紙でpH7〜8であることを確認した
後、4℃で終夜反応させた。反応後、実施例１と同様に
処理し、Boc-Phe-Pro NH2を無色油状物として得た。こ
れに4N 塩酸/ジオキサン 16ml、チオアニソール 1.5ml
を加え、氷冷下1時間攪拌した。実施例１と同様に処理
し、得られた残渣にZ-Pro 2.0g（7.9ミリモル）、HOBt
1.1g（8.8ミリモル）を加え、DMF 20mlに溶解した。氷
冷攪拌下、DMF10mlに懸濁したWSCD HCl 1.7g（8.7ミリ
モル）を滴下した。TEA 1.5mlでpH7〜8に調製した後、4
℃で終夜反応させた。反応後、実施例１と同様の処理を
行い、Z-Pro-Phe-Pro NH2の油状物を得た。実施例１と
同様にセファデックス LH-20カラムで精製し、ＴＬＣで
ほぼ単一スポットを得、続いて水素接触還元法により脱
保護反応後、セファデックス G-10カラムで精製して、E
t2Oから結晶化させ、無色結晶 0.2g（BAPW系 Rf=0.48）
を得た。ここまでの通算収率は39%であった。元素分析
C19H26N4O3 MW.358.44 計算値 C 60.37、H 7.31、N 15.
63。分析値 C 60.48、H 7.38、N 14.55。
(PFP NH2)の合成〕 Boc-Phe 2.3g（8.8ミリモル）、Pro NH2 1.0g（8.8ミリ
モル）、HOBt 1.33g（9.8ミリモル）をDMF 30mlに溶解
し、氷冷攪拌下、DMF 10mlに懸濁した WSCD HCl(MW115.
24 36.46) 1.7g（8.8ミリモル）を滴下した。TEA 1.7ml
加え、万能ｐＨ試験紙でpH7〜8であることを確認した
後、4℃で終夜反応させた。反応後、実施例１と同様に
処理し、Boc-Phe-Pro NH2を無色油状物として得た。こ
れに4N 塩酸/ジオキサン 16ml、チオアニソール 1.5ml
を加え、氷冷下1時間攪拌した。実施例１と同様に処理
し、得られた残渣にZ-Pro 2.0g（7.9ミリモル）、HOBt
1.1g（8.8ミリモル）を加え、DMF 20mlに溶解した。氷
冷攪拌下、DMF10mlに懸濁したWSCD HCl 1.7g（8.7ミリ
モル）を滴下した。TEA 1.5mlでpH7〜8に調製した後、4
℃で終夜反応させた。反応後、実施例１と同様の処理を
行い、Z-Pro-Phe-Pro NH2の油状物を得た。実施例１と
同様にセファデックス LH-20カラムで精製し、ＴＬＣで
ほぼ単一スポットを得、続いて水素接触還元法により脱
保護反応後、セファデックス G-10カラムで精製して、E
t2Oから結晶化させ、無色結晶 0.2g（BAPW系 Rf=0.48）
を得た。ここまでの通算収率は39%であった。元素分析
C19H26N4O3 MW.358.44 計算値 C 60.37、H 7.31、N 15.
63。分析値 C 60.48、H 7.38、N 14.55。
【００２１】実施例 ４ 〔Pro-Phe-ProのN-アセチル
化、C-アミド化体(Ac-PFP NH2)の合成〕 実施例３で得られたPFP NH2 1.0g（2.8ミリモル）に水6
mlを加えて溶解し、実施例２と同様に反応・精製するこ
とによって目的物 0.9g（収率80%）が得られた。これは
ＴＬＣで単一スポット（展開溶媒BAPW系 Rf=0.62）を与
えた。元素分析C21H28N4O4 MW.400.25 計算値 C 62.9
8、H 7.05、N 13.99。分析値 C 58.91、H6.68、N 13.0
1。
化、C-アミド化体(Ac-PFP NH2)の合成〕 実施例３で得られたPFP NH2 1.0g（2.8ミリモル）に水6
mlを加えて溶解し、実施例２と同様に反応・精製するこ
とによって目的物 0.9g（収率80%）が得られた。これは
ＴＬＣで単一スポット（展開溶媒BAPW系 Rf=0.62）を与
えた。元素分析C21H28N4O4 MW.400.25 計算値 C 62.9
8、H 7.05、N 13.99。分析値 C 58.91、H6.68、N 13.0
1。
【００２２】実施例 ５ 〔Pro-Lys-Pro(PKP)の合成〕 Boc-Lys(Cl-Z) t-Bu NH2 3.5g（7.1ミリモル）を400ml
のEtOAcに溶解し、0.4Mクエン酸の10%NaCl水溶液、10%N
aCl水溶液の順に洗浄した。EtOAc層に無水Na2SO 4を加え
て脱水後、溶媒を減圧留去し、アモルファス状の Boc-L
ys(Cl-Z)を得た。これにProOBzl HCl 1.7g（7.1ミリモ
ル）、HOBt 1.0g（7.7ミリモル）とWSCDHCl 1.5g（7.8
ミリモル）を加え実施例１と同様に反応・精製し、Boc-
Lys(Cl-Z)-ProOBzlを得た。得られた乾固物を実施例１
と同様に酸処理してBoc基を除去し、得られた残渣にZ-P
ro 1.7g（6.8ミリモル）、HOBt 1.0g（7.5ミリモル）、
WSCD HCl 1.5g（7.8ミリモル）を加え実施例１と同様に
反応・精製し、油状のZ-Pro-Lyz(Cl-Bzl)-ProOBzlを得
た。更にこれをセファデックス LH-20カラム(内径2.6cm
×長さ60cm)で精製し、ＴＬＣでほぼ単一のスポットを
与えるフラクションを集め、減圧乾固した。これに少量
のEtOAcに溶かしたEt2Oを加え、冷却することで結晶化
した。結晶を濾取し、真空デシケーター中で減圧乾固
し、無色結晶 2.68gを得た。この結晶をAcOH 36ml、MeO
H 24mlに溶解し、実施例１と同様に水素接触還元法で全
保護基の除去を行った。セファデックス G-10カラム(内
径2.6cm×長さ60cm)で分離精製した。各フラクションを
ＴＬＣ（展開溶媒BAPW系 Rf=0.009）で確認し、目的の
フラクションを集め、濃縮し、さらに凍結乾燥すると無
色アモルファス状目的物 1.4gを得た。ここまでの通算
収率は63%であった。元素分析 C16H28N4O4 MW.340.42
計算値 C 56.45、H 8.29、N 16.34。 分析値 C 54.06、
H8.59、N15.27。
のEtOAcに溶解し、0.4Mクエン酸の10%NaCl水溶液、10%N
aCl水溶液の順に洗浄した。EtOAc層に無水Na2SO 4を加え
て脱水後、溶媒を減圧留去し、アモルファス状の Boc-L
ys(Cl-Z)を得た。これにProOBzl HCl 1.7g（7.1ミリモ
ル）、HOBt 1.0g（7.7ミリモル）とWSCDHCl 1.5g（7.8
ミリモル）を加え実施例１と同様に反応・精製し、Boc-
Lys(Cl-Z)-ProOBzlを得た。得られた乾固物を実施例１
と同様に酸処理してBoc基を除去し、得られた残渣にZ-P
ro 1.7g（6.8ミリモル）、HOBt 1.0g（7.5ミリモル）、
WSCD HCl 1.5g（7.8ミリモル）を加え実施例１と同様に
反応・精製し、油状のZ-Pro-Lyz(Cl-Bzl)-ProOBzlを得
た。更にこれをセファデックス LH-20カラム(内径2.6cm
×長さ60cm)で精製し、ＴＬＣでほぼ単一のスポットを
与えるフラクションを集め、減圧乾固した。これに少量
のEtOAcに溶かしたEt2Oを加え、冷却することで結晶化
した。結晶を濾取し、真空デシケーター中で減圧乾固
し、無色結晶 2.68gを得た。この結晶をAcOH 36ml、MeO
H 24mlに溶解し、実施例１と同様に水素接触還元法で全
保護基の除去を行った。セファデックス G-10カラム(内
径2.6cm×長さ60cm)で分離精製した。各フラクションを
ＴＬＣ（展開溶媒BAPW系 Rf=0.009）で確認し、目的の
フラクションを集め、濃縮し、さらに凍結乾燥すると無
色アモルファス状目的物 1.4gを得た。ここまでの通算
収率は63%であった。元素分析 C16H28N4O4 MW.340.42
計算値 C 56.45、H 8.29、N 16.34。 分析値 C 54.06、
H8.59、N15.27。
【００２３】実施例 ６ 〔Pro-Lys-ProのN-アセチル化
体(Ac-PKP)の合成〕 実施例５で得られたPro-Lys-Proのアモルファス状物 1.
2g(3.8ミリモル)を水10mlに溶解し、溶液をpH7に調整
後、N-ASI 1.6g(11.3 ミリモル）を加え、室温で一晩攪
拌した。反応液を濃縮乾固した後、残渣を少量のクロロ
ホルム（CHCl3）に溶解し、CHCl3:MeOH=10:1の溶液で作
製したシリカゲル C-200カラム(内径2.2cm×長さ33cm)
に層積後、CHCl3:MeOH=10:1の溶液300mlで、そしてMeOH
のみで溶出させ、約10mlのフラクションに分画し、各フ
ラクションをＴＬＣで確認して、目的物のスポットを与
えるフラクション102から115までを集め、濃縮乾固し
た。これを少量の水に溶解後、凍結乾燥するとＴＬＣで
単一スポット（展開溶媒BAPW系Rf=0.40）を与える無色
アモルファス状物 1.25g (76%) が得られた。核磁気共
鳴スペクトル(NMR)でシグナルの位置を満足した。1H NM
R(DMSO-d6,δ) 1.82 (3H,s) 2.15(3H,s)。
体(Ac-PKP)の合成〕 実施例５で得られたPro-Lys-Proのアモルファス状物 1.
2g(3.8ミリモル)を水10mlに溶解し、溶液をpH7に調整
後、N-ASI 1.6g(11.3 ミリモル）を加え、室温で一晩攪
拌した。反応液を濃縮乾固した後、残渣を少量のクロロ
ホルム（CHCl3）に溶解し、CHCl3:MeOH=10:1の溶液で作
製したシリカゲル C-200カラム(内径2.2cm×長さ33cm)
に層積後、CHCl3:MeOH=10:1の溶液300mlで、そしてMeOH
のみで溶出させ、約10mlのフラクションに分画し、各フ
ラクションをＴＬＣで確認して、目的物のスポットを与
えるフラクション102から115までを集め、濃縮乾固し
た。これを少量の水に溶解後、凍結乾燥するとＴＬＣで
単一スポット（展開溶媒BAPW系Rf=0.40）を与える無色
アモルファス状物 1.25g (76%) が得られた。核磁気共
鳴スペクトル(NMR)でシグナルの位置を満足した。1H NM
R(DMSO-d6,δ) 1.82 (3H,s) 2.15(3H,s)。
【００２４】実施例 ７ 〔Pro-Lys-Pro NH2(PKP NH2)
の合成〕 Boc-Lys(Z) 3.5g（9.2ミリモル）、Pro NH2 1.1g（9.2
ミリモル）、HOBt 1.34g（9.9ミリモル）、WSCD HCl 1.
95g（10ミリモル）とを実施例１と同様に反応・精製
し、目的物 Boc-Lys(Z)-Pro NH2を無色油状物として得
た。実施例１と同様に処理して得られた残渣にZ-Pro 1.
5g（6.1ミリモル）、HOBt 0.85g（6.3ミリモル）、WSCD
HCl 1.3g（6.8ミリモル）とを加え、実施例１に記載し
た方法と同様に反応し、Z-Pro-Lys-Pro NH2を油状物と
して得、これを実施例１と同様にセファデックス LH-20
カラムで精製してＴＬＣでほぼ単一のスポットを与える
ものを得た。続いて10%Pd/Cを用いた水素接触還元法に
より脱保護反応後、少量の水に溶解して、セファデック
ス G-10カラムで精製して凍結乾燥すると単一スポット
（展開溶媒BAPW系 Rf=0.17）を与える目的物 1.1gが得
られた。ここまでの通算収率は35%であった。C16H29N5O
3 MW 339.44 計算値 C 56.62、H 8.61、N 20.63。分析
値 C 51.56、H 8.83、N 18.63。
の合成〕 Boc-Lys(Z) 3.5g（9.2ミリモル）、Pro NH2 1.1g（9.2
ミリモル）、HOBt 1.34g（9.9ミリモル）、WSCD HCl 1.
95g（10ミリモル）とを実施例１と同様に反応・精製
し、目的物 Boc-Lys(Z)-Pro NH2を無色油状物として得
た。実施例１と同様に処理して得られた残渣にZ-Pro 1.
5g（6.1ミリモル）、HOBt 0.85g（6.3ミリモル）、WSCD
HCl 1.3g（6.8ミリモル）とを加え、実施例１に記載し
た方法と同様に反応し、Z-Pro-Lys-Pro NH2を油状物と
して得、これを実施例１と同様にセファデックス LH-20
カラムで精製してＴＬＣでほぼ単一のスポットを与える
ものを得た。続いて10%Pd/Cを用いた水素接触還元法に
より脱保護反応後、少量の水に溶解して、セファデック
ス G-10カラムで精製して凍結乾燥すると単一スポット
（展開溶媒BAPW系 Rf=0.17）を与える目的物 1.1gが得
られた。ここまでの通算収率は35%であった。C16H29N5O
3 MW 339.44 計算値 C 56.62、H 8.61、N 20.63。分析
値 C 51.56、H 8.83、N 18.63。
【００２５】実施例 ８ 〔Pro-Tyr-Pro(PYP)の合成〕 Boc-Tyr(Bzl) 2.0g（5.3ミリモル）、ProOBzl HCl 1.3g
（5.38ミリモル）、HOBt 0.81g（ 6.0ミリモル）、WSCD
HCl 1.14g（5.9ミリモル）を実施例１と同様に反応さ
せ、目的物 Boc-Tyr(Bzl)-ProOBzlを得た。この乾固物
に実施例１と同様に酸処理してBoc基を除去し、得られ
た残渣に Z-Pro 1.3g（5.1ミリモル）、HOBt 0.76g（5.
6ミリモル）、WSCD HCl 1.1g（5.6ミリモル）を滴下
し、実施例１と同様に反応させた後、セファデックス L
H-20カラム(内径2.6cm×長さ60cm)で分離精製した。減
圧濃縮した後、これを少量のEtOAc に溶解し、Et2Oを加
え、冷却することで結晶化した。結晶を濾取し、減圧乾
固して2.68gを得た。この結晶を水素接触還元法により
脱保護したのち、セファデックス G-10 カラムで精製し
た。濃縮後、少量のMeOHに溶解し、Et2Oを添加して結晶
化させ、冷却後結晶を濾集し、乾燥すると1.16gが得ら
れた。ここまでの通算収率は55%であった。このものは
ＴＬＣで単一スポット（展開溶媒BAPW系 Rf=0.32)を与
えた。元素分析 C19H25N3O5 MW375.43 計算値 C 60.7
9、H 6.71、N 11.19。分析値 C 57.54、H 6.94、N 10.1
9。
（5.38ミリモル）、HOBt 0.81g（ 6.0ミリモル）、WSCD
HCl 1.14g（5.9ミリモル）を実施例１と同様に反応さ
せ、目的物 Boc-Tyr(Bzl)-ProOBzlを得た。この乾固物
に実施例１と同様に酸処理してBoc基を除去し、得られ
た残渣に Z-Pro 1.3g（5.1ミリモル）、HOBt 0.76g（5.
6ミリモル）、WSCD HCl 1.1g（5.6ミリモル）を滴下
し、実施例１と同様に反応させた後、セファデックス L
H-20カラム(内径2.6cm×長さ60cm)で分離精製した。減
圧濃縮した後、これを少量のEtOAc に溶解し、Et2Oを加
え、冷却することで結晶化した。結晶を濾取し、減圧乾
固して2.68gを得た。この結晶を水素接触還元法により
脱保護したのち、セファデックス G-10 カラムで精製し
た。濃縮後、少量のMeOHに溶解し、Et2Oを添加して結晶
化させ、冷却後結晶を濾集し、乾燥すると1.16gが得ら
れた。ここまでの通算収率は55%であった。このものは
ＴＬＣで単一スポット（展開溶媒BAPW系 Rf=0.32)を与
えた。元素分析 C19H25N3O5 MW375.43 計算値 C 60.7
9、H 6.71、N 11.19。分析値 C 57.54、H 6.94、N 10.1
9。
【００２６】実施例 ９ 〔Pro-Tyr-ProのN-アセチル化
体(Ac-PYP)の合成〕 実施例８で得られたPro-Tyr-Pro 1g（2.6ミリモル）にN
-ASI 1.1g（8ミリモル）を加え、実施例２と同様に反応
させ、反応液をクロロホルム 20mlで抽出する操作を5回
繰り返した。クロロホルム層をNa2SO4で脱水後減圧乾固
した。これを少量の水に溶解し、凍結乾燥し、ＴＬＣで
単一スポット（展開溶媒BAPW系 Rf=0.51）を与える無色
アモルファス状物 0.68g（収率61%）を得た。元素分析
C21H27N3O6 MW417.46 計算値 C 60.42、H 6.52、N 10.0
7。分析値 C 54.52、H 6.58、N11.04。
体(Ac-PYP)の合成〕 実施例８で得られたPro-Tyr-Pro 1g（2.6ミリモル）にN
-ASI 1.1g（8ミリモル）を加え、実施例２と同様に反応
させ、反応液をクロロホルム 20mlで抽出する操作を5回
繰り返した。クロロホルム層をNa2SO4で脱水後減圧乾固
した。これを少量の水に溶解し、凍結乾燥し、ＴＬＣで
単一スポット（展開溶媒BAPW系 Rf=0.51）を与える無色
アモルファス状物 0.68g（収率61%）を得た。元素分析
C21H27N3O6 MW417.46 計算値 C 60.42、H 6.52、N 10.0
7。分析値 C 54.52、H 6.58、N11.04。
【００２７】実施例 １０ 〔Pro-Tyr-Pro NH2(PYP N
H2)の合成〕 Boc-Tyr(Bzl) 3.25g（8.8ミリモル）、Pro NH2 1.0g
（8.8ミリモル）、HOBt 1.2g（8.9ミリモル）にWSCD HC
l 1.7g （9.0ミリモル）を加え、実施例１と同様に反応
・精製し、Boc-Tyr(Bzl)-Pro NH2を無色油状物として得
た。得られた乾固物を実施例１と同様に酸処理してBoc
基を除去し、溶媒を減圧濃縮してEt2Oを加え結晶を析出
させた。この結晶を濾取し、真空デシケーター中で減圧
乾固した。乾固した結晶にZ-Pro 2.0g（7.9ミリモ
ル）、HOBt 1.2g（8.9ミリモル）を加え、WSCD HCl 1.7
g（9.0ミリモル）を滴下し、実施例１と同様に反応・精
製し、油状物を得た。これを少量のメタノールに溶解
し、セファデックスLH-20カラム(内径2.6cm×長さ60cm)
にかけ、同溶媒で溶出した。目的のフラクションをＴＬ
Ｃにて探し、1つに集めた後、減圧乾固し、アモルファ
ス状目的物4.9gを得た。これを水素接触還元法による脱
保護反応を行なった後、セファデックス G-10カラムで
精製後凍結乾燥し、ＴＬＣで単一スポット（展開溶媒BA
PW系Rf=0.42）を与える無色アモルファス状目的物 2.9g
を得た。ここまでの通算収率は87%であった。元素分析
C19H26N4O4 MW 377.44計算値 C 60.95、H 7.60、N14.9
6。分析値 C 56.07、H 7.19、N 13.84。
H2)の合成〕 Boc-Tyr(Bzl) 3.25g（8.8ミリモル）、Pro NH2 1.0g
（8.8ミリモル）、HOBt 1.2g（8.9ミリモル）にWSCD HC
l 1.7g （9.0ミリモル）を加え、実施例１と同様に反応
・精製し、Boc-Tyr(Bzl)-Pro NH2を無色油状物として得
た。得られた乾固物を実施例１と同様に酸処理してBoc
基を除去し、溶媒を減圧濃縮してEt2Oを加え結晶を析出
させた。この結晶を濾取し、真空デシケーター中で減圧
乾固した。乾固した結晶にZ-Pro 2.0g（7.9ミリモ
ル）、HOBt 1.2g（8.9ミリモル）を加え、WSCD HCl 1.7
g（9.0ミリモル）を滴下し、実施例１と同様に反応・精
製し、油状物を得た。これを少量のメタノールに溶解
し、セファデックスLH-20カラム(内径2.6cm×長さ60cm)
にかけ、同溶媒で溶出した。目的のフラクションをＴＬ
Ｃにて探し、1つに集めた後、減圧乾固し、アモルファ
ス状目的物4.9gを得た。これを水素接触還元法による脱
保護反応を行なった後、セファデックス G-10カラムで
精製後凍結乾燥し、ＴＬＣで単一スポット（展開溶媒BA
PW系Rf=0.42）を与える無色アモルファス状目的物 2.9g
を得た。ここまでの通算収率は87%であった。元素分析
C19H26N4O4 MW 377.44計算値 C 60.95、H 7.60、N14.9
6。分析値 C 56.07、H 7.19、N 13.84。
【００２８】実施例 １１ 〔Pro-Tyr-ProのN-アセチル
化、C-アミド化体(Ac-PYP NH2)の合成〕 実施例１０で得られたPYP NH2 1.0g（2.6ミリモル）にN
-ASI 1.0g（7ミリモル）を加え、実施例２と同様に反応
・精製して、ＴＬＣでほぼ単一スポット（展開溶媒BAPW
系 Rf=0.61）を与えるフラクションを集め、濃縮し凍結
乾燥すると無色アモルファス状目的物 1.05gが得られ
た。ここまでの収率は96%であった。元素分析 C21H28N4
O5 MW 416.48 計算値 C 60.56、H 6.78、N 13.45。分
析値 C 55.11、H 6.01、N 13.09
化、C-アミド化体(Ac-PYP NH2)の合成〕 実施例１０で得られたPYP NH2 1.0g（2.6ミリモル）にN
-ASI 1.0g（7ミリモル）を加え、実施例２と同様に反応
・精製して、ＴＬＣでほぼ単一スポット（展開溶媒BAPW
系 Rf=0.61）を与えるフラクションを集め、濃縮し凍結
乾燥すると無色アモルファス状目的物 1.05gが得られ
た。ここまでの収率は96%であった。元素分析 C21H28N4
O5 MW 416.48 計算値 C 60.56、H 6.78、N 13.45。分
析値 C 55.11、H 6.01、N 13.09
【００２９】実施例 １２ 〔Tyr-Ser-Pro(YSP)の合
成〕 Boc-Ser(Bzl) 2.0g（6.8ミリモル）、ProOBzl HCl 1.6g
（6.8ミリモル）、HOBt 1.0g（7.5ミリモル）をDMF 20m
lに溶解し、氷冷下攪拌しながら、DMF 10mlに懸濁したW
SCD HCl 1.4g（7.3ミリモル）に加え、実施例１に記載
した方法と同様に反応させてBoc-Ser(Bzl)-ProOBzlを得
た。実施例１に記載した方法と同様に酸処理による脱Bo
c基反応を行い、得られた残渣にZ-Tyr(Bzl) 2.6g（6.3
ミリモル）、HOBt 0.85g（6.3ミリモル）を加え、WSCD
HCl 1.3g（6.8ミリモル）を滴下し、実施例１と同様に
反応させ、得られた残渣を少量のMeOHに溶かし、セファ
デックス LH-20カラムで精製した。目的のフラクション
をＴＬＣにて探し、集め減圧乾固した。これをEtOAc 50
mlに溶解した後、250mlのEt2Oを加え、冷蔵庫に放置す
ることで結晶化した。結晶を濾取し、減圧乾固した (2.
40g)。この結晶を水素接触還元法による脱保護反応を行
なった。セファデックス G-10カラムで精製し、凍結乾
燥するとＴＬＣで単一スポット（展開溶媒BAPW系 Rf=0.
30 ）を与える無色アモルファス状目的物 1.70gが得ら
れた。ここまでの通算収率は68%であった。元素分析 C
17H23N3O6 MW 365.38 計算値 C 56.03、H 6.63、N15.3
7。 分析値 C 55.91、H 6.81、N 13.82。
成〕 Boc-Ser(Bzl) 2.0g（6.8ミリモル）、ProOBzl HCl 1.6g
（6.8ミリモル）、HOBt 1.0g（7.5ミリモル）をDMF 20m
lに溶解し、氷冷下攪拌しながら、DMF 10mlに懸濁したW
SCD HCl 1.4g（7.3ミリモル）に加え、実施例１に記載
した方法と同様に反応させてBoc-Ser(Bzl)-ProOBzlを得
た。実施例１に記載した方法と同様に酸処理による脱Bo
c基反応を行い、得られた残渣にZ-Tyr(Bzl) 2.6g（6.3
ミリモル）、HOBt 0.85g（6.3ミリモル）を加え、WSCD
HCl 1.3g（6.8ミリモル）を滴下し、実施例１と同様に
反応させ、得られた残渣を少量のMeOHに溶かし、セファ
デックス LH-20カラムで精製した。目的のフラクション
をＴＬＣにて探し、集め減圧乾固した。これをEtOAc 50
mlに溶解した後、250mlのEt2Oを加え、冷蔵庫に放置す
ることで結晶化した。結晶を濾取し、減圧乾固した (2.
40g)。この結晶を水素接触還元法による脱保護反応を行
なった。セファデックス G-10カラムで精製し、凍結乾
燥するとＴＬＣで単一スポット（展開溶媒BAPW系 Rf=0.
30 ）を与える無色アモルファス状目的物 1.70gが得ら
れた。ここまでの通算収率は68%であった。元素分析 C
17H23N3O6 MW 365.38 計算値 C 56.03、H 6.63、N15.3
7。 分析値 C 55.91、H 6.81、N 13.82。
【００３０】実施例 １３ 〔Tyr-Ser-ProのN-アセチル
化体(Ac-YSP)の合成〕 実施例１２で得られたYSP 1.0g（YSP 2.7ミリモル）にN
-ASI 1.1g（8ミリモル）を加え室温で2時間反応させた
(pH約8)。反応液を濃縮後、セファデックス G-10カラム
で精製し、ＴＬＣで単一のスポット（展開溶媒BAPW系 R
f=0.44）を与える目的物 0.6gが得られた。ここまでの
通算収率は54%であった。元素分析 C19H2 5N3O7 MW 407.
41 計算値 C 56.01、H 6.18、N 10.31。 分析値 C 54.9
5、H 5.37、N 10.11。
化体(Ac-YSP)の合成〕 実施例１２で得られたYSP 1.0g（YSP 2.7ミリモル）にN
-ASI 1.1g（8ミリモル）を加え室温で2時間反応させた
(pH約8)。反応液を濃縮後、セファデックス G-10カラム
で精製し、ＴＬＣで単一のスポット（展開溶媒BAPW系 R
f=0.44）を与える目的物 0.6gが得られた。ここまでの
通算収率は54%であった。元素分析 C19H2 5N3O7 MW 407.
41 計算値 C 56.01、H 6.18、N 10.31。 分析値 C 54.9
5、H 5.37、N 10.11。
【００３１】実施例 １４ 〔Tyr-Ser-Pro NH2(YSP N
H2)の合成〕 Boc-Ser(Bzl) 2.6g（8.8ミリモル）、Pro NH2 1.0g
（8.8ミリモル）、HOBt 1.30g （9.7ミリモル）にWSCD
HCl 2.0g（10ミリモル）を加え、実施例１と同様に反応
させ、Boc-Ser(Bzl)-Pro NH2を油状物として得た。この
油状物を実施例１に記載した方法と同様に酸処理し、溶
媒を濃縮した後、Et2Oを加え、デカンテーションにて沈
澱を得た。これを減圧乾固し、Z-Tyr(Bzl)3.2g（7.9ミ
リモル）、HOBt 1.2g (8.7ミリモル）を加え、DMFに懸
濁したWSCDHCl 1.7g（8.8ミリモル）を滴下した。溶媒
を濃縮後、少量のEtOAcに溶解し、Et 2Oを加え、冷却す
ることで結晶化した。結晶を濾取し、減圧乾燥すると、
3.25g得られた。この結晶を水素接触還元法にて脱保護
反応を行い、セファデックス G-10カラムで精製しＴＬ
Ｃでほぼ単一のスポット（展開溶媒BAPW系 Rf=0.44）を
与える目的物のフラクションを集め濃縮し、凍結乾燥す
ると、無色アモルファス状物 1.7gが得られた。ここま
での通算収率は53%であった。元素分析 C17H24N4O 5 MW
364.39 計算値 C 56.03、H 6.63、N 15.37。 分析値 C
53.91、H 6.71、N13.82。
H2)の合成〕 Boc-Ser(Bzl) 2.6g（8.8ミリモル）、Pro NH2 1.0g
（8.8ミリモル）、HOBt 1.30g （9.7ミリモル）にWSCD
HCl 2.0g（10ミリモル）を加え、実施例１と同様に反応
させ、Boc-Ser(Bzl)-Pro NH2を油状物として得た。この
油状物を実施例１に記載した方法と同様に酸処理し、溶
媒を濃縮した後、Et2Oを加え、デカンテーションにて沈
澱を得た。これを減圧乾固し、Z-Tyr(Bzl)3.2g（7.9ミ
リモル）、HOBt 1.2g (8.7ミリモル）を加え、DMFに懸
濁したWSCDHCl 1.7g（8.8ミリモル）を滴下した。溶媒
を濃縮後、少量のEtOAcに溶解し、Et 2Oを加え、冷却す
ることで結晶化した。結晶を濾取し、減圧乾燥すると、
3.25g得られた。この結晶を水素接触還元法にて脱保護
反応を行い、セファデックス G-10カラムで精製しＴＬ
Ｃでほぼ単一のスポット（展開溶媒BAPW系 Rf=0.44）を
与える目的物のフラクションを集め濃縮し、凍結乾燥す
ると、無色アモルファス状物 1.7gが得られた。ここま
での通算収率は53%であった。元素分析 C17H24N4O 5 MW
364.39 計算値 C 56.03、H 6.63、N 15.37。 分析値 C
53.91、H 6.71、N13.82。
【００３２】実施例 １５ 〔Tyr-Ser-ProのN-アセチル
化、C-アミド化体(Ac-YSP NH2)の合成〕 実施例１４で得られたYSP NH2 0.8g（2.2ミリモル）
に、N-ASI 1.0g（7ミリモル）を加え、実施例２に記載
した方法と同様に反応させ処理し、乾固物を得た。しか
しこれには、縮合剤由来物の混入が推定されたので、少
量の水に溶解し、EtOAc 10mlで5回抽出を繰り返し水層
を凍結乾燥すると無色アモルファス状物0.87g（収率 95
%）が得られた。このものはＴＬＣで単一スポット（展
開溶媒BAPW系 Rf=0.56）を与えた。
化、C-アミド化体(Ac-YSP NH2)の合成〕 実施例１４で得られたYSP NH2 0.8g（2.2ミリモル）
に、N-ASI 1.0g（7ミリモル）を加え、実施例２に記載
した方法と同様に反応させ処理し、乾固物を得た。しか
しこれには、縮合剤由来物の混入が推定されたので、少
量の水に溶解し、EtOAc 10mlで5回抽出を繰り返し水層
を凍結乾燥すると無色アモルファス状物0.87g（収率 95
%）が得られた。このものはＴＬＣで単一スポット（展
開溶媒BAPW系 Rf=0.56）を与えた。
【００３３】実施例 １６ 〔Glu-Arg-Pro(ERP)の合
成〕 Boc-Arg(NO2) 1/2AcOEt 1/4H2O 3.7g（10ミリモル）、P
roOBzl HCl 2.4g（10ミリモル）、HOBt 1.5g（11ミリモ
ル）にWSCD HCl 2.1g（11.0ミリモル）を加え、実施例
１と同様に反応させて処理し、Boc-Arg(NO2)-ProOBzlを
油状物として得た。得られた油状物を実施例１と同様に
酸処理した。得られた油状物にZ-Glu(Bzl)1.7g（5.0ミ
リモル）、HOBt 0.75g（5.7ミリモル）、WSCD HCl 1.1g
（5.5ミリモル）を滴下し、実施例１と同様に反応し
た。得られた残渣を少量のEtOAcに溶解した後、Et2Oを
加え、冷却すると結晶化した。結晶を濾取し、減圧乾固
し2.3gの結晶を得た。この結晶を水素接触還元法で全保
護器の除去反応を行ない、得られた残渣をセファデック
ス G-10カラムで精製して、ＴＬＣで単一のスポット
（展開溶媒BAPW系 Rf=0.007）を与えるフラクションを
集め、濃縮し、凍結乾燥して無色アモルファス状目的物
1.3gを得た。ここまでの通算収率は32%であった。元素
分析 C16H28N6O6 MW 400.44 計算値 C 47.99、H 7.05、
N 20.99。分析値 C 45.84、H 7.55、N 19.52。
成〕 Boc-Arg(NO2) 1/2AcOEt 1/4H2O 3.7g（10ミリモル）、P
roOBzl HCl 2.4g（10ミリモル）、HOBt 1.5g（11ミリモ
ル）にWSCD HCl 2.1g（11.0ミリモル）を加え、実施例
１と同様に反応させて処理し、Boc-Arg(NO2)-ProOBzlを
油状物として得た。得られた油状物を実施例１と同様に
酸処理した。得られた油状物にZ-Glu(Bzl)1.7g（5.0ミ
リモル）、HOBt 0.75g（5.7ミリモル）、WSCD HCl 1.1g
（5.5ミリモル）を滴下し、実施例１と同様に反応し
た。得られた残渣を少量のEtOAcに溶解した後、Et2Oを
加え、冷却すると結晶化した。結晶を濾取し、減圧乾固
し2.3gの結晶を得た。この結晶を水素接触還元法で全保
護器の除去反応を行ない、得られた残渣をセファデック
ス G-10カラムで精製して、ＴＬＣで単一のスポット
（展開溶媒BAPW系 Rf=0.007）を与えるフラクションを
集め、濃縮し、凍結乾燥して無色アモルファス状目的物
1.3gを得た。ここまでの通算収率は32%であった。元素
分析 C16H28N6O6 MW 400.44 計算値 C 47.99、H 7.05、
N 20.99。分析値 C 45.84、H 7.55、N 19.52。
【００３４】実施例 １７ 〔Glu-Arg-ProのN-アセチル
化体(Ac-ERP)の合成〕 実施例１６で得られた ERP 1.1g（2.7ミリモル）に、N-
ASI 1.1g（7.1ミリモル）を加え、一晩室温で攪拌し
た。反応液を濃縮後、セファデックス G-10 カラムで精
製し、各フラクションを集め濃縮し、凍結乾燥して無色
アモルファス状目的物 0.80gが得られた。ここまでの通
算収率は67%であった。このものはＴＬＣで単一スポッ
ト（展開溶媒BAPW系 Rf=0.16）を与えた。元素分析 C18
H30N6O7 MW442.47 計算値 C48.86、H6.83、N18.99。分
析値 C45.89、H7.03、N18.07。
化体(Ac-ERP)の合成〕 実施例１６で得られた ERP 1.1g（2.7ミリモル）に、N-
ASI 1.1g（7.1ミリモル）を加え、一晩室温で攪拌し
た。反応液を濃縮後、セファデックス G-10 カラムで精
製し、各フラクションを集め濃縮し、凍結乾燥して無色
アモルファス状目的物 0.80gが得られた。ここまでの通
算収率は67%であった。このものはＴＬＣで単一スポッ
ト（展開溶媒BAPW系 Rf=0.16）を与えた。元素分析 C18
H30N6O7 MW442.47 計算値 C48.86、H6.83、N18.99。分
析値 C45.89、H7.03、N18.07。
【００３５】実施例 １８ 〔Glu-Arg-ProのC-アミド化
体(ERP NH2)の合成〕 Boc-Arg(NO2) 1/2AcOEt 1/4H2O 3.7g（10.0ミリモ
ル）、ProOBzl HCl 2.4g（10ミリモル）、HOBt 1.49g
（11ミリモル）にWSCD HCl 2.1g（11ミリモル）を加
え、実施例１と同様に反応し、EtOAcの代わりにクロロ
ホルムを用いて処理した。クロロホルム層を減圧濃縮し
た残渣に、EtOAcを加えると白濁した。さらにEt2Oを加
えて4℃で一晩放置して得られたガム状沈澱物をデカン
テーションして得、減圧乾固した。得られた乾固物を実
施例１と同様に酸処理してBoc基を除去し、反応中生じ
た沈澱物をデカンテーションで得、減圧乾固した。これ
にZ-Glu(Bzl) 1.7g（5.0ミリモル）、HOBt 0.75g（5.5
ミリモル）を加えWSCD HCl 1.1g（5.7ミリモル）を滴下
し、実施例１と同様に反応し、処理をした後、カラムで
精製して無色油状物を得た。この油状物を水素接触還元
法で全保護基の除去反応を行なった後、セファデックス
G-10カラムで精製して、ＴＬＣでほぼ単一スポット
（展開溶媒BAPW系 Rf=0.21）のフラクションを集め結晶
性残渣を得た。これに冷MeOHを加えて結晶をほぐし濾集
すると0.2gが得られた。ここまでの通算収率は6%であっ
た。元素分析 C 16H29N7O5 MW399.45 計算値 C 48.11、H
7.32、N 24.55。分析値 C 46.61、H 6.92、N22.34。
体(ERP NH2)の合成〕 Boc-Arg(NO2) 1/2AcOEt 1/4H2O 3.7g（10.0ミリモ
ル）、ProOBzl HCl 2.4g（10ミリモル）、HOBt 1.49g
（11ミリモル）にWSCD HCl 2.1g（11ミリモル）を加
え、実施例１と同様に反応し、EtOAcの代わりにクロロ
ホルムを用いて処理した。クロロホルム層を減圧濃縮し
た残渣に、EtOAcを加えると白濁した。さらにEt2Oを加
えて4℃で一晩放置して得られたガム状沈澱物をデカン
テーションして得、減圧乾固した。得られた乾固物を実
施例１と同様に酸処理してBoc基を除去し、反応中生じ
た沈澱物をデカンテーションで得、減圧乾固した。これ
にZ-Glu(Bzl) 1.7g（5.0ミリモル）、HOBt 0.75g（5.5
ミリモル）を加えWSCD HCl 1.1g（5.7ミリモル）を滴下
し、実施例１と同様に反応し、処理をした後、カラムで
精製して無色油状物を得た。この油状物を水素接触還元
法で全保護基の除去反応を行なった後、セファデックス
G-10カラムで精製して、ＴＬＣでほぼ単一スポット
（展開溶媒BAPW系 Rf=0.21）のフラクションを集め結晶
性残渣を得た。これに冷MeOHを加えて結晶をほぐし濾集
すると0.2gが得られた。ここまでの通算収率は6%であっ
た。元素分析 C 16H29N7O5 MW399.45 計算値 C 48.11、H
7.32、N 24.55。分析値 C 46.61、H 6.92、N22.34。
【００３６】実施例 １９ 〔Pro-Thr-Trp(PTW)の合
成〕 Boc-ThrOSu 3.7g（12ミリモル）、TrpOBzl HCl 3.8g（1
2ミリモル）のDMF溶液に、氷冷攪拌下、TEAを加えて、p
H7〜8であることを確認後、一晩反応させた。実施例１
と同様に後処理して、Boc-Thr-TrpOBzlを油状物として
得た。続いて実施例１と同様に酸処理して、Boc基を除
去し得られた残渣にZ-Pro 2.8g（11ミリモル）を加え、
DCCD 2.5g（12ミリモル）のDMF 10ml溶液を滴下し、4℃
で一晩反応させた。沈澱物を濾別後、濾液を減圧濃縮
し、実施例１と同様に処理してアモルファス状物 4.21g
が得られた。このうち2gを水素接触還元法で保護基を除
去し、得られた残渣を少量の水に溶解し、セファデック
ス G-10カラムで精製して、ＴＬＣでほぼ単一スポット
（展開溶媒BAPW系 Rf=0.33）を与えるフラクションを集
め減圧乾固した。残渣に少量のMeOHを加えて、結晶化さ
せ、冷却後、結晶を濾取し乾燥し1.40gを得た。ここま
での通算収率は30%であった。元素分析 C20H25N4O5 MW
402.22 計算値 C 59.69、H 6.51、N 13.91。分析値 C 5
5.90、H 6.41、N 12.75。
成〕 Boc-ThrOSu 3.7g（12ミリモル）、TrpOBzl HCl 3.8g（1
2ミリモル）のDMF溶液に、氷冷攪拌下、TEAを加えて、p
H7〜8であることを確認後、一晩反応させた。実施例１
と同様に後処理して、Boc-Thr-TrpOBzlを油状物として
得た。続いて実施例１と同様に酸処理して、Boc基を除
去し得られた残渣にZ-Pro 2.8g（11ミリモル）を加え、
DCCD 2.5g（12ミリモル）のDMF 10ml溶液を滴下し、4℃
で一晩反応させた。沈澱物を濾別後、濾液を減圧濃縮
し、実施例１と同様に処理してアモルファス状物 4.21g
が得られた。このうち2gを水素接触還元法で保護基を除
去し、得られた残渣を少量の水に溶解し、セファデック
ス G-10カラムで精製して、ＴＬＣでほぼ単一スポット
（展開溶媒BAPW系 Rf=0.33）を与えるフラクションを集
め減圧乾固した。残渣に少量のMeOHを加えて、結晶化さ
せ、冷却後、結晶を濾取し乾燥し1.40gを得た。ここま
での通算収率は30%であった。元素分析 C20H25N4O5 MW
402.22 計算値 C 59.69、H 6.51、N 13.91。分析値 C 5
5.90、H 6.41、N 12.75。
【００３７】実施例 ２０ 〔Pro-Thr-Trp NH2(PTW N
H2)の合成〕 Boc-ThrOSu 6.0g（19ミリモル）をDMF 50mlに溶解し、T
rp NH2塩酸塩 4.6g（19ミリモル）とHOBt 2.9g（21ミリ
モル）とを粉末のまま加え攪拌溶解した。氷冷攪拌下に
TEAを添加し、pH7〜8であることを確認後 WSCD HCl 4.1
g（21ミリモル)の DMF 10ml溶液を加え、4℃で一晩反応
させた。沈殿物を濾去し、濾液を減圧濃縮後 EtOAc 500
mlを加えて、実施例１と同様に処理することによって目
的物Boc-Thr-Trp NH2を無色油状物として8.3g(87%)を得
た。これを実施例１と同様に反応させ処理して油状物
7.2g（16ミリモル,98%）を得た。続いてこれに Z-Pro
4.1g（16ミリモル）、HOBt 2.5g(18ミリモル）、WSCD H
Cl 3.5g（18ミリモル）を加え、実施例１と同様に反応
させ処理して、Z-Pro-Thr-Trp NH2をアモルファス状物
として7.3g(70%)を得た。このアモルファス状物2.5gに1
0% Pd/C 1gを加えて実施例１と同様に反応・処理後、脱
保護反応を行った。得られたものを少量の水に溶解して
セファデックス G-10カラムで精製し、凍結乾燥する
と、単一スポット（展開溶媒BAPW系 Rf=0.47）からなる
目的物 1.0gが得られた。元素分析 C20H27N5O4 MW.401.
33 計算値 C 59.80、H 6.78、N 17.46。 分析値 C 57.6
3、H 6.94、N 16.27。
H2)の合成〕 Boc-ThrOSu 6.0g（19ミリモル）をDMF 50mlに溶解し、T
rp NH2塩酸塩 4.6g（19ミリモル）とHOBt 2.9g（21ミリ
モル）とを粉末のまま加え攪拌溶解した。氷冷攪拌下に
TEAを添加し、pH7〜8であることを確認後 WSCD HCl 4.1
g（21ミリモル)の DMF 10ml溶液を加え、4℃で一晩反応
させた。沈殿物を濾去し、濾液を減圧濃縮後 EtOAc 500
mlを加えて、実施例１と同様に処理することによって目
的物Boc-Thr-Trp NH2を無色油状物として8.3g(87%)を得
た。これを実施例１と同様に反応させ処理して油状物
7.2g（16ミリモル,98%）を得た。続いてこれに Z-Pro
4.1g（16ミリモル）、HOBt 2.5g(18ミリモル）、WSCD H
Cl 3.5g（18ミリモル）を加え、実施例１と同様に反応
させ処理して、Z-Pro-Thr-Trp NH2をアモルファス状物
として7.3g(70%)を得た。このアモルファス状物2.5gに1
0% Pd/C 1gを加えて実施例１と同様に反応・処理後、脱
保護反応を行った。得られたものを少量の水に溶解して
セファデックス G-10カラムで精製し、凍結乾燥する
と、単一スポット（展開溶媒BAPW系 Rf=0.47）からなる
目的物 1.0gが得られた。元素分析 C20H27N5O4 MW.401.
33 計算値 C 59.80、H 6.78、N 17.46。 分析値 C 57.6
3、H 6.94、N 16.27。
【００３８】実施例 ２１ 〔Pro-Thr-Trp NH2のN-アセ
チル化体(Ac-PTW NH2)の合成〕 実施例２０で得られたPTW NH2 0.95g（2.4ミリモル）に
N-ASI 0.9g（6ミリモル）を加え、室温で一晩反応させ
たのち、減圧下に濃縮乾固した。少量のクロロホルムに
溶かし、クロロホルム：メタノール＝３０：１の混液で
作製したシリカゲル C-200（和光純薬製）カラム(内径
2.6cm×長さ45cm)に層積し、クロロホルム：メタノール
＝３０：１混液 400ml、１０：１混液 300ml、メタノー
ルのみ500mlで溶出させ、各フラクション（約10ml）を
ＴＬＣでチェック後、フラクション72から75までを集め
た。濃縮乾固後、残渣を少量の水に溶解し凍結乾燥する
と無色アモルファス状物 0.8gが得られた。ここまでの
通算収率は75%であた。このものはＴＬＣで単一スポッ
ト(展開溶媒BAPW系 Rf=0.64)を与えた。元素分析 C22H
29N5O3 MW443.50 計算値 C 59.58、H 6.59、N 15.79。
分析値 C 56.98、H 6.54、N 15.34。
チル化体(Ac-PTW NH2)の合成〕 実施例２０で得られたPTW NH2 0.95g（2.4ミリモル）に
N-ASI 0.9g（6ミリモル）を加え、室温で一晩反応させ
たのち、減圧下に濃縮乾固した。少量のクロロホルムに
溶かし、クロロホルム：メタノール＝３０：１の混液で
作製したシリカゲル C-200（和光純薬製）カラム(内径
2.6cm×長さ45cm)に層積し、クロロホルム：メタノール
＝３０：１混液 400ml、１０：１混液 300ml、メタノー
ルのみ500mlで溶出させ、各フラクション（約10ml）を
ＴＬＣでチェック後、フラクション72から75までを集め
た。濃縮乾固後、残渣を少量の水に溶解し凍結乾燥する
と無色アモルファス状物 0.8gが得られた。ここまでの
通算収率は75%であた。このものはＴＬＣで単一スポッ
ト(展開溶媒BAPW系 Rf=0.64)を与えた。元素分析 C22H
29N5O3 MW443.50 計算値 C 59.58、H 6.59、N 15.79。
分析値 C 56.98、H 6.54、N 15.34。
【００３９】実施例 ２２ 〔thioPro-Thr-Trp(P'T
W)の合成〕 Boc-ThrOSu 3.7g（12ミリモル），TrpOBzl HCl 3.8g（1
2ミリモル）のDMF溶液に、氷冷攪拌下、TEAを加えて、p
H7-8であることを確認後、一晩反応させた。実施例１と
同様に後処理して、Boc-Thr-TrpOBzlを油状物として得
た。続いて実施例１と同様に酸処理してBoc基を除去
し、得られた残渣にBoc-thioPro2.8g（12ミリモル）を
加え、HOBt 1.784g（13.2ミリモル）、WSCD HCl 2.53g
（13.2ミリモル）のDMF 10ml溶液を滴下し、４℃で一晩
反応させた。沈澱物を濾別後、濾液を減圧濃縮し、実施
例１と同様に処理してアモルファス状物 6.3gが得られ
た。カップリングにより得られたBoc-thioPro-Thr-TrpO
Bzl 6.3gのHFによる保護基の切断は以下の通りに行っ
た。Boc-thioPro-Thr-TrpOBzl 6.3gを10等分して、それ
ぞれHFにより切断した。即ち、Boc-thioPro-Thr-TrpOBz
lを反応容器に採り、チオアニソール 11mlを加えて室温
に１時間置いた。反応容器をドライアイス−アセトン浴
で冷却下、HF 100mlを導入、０℃で１時間攪拌しながら
反応させた。水流アスピレーターでHFを減圧除去し、更
に真空ポンプにて乾燥させた。得られた残渣を10％酢酸
水溶液100mlにて溶解し、50mlのジエチルエーテルで２
回洗浄し、残存するチオアニソールを除去した。酢酸水
溶液画分を中和して、濃縮乾固させたもの3.2gを少量の
クロロホルム−メタノール混液（５：１）に溶解し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的
物を得た。収量0.6g。TLC（BAPＷ系Rf＝0.62）は単一の
スポットを与えた。元素分析 C19H25N4O5S MW 420.53
計算値 C 54.22,H 5.99, N 13.35。分析値 C 55.90,H
6.41,N 12.75。
W)の合成〕 Boc-ThrOSu 3.7g（12ミリモル），TrpOBzl HCl 3.8g（1
2ミリモル）のDMF溶液に、氷冷攪拌下、TEAを加えて、p
H7-8であることを確認後、一晩反応させた。実施例１と
同様に後処理して、Boc-Thr-TrpOBzlを油状物として得
た。続いて実施例１と同様に酸処理してBoc基を除去
し、得られた残渣にBoc-thioPro2.8g（12ミリモル）を
加え、HOBt 1.784g（13.2ミリモル）、WSCD HCl 2.53g
（13.2ミリモル）のDMF 10ml溶液を滴下し、４℃で一晩
反応させた。沈澱物を濾別後、濾液を減圧濃縮し、実施
例１と同様に処理してアモルファス状物 6.3gが得られ
た。カップリングにより得られたBoc-thioPro-Thr-TrpO
Bzl 6.3gのHFによる保護基の切断は以下の通りに行っ
た。Boc-thioPro-Thr-TrpOBzl 6.3gを10等分して、それ
ぞれHFにより切断した。即ち、Boc-thioPro-Thr-TrpOBz
lを反応容器に採り、チオアニソール 11mlを加えて室温
に１時間置いた。反応容器をドライアイス−アセトン浴
で冷却下、HF 100mlを導入、０℃で１時間攪拌しながら
反応させた。水流アスピレーターでHFを減圧除去し、更
に真空ポンプにて乾燥させた。得られた残渣を10％酢酸
水溶液100mlにて溶解し、50mlのジエチルエーテルで２
回洗浄し、残存するチオアニソールを除去した。酢酸水
溶液画分を中和して、濃縮乾固させたもの3.2gを少量の
クロロホルム−メタノール混液（５：１）に溶解し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的
物を得た。収量0.6g。TLC（BAPＷ系Rf＝0.62）は単一の
スポットを与えた。元素分析 C19H25N4O5S MW 420.53
計算値 C 54.22,H 5.99, N 13.35。分析値 C 55.90,H
6.41,N 12.75。
【００４０】実施例 ２３ 〔D-Pro-Thr-Trp NH2(D-
PTW NH2: ProはＤ体)の合成〕 Boc-ThrOSu 3.7g（12ミリモル），TrpOBzl HCl 3.8g（1
2ミリモル）のDMF溶液に、氷冷攪拌下、TEAを加えて、p
H7-8であることを確認後、一晩反応させた。実施例１と
同様に後処理して、Boc-Thr-TrpOBzlを油状物として得
た。続いて実施例１と同様に酸処理して、Boc基を除去
し、得られた残渣にZ-D-Pro2.8g（11ミリモル）を加
え、DCCD 2.5g（12ミリモル）のDMF 10ml溶液を滴下
し、４℃で一晩反応させた。沈澱物を濾別後、濾液を減
圧濃縮し、実施例１と同様に処理してアモルファス状物
4.21gが得られた。このうち ２ｇを接触還元法で保護
基を除去し、得られた残さを少量の水に溶解し、セファ
デックスG-10カラムで精製して、TLCでほぼ単一スポッ
トを与えるフラクションを集め減圧乾固した。残渣に少
量のMeOHを加えて、結晶化させ、冷却後、結晶を濾取し
乾燥し1.40g（通算収率30％）を得た（BAPW系 Rf＝0.3
3）。元素分析 C20H25N4O5 MW 402.22 計算値 C 59.69,
H 6.51,N 13.91。分析値 C 55.90,H 6.41,N 12.75。
PTW NH2: ProはＤ体)の合成〕 Boc-ThrOSu 3.7g（12ミリモル），TrpOBzl HCl 3.8g（1
2ミリモル）のDMF溶液に、氷冷攪拌下、TEAを加えて、p
H7-8であることを確認後、一晩反応させた。実施例１と
同様に後処理して、Boc-Thr-TrpOBzlを油状物として得
た。続いて実施例１と同様に酸処理して、Boc基を除去
し、得られた残渣にZ-D-Pro2.8g（11ミリモル）を加
え、DCCD 2.5g（12ミリモル）のDMF 10ml溶液を滴下
し、４℃で一晩反応させた。沈澱物を濾別後、濾液を減
圧濃縮し、実施例１と同様に処理してアモルファス状物
4.21gが得られた。このうち ２ｇを接触還元法で保護
基を除去し、得られた残さを少量の水に溶解し、セファ
デックスG-10カラムで精製して、TLCでほぼ単一スポッ
トを与えるフラクションを集め減圧乾固した。残渣に少
量のMeOHを加えて、結晶化させ、冷却後、結晶を濾取し
乾燥し1.40g（通算収率30％）を得た（BAPW系 Rf＝0.3
3）。元素分析 C20H25N4O5 MW 402.22 計算値 C 59.69,
H 6.51,N 13.91。分析値 C 55.90,H 6.41,N 12.75。
【００４１】実施例 ２４ 〔Glu-D-Arg(E-D-R: Arg
はＤ体)の合成〕 Z-Glu(Bzl)OH 3.4g（10ミリモル）、D-Arg(NO2)OBzl To
s 4.82g（10ミリモル）、HOBt 1.5g（11ミリモル）をDM
F 100mlに溶解、氷冷下、WSCD HCl 2.1g（11ミリモル）
を加え、実施例１と同様に反応させ、後処理を行って、
Z-Glu(Bzl)-D-Arg(NO2)OBzlの油状物5.3g（８ミリモ
ル）を得た。この油状物を接触還元法にて脱保護反応を
行い、セファデックスG-10カラムで精製し、TLCでほぼ
単一のスポットを与える目的物のフラクションを集め、
濃縮、凍結乾燥を行った。無色アモルファス状物として
1.82g（６ミリモル）を得た（TLC: BAPW系 Rf＝0.5
8）。元素分析 C11H21N5O5、MW 303.33 計算値 C 43.5
2, H 6.92, N 23.14。 分析値 C 42.98, H 6.88, N 2
2.76
はＤ体)の合成〕 Z-Glu(Bzl)OH 3.4g（10ミリモル）、D-Arg(NO2)OBzl To
s 4.82g（10ミリモル）、HOBt 1.5g（11ミリモル）をDM
F 100mlに溶解、氷冷下、WSCD HCl 2.1g（11ミリモル）
を加え、実施例１と同様に反応させ、後処理を行って、
Z-Glu(Bzl)-D-Arg(NO2)OBzlの油状物5.3g（８ミリモ
ル）を得た。この油状物を接触還元法にて脱保護反応を
行い、セファデックスG-10カラムで精製し、TLCでほぼ
単一のスポットを与える目的物のフラクションを集め、
濃縮、凍結乾燥を行った。無色アモルファス状物として
1.82g（６ミリモル）を得た（TLC: BAPW系 Rf＝0.5
8）。元素分析 C11H21N5O5、MW 303.33 計算値 C 43.5
2, H 6.92, N 23.14。 分析値 C 42.98, H 6.88, N 2
2.76
【００４２】試験例１ プロテアーゼ活性化作用 プロテアーゼ活性化作用は以下に示す方法により測定し
た。即ち、下記の各種プロテアーゼの各溶液を別個に調
製し、それぞれの溶液に以下に列挙したペプチド（A〜
Q）を加えて37℃、10分間インキュベートし、1-クロル
酢酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウムの混合水溶液で
反応を停止させた後、340、450nmの2波長による吸光度
を測定し、各々のペプチド間の相対強度（％）として図
１（図１）、図２（図２）、図３（図４）及び図４（図
４）に示した。 プラスミン溶液：プラスミン 20μgを10μM BocVal-Leu
-LysMCAを含有するリン酸緩衝液に溶解した。 トロンビン溶液：トロンビン 1.1ngを150mM NaCl、2.5m
M CaCl2、10μM BocVal-Pro-ArgMCAを含有する５０mM
トリス塩酸緩衝液（pH7.5） キモトリプシン溶液：キモトリプシン 25ngを10μM Suc
Leu-Leu-Val-TyrMCAを含有するリン酸緩衝液に溶解し
た。 トリプシン溶液：トリプシン 100ngを1mM EDTA、10μM
BocPhe-Ser-ArgMCAを含有するリン酸緩衝液に溶解し
た。 エラスターゼ溶液：エラスターゼ 15μgを1mM EDTA、10
μM SucAlaProAlaMCAを含有する50mMトリス塩酸溶液
（ｐＨ８.８）に溶解した。 ウロキナーゼ溶液：ウロキナーゼ 1mUを1mM EDTA、10μ
M Pyr-Gly-ArgMCAを含有するリン酸緩衝液に溶解した。 カテプシンB溶液：カテプシンB 350μUを2mM EDTA、2mM
DTT、10μM ZArg-ArgMCAを含有する50mM MES緩衝液（p
H6.0）に溶解した。 パパイン溶液：パパイン 2.5ngを2mM EDTA、2mM DTT、1
0μM ZPhe-ArgMCAを含有する50mM MES緩衝液（ｐＨ５.
５）に溶解した。 ロイシンアミノペプチダーゼ溶液：ロイシンアミノペプ
チダーゼ 100μUを5mM MgCl2、10μM LeuMCAを含有する
50mM トリス塩酸緩衝液（pH7.4）に溶解した。
た。即ち、下記の各種プロテアーゼの各溶液を別個に調
製し、それぞれの溶液に以下に列挙したペプチド（A〜
Q）を加えて37℃、10分間インキュベートし、1-クロル
酢酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウムの混合水溶液で
反応を停止させた後、340、450nmの2波長による吸光度
を測定し、各々のペプチド間の相対強度（％）として図
１（図１）、図２（図２）、図３（図４）及び図４（図
４）に示した。 プラスミン溶液：プラスミン 20μgを10μM BocVal-Leu
-LysMCAを含有するリン酸緩衝液に溶解した。 トロンビン溶液：トロンビン 1.1ngを150mM NaCl、2.5m
M CaCl2、10μM BocVal-Pro-ArgMCAを含有する５０mM
トリス塩酸緩衝液（pH7.5） キモトリプシン溶液：キモトリプシン 25ngを10μM Suc
Leu-Leu-Val-TyrMCAを含有するリン酸緩衝液に溶解し
た。 トリプシン溶液：トリプシン 100ngを1mM EDTA、10μM
BocPhe-Ser-ArgMCAを含有するリン酸緩衝液に溶解し
た。 エラスターゼ溶液：エラスターゼ 15μgを1mM EDTA、10
μM SucAlaProAlaMCAを含有する50mMトリス塩酸溶液
（ｐＨ８.８）に溶解した。 ウロキナーゼ溶液：ウロキナーゼ 1mUを1mM EDTA、10μ
M Pyr-Gly-ArgMCAを含有するリン酸緩衝液に溶解した。 カテプシンB溶液：カテプシンB 350μUを2mM EDTA、2mM
DTT、10μM ZArg-ArgMCAを含有する50mM MES緩衝液（p
H6.0）に溶解した。 パパイン溶液：パパイン 2.5ngを2mM EDTA、2mM DTT、1
0μM ZPhe-ArgMCAを含有する50mM MES緩衝液（ｐＨ５.
５）に溶解した。 ロイシンアミノペプチダーゼ溶液：ロイシンアミノペプ
チダーゼ 100μUを5mM MgCl2、10μM LeuMCAを含有する
50mM トリス塩酸緩衝液（pH7.4）に溶解した。
【００４３】
【発明の効果】本発明により、トリペプチド、ジペプチ
ド及びそれらの誘導体を含有する全く新規なプロテアー
ゼアクティベーターが提供される。本発明のプロテアー
ゼアクティベーターはその有効成分がペプチドであり、
生体内でアミノ酸に分解され代謝される。そのため、生
体に投与した場合に副作用を起こす危険性が極めて少な
い。よって、プロテアーゼ活性研究用の薬剤或いは消化
促進剤として有効であることが考えられる。
ド及びそれらの誘導体を含有する全く新規なプロテアー
ゼアクティベーターが提供される。本発明のプロテアー
ゼアクティベーターはその有効成分がペプチドであり、
生体内でアミノ酸に分解され代謝される。そのため、生
体に投与した場合に副作用を起こす危険性が極めて少な
い。よって、プロテアーゼ活性研究用の薬剤或いは消化
促進剤として有効であることが考えられる。
【図１】 合成ペプチドの各種プロテアーゼ活性化作用
を表す図である。
を表す図である。
【図２】 合成ペプチドの各種プロテアーゼ活性化作用
を表す図である。
を表す図である。
【図３】 合成ペプチドの各種プロテアーゼ活性化作用
を表す図である。
を表す図である。
【図４】 合成ペプチドの各種プロテアーゼ活性化作用
を表す図である。
を表す図である。
図中のＡ〜Ｑは以下のペプチドを示す。 Ａ：ThioPro-Thr-Trp Ｂ：D-Pro-Thr-Trp Ｃ：Glu-Arg-Pro Ｄ：Glu-Arg-Pro-アミド Ｅ：Glu-Arg Ｆ：D-Glu-Arg Ｇ：Glu-D-Arg Ｈ：Pro-Phe-Pro Ｉ：Pro-Phe-Pro-アミド Ｊ：Pro-Thr-Trp-塩酸塩 Ｋ：Pro-Lys-Pro-アミド Ｌ：Tyr-Ser-Pro Ｍ：N-アセチル-Pro-Phe-Pro-アミド Ｎ：Pro-Tyr-Pro-アミド Ｏ：N-アセチル-Pro-Tyr-Pro-アミド Ｐ：Pro-Tyr-Pro-スルホン酸塩 Ｑ：Tyr-Ser-Pro-アミド
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/097 Ｃ１２Ｎ 9/50 Ｃ１２Ｎ 9/50 9/64 Ｚ 9/64 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＣＪ
Claims (6)
- 【請求項１】 Pro-A-B（ただしA=Phe,Lys,Asn,Tyr,Th
r;B=Pro,Trpを示す。）で示されるトリペプチド、また
はそれらの生理的に認められた塩を有効成分として含有
するプロテアーゼアクティベーター。 - 【請求項２】 C-D-Pro（ただしC=Tyr,Glu,Pro;D=Asn,S
er,Arg,Tyrを示す）で示されるトリペプチド、またはそ
れらの生理的に認められた塩を有効成分として含有する
プロテアーゼアクティベーター。 - 【請求項３】 Thioproline-Thr-Trpで示されるトリペ
プチド、またはそれらの生理的に認められた塩を有効成
分として含有するプロテアーゼアクティベーター。 - 【請求項４】 Glu-Argで示されるジペプチド、または
それらの生理的に認められた塩を有効成分として含有す
るプロテアーゼアクティベーター。 - 【請求項５】 トリペプチドのＮ末端がアシル化された
誘導体、またはそれらの生理的に認められた塩であるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項〜４項の何れか１
項に記載のプロテアーゼアクティベーター。 - 【請求項６】 トリペプチドのＣ末端がアミド化された
誘導体、またはそれらの生理的に認められた塩であるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項〜４項の何れか１
項に記載のプロテアーゼアクティベーター。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7334856A JPH09169797A (ja) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | プロテアーゼアクティベーター活性を有するペプチド |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7334856A JPH09169797A (ja) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | プロテアーゼアクティベーター活性を有するペプチド |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09169797A true JPH09169797A (ja) | 1997-06-30 |
Family
ID=18281990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7334856A Pending JPH09169797A (ja) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | プロテアーゼアクティベーター活性を有するペプチド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09169797A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004087743A3 (en) * | 2003-03-31 | 2005-05-19 | Council Scient Ind Res | Anti-hypertensive peptide derivatives and process for preparation thereof |
| US7122524B2 (en) * | 2001-02-05 | 2006-10-17 | Neurotell Ag | Tripeptides and tripeptide derivatives for the treatment of postlesional disease of the nervous system |
| US7129213B2 (en) * | 2001-02-05 | 2006-10-31 | Neurotell Ag | Tripeptides and tripeptide derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases |
| US8772237B2 (en) | 1999-11-18 | 2014-07-08 | Ischemix, Inc. | Compositions and methods for counteracting effects of reactive oxygen species and free radicals |
-
1995
- 1995-12-22 JP JP7334856A patent/JPH09169797A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8772237B2 (en) | 1999-11-18 | 2014-07-08 | Ischemix, Inc. | Compositions and methods for counteracting effects of reactive oxygen species and free radicals |
| US7122524B2 (en) * | 2001-02-05 | 2006-10-17 | Neurotell Ag | Tripeptides and tripeptide derivatives for the treatment of postlesional disease of the nervous system |
| US7129213B2 (en) * | 2001-02-05 | 2006-10-31 | Neurotell Ag | Tripeptides and tripeptide derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2004087743A3 (en) * | 2003-03-31 | 2005-05-19 | Council Scient Ind Res | Anti-hypertensive peptide derivatives and process for preparation thereof |
| US7335644B2 (en) | 2003-03-31 | 2008-02-26 | Council Of Scientific And Industrial Research | Anti-hypertensive molecules and process for preparation thereof |
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