JP4135933B2 - 鎮咳剤およびその調製方法 - Google Patents
鎮咳剤およびその調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4135933B2 JP4135933B2 JP2004093842A JP2004093842A JP4135933B2 JP 4135933 B2 JP4135933 B2 JP 4135933B2 JP 2004093842 A JP2004093842 A JP 2004093842A JP 2004093842 A JP2004093842 A JP 2004093842A JP 4135933 B2 JP4135933 B2 JP 4135933B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- rhizome
- ethanol
- extract
- reverse phase
- phase column
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 title claims description 36
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 title claims description 35
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 223
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 71
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 241000221035 Santalaceae Species 0.000 claims description 47
- 235000008632 Santalum album Nutrition 0.000 claims description 47
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 47
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 47
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 42
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 claims description 33
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 30
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 claims description 27
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 claims description 27
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 claims description 27
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 claims description 27
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 claims description 27
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 25
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 25
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 101100313763 Arabidopsis thaliana TIM22-2 gene Proteins 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 11
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 241000612118 Samolus valerandi Species 0.000 claims description 2
- 241000028204 Vincetoxicum atratum Species 0.000 claims description 2
- 241000107739 Vincetoxicum versicolor Species 0.000 claims description 2
- 240000009101 Sandoricum indicum Species 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 11
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 10
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 241000208422 Rhododendron Species 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 5
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 241000692870 Inachis io Species 0.000 description 3
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 3
- 241000209134 Arundinaria Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 241001391944 Commicarpus scandens Species 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- 241000208327 Apocynaceae Species 0.000 description 1
- 241000758993 Equisetidae Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 238000013210 evaluation model Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/27—Asclepiadaceae (Milkweed family), e.g. hoya
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、医薬組成物に関し、より詳細には、ビャクビ（白薇、Cynanchi Atrai）エキスを鎮咳の有効成分として含有する鎮咳剤、およびその調製方法に関するものである。
本明細書では、確立された伝統的中国漢方医学の分野ではよく知られた概念および実践が参照されていることに留意されたい。以下は、当技術分野の関連局面についての簡単な注解である。
伝統的中国医学における陰陽力の概念
陰陽と五行（Five Agent）の概念とは、特に生物学および医薬のような分野における、中国の科学的思考のほとんどの知的骨格をなす。この概念によれば、身体の各組織はそれぞれに対応する各種自然現象と互いに関連しており、これは、相互関係や対応関係を探究することによって最もよく理解される。病気とは、感情、暑さもしくは寒さ、またはその他の影響による、陰陽または五行のバランスの崩れと考えられる。よって治療とは、バランスの乱れの原因についての正確な診断に依存する（非特許文献1参照）。
陰陽と五行（Five Agent）の概念とは、特に生物学および医薬のような分野における、中国の科学的思考のほとんどの知的骨格をなす。この概念によれば、身体の各組織はそれぞれに対応する各種自然現象と互いに関連しており、これは、相互関係や対応関係を探究することによって最もよく理解される。病気とは、感情、暑さもしくは寒さ、またはその他の影響による、陰陽または五行のバランスの崩れと考えられる。よって治療とは、バランスの乱れの原因についての正確な診断に依存する（非特許文献1参照）。
伝統的中国医学の指標によると、陰陽力のバランスとは、健康、精神的安定、および心身全体の快適さにとって重要である。反対でありながら相補的なこれら2つの力により決定される固有の関係は、実際に、自然、生命および人間の感情といったあらゆる面に広く影響を及ぼしている。よって、いずれか一方が不足、または反対に過多になってしまったら、伝統的治療法によってきちんと治療を施す必要がある。
これら概念の本質は一見実体がなく、当技術分野とは相容れないように思われるが、確固として確立された局所的科学分野において、その効力および重要性は本質的かつ完全に経験的なものであることに注目されたい。実際、五行およびその他の自然の力と共に、陰陽の存在および付帯する重要性は真実であって、電気、化学反応、摩擦または、目には見えないが完全に認められているあらゆる同様の自然現象と同じように、疑いの余地はない。
健康および応用薬学において陰陽が果たす役割を完全に解明することは、本発明の範囲を遥かに越えており、研究範囲は、一生涯をかけた学問、実践が求められる程の広さにも及ぶが、これら概念が相対的に確実であることは、本明細書により認識されかつ受け入れられるべきである。
中国医学の漢方薬におけるビャクビとは、カガイモ科（Asclepiadaceae）の直立ビャクビ（Cynanchum atratum Bunge）または蔓生ビャクビ（Cynanchum versicolor Bunge）の根茎である。
漢方薬で用いられるビャクビの生薬とは、結節を有して略横方向に湾曲しながら這うように伸びる、長さ5cm〜11.5cm、径0.5cm〜2cmの地下茎であり、表面は黒褐色から褐色を呈し、硬くて折れ易く、断面は平坦で略白色を呈している。また、ビャクビの根は、細長い円柱形であって、地下茎上に湾曲しながら密生して馬の尾のような形状となっており、長さ10cm〜15cm、径1cm〜2.5cm、表面は黄褐色を呈しており、縦に細い皺が入り、硬くて折れ易く、断面は平坦で略白色から淡い黄褐色を呈し、木部が直径の3分の1を占める。切断加工された細長いまたは不規則な円形状の生薬（飲片）は、切断面が黄白色、辺縁がいつで灰褐色を呈し、やや臭みがあり、僅かな苦味を伴う。
ビャクビ根茎の生薬は通常、苦みと鹹味を伴うせんじ薬として調製される。伝統的漢方薬としての特性は涼性に分類され、胃と肝に良いとされている。
伝統的中国医学において、ビャクビ根茎は虚熱（asthenic fever）の治療に用いられている他、季節性発熱、例えば、陰虚発熱、長期間にわたる発熱、夜間の高熱、婦人の産後発熱、夏季の小児発熱の治療にも用いられる。また、ビャクビ根茎の伝統的適応により、特に陰欠乏による、長期の発熱を伴う一般的な風邪に対して、疾病要素が消散される。利尿の促進ならびに発熱型のおよび血尿を伴う排尿困難の軽減にも効果がある。
さらに、ビャクビ根茎は従来、漢方薬中でジコッピ（地骨皮、Cortex Lycii Radicis）およびカワラニンジン（青蒿、Herba Artemisiae Annuae）等と併用されることによって、熱をとり、血液から毒を除去するという作用を発揮する。
Patricia Ebrey、「中国文明：原典（Chinese Civilization：A Sourcebook）第二版」、New York：Free Press、1993、p.77
本発明らは、鋭意研究の結果、ビャクビが鎮咳作用を備えることを初めて見出した。よって、本発明の目的は、ビャクビエキスを含有する鎮咳剤を提供することにある。
さらに、本発明は、前記鎮咳剤を含む医薬組成物を提供することをも目的とする。
また、本発明のもう1つの目的は、前記鎮咳剤の調製方法および哺乳類の咳を緩和および/または予防するための方法を提供することにある。
すなわち、本発明は、作用を発現するのに十分な量のビャクビ根茎エキスならびに医薬上許容される担体および/または賦形剤を含む鎮咳剤に関する。
前記ビャクビ根茎エキスが、水、エタノール、酢酸エチル、ヘキサンまたはこれらの混合物で抽出されることが好ましい。
前記ビャクビ根茎エキスが、ビャクビ根茎を水、エタノール、酢酸エチル、ヘキサンまたはこれらの混合物で抽出して、粗抽出物を得る工程、および、得られた粗抽出物を、分画分子量が1000ダルトン〜3000ダルトンのろ過膜でろ過してろ液を回収する工程、により調製されることが好ましい。
前記ろ液を逆相カラムに通す工程、前記逆相カラム中の吸着物を、水と80％〜95％エタノール溶液とで順次溶出する工程、得られたエタノール溶出物を回収する工程、回収したエタノール溶出物に水を加えて、濃度をドライベースで5mg/mL〜20mg/mLに調整する工程、濃度調整後のエタノール溶出物をヘキサンで分画して、水層部分の溶液を得る工程、得られた水層部分の溶液を濃縮する工程、および、濃縮された水層部分の溶液をろ紙でろ過して、ろ液を回収する工程、によりろ液がさらに処理されることが好ましい。
前記ビャクビ根茎エキス抽出物が、ビャクビ根茎を水、エタノール、酢酸エチル、ヘキサンまたはこれらの混合物で抽出して、粗抽出物を得る工程、得られた粗抽出物を逆相カラムに通す工程、前記逆相カラム中の吸着物を、水と80％〜95％エタノール溶液とで順次溶出する工程、および、得られたエタノール溶出物を回収する工程、
により調製されることが好ましい。
により調製されることが好ましい。
前記逆相カラムに、ダイアイオンHP20樹脂またはRP-18樹脂が充填されていることが好ましい。
前記逆相カラムには、前記粗抽出物の乾燥粉末1gに対して前記樹脂が10g〜120gの割合で充填されていることが好ましい。
前記ビャクビ根茎は、直立ビャクビまたは蔓生ビャクビの根茎であることが好ましい。
また、本発明は、作用を発現するのに十分な量のビャクビ（白薇、Cynanchi Atrai）根茎エキスならびに医薬上許容される担体および/または賦形剤を含む、咳を治療するための鎮咳剤であって、前記ビャクビ根茎エキスが、ビャクビ根茎を水、エタノールまたはこれらの混合物で抽出して粗抽出物を得る工程、得られた粗抽出物を逆相カラムに通す工程、前記逆相カラム中の吸着物を、水と80％〜95％エタノール溶液とで順次溶出する工程、得られたエタノール溶出物を回収して、約50倍に濃縮する工程、濃縮されたエタノール溶出物に水を加えて、濃度をドライベースで5mg/mL〜20mg/mLに調整した後、さらに約10倍に濃縮する工程、および、約10倍に濃縮されたエタノール溶出物をろ過し、前記ビャクビ根茎エキスとしてろ液を得る工程、により調製される、鎮咳剤に関する。
前記逆相カラムに、ダイアイオンHP20樹脂またはRP-18樹脂が充填されていることが好ましい。
前記逆相カラムには、前記粗抽出物の乾燥粉末1gに対して前記樹脂が10g〜120gの割合で充填されていることが好ましい。
前記ビャクビ根茎は、直立ビャクビまたは蔓生ビャクビの根茎であることが好ましい。
また、本発明は、ビャクビ根茎を、水、エタノール、ヘキサン、酢酸エチルまたはこれらの混合物で抽出する工程により、鎮咳ビャクビエキスを調製する方法に関する。
前記抽出物を分画分子量1000ダルトン〜3000ダルトンのろ過膜でろ過して、ろ液を回収する工程をさらに含むことが好ましい。
前記ろ液を逆相カラムに通す工程、前記逆相カラム中の吸着物を、水と80％〜95％エタノール溶液とで順次溶出する工程、得られたエタノール溶出物を回収する工程、回収したエタノール溶出物に水を加えて、濃度をドライベースで5mg/mL〜20mg/mLに調製する工程、濃度調製後のエタノール溶出物をヘキサンで分画し、水層部分の溶液を得る工程、得られた水層部分の溶液を濃縮する工程、および、濃縮された水層部分の溶液をろ紙でろ過してろ液を回収する工程、をさらに含むことが好ましい。
前記抽出物を逆相カラムに通す工程、前記逆相カラム中の吸着物を、水と80％〜95％エタノール溶液とで順次溶出する工程、および、得られたエタノール溶出物を回収する工程、をさらに含むことが好ましい。
前記逆相カラムに、ダイアイオンHP20樹脂またはRP-18樹脂が充填されていることが好ましい。
前記逆相カラムには、前記抽出物の乾燥粉末1gに対して前記樹脂が10g〜120gの割合で充填されていることが好ましい。
前記抽出物を逆相カラムに通す工程、前記逆相カラム中の吸着物を、水とエタノール溶液とで順次溶出する工程、得られたエタノール溶出物を回収して、約50倍に濃縮する工程、濃縮されたエタノール溶出物に水を加えて、濃度をドライベースで5mg/mL〜20mg/mLに調整して、さらに約10倍に濃縮する工程、および、約10倍に濃縮された溶出物をろ過し、前記ビャクビ根茎エキスとしてろ液を得る工程、
をさらに含むことが好ましい。
をさらに含むことが好ましい。
前記逆相カラムに、ダイアイオンHP20樹脂またはRP-18樹脂が充填されていることが好ましい。
前記逆相カラムには、前記抽出物の乾燥粉末1gに対して前記樹脂が10g〜120gの割合で充填されていることが好ましい。
前記ビャクビ根茎は、直立ビャクビまたは蔓生ビャクビの根茎であることが好ましい。
また、本発明は、作用を発現するのに十分な量のビャクビ根茎エキスならびに医薬上許容される担体および/または賦形剤を含む鎮咳剤を投与する工程を含む、咳を緩和、予防および/または治療する方法に関する。
また、本発明は、ビャクビ根茎を水、エタノール、酢酸エチル、ヘキサンまたはこれらの混合物で抽出して、粗抽出物を得る工程、および、得られた粗抽出物を、分画分子量が1000ダルトン〜3000ダルトンのろ過膜でろ過してろ液を回収する工程、により調製される、作用を発現するのに十分な量のビャクビ根茎エキスならびに医薬上許容される担体および/または賦形剤からなり、且つ、前記ろ液を逆相カラムに通す工程、前記逆相カラム中の吸着物を、水と80％〜95％エタノール溶液とで順次溶出する工程、得られたエタノール溶出物を回収する工程、回収したエタノール溶出物に水を加えて、濃度をドライベースで5mg/mL〜20mg/mLに調整する工程、濃度調整後のエタノール溶出物をヘキサンで分画して、水層部分の溶液を得る工程、得られた水層部分の溶液を濃縮する工程、および、濃縮された水層部分の溶液をろ紙でろ過して、ろ液を回収する工程、をさらに行なうことにより調製される鎮咳剤を投与する工程を含む、咳を緩和、予防および/または治療する方法に関する。
また、本発明は、ビャクビ根茎を水、エタノールまたはこれらの混合物で抽出して粗抽出物を得る工程、得られた粗抽出物を逆相カラムに通す工程、前記逆相カラム中の吸着物を、水と80％〜95％エタノール溶液とで順次溶出する工程、得られたエタノール溶出物を回収して、約50倍に濃縮する工程、濃縮されたエタノール溶出物に水を加えて、濃度をドライベースで5mg/mL〜20mg/mLに調整した後、さらに約10倍に濃縮する工程、および、約10倍に濃縮されたエタノール溶出物をろ過し、ろ液としてビャクビ根茎エキスを得る工程、により調製される、作用を発現するのに十分な量のビャクビ根茎エキスならびに医薬上許容される担体および/または賦形剤を含む鎮咳剤を投与する工程を含む、咳を緩和、予防および/または治療する方法に関する。
また、本発明は、作用を発現するのに十分な量のビャクビ根茎エキスならびに医薬上許容される担体および/または賦形剤を含む鎮咳剤を主に含む、咳を緩和、予防および/または治療するための医薬組成物に関する。
また、本発明は、ビャクビ根茎を水、エタノール、酢酸エチル、ヘキサンまたはこれらの混合物で抽出して、粗抽出物を得る工程、および、得られた粗抽出物を、分画分子量が1000ダルトン〜3000ダルトンのろ過膜でろ過してろ液を回収する工程、により調製される、作用を発現するのに十分な量のビャクビ根茎エキスならびに医薬上許容される担体および/または賦形剤からなり、且つ、前記ろ液を逆相カラムに通す工程、前記逆相カラム中の吸着物を、水と80％〜95％エタノール溶液とで順次溶出する工程、得られたエタノール溶出物を回収する工程、回収したエタノール溶出物に水を加えて、濃度をドライベースで5mg/mL〜20mg/mLに調整する工程、濃度調整後のエタノール溶出物をヘキサンで分画して、水層部分の溶液を得る工程、得られた水層部分の溶液を濃縮する工程、および、濃縮された水層部分の溶液をろ紙でろ過して、ろ液を回収する工程、をさらに行なうことにより調製される鎮咳剤を主に含む、咳を緩和、予防および/または治療するための医薬組成物に関する。
また、本発明は、ビャクビ根茎を水、エタノールまたはこれらの混合物で抽出して粗抽出物を得る工程、得られた粗抽出物を逆相カラムに通す工程、前記逆相カラム中の吸着物を、水と80％〜95％エタノール溶液とで順次溶出する工程、得られたエタノール溶出物を回収して、約50倍に濃縮する工程、濃縮されたエタノール溶出物に水を加えて、濃度をドライベースで5mg/mL〜20mg/mLに調整した後、さらに約10倍に濃縮する工程、および、約10倍に濃縮されたエタノール溶出物をろ過し、前記ビャクビ根茎エキスとしてろ液を得る工程、により調製される、作用を発現するのに十分な量のビャクビ根茎エキスならびに医薬上許容される担体および/または賦形剤を含む鎮咳剤を主に含む、咳を緩和、予防および/または治療するための医薬組成物に関する。
本発明者らは、ビャクビが優れた鎮咳効果を備えることを初めて見出した。そして、本発明の提示する方法により、ビャクビエキス含有の医薬組成物を調製すれば、咳抑制効果の高い鎮咳剤が提供され得る。
本発明において、ビャクビエキスは、直立ビャクビまたは蔓生ビャクビを水、エタノール、ヘキサン、酢酸エチルまたはこれらの混合物で抽出してなるものである。そして、本発明の一実施態様として、上述のとおりに抽出し得られた粗抽出物を、限外ろ過膜（Ultrafiltration membrane）でろ過し、分子量が1000ダルトンから3000ダルトンよりも小さい部分を取り出して鎮咳剤の活性部分とするのが好ましい。
また、別の実施態様として、前記ビャクビ根茎粗抽出物をHP20樹脂またはRP-18樹脂が充填されたカラムに通し、水と80％〜95％エタノール溶液で順次溶出することもできる。エタノール溶出物を回収して鎮咳剤の有効成分として用いてもよい。
さらに、もう1つの実施態様として、限外ろ過を経たまたは経ていない前記ビャクビ根茎粗抽出物をさらに逆相カラムに通して、水と80％〜95％エタノール溶液で順次溶出した後、エタノール溶出物を回収して、約50倍に濃縮し、続いて、濃縮エタノール溶出液に水を加えてドライベースで5mg/mL〜20mg/mLの濃度に調整した後、さらに約10倍に濃縮し、溶出物をろ過して得たろ液を鎮咳剤の有効成分としてもよい。
発明の詳細な説明
(評価モデル)
上述の各実施態様により得られた各ビャクビ根茎エキスの鎮咳活性は、本明細書において、ウィンター（Winter）,C.Aらの提唱する評価法（J. Pharmacol. Exp. Ther. 112：99、1954）の変法により評価した。
(評価モデル)
上述の各実施態様により得られた各ビャクビ根茎エキスの鎮咳活性は、本明細書において、ウィンター（Winter）,C.Aらの提唱する評価法（J. Pharmacol. Exp. Ther. 112：99、1954）の変法により評価した。
評価には、重量450±50gのハートレー系（Duncan Hartley）雄性または雌性モルモットを用いた。咳を誘発するための刺激物をエアロゾル状に噴霧する超音波ネブライザーと、モルモットの咳音を増幅するためのマイクロフォンとを設置した体積4Lの密閉チャンバにモルモットを1匹ずつ入れた。そして先ず、エアロゾル化10％クエン酸溶液にモルモットを10秒間曝して、その後5分間のうちに咳反射を9回〜15回起こしたモルモットを取り出して評価の対象とした。翌日、午前10時と午後4時に、これらモルモットに蒸留水またはエキスを経口投与した。2回目の投与から60分後、エアロゾル化10％クエン酸溶液に再び曝して刺激し、その後5分間の咳の回数を記録した。各ビャクビエキスのクエン酸誘発咳に対する抑制率は、下式により計算した。
抑制率（％）＝[(投与前の咳回数)−(投与後の咳回数)]
/(投与前の咳回数)×100％
抑制率（％）＝[(投与前の咳回数)−(投与後の咳回数)]
/(投与前の咳回数)×100％
(サンプルの調製およびその鎮咳活性の評価)
以下の実施例では、いずれも直立ビャクビの乾燥根茎を用いている。
以下の実施例では、いずれも直立ビャクビの乾燥根茎を用いている。
粉砕した乾燥ビャクビの根茎1kgを準備し、水10L、50％エタノール10L、95％エタノール10L、酢酸エチル（EA）10Lおよびヘキサン10Lとそれぞれ混合して、加熱し沸騰させ、1時間還流させるという抽出の工程を2回行った後、得られた各抽出物を、抽出に用いた溶液毎にそれぞれサンプル1-1（水）、1-2（50％エタノール）、1-3（95％エタノール）、1-4（EA）、1-5（ヘキサン）とした。続いて、各抽出物を350メッシュの篩でろ過し回収して、各ろ液をそれぞれ、1089×g（ベックマンコールター社製Avanti（商標）J-25I使用）で3時間連続遠心分離し、微粒子と不純物を除去した。そして、これら遠心処理後の各上澄みを濃縮した後、凍結乾燥した。得られた各サンプルの鎮咳活性は下表のとおりであった。
上表からわかるように、水、50％エタノール、95％エタノール、酢酸エチル（EA）およびへキサンで抽出した各ビャクビエキスは、投与量が1.0g/kgのときに、モルモットのクエン酸誘発咳に対して60％以上と高い抑制率を示した。
粉砕した乾燥ビャクビの根茎120gを、実施例1と同じ方法により50％エタノールで抽出した。得られたビャクビ50％エタノール抽出物を500±100mLに濃縮して、水で調整して体積を2Lとした。抽出物2Lを、分画分子量が1000ダルトンの限外ろ過膜（アミコン社製LP-1使用、入口圧力（inlet P）1.5kg/cm2、出口圧力（outlet P）0.5kg/cm2）でさらにろ過した。そして、下層のろ液1800mLを回収してから上層の滞留物中に水1800mLを加えて限外ろ過を続ける、という工程を三回繰り返して行ない、最終的な分子量が1000ダルトンよりも大きい滞留物（サンプル2-1）および分子量が1000ダルトンよりも小さい物質を含むろ液（サンプル2-2）を回収した。最後に、これら滞留物およびろ液を凍結乾燥して乾燥粉体にした。各サンプルの鎮咳活性は下表に示すとおりであった。
表2からわかるように、50％エタノールで抽出したビャクビエキスの画分は、分子量が1000ダルトンより大きくても小さくても、投与量0.5g/kgで、モルモットのクエン酸誘発咳に対する抑制活性を示した。
粉砕した乾燥ビャクビの根茎680gを、実施例1と同じ方法により水で抽出した。得られた水抽出物12000gを、分画分子量が1000ダルトンの限外ろ過膜（アミコン社製LP-1使用、入口圧力（inlet P）1.5kg/cm2、出口圧力（outlet P）0.5kg/cm2）でろ過した。次に、ろ液10800gを回収してから滞留物に10800gの水を加えて限外ろ過を続ける、という工程を三回繰り返して行ない、結果得られた、分子量が1000ダルトンよりも小さい物質を含むろ液を、ドライベースで0.812g/mLに濃縮した。乾燥粉末38.5gを含有する濃縮ろ液と、同乾燥粉末31.5gを含有する濃縮ろ液とを、HP20樹脂（ダイアイオン、三菱化学社製）3080gと、同樹脂2520gとがそれぞれ充填されたカラムに通し（すなわち充填の割合は、濃縮液の乾燥粉末1gに対してHP20樹脂80g）。その後に、各カラム中の吸着物を、水24640gと20160gとでそれぞれ溶出して、50％エタノールと95％エタノールとでさらにそれぞれ溶出し、24640gの50％エタノール溶出物（サンプル3-1）と、20160gの95％エタノール溶出物（サンプル3-2）とを得た。そして、これら溶出物をそれぞれ濃縮した後、凍結乾燥した。各サンプルの鎮咳活性は下表に示すとおりであった。
表3からわかるように、サンプル3-1は、投与量が1.0g/kgのときに、モルモットのクエン酸誘発咳に対して特に良好な抑制率を示した。
粉砕した乾燥ビャクビの根茎1200gを、実施例1と同じ方法により水で抽出し、得られた水抽出物をドライベースで0.59g/mLに濃縮した。続いて、乾燥粉末170gを含有する濃縮水抽出物を、HP20樹脂6800gが充填された逆相カラムに通してから（充填の割合は、抽出物の乾燥粉末1gに対して樹脂40g）、カラム中の吸着物を水68000gで溶出し、続いて、95％エタノールでさらに溶出し、水溶出物（サンプル4-1）と、68000gの95％エタノール溶出物（サンプル4-3）とをそれぞれ得た。さらに、これら溶出物をそれぞれ濃縮した後、凍結乾燥した。
同様に、粉砕した乾燥ビャクビの根茎760gを、実施例1と同じ方法により水で抽出し、得られた水抽出物をドライベースで0.811g/mLまで濃縮した。続いて、乾燥粉末120gを含有する濃縮水抽出物を、HP20樹脂9600gが充填された逆相カラムに通した（充填の割合は、抽出物の乾燥粉末1gに対して樹脂80g）。カラム中の吸着物を水76800gで溶出した後、95％エタノールでさらに溶出し、水溶出物（サンプル4-2）と76800gの95％エタノール溶出物（サンプル4-4）とをそれぞれ得た。そして、これら溶出物をそれぞれ濃縮して、凍結乾燥した。
得られた各サンプルの鎮咳活性は下表に示すとおりであった。
表4からわかるように、逆相カラムに通したビャクビエキス溶出物であるサンプル4-1、4-3および4-4は、投与量1.0g/kgのときに、モルモットのクエン酸誘発咳に対する抑制活性を示した。しかし、サンプル4-2（抽出物とHP20樹脂の比率が1g/80gの水抽出物）だけは抑制効果が低かった。
粉砕した乾燥ビャクビの根茎3000gを、実施例1と同じ方法により水で抽出した。乾燥粉末345gを含有する濃縮水抽出物と、同乾燥粉末250gを含有する濃縮水抽出物とを、HP20樹脂6900gが充填された逆相カラムと、同樹脂5000gが充填された逆相カラムとにそれぞれ通した（充填の割合は、抽出物の乾燥粉末1gに対して樹脂20g）。次に、水75900gと水60500gとで各カラム中の吸着物をそれぞれ溶出した後、70％エタノールと95％エタノールとでさらに溶出し、75900gの70％エタノール溶出物（サンプル5-1）と、60500gの95％エタノール溶出物（サンプル5-2）とを得た。そして、これら溶出物をそれぞれ濃縮して、凍結乾燥した。
同様に、乾燥ビャクビの根茎1500gを、実施例1と同じ方法により水で抽出した。乾燥粉末130gを含有する濃縮水抽出物と、同乾燥粉末115gを含有する濃縮水抽出物とを、HP20樹脂10400gが充填された逆相カラムと、同樹脂9200gが充填された逆相カラムとにそれぞれ通してから（充填の割合は、抽出物の乾燥粉末1gに対して樹脂80g）、各カラム中の吸着物を水62400gと水55200gとでそれぞれ溶出し、さらに、50％エタノールと95％エタノールとで溶出して、水抽出物（サンプル5-3）、62400gの50％エタノール溶出物（サンプル5-4）および55200gの95％エタノール溶出物（サンプル5-5）を得た。そして、これら溶出物をそれぞれ濃縮した後、凍結乾燥した。
同様に、乾燥ビャクビの根茎3000gを、実施例1と同じ方法により水で抽出した。乾燥粉末250gを含有する濃縮水抽出物と、同乾燥粉末210gを含有する濃縮水抽出物とを、HP20樹脂3750gが充填された逆相カラムと、同樹脂3150gが充填された逆相カラムとにそれぞれ通してから（充填の割合は、抽出物の乾燥粉末1gに対して樹脂15g）、各カラム中の吸着物を水37500gと水31500gとでそれぞれ溶出し、さらに、50％エタノールと95％エタノールとで溶出して、37500gの50％エタノール溶出物（サンプル5-6）と、31500gの95％エタノール溶出物（サンプル5-7）とを得た。そして、これら溶出物をそれぞれ濃縮した後、凍結乾燥した。
さらに、サンプル5-6および5-7を、分画分子量が1000ダルトンの限外ろ過膜（アミコン社製LP-1使用、入口圧力（inlet P）1.5kg/cm2、出口圧力（outlet P）0.5kg/cm2）でそれぞれろ過した。次いで、これらサンプルのろ液1800mLを回収してから滞留物中に水1800mLを加えて限外ろ過を続ける、という工程をそれぞれ三回繰り返して行なった。そして、最終的な分子量が1000ダルトンよりも大きい物質を含むろ液（サンプル5-8および5-10）、および分子量が1000ダルトンよりも小さい物質を含むろ液（サンプル5-9および5-11）を得た。最後に、これらろ液をそれぞれ凍結乾燥した。
各サンプルの鎮咳活性は下表に示すとおりであった。
表5からわかるように、ビャクビ粗抽出物の様々な処理を行なった後も、サンプル5-2、5-5、5-7、5-9、5-10および5-11は、依然としてモルモットのクエン酸誘発咳に対する抑制効果を備えていた。
粉砕した乾燥ビャクビの根茎1500gを、実施例1と同じ方法により水で抽出し、乾燥粉末285gを含む濃縮水抽出物を、HP20樹脂5700gが充填された逆相カラムに通した（充填の割合は、抽出物の乾燥粉末1gに対して樹脂20g）。次に、カラム中の吸着物を水45600gで溶出した後、95％エタノールでさらに溶出し、45600gの95％エタノール溶出物を回収した後で、約50倍に濃縮した。続いて、水を加えて濃度をドライベースで10mg/mLに調整して、さらに約10倍に濃縮し、濃縮液をろ紙（ワットマン社製No.2）でろ過してろ液を回収して、ろ液を凍結乾燥した（サンプル6-1）。得られたサンプルの鎮咳活性は下表に示すとおりであった。
表6からわかるように、サンプル6-1は、投与量が0.25g/kgのときであっても、依然としてモルモットのクエン酸誘発咳に対する抑制効果を有していた。
粉砕した乾燥ビャクビの根茎2500gを、実施例1と同じ方法により水で抽出し、得られた水抽出物40420gを、分画分子量が1000ダルトンの限外ろ過膜（M12、スピード：50％、入口圧力（inlet P）20Psi）でろ過した。続いて、ろ液36380gを回収してから滞留物中に36380gの水を加えて限外ろ過を続ける、という工程を三回繰り返して行ない、結果得られた、分子量が1000ダルトンよりも大きい物質を含む滞留物を濃縮した後、凍結乾燥した（サンプル7-1）。
次に、分子量が1000ダルトンよりも小さい物質を含むろ液を回収し、約3倍に濃縮した。乾燥粉末420gを含有する濃縮液を、HP20樹脂8400gが充填された逆相カラムに通した（充填の割合は、濃縮液の乾燥粉末1gに対して樹脂20g）。その後、各カラム中の吸着物を、水67200gで溶出した後、95％エタノールでさらに溶出し、67200gの95％エタノール溶出物（サンプル7-2）を得てから、溶出物を濃縮し、凍結乾燥した。さらに、エタノール溶出液の乾燥粉末40gを水4000gと混合して濃度10mg/mLの溶液とし、溶液をヘキサン4000mLで3回分画して水層部分を取り出した。最後に、水層部分の溶液を300±50mLまで濃縮して、ろ紙（ワットマン社製No.2）でろ過し、ろ液を凍結乾燥した（サンプル7-3）。
各サンプルの鎮咳活性は下表に示すとおりであった。
表7からわかるように、サンプル7-2および7-3は、モルモットのクエン酸誘発咳に対して優れた抑制活性を示した。
以上、好適な実施例を用いて本発明を説明したが、本発明はこれら実施例に限定されないと解するべきである。つまり、本発明は、（当業者であれば明白である）各種変更および均等な修飾を全て包括する。上に掲げた実施例は、本発明の原理を説明するための最良の態様を提示すべく選択して記載したものである。すなわち、添付の特許請求の範囲は、かかる各種変更および均等な修飾が全て包含されるように、最も広い意味として解釈されなければならない。
Claims (17)
- 作用を発現するのに十分な量のビャクビ（白薇、Cynanchi Atrai）根茎エキス、および
医薬上許容される担体または賦形剤を含む鎮咳剤であって、
前記ビャクビ根茎エキスが、
ビャクビ根茎を水、エタノール、酢酸エチル、ヘキサンまたはこれらの混合物で抽出して、粗抽出物を得る工程、
得られた粗抽出物を、分画分子量が1000ダルトン〜3000ダルトンのろ過膜でろ過してろ液を回収する工程、
前記ろ液を逆相カラムに通す工程、
前記逆相カラム中の吸着物を、水と80％〜95％エタノール溶液とで順次溶出する工程、
得られたエタノール溶出物を回収する工程、
回収したエタノール溶出物に水を加えて、濃度をドライベースで5mg/mL〜20mg/mLに調整する工程、
濃度調整後のエタノール溶出物をヘキサンで分画して、水層部分の溶液を得る工程、
得られた水層部分の溶液を濃縮する工程、および、
濃縮された水層部分の溶液をろ紙でろ過して、ビャクビ根茎エキスを得る工程、
により調製される、前記鎮咳剤。 - 作用を発現するのに十分な量のビャクビ根茎エキス、および
医薬上許容される担体または賦形剤を含む鎮咳剤であって、
前記ビャクビ根茎エキス抽出物が、
ビャクビ根茎を水、エタノール、酢酸エチル、ヘキサンまたはこれらの混合物で抽出して、粗抽出物を得る工程、
得られた粗抽出物を逆相カラムに通す工程、
前記逆相カラム中の吸着物を、水と80％〜95％エタノール溶液とで順次溶出する工程、および、
得られたエタノール溶出物を回収する工程、
により調製される、前記鎮咳剤。 - 前記逆相カラムに、ダイアイオン（Diaion）HP20樹脂またはRP-18樹脂が充填されている、請求項１または２記載の鎮咳剤。
- 前記逆相カラムには、前記粗抽出物の乾燥粉末1gに対して前記樹脂が10g〜120gの割合で充填されている、請求項３記載の鎮咳剤。
- 前記ビャクビ根茎は、直立ビャクビ（Cynanchum atratum Bunge）または蔓生ビャクビ（Cynanchum versicolor Bunge）の根茎である、請求項１または２記載の鎮咳剤。
- 作用を発現するのに十分な量のビャクビ根茎エキス、および
医薬上許容される担体または賦形剤
を含む、咳を治療するための鎮咳剤であって、
前記ビャクビ根茎エキスが、
ビャクビ根茎を水、エタノールまたはこれらの混合物で抽出して粗抽出物を得る工程、
得られた粗抽出物を逆相カラムに通す工程、
前記逆相カラム中の吸着物を、水と80％〜95％エタノール溶液とで順次溶出する工程、
得られたエタノール溶出物を回収して、約50倍に濃縮する工程、
濃縮されたエタノール溶出物に水を加えて、濃度をドライベースで5mg/mL〜20mg/mLに調整した後、さらに約10倍に濃縮する工程、および、
約10倍に濃縮された溶出物をろ過し、前記ビャクビ根茎エキスとしてろ液を得る工程、
により調製される、鎮咳剤。 - 前記逆相カラムに、ダイアイオンHP20樹脂またはRP-18樹脂が充填されている、請求項６記載の鎮咳剤。
- 前記逆相カラムには、前記粗抽出物の乾燥粉末1gに対して前記樹脂が10g〜120gの割合で充填されている、請求項７記載の鎮咳剤。
- 前記ビャクビ根茎は、直立ビャクビまたは蔓生ビャクビの根茎である、請求項６記載の鎮咳剤。
- ビャクビ根茎を、水、エタノール、ヘキサン、酢酸エチルまたはこれらの混合物で抽出して、粗抽出物を得る工程、
得られた粗抽出物を、分画分子量が1000ダルトン〜3000ダルトンのろ過膜でろ過してろ液を回収する工程、
前記ろ液を逆相カラムに通す工程、
前記逆相カラム中の吸着物を、水と80％〜95％エタノール溶液とで順次溶出する工程、
得られたエタノール溶出物を回収する工程、
回収したエタノール溶出物に水を加えて、濃度をドライベースで5mg/mL〜20mg/mLに調整する工程、
濃度調整後のエタノール溶出物をヘキサンで分画して、水層部分の溶液を得る工程、
得られた水層部分の溶液を濃縮する工程、および、
濃縮された水層部分の溶液をろ紙でろ過して、鎮咳剤としてろ液を得る工程、
を含む、請求項１記載の鎮咳剤を調製する方法。 - ビャクビ根茎を、水、エタノール、ヘキサン、酢酸エチルまたはこれらの混合物で抽出して、粗抽出物を得る工程、
前記抽出物を逆相カラムに通す工程、
前記逆相カラム中の吸着物を、水と80％〜95％エタノール溶液とで順次溶出する工程、および、
得られたエタノール溶出物を回収する工程、
を含む、請求項２記載の鎮咳剤を調製する方法。 - 前記逆相カラムに、ダイアイオンHP20樹脂またはRP-18樹脂が充填されている、請求項１０または１１記載の方法。
- 前記逆相カラムに、前記抽出物の乾燥粉末1gに対して前記樹脂が10g〜120gの割合で充填されている、請求項１２記載の方法。
- ビャクビ根茎を水、エタノールまたはこれらの混合物で抽出して粗抽出物を得る工程、
得られた粗抽出物を逆相カラムに通す工程、
前記逆相カラム中の吸着物を、水と80％〜95％エタノール溶液とで順次溶出する工程、
得られたエタノール溶出物を回収して、約50倍に濃縮する工程、
濃縮されたエタノール溶出物に水を加えて、濃度をドライベースで5mg/mL〜20mg/mLに調整して、さらに約10倍に濃縮する工程、および、
約10倍に濃縮された溶出物をろ過し、前記ビャクビ根茎エキスとしてろ液を得る工程、
を含む、請求項６記載の鎮咳剤を調製する方法。 - 前記逆相カラムに、ダイアイオンHP20樹脂またはRP-18樹脂が充填されている、請求項１４記載の方法。
- 前記逆相カラムには、前記抽出物の乾燥粉末1gに対して前記樹脂が10g〜120gの割合で充填されている、請求項１５記載の方法。
- 前記ビャクビ根茎は、直立ビャクビまたは蔓生ビャクビの根茎である、請求項１０、１１または１４記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/423,966 US7569238B2 (en) | 2003-04-28 | 2003-04-28 | Antitussive agent and method for making the same |
| DE10319109A DE10319109B4 (de) | 2003-04-28 | 2003-04-28 | Verfahren zur Herstellung eines Extraktes von Cynanchum Atratum oder Cynanchum Versicolor und dessen Verwendung als Antitussivum |
| GB0309678A GB2401042B (en) | 2003-04-28 | 2003-04-28 | Antitussive agent and method for making the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004323510A JP2004323510A (ja) | 2004-11-18 |
| JP4135933B2 true JP4135933B2 (ja) | 2008-08-20 |
Family
ID=33544854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004093842A Expired - Lifetime JP4135933B2 (ja) | 2003-04-28 | 2004-03-26 | 鎮咳剤およびその調製方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7569238B2 (ja) |
| JP (1) | JP4135933B2 (ja) |
| DE (1) | DE10319109B4 (ja) |
| FR (1) | FR2854077B1 (ja) |
| GB (1) | GB2401042B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI504394B (zh) | 2011-04-29 | 2015-10-21 | Ind Tech Res Inst | 安托芬之製備方法 |
| KR101727056B1 (ko) * | 2014-05-20 | 2017-04-14 | 대전대학교 산학협력단 | 암세포 증식 억제효과를 갖는 한약재 백미 추출물 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1063646C (zh) * | 1997-05-29 | 2001-03-28 | 成都迪康制药公司 | 小儿感冒颗粒(无糖型)及制备方法 |
-
2003
- 2003-04-28 DE DE10319109A patent/DE10319109B4/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-28 US US10/423,966 patent/US7569238B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-28 GB GB0309678A patent/GB2401042B/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 FR FR0307812A patent/FR2854077B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-03-26 JP JP2004093842A patent/JP4135933B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2004323510A (ja) | 2004-11-18 |
| US7569238B2 (en) | 2009-08-04 |
| FR2854077B1 (fr) | 2007-04-06 |
| DE10319109B4 (de) | 2009-07-09 |
| GB2401042A (en) | 2004-11-03 |
| DE10319109A1 (de) | 2004-11-25 |
| GB2401042B (en) | 2006-02-22 |
| FR2854077A1 (fr) | 2004-10-29 |
| US20040213863A1 (en) | 2004-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101554409B (zh) | 荜茇生物碱及其制备方法、制剂和用途 | |
| JP7471393B2 (ja) | 呼吸器疾患の予防、改善又は効果がある茶組成物及びこれを含む薬学組成物 | |
| JP5185106B2 (ja) | ジンセノサイドＲｇ５量を増加させるべく処理された朝鮮人参の新規調製方法 | |
| EP3566702B1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating allergic diseases such as asthma or atopy, comprising baicalein as active ingredient | |
| JP5275251B2 (ja) | 肝臓疾患を予防及び処置するための組合せ薬草の抽出物を含む組成物 | |
| JP2003192605A (ja) | リパーゼ阻害剤 | |
| CN106359720A (zh) | 一种清咽利喉和润肺清火的保健茶及其制备方法 | |
| CN109498771B (zh) | 一种改善轻度认知功能障碍的靶向组合物及其制备方法 | |
| JP2010150231A (ja) | 鎮咳組成物およびその作製方法 | |
| JP2017537150A (ja) | 肝臓及び腎臓の損傷関連疾患を予防し又は治療する薬物又は保健品とその応用法 | |
| KR100800359B1 (ko) | 탈모방지 및 발모촉진효과를 나타내는 조성물 | |
| CN112675278A (zh) | 润肺止咳、抑制肺部炎症反应的组合物及其制备方法和用途 | |
| JP4135933B2 (ja) | 鎮咳剤およびその調製方法 | |
| CN115645459A (zh) | 肉苁蓉提取物的制备方法、肉苁蓉提取物与应用 | |
| KR100570803B1 (ko) | 감초로부터 글라브리딘을 추출하는 방법 | |
| CN102613648A (zh) | 一种原生态竹锗营养液的制备方法 | |
| KR20100116919A (ko) | 산더덕 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만, 고지혈증 또는 지방간의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN109223739A (zh) | 一种组合物及其制备方法和应用 | |
| US20050118287A1 (en) | Use of a vanilloid as an anti-snoring element | |
| CN101045099B (zh) | 一种治疗高热抽搐的中药组合物 | |
| TWI331038B (en) | Antitussive agent and method for making the same | |
| JP2004091349A (ja) | 感染性疾患予防用及び／又は治療用組成物 | |
| JP2004352680A (ja) | アレルギー性疾患治療用組成物 | |
| JP2002017299A (ja) | 健康食品 | |
| JP4406503B2 (ja) | 新規肝障害抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080109 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080408 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080508 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080602 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4135933 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110613 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120613 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120613 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130613 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |