JP4101833B2 - 線虫から抽出されるセリンプロテアーゼ阻害剤および抗凝固性タンパク質 - Google Patents

線虫から抽出されるセリンプロテアーゼ阻害剤および抗凝固性タンパク質 Download PDF

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本発明によって、以下が提供される。
図１はＡｃａＮＡＰ５ ｃＤＮＡ［配列番号３］のヌクレオチド配列を示す。番号付はｃＤＮＡの最初のヌクレオチドから始めている。翻訳の開始は最初のＡＴＧコドン（第１４位）；第２枠内ＡＴＧは２０位に存在する。 図２は成熟ＡｃａＮＡＰ５［配列番号４］のアミノ酸配列を示す。 図３はＡｃａＮＡＰ６ ｃＤＮＡ［配列番号５］のヌクレオチド配列を示す。番号付はｃＤＮＡの最初のヌクレオチドから始めている。翻訳は最初のＡＴＧコドン（第１４位）から開始する；第２枠内ＡＴＧは２０位に存在する。 図４は成熟ＡｃａＮＡＰ６のアミノ酸配列［配列番号６］を示す。ＡｃａＮＡＰ５と異なるアミノ酸には下線を付している。かかるアミノ酸の置換に加えて、ＡｃａＮＡＰ６はＡｃａＮＡＰ５と比較した場合に２つのアミノ酸の欠失（プロ−プロ）を含む。 図５はプロ−ＡｃａＮＡＰ５のアミノ酸配列［配列番号７］を示す。 図６はプロ−ＡｃａＮＡＰ６のアミノ酸配列［配列番号８］を示す。プロ−ＡｃａＮＡＰ５と異なるアミノ酸に下線を付した。かかるアミノ酸の置換に加えて、プロ−ＡｃａＮＡＰ６はプロ−ＡｃａＮＡＰ５と比較した場合に２つのアミノ酸の欠失（プロ−プロ−）を含む。 図７Ａから図７Ｆはアンサイロストマ セイラニカム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃｅｙｌａｎｉｃｕｍ）、アンサイロストマ デュオデナール（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍ ａ ｄｕｏｄｅｎａｌｅ）およびヘリグモソモイデス ポリギルス（Ｈｅｌｉｇｍｏｓｏｍｏｉｄｅｓ ｐｏｌｙｇｙｒｕｓ）から単離された特定のＮＡＰタンパク質ｃＤＮＡのヌクレオチド配列および演繹されるアミノ酸配列を示す。図７Ａは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ４のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号９］を示す。図７Ｂは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ５のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１０］を示す。図７Ｃは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ６のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１１］を示す。図７Ｄは、アンサイロストマ デュオデナールから単離されたＡｄｕＮＡＰ４のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１２］を示す。図７Ｅは、アンサイロストマデュオデナールから単離されたＡｄｕＮＡＰ７のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１３］を示す。図７Ｆは、ヘリグモソモイデスポリギルスから単離されたＨｐｏＮＡＰ５のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１４］を示す。リコンビナントｃＤＮＡ分子の５’一末端に対応するＥｃｏＲＩ部位はすべての配列において同一である（下線）。各配列の番号付けはこのＥｃｏＲＩ部位より開始している。ＡｃｅＮＡＰ４およびＡｄｕＮＡＰ７はそれぞれ２つのＮＡＰドメインを有するタンパク質をコードする；この図に示した他のすべてのクローンは１個のＮＡＰドメインを有するタンパク質をコードする。ＡｄｕＮＡＰ４ｃＤＮＡクローンは全長ではない、というのは他のアイソフォームにはある、コード領域の５’−末端部分をこのリコンビナントｃＤＮＡは欠いている。 図７Ａから図７Ｆはアンサイロストマ セイラニカム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃｅｙｌａｎｉｃｕｍ）、アンサイロストマ デュオデナール（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍ ａ ｄｕｏｄｅｎａｌｅ）およびヘリグモソモイデス ポリギルス（Ｈｅｌｉｇｍｏｓｏｍｏｉｄｅｓ ｐｏｌｙｇｙｒｕｓ）から単離された特定のＮＡＰタンパク質ｃＤＮＡのヌクレオチド配列および演繹されるアミノ酸配列を示す。図７Ａは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ４のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号９］を示す。図７Ｂは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ５のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１０］を示す。図７Ｃは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ６のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１１］を示す。図７Ｄは、アンサイロストマ デュオデナールから単離されたＡｄｕＮＡＰ４のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１２］を示す。図７Ｅは、アンサイロストマデュオデナールから単離されたＡｄｕＮＡＰ７のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１３］を示す。図７Ｆは、ヘリグモソモイデスポリギルスから単離されたＨｐｏＮＡＰ５のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１４］を示す。リコンビナントｃＤＮＡ分子の５’一末端に対応するＥｃｏＲＩ部位はすべての配列において同一である（下線）。各配列の番号付けはこのＥｃｏＲＩ部位より開始している。ＡｃｅＮＡＰ４およびＡｄｕＮＡＰ７はそれぞれ２つのＮＡＰドメインを有するタンパク質をコードする；この図に示した他のすべてのクローンは１個のＮＡＰドメインを有するタンパク質をコードする。ＡｄｕＮＡＰ４ｃＤＮＡクローンは全長ではない、というのは他のアイソフォームにはある、コード領域の５’−末端部分をこのリコンビナントｃＤＮＡは欠いている。 図７Ａから図７Ｆはアンサイロストマ セイラニカム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃｅｙｌａｎｉｃｕｍ）、アンサイロストマ デュオデナール（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍ ａ ｄｕｏｄｅｎａｌｅ）およびヘリグモソモイデス ポリギルス（Ｈｅｌｉｇｍｏｓｏｍｏｉｄｅｓ ｐｏｌｙｇｙｒｕｓ）から単離された特定のＮＡＰタンパク質ｃＤＮＡのヌクレオチド配列および演繹されるアミノ酸配列を示す。図７Ａは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ４のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号９］を示す。図７Ｂは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ５のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１０］を示す。図７Ｃは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ６のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１１］を示す。図７Ｄは、アンサイロストマ デュオデナールから単離されたＡｄｕＮＡＰ４のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１２］を示す。図７Ｅは、アンサイロストマデュオデナールから単離されたＡｄｕＮＡＰ７のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１３］を示す。図７Ｆは、ヘリグモソモイデスポリギルスから単離されたＨｐｏＮＡＰ５のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１４］を示す。リコンビナントｃＤＮＡ分子の５’一末端に対応するＥｃｏＲＩ部位はすべての配列において同一である（下線）。各配列の番号付けはこのＥｃｏＲＩ部位より開始している。ＡｃｅＮＡＰ４およびＡｄｕＮＡＰ７はそれぞれ２つのＮＡＰドメインを有するタンパク質をコードする；この図に示した他のすべてのクローンは１個のＮＡＰドメインを有するタンパク質をコードする。ＡｄｕＮＡＰ４ｃＤＮＡクローンは全長ではない、というのは他のアイソフォームにはある、コード領域の５’−末端部分をこのリコンビナントｃＤＮＡは欠いている。 図７Ａから図７Ｆはアンサイロストマ セイラニカム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃｅｙｌａｎｉｃｕｍ）、アンサイロストマ デュオデナール（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍ ａ ｄｕｏｄｅｎａｌｅ）およびヘリグモソモイデス ポリギルス（Ｈｅｌｉｇｍｏｓｏｍｏｉｄｅｓ ｐｏｌｙｇｙｒｕｓ）から単離された特定のＮＡＰタンパク質ｃＤＮＡのヌクレオチド配列および演繹されるアミノ酸配列を示す。図７Ａは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ４のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号９］を示す。図７Ｂは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ５のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１０］を示す。図７Ｃは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ６のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１１］を示す。図７Ｄは、アンサイロストマ デュオデナールから単離されたＡｄｕＮＡＰ４のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１２］を示す。図７Ｅは、アンサイロストマデュオデナールから単離されたＡｄｕＮＡＰ７のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１３］を示す。図７Ｆは、ヘリグモソモイデスポリギルスから単離されたＨｐｏＮＡＰ５のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１４］を示す。リコンビナントｃＤＮＡ分子の５’一末端に対応するＥｃｏＲＩ部位はすべての配列において同一である（下線）。各配列の番号付けはこのＥｃｏＲＩ部位より開始している。ＡｃｅＮＡＰ４およびＡｄｕＮＡＰ７はそれぞれ２つのＮＡＰドメインを有するタンパク質をコードする；この図に示した他のすべてのクローンは１個のＮＡＰドメインを有するタンパク質をコードする。ＡｄｕＮＡＰ４ｃＤＮＡクローンは全長ではない、というのは他のアイソフォームにはある、コード領域の５’−末端部分をこのリコンビナントｃＤＮＡは欠いている。 図７Ａから図７Ｆはアンサイロストマ セイラニカム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃｅｙｌａｎｉｃｕｍ）、アンサイロストマ デュオデナール（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍ ａ ｄｕｏｄｅｎａｌｅ）およびヘリグモソモイデス ポリギルス（Ｈｅｌｉｇｍｏｓｏｍｏｉｄｅｓ ｐｏｌｙｇｙｒｕｓ）から単離された特定のＮＡＰタンパク質ｃＤＮＡのヌクレオチド配列および演繹されるアミノ酸配列を示す。図７Ａは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ４のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号９］を示す。図７Ｂは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ５のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１０］を示す。図７Ｃは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ６のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１１］を示す。図７Ｄは、アンサイロストマ デュオデナールから単離されたＡｄｕＮＡＰ４のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１２］を示す。図７Ｅは、アンサイロストマデュオデナールから単離されたＡｄｕＮＡＰ７のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１３］を示す。図７Ｆは、ヘリグモソモイデスポリギルスから単離されたＨｐｏＮＡＰ５のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１４］を示す。リコンビナントｃＤＮＡ分子の５’一末端に対応するＥｃｏＲＩ部位はすべての配列において同一である（下線）。各配列の番号付けはこのＥｃｏＲＩ部位より開始している。ＡｃｅＮＡＰ４およびＡｄｕＮＡＰ７はそれぞれ２つのＮＡＰドメインを有するタンパク質をコードする；この図に示した他のすべてのクローンは１個のＮＡＰドメインを有するタンパク質をコードする。ＡｄｕＮＡＰ４ｃＤＮＡクローンは全長ではない、というのは他のアイソフォームにはある、コード領域の５’−末端部分をこのリコンビナントｃＤＮＡは欠いている。 図７Ａから図７Ｆはアンサイロストマ セイラニカム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃｅｙｌａｎｉｃｕｍ）、アンサイロストマ デュオデナール（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍ ａ ｄｕｏｄｅｎａｌｅ）およびヘリグモソモイデス ポリギルス（Ｈｅｌｉｇｍｏｓｏｍｏｉｄｅｓ ｐｏｌｙｇｙｒｕｓ）から単離された特定のＮＡＰタンパク質ｃＤＮＡのヌクレオチド配列および演繹されるアミノ酸配列を示す。図７Ａは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ４のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号９］を示す。図７Ｂは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ５のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１０］を示す。図７Ｃは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ６のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１１］を示す。図７Ｄは、アンサイロストマ デュオデナールから単離されたＡｄｕＮＡＰ４のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１２］を示す。図７Ｅは、アンサイロストマデュオデナールから単離されたＡｄｕＮＡＰ７のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１３］を示す。図７Ｆは、ヘリグモソモイデスポリギルスから単離されたＨｐｏＮＡＰ５のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１４］を示す。リコンビナントｃＤＮＡ分子の５’一末端に対応するＥｃｏＲＩ部位はすべての配列において同一である（下線）。各配列の番号付けはこのＥｃｏＲＩ部位より開始している。ＡｃｅＮＡＰ４およびＡｄｕＮＡＰ７はそれぞれ２つのＮＡＰドメインを有するタンパク質をコードする；この図に示した他のすべてのクローンは１個のＮＡＰドメインを有するタンパク質をコードする。ＡｄｕＮＡＰ４ｃＤＮＡクローンは全長ではない、というのは他のアイソフォームにはある、コード領域の５’−末端部分をこのリコンビナントｃＤＮＡは欠いている。 図７Ａから図７Ｆはアンサイロストマ セイラニカム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃｅｙｌａｎｉｃｕｍ）、アンサイロストマ デュオデナール（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍ ａ ｄｕｏｄｅｎａｌｅ）およびヘリグモソモイデス ポリギルス（Ｈｅｌｉｇｍｏｓｏｍｏｉｄｅｓ ｐｏｌｙｇｙｒｕｓ）から単離された特定のＮＡＰタンパク質ｃＤＮＡのヌクレオチド配列および演繹されるアミノ酸配列を示す。図７Ａは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ４のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号９］を示す。図７Ｂは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ５のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１０］を示す。図７Ｃは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ６のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１１］を示す。図７Ｄは、アンサイロストマ デュオデナールから単離されたＡｄｕＮＡＰ４のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１２］を示す。図７Ｅは、アンサイロストマデュオデナールから単離されたＡｄｕＮＡＰ７のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１３］を示す。図７Ｆは、ヘリグモソモイデスポリギルスから単離されたＨｐｏＮＡＰ５のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１４］を示す。リコンビナントｃＤＮＡ分子の５’一末端に対応するＥｃｏＲＩ部位はすべての配列において同一である（下線）。各配列の番号付けはこのＥｃｏＲＩ部位より開始している。ＡｃｅＮＡＰ４およびＡｄｕＮＡＰ７はそれぞれ２つのＮＡＰドメインを有するタンパク質をコードする；この図に示した他のすべてのクローンは１個のＮＡＰドメインを有するタンパク質をコードする。ＡｄｕＮＡＰ４ｃＤＮＡクローンは全長ではない、というのは他のアイソフォームにはある、コード領域の５’−末端部分をこのリコンビナントｃＤＮＡは欠いている。 図７Ａから図７Ｆはアンサイロストマ セイラニカム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃｅｙｌａｎｉｃｕｍ）、アンサイロストマ デュオデナール（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍ ａ ｄｕｏｄｅｎａｌｅ）およびヘリグモソモイデス ポリギルス（Ｈｅｌｉｇｍｏｓｏｍｏｉｄｅｓ ｐｏｌｙｇｙｒｕｓ）から単離された特定のＮＡＰタンパク質ｃＤＮＡのヌクレオチド配列および演繹されるアミノ酸配列を示す。図７Ａは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ４のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号９］を示す。図７Ｂは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ５のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１０］を示す。図７Ｃは、アンサイロストマ セイラニカムから単離されたＡｃａＮＡＰ６のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１１］を示す。図７Ｄは、アンサイロストマ デュオデナールから単離されたＡｄｕＮＡＰ４のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１２］を示す。図７Ｅは、アンサイロストマデュオデナールから単離されたＡｄｕＮＡＰ７のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１３］を示す。図７Ｆは、ヘリグモソモイデスポリギルスから単離されたＨｐｏＮＡＰ５のリコンビナントｃＤＮＡ分子［配列番号１４］を示す。リコンビナントｃＤＮＡ分子の５’一末端に対応するＥｃｏＲＩ部位はすべての配列において同一である（下線）。各配列の番号付けはこのＥｃｏＲＩ部位より開始している。ＡｃｅＮＡＰ４およびＡｄｕＮＡＰ７はそれぞれ２つのＮＡＰドメインを有するタンパク質をコードする；この図に示した他のすべてのクローンは１個のＮＡＰドメインを有するタンパク質をコードする。ＡｄｕＮＡＰ４ｃＤＮＡクローンは全長ではない、というのは他のアイソフォームにはある、コード領域の５’−末端部分をこのリコンビナントｃＤＮＡは欠いている。 図８Ａから図８ＣはそれぞれベクターｐＤＯＮＧ６１（図８Ａ）［配列番号１５］、ｐＤＯＮＧ６２（図８Ｂ）［配列番号１６］、およびｐＤＯＮＧ６３（図８Ｃ）［配列番号１７］のヌクレオチド配列を示す。図示されているＨｉｎｄＩＩＩ−ＢａｍＨＩフラグメントはｐＵＣ１１９のＨｉｎｄＩＩＩ部位とＢａｍＨＩ部位の間に存在している。これらのベクターはｃＤＮＡをＳｆｉＩ−ＮｏｔＩフラグメントとして・糸状ファージ遺伝子６の下流の３つの異なるリーディングフレーム内へとクローニングすることができる。すべての関連制限部位を示している。３７３〜３７５位にあるＡＡＡのＬｙｓをコードするトリプレットが遺伝子６の最後のコドンである。遺伝子６にコードされるタンパク質にはＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ［配列番号１８］リンカー配列が続いている。 図８Ａから図８ＣはそれぞれベクターｐＤＯＮＧ６１（図８Ａ）［配列番号１５］、ｐＤＯＮＧ６２（図８Ｂ）［配列番号１６］、およびｐＤＯＮＧ６３（図８Ｃ）［配列番号１７］のヌクレオチド配列を示す。図示されているＨｉｎｄＩＩＩ−ＢａｍＨＩフラグメントはｐＵＣ１１９のＨｉｎｄＩＩＩ部位とＢａｍＨＩ部位の間に存在している。これらのベクターはｃＤＮＡをＳｆｉＩ−ＮｏｔＩフラグメントとして・糸状ファージ遺伝子６の下流の３つの異なるリーディングフレーム内へとクローニングすることができる。すべての関連制限部位を示している。３７３〜３７５位にあるＡＡＡのＬｙｓをコードするトリプレットが遺伝子６の最後のコドンである。遺伝子６にコードされるタンパク質にはＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ［配列番号１８］リンカー配列が続いている。 図８Ａから図８ＣはそれぞれベクターｐＤＯＮＧ６１（図８Ａ）［配列番号１５］、ｐＤＯＮＧ６２（図８Ｂ）［配列番号１６］、およびｐＤＯＮＧ６３（図８Ｃ）［配列番号１７］のヌクレオチド配列を示す。図示されているＨｉｎｄＩＩＩ−ＢａｍＨＩフラグメントはｐＵＣ１１９のＨｉｎｄＩＩＩ部位とＢａｍＨＩ部位の間に存在している。これらのベクターはｃＤＮＡをＳｆｉＩ−ＮｏｔＩフラグメントとして・糸状ファージ遺伝子６の下流の３つの異なるリーディングフレーム内へとクローニングすることができる。すべての関連制限部位を示している。３７３〜３７５位にあるＡＡＡのＬｙｓをコードするトリプレットが遺伝子６の最後のコドンである。遺伝子６にコードされるタンパク質にはＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ［配列番号１８］リンカー配列が続いている。 図９はリコンビナントｃＤＮＡのヌクレオチド配列、ＡｃａＮＡＰｃ２ｃ ＤＮＡ［配列番号１９］を示す。ｃＤＮＡの５’−末端に対応するＥｃｏＲＩ部位を示した（下線部分）。番号付けはこのＥｃｏＲＩ部位から開始している。演繹されたアミノ酸配列もまた示した；翻訳リーディングフレームは遺伝子６融合パートナーにより決定された。ＡｃａＮＡＰｃ２ ｃＤＮＡはコーディング領域の５’末端部分を欠いている；ＡｃａＮＡＰ５およびＡｃａＮＡＰ６とのホモロジーにより最初の７つのアミノ酸残基が分泌シグナルに属することが示唆される。 図１０Ａおよび１０Ｂは特定のＮＡＰタンパク質がクエン酸化正常ヒト血漿のプロ−トロンビン時間（ＰＴ）（図１０Ａ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）（図１０Ｂ）の測定値に及ぼす影響を調べたものである。黒丸は、Ｐｒｏ−ＡｃａＮＡＰ５を；白抜き三角はＡｃａＮＡＰ５を（表２のＡｃａＮＡＰ５ａ）；白抜き丸は天然のＡｃａＮＡＰ５の値を示す。 図１１は様々な線虫から単離されたＮＡＰ ｃＤＮＡによりコードされる一連のアミノ酸配列を示す。ＡｃａＮＡＰ５［配列番号２０］、ＡｃａＮＡＰ６［配列番号２１］およびＡｃａＮＡＰｃ２［配列番号１２８］はアンサイロストマカニナム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ）から単離されたものである。ＡｃｅＮＡＰ５［配列番号２２］、ＡｃｅＮＡＰ７［配列番号２３］、およびＡｃｅＮＡＰ４（ＡｃｅＮＡＰ４ｄ１［配列番号２４］およびＡｃｅＮＡＰ４ｄ２［配列番号２５］）はアンサイロトマセイラニカムから単離されたものである。ＡｄｕＮＡＰ４［配列番号２６］およびＡｄｕＮＡＰ７（ＡｄｕＮＡＰ７ｄ１［配列番号２７］およびＡｄｕＮＡＰ７ｄ２（配列番号２８］）はアンサイロス トマデュオデナールから単離されたものである。ＨｐｏＮＡＰ５［配列番号２９］はヘリグモソモイデス ポリギルスから単離されたものである。この図に示されたアミノ酸配列は、図１、３、７Ａから７Ｆおよび９に開示されたものである。成熟ＡｃａＮＡＰ５［配列番号４］およびＡｃａＮＡＰ６［配列番号６］（図２及び図４参照）は、１０個のシステイン残基（１から１０まで番号を付し、太字で記載している）によってその性質の一部が決定されている。この図のすべてのアミノ酸配列には少なくとも１のＮＡＰドメインを含有する。ＡｃｅＮＡＰ４ ｃＤＮＡは２つの隣接領域、ＡｃｅＮＡＰ４ｄ１［配列番号２４］とＡｃｅＮＡＰ４ｄ２［配列番号２５］からなり、これらは第１（ｄ１）および第２（ｄ２）ＮＡＰドメインをコードする；同様に、ＡｄｕＮＡＰ ｃＤＮＡも２つの隣接領域ＡｄｕＮＡＰ７ｄ１［配列番号２７］およびＡｄｕＮＡＰ７ｄ２［配列番号２８］からなり、それぞれ第１（ｄ１）および第２（ｄ２）のＮＡＰドメインをコードする。すべてのＮＡＰ−ドメインの一連のアミノ酸配列をシステインによって整理するシステインの列を保持するために特定の部位ヘダッシュ（−−−）を導入しているが・この記号は当該部位にアミノ酸が無いことを示している。ｃＤＮＡがコードするタンパク質のカルボキシ末端の残基の後に「ｅｎｄ」という語を付した。 図１１は様々な線虫から単離されたＮＡＰ ｃＤＮＡによりコードされる一連のアミノ酸配列を示す。ＡｃａＮＡＰ５［配列番号２０］、ＡｃａＮＡＰ６［配列番号２１］およびＡｃａＮＡＰｃ２［配列番号１２８］はアンサイロストマカニナム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ）から単離されたものである。ＡｃｅＮＡＰ５［配列番号２２］、ＡｃｅＮＡＰ７［配列番号２３］、およびＡｃｅＮＡＰ４（ＡｃｅＮＡＰ４ｄ１［配列番号２４］およびＡｃｅＮＡＰ４ｄ２［配列番号２５］）はアンサイロトマセイラニカムから単離されたものである。ＡｄｕＮＡＰ４［配列番号２６］およびＡｄｕＮＡＰ７（ＡｄｕＮＡＰ７ｄ１［配列番号２７］およびＡｄｕＮＡＰ７ｄ２（配列番号２８］）はアンサイロス トマデュオデナールから単離されたものである。ＨｐｏＮＡＰ５［配列番号２９］はヘリグモソモイデス ポリギルスから単離されたものである。この図に示されたアミノ酸配列は、図１、３、７Ａから７Ｆおよび９に開示されたものである。成熟ＡｃａＮＡＰ５［配列番号４］およびＡｃａＮＡＰ６［配列番号６］（図２及び図４参照）は、１０個のシステイン残基（１から１０まで番号を付し、太字で記載している）によってその性質の一部が決定されている。この図のすべてのアミノ酸配列には少なくとも１のＮＡＰドメインを含有する。ＡｃｅＮＡＰ４ ｃＤＮＡは２つの隣接領域、ＡｃｅＮＡＰ４ｄ１［配列番号２４］とＡｃｅＮＡＰ４ｄ２［配列番号２５］からなり、これらは第１（ｄ１）および第２（ｄ２）ＮＡＰドメインをコードする；同様に、ＡｄｕＮＡＰ ｃＤＮＡも２つの隣接領域ＡｄｕＮＡＰ７ｄ１［配列番号２７］およびＡｄｕＮＡＰ７ｄ２［配列番号２８］からなり、それぞれ第１（ｄ１）および第２（ｄ２）のＮＡＰドメインをコードする。すべてのＮＡＰ−ドメインの一連のアミノ酸配列をシステインによって整理するシステインの列を保持するために特定の部位ヘダッシュ（−−−）を導入しているが・この記号は当該部位にアミノ酸が無いことを示している。ｃＤＮＡがコードするタンパク質のカルボキシ末端の残基の後に「ｅｎｄ」という語を付した。 図１１は様々な線虫から単離されたＮＡＰ ｃＤＮＡによりコードされる一連のアミノ酸配列を示す。ＡｃａＮＡＰ５［配列番号２０］、ＡｃａＮＡＰ６［配列番号２１］およびＡｃａＮＡＰｃ２［配列番号１２８］はアンサイロストマカニナム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ）から単離されたものである。ＡｃｅＮＡＰ５［配列番号２２］、ＡｃｅＮＡＰ７［配列番号２３］、およびＡｃｅＮＡＰ４（ＡｃｅＮＡＰ４ｄ１［配列番号２４］およびＡｃｅＮＡＰ４ｄ２［配列番号２５］）はアンサイロトマセイラニカムから単離されたものである。ＡｄｕＮＡＰ４［配列番号２６］およびＡｄｕＮＡＰ７（ＡｄｕＮＡＰ７ｄ１［配列番号２７］およびＡｄｕＮＡＰ７ｄ２（配列番号２８］）はアンサイロス トマデュオデナールから単離されたものである。ＨｐｏＮＡＰ５［配列番号２９］はヘリグモソモイデス ポリギルスから単離されたものである。この図に示されたアミノ酸配列は、図１、３、７Ａから７Ｆおよび９に開示されたものである。成熟ＡｃａＮＡＰ５［配列番号４］およびＡｃａＮＡＰ６［配列番号６］（図２及び図４参照）は、１０個のシステイン残基（１から１０まで番号を付し、太字で記載している）によってその性質の一部が決定されている。この図のすべてのアミノ酸配列には少なくとも１のＮＡＰドメインを含有する。ＡｃｅＮＡＰ４ ｃＤＮＡは２つの隣接領域、ＡｃｅＮＡＰ４ｄ１［配列番号２４］とＡｃｅＮＡＰ４ｄ２［配列番号２５］からなり、これらは第１（ｄ１）および第２（ｄ２）ＮＡＰドメインをコードする；同様に、ＡｄｕＮＡＰ ｃＤＮＡも２つの隣接領域ＡｄｕＮＡＰ７ｄ１［配列番号２７］およびＡｄｕＮＡＰ７ｄ２［配列番号２８］からなり、それぞれ第１（ｄ１）および第２（ｄ２）のＮＡＰドメインをコードする。すべてのＮＡＰ−ドメインの一連のアミノ酸配列をシステインによって整理するシステインの列を保持するために特定の部位ヘダッシュ（−−−）を導入しているが・この記号は当該部位にアミノ酸が無いことを示している。ｃＤＮＡがコードするタンパク質のカルボキシ末端の残基の後に「ｅｎｄ」という語を付した。 図１１は様々な線虫から単離されたＮＡＰ ｃＤＮＡによりコードされる一連のアミノ酸配列を示す。ＡｃａＮＡＰ５［配列番号２０］、ＡｃａＮＡＰ６［配列番号２１］およびＡｃａＮＡＰｃ２［配列番号１２８］はアンサイロストマカニナム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ）から単離されたものである。ＡｃｅＮＡＰ５［配列番号２２］、ＡｃｅＮＡＰ７［配列番号２３］、およびＡｃｅＮＡＰ４（ＡｃｅＮＡＰ４ｄ１［配列番号２４］およびＡｃｅＮＡＰ４ｄ２［配列番号２５］）はアンサイロトマセイラニカムから単離されたものである。ＡｄｕＮＡＰ４［配列番号２６］およびＡｄｕＮＡＰ７（ＡｄｕＮＡＰ７ｄ１［配列番号２７］およびＡｄｕＮＡＰ７ｄ２（配列番号２８］）はアンサイロス トマデュオデナールから単離されたものである。ＨｐｏＮＡＰ５［配列番号２９］はヘリグモソモイデス ポリギルスから単離されたものである。この図に示されたアミノ酸配列は、図１、３、７Ａから７Ｆおよび９に開示されたものである。成熟ＡｃａＮＡＰ５［配列番号４］およびＡｃａＮＡＰ６［配列番号６］（図２及び図４参照）は、１０個のシステイン残基（１から１０まで番号を付し、太字で記載している）によってその性質の一部が決定されている。この図のすべてのアミノ酸配列には少なくとも１のＮＡＰドメインを含有する。ＡｃｅＮＡＰ４ ｃＤＮＡは２つの隣接領域、ＡｃｅＮＡＰ４ｄ１［配列番号２４］とＡｃｅＮＡＰ４ｄ２［配列番号２５］からなり、これらは第１（ｄ１）および第２（ｄ２）ＮＡＰドメインをコードする；同様に、ＡｄｕＮＡＰ ｃＤＮＡも２つの隣接領域ＡｄｕＮＡＰ７ｄ１［配列番号２７］およびＡｄｕＮＡＰ７ｄ２［配列番号２８］からなり、それぞれ第１（ｄ１）および第２（ｄ２）のＮＡＰドメインをコードする。すべてのＮＡＰ−ドメインの一連のアミノ酸配列をシステインによって整理するシステインの列を保持するために特定の部位ヘダッシュ（−−−）を導入しているが・この記号は当該部位にアミノ酸が無いことを示している。ｃＤＮＡがコードするタンパク質のカルボキシ末端の残基の後に「ｅｎｄ」という語を付した。 図１１は様々な線虫から単離されたＮＡＰ ｃＤＮＡによりコードされる一連のアミノ酸配列を示す。ＡｃａＮＡＰ５［配列番号２０］、ＡｃａＮＡＰ６［配列番号２１］およびＡｃａＮＡＰｃ２［配列番号１２８］はアンサイロストマカニナム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ）から単離されたものである。ＡｃｅＮＡＰ５［配列番号２２］、ＡｃｅＮＡＰ７［配列番号２３］、およびＡｃｅＮＡＰ４（ＡｃｅＮＡＰ４ｄ１［配列番号２４］およびＡｃｅＮＡＰ４ｄ２［配列番号２５］）はアンサイロトマセイラニカムから単離されたものである。ＡｄｕＮＡＰ４［配列番号２６］およびＡｄｕＮＡＰ７（ＡｄｕＮＡＰ７ｄ１［配列番号２７］およびＡｄｕＮＡＰ７ｄ２（配列番号２８］）はアンサイロス トマデュオデナールから単離されたものである。ＨｐｏＮＡＰ５［配列番号２９］はヘリグモソモイデス ポリギルスから単離されたものである。この図に示されたアミノ酸配列は、図１、３、７Ａから７Ｆおよび９に開示されたものである。成熟ＡｃａＮＡＰ５［配列番号４］およびＡｃａＮＡＰ６［配列番号６］（図２及び図４参照）は、１０個のシステイン残基（１から１０まで番号を付し、太字で記載している）によってその性質の一部が決定されている。この図のすべてのアミノ酸配列には少なくとも１のＮＡＰドメインを含有する。ＡｃｅＮＡＰ４ ｃＤＮＡは２つの隣接領域、ＡｃｅＮＡＰ４ｄ１［配列番号２４］とＡｃｅＮＡＰ４ｄ２［配列番号２５］からなり、これらは第１（ｄ１）および第２（ｄ２）ＮＡＰドメインをコードする；同様に、ＡｄｕＮＡＰ ｃＤＮＡも２つの隣接領域ＡｄｕＮＡＰ７ｄ１［配列番号２７］およびＡｄｕＮＡＰ７ｄ２［配列番号２８］からなり、それぞれ第１（ｄ１）および第２（ｄ２）のＮＡＰドメインをコードする。すべてのＮＡＰ−ドメインの一連のアミノ酸配列をシステインによって整理するシステインの列を保持するために特定の部位ヘダッシュ（−−−）を導入しているが・この記号は当該部位にアミノ酸が無いことを示している。ｃＤＮＡがコードするタンパク質のカルボキシ末端の残基の後に「ｅｎｄ」という語を付した。 図１１は様々な線虫から単離されたＮＡＰ ｃＤＮＡによりコードされる一連のアミノ酸配列を示す。ＡｃａＮＡＰ５［配列番号２０］、ＡｃａＮＡＰ６［配列番号２１］およびＡｃａＮＡＰｃ２［配列番号１２８］はアンサイロストマカニナム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ）から単離されたものである。ＡｃｅＮＡＰ５［配列番号２２］、ＡｃｅＮＡＰ７［配列番号２３］、およびＡｃｅＮＡＰ４（ＡｃｅＮＡＰ４ｄ１［配列番号２４］およびＡｃｅＮＡＰ４ｄ２［配列番号２５］）はアンサイロトマセイラニカムから単離されたものである。ＡｄｕＮＡＰ４［配列番号２６］およびＡｄｕＮＡＰ７（ＡｄｕＮＡＰ７ｄ１［配列番号２７］およびＡｄｕＮＡＰ７ｄ２（配列番号２８］）はアンサイロス トマデュオデナールから単離されたものである。ＨｐｏＮＡＰ５［配列番号２９］はヘリグモソモイデス ポリギルスから単離されたものである。この図に示されたアミノ酸配列は、図１、３、７Ａから７Ｆおよび９に開示されたものである。成熟ＡｃａＮＡＰ５［配列番号４］およびＡｃａＮＡＰ６［配列番号６］（図２及び図４参照）は、１０個のシステイン残基（１から１０まで番号を付し、太字で記載している）によってその性質の一部が決定されている。この図のすべてのアミノ酸配列には少なくとも１のＮＡＰドメインを含有する。ＡｃｅＮＡＰ４ ｃＤＮＡは２つの隣接領域、ＡｃｅＮＡＰ４ｄ１［配列番号２４］とＡｃｅＮＡＰ４ｄ２［配列番号２５］からなり、これらは第１（ｄ１）および第２（ｄ２）ＮＡＰドメインをコードする；同様に、ＡｄｕＮＡＰ ｃＤＮＡも２つの隣接領域ＡｄｕＮＡＰ７ｄ１［配列番号２７］およびＡｄｕＮＡＰ７ｄ２［配列番号２８］からなり、それぞれ第１（ｄ１）および第２（ｄ２）のＮＡＰドメインをコードする。すべてのＮＡＰ−ドメインの一連のアミノ酸配列をシステインによって整理するシステインの列を保持するために特定の部位ヘダッシュ（−−−）を導入しているが・この記号は当該部位にアミノ酸が無いことを示している。ｃＤＮＡがコードするタンパク質のカルボキシ末端の残基の後に「ｅｎｄ」という語を付した。 図１１は様々な線虫から単離されたＮＡＰ ｃＤＮＡによりコードされる一連のアミノ酸配列を示す。ＡｃａＮＡＰ５［配列番号２０］、ＡｃａＮＡＰ６［配列番号２１］およびＡｃａＮＡＰｃ２［配列番号１２８］はアンサイロストマカニナム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ）から単離されたものである。ＡｃｅＮＡＰ５［配列番号２２］、ＡｃｅＮＡＰ７［配列番号２３］、およびＡｃｅＮＡＰ４（ＡｃｅＮＡＰ４ｄ１［配列番号２４］およびＡｃｅＮＡＰ４ｄ２［配列番号２５］）はアンサイロトマセイラニカムから単離されたものである。ＡｄｕＮＡＰ４［配列番号２６］およびＡｄｕＮＡＰ７（ＡｄｕＮＡＰ７ｄ１［配列番号２７］およびＡｄｕＮＡＰ７ｄ２（配列番号２８］）はアンサイロス トマデュオデナールから単離されたものである。ＨｐｏＮＡＰ５［配列番号２９］はヘリグモソモイデス ポリギルスから単離されたものである。この図に示されたアミノ酸配列は、図１、３、７Ａから７Ｆおよび９に開示されたものである。成熟ＡｃａＮＡＰ５［配列番号４］およびＡｃａＮＡＰ６［配列番号６］（図２及び図４参照）は、１０個のシステイン残基（１から１０まで番号を付し、太字で記載している）によってその性質の一部が決定されている。この図のすべてのアミノ酸配列には少なくとも１のＮＡＰドメインを含有する。ＡｃｅＮＡＰ４ ｃＤＮＡは２つの隣接領域、ＡｃｅＮＡＰ４ｄ１［配列番号２４］とＡｃｅＮＡＰ４ｄ２［配列番号２５］からなり、これらは第１（ｄ１）および第２（ｄ２）ＮＡＰドメインをコードする；同様に、ＡｄｕＮＡＰ ｃＤＮＡも２つの隣接領域ＡｄｕＮＡＰ７ｄ１［配列番号２７］およびＡｄｕＮＡＰ７ｄ２［配列番号２８］からなり、それぞれ第１（ｄ１）および第２（ｄ２）のＮＡＰドメインをコードする。すべてのＮＡＰ−ドメインの一連のアミノ酸配列をシステインによって整理するシステインの列を保持するために特定の部位ヘダッシュ（−−−）を導入しているが・この記号は当該部位にアミノ酸が無いことを示している。ｃＤＮＡがコードするタンパク質のカルボキシ末端の残基の後に「ｅｎｄ」という語を付した。 図１１は様々な線虫から単離されたＮＡＰ ｃＤＮＡによりコードされる一連のアミノ酸配列を示す。ＡｃａＮＡＰ５［配列番号２０］、ＡｃａＮＡＰ６［配列番号２１］およびＡｃａＮＡＰｃ２［配列番号１２８］はアンサイロストマカニナム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ）から単離されたものである。ＡｃｅＮＡＰ５［配列番号２２］、ＡｃｅＮＡＰ７［配列番号２３］、およびＡｃｅＮＡＰ４（ＡｃｅＮＡＰ４ｄ１［配列番号２４］およびＡｃｅＮＡＰ４ｄ２［配列番号２５］）はアンサイロトマセイラニカムから単離されたものである。ＡｄｕＮＡＰ４［配列番号２６］およびＡｄｕＮＡＰ７（ＡｄｕＮＡＰ７ｄ１［配列番号２７］およびＡｄｕＮＡＰ７ｄ２（配列番号２８］）はアンサイロス トマデュオデナールから単離されたものである。ＨｐｏＮＡＰ５［配列番号２９］はヘリグモソモイデス ポリギルスから単離されたものである。この図に示されたアミノ酸配列は、図１、３、７Ａから７Ｆおよび９に開示されたものである。成熟ＡｃａＮＡＰ５［配列番号４］およびＡｃａＮＡＰ６［配列番号６］（図２及び図４参照）は、１０個のシステイン残基（１から１０まで番号を付し、太字で記載している）によってその性質の一部が決定されている。この図のすべてのアミノ酸配列には少なくとも１のＮＡＰドメインを含有する。ＡｃｅＮＡＰ４ ｃＤＮＡは２つの隣接領域、ＡｃｅＮＡＰ４ｄ１［配列番号２４］とＡｃｅＮＡＰ４ｄ２［配列番号２５］からなり、これらは第１（ｄ１）および第２（ｄ２）ＮＡＰドメインをコードする；同様に、ＡｄｕＮＡＰ ｃＤＮＡも２つの隣接領域ＡｄｕＮＡＰ７ｄ１［配列番号２７］およびＡｄｕＮＡＰ７ｄ２［配列番号２８］からなり、それぞれ第１（ｄ１）および第２（ｄ２）のＮＡＰドメインをコードする。すべてのＮＡＰ−ドメインの一連のアミノ酸配列をシステインによって整理するシステインの列を保持するために特定の部位ヘダッシュ（−−−）を導入しているが・この記号は当該部位にアミノ酸が無いことを示している。ｃＤＮＡがコードするタンパク質のカルボキシ末端の残基の後に「ｅｎｄ」という語を付した。 図１１は様々な線虫から単離されたＮＡＰ ｃＤＮＡによりコードされる一連のアミノ酸配列を示す。ＡｃａＮＡＰ５［配列番号２０］、ＡｃａＮＡＰ６［配列番号２１］およびＡｃａＮＡＰｃ２［配列番号１２８］はアンサイロストマカニナム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ）から単離されたものである。ＡｃｅＮＡＰ５［配列番号２２］、ＡｃｅＮＡＰ７［配列番号２３］、およびＡｃｅＮＡＰ４（ＡｃｅＮＡＰ４ｄ１［配列番号２４］およびＡｃｅＮＡＰ４ｄ２［配列番号２５］）はアンサイロトマセイラニカムから単離されたものである。ＡｄｕＮＡＰ４［配列番号２６］およびＡｄｕＮＡＰ７（ＡｄｕＮＡＰ７ｄ１［配列番号２７］およびＡｄｕＮＡＰ７ｄ２（配列番号２８］）はアンサイロス トマデュオデナールから単離されたものである。ＨｐｏＮＡＰ５［配列番号２９］はヘリグモソモイデス ポリギルスから単離されたものである。この図に示されたアミノ酸配列は、図１、３、７Ａから７Ｆおよび９に開示されたものである。成熟ＡｃａＮＡＰ５［配列番号４］およびＡｃａＮＡＰ６［配列番号６］（図２及び図４参照）は、１０個のシステイン残基（１から１０まで番号を付し、太字で記載している）によってその性質の一部が決定されている。この図のすべてのアミノ酸配列には少なくとも１のＮＡＰドメインを含有する。ＡｃｅＮＡＰ４ ｃＤＮＡは２つの隣接領域、ＡｃｅＮＡＰ４ｄ１［配列番号２４］とＡｃｅＮＡＰ４ｄ２［配列番号２５］からなり、これらは第１（ｄ１）および第２（ｄ２）ＮＡＰドメインをコードする；同様に、ＡｄｕＮＡＰ ｃＤＮＡも２つの隣接領域ＡｄｕＮＡＰ７ｄ１［配列番号２７］およびＡｄｕＮＡＰ７ｄ２［配列番号２８］からなり、それぞれ第１（ｄ１）および第２（ｄ２）のＮＡＰドメインをコードする。すべてのＮＡＰ−ドメインの一連のアミノ酸配列をシステインによって整理するシステインの列を保持するために特定の部位ヘダッシュ（−−−）を導入しているが・この記号は当該部位にアミノ酸が無いことを示している。ｃＤＮＡがコードするタンパク質のカルボキシ末端の残基の後に「ｅｎｄ」という語を付した。 図１２Ａおよび１２ＢはＰバストリス（Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）ｐＹＡＭ７ＳＰ８発現／分泌ベクター（図１２Ａ）の地図およびこのベクター内に含まれる配列（図１２Ｂ）を示す［配列番号３０］。図１２Ａに示されるように、このプラスミドは以下の要素が、メタノール誘導性ＡＯＸ１プロ−モーター（５’ＡＯＸ非翻訳領域内の濃矢印）およびＡＯＸ１転写終結シグナル（３’Ｔ）の間に挿入されている：酸ホスファターゼ分泌シグナル（Ｓ）をコードする合成ＤＮＡフラグメント、Ｌｙｓ−Ａｒｇプロ−セシング部位とともにＫＥＸ２プロ−テアーゼおよびマルチクローニング部位をコードする合成１９−アミノ酸プロ−配列（Ｐ）。ＧＳ１１５形質転換において選択マーカーとなるＨＩＳ４遺伝子は部位特異的変位誘発によってＳｔｕ１認識配列（ＨＩＳ４＊）が除去されるよう、修飾されている。ｐＢＲ３２２配列にはＢｌａ遺伝子およびＥ．ｃｏｌｉ内で増幅するための起点（Ｏｒｉ）を含有しており、これは一本線として示されている。図１２ＢはｐＹＡＭ７ＳＰ８内に導入される以下の連続的なＤＮＡ配列を示している；酸ホスファターゼ（ＰＨ０１）分泌シグナル配列、プロ−配列およびマルチクローニング部位（ＭＣＳ）配列。ＰＨ０１分泌シグナルのＡＴＧ開始コドンに下線を付した。 図１３Ａから図１３Ｈはアンサイロストマ カニナムから単離された特定のＮＡＰタンパク質のｃＤＮＡのヌクレオチド配列および演繹アミノ酸配列を示す。図１３ＡはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２３［配列番号３１］を示す。図１３ＢはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２４［配列番号３２］を示す。図１３ＣはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２５［配列番号３３］を示す。図１３ＤはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ３１、ＡｃａＮＡＰ４２およびＡｃａＮＡＰ４６を示し、これらのすべては同一である［配列番号３４］。図１３ＥはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４４［配列番号３５］を示す。図１３ＦはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４５［配列番号３６］を示す。図１３ＧはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４７［配列番号３７］を示す。図１３ＨはリコンビナントｃＤＮＡＡｃａＮＡＰ４８［配列番号３８］を示す。ＥｃｏＲＩ部位はリコンビナントｃＤＮＡ分子の５’−末端に対応するが、すべての配列において下線をひいて示している。各配列の番号付はこのＥｃｏＲＩ部位から始めた。ＡｃａＮＡＰ４５およびＡｃａＮＡＰ４７はそれぞれ２つのＮＡＰドメインを含有するタンパク質をコードする；この図における他のすべてのクローンは一個のＮＡＰドメインのみをコードする。 図１３Ａから図１３Ｈはアンサイロストマ カニナムから単離された特定のＮＡＰタンパク質のｃＤＮＡのヌクレオチド配列および演繹アミノ酸配列を示す。図１３ＡはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２３［配列番号３１］を示す。図１３ＢはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２４［配列番号３２］を示す。図１３ＣはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２５［配列番号３３］を示す。図１３ＤはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ３１、ＡｃａＮＡＰ４２およびＡｃａＮＡＰ４６を示し、これらのすべては同一である［配列番号３４］。図１３ＥはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４４［配列番号３５］を示す。図１３ＦはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４５［配列番号３６］を示す。図１３ＧはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４７［配列番号３７］を示す。図１３ＨはリコンビナントｃＤＮＡＡｃａＮＡＰ４８［配列番号３８］を示す。ＥｃｏＲＩ部位はリコンビナントｃＤＮＡ分子の５’−末端に対応するが、すべての配列において下線をひいて示している。各配列の番号付はこのＥｃｏＲＩ部位から始めた。ＡｃａＮＡＰ４５およびＡｃａＮＡＰ４７はそれぞれ２つのＮＡＰドメインを含有するタンパク質をコードする；この図における他のすべてのクローンは一個のＮＡＰドメインのみをコードする。 図１３Ａから図１３Ｈはアンサイロストマ カニナムから単離された特定のＮＡＰタンパク質のｃＤＮＡのヌクレオチド配列および演繹アミノ酸配列を示す。図１３ＡはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２３［配列番号３１］を示す。図１３ＢはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２４［配列番号３２］を示す。図１３ＣはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２５［配列番号３３］を示す。図１３ＤはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ３１、ＡｃａＮＡＰ４２およびＡｃａＮＡＰ４６を示し、これらのすべては同一である［配列番号３４］。図１３ＥはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４４［配列番号３５］を示す。図１３ＦはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４５［配列番号３６］を示す。図１３ＧはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４７［配列番号３７］を示す。図１３ＨはリコンビナントｃＤＮＡＡｃａＮＡＰ４８［配列番号３８］を示す。ＥｃｏＲＩ部位はリコンビナントｃＤＮＡ分子の５’−末端に対応するが、すべての配列において下線をひいて示している。各配列の番号付はこのＥｃｏＲＩ部位から始めた。ＡｃａＮＡＰ４５およびＡｃａＮＡＰ４７はそれぞれ２つのＮＡＰドメインを含有するタンパク質をコードする；この図における他のすべてのクローンは一個のＮＡＰドメインのみをコードする。 図１３Ａから図１３Ｈはアンサイロストマ カニナムから単離された特定のＮＡＰタンパク質のｃＤＮＡのヌクレオチド配列および演繹アミノ酸配列を示す。図１３ＡはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２３［配列番号３１］を示す。図１３ＢはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２４［配列番号３２］を示す。図１３ＣはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２５［配列番号３３］を示す。図１３ＤはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ３１、ＡｃａＮＡＰ４２およびＡｃａＮＡＰ４６を示し、これらのすべては同一である［配列番号３４］。図１３ＥはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４４［配列番号３５］を示す。図１３ＦはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４５［配列番号３６］を示す。図１３ＧはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４７［配列番号３７］を示す。図１３ＨはリコンビナントｃＤＮＡＡｃａＮＡＰ４８［配列番号３８］を示す。ＥｃｏＲＩ部位はリコンビナントｃＤＮＡ分子の５’−末端に対応するが、すべての配列において下線をひいて示している。各配列の番号付はこのＥｃｏＲＩ部位から始めた。ＡｃａＮＡＰ４５およびＡｃａＮＡＰ４７はそれぞれ２つのＮＡＰドメインを含有するタンパク質をコードする；この図における他のすべてのクローンは一個のＮＡＰドメインのみをコードする。 図１３Ａから図１３Ｈはアンサイロストマ カニナムから単離された特定のＮＡＰタンパク質のｃＤＮＡのヌクレオチド配列および演繹アミノ酸配列を示す。図１３ＡはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２３［配列番号３１］を示す。図１３ＢはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２４［配列番号３２］を示す。図１３ＣはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２５［配列番号３３］を示す。図１３ＤはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ３１、ＡｃａＮＡＰ４２およびＡｃａＮＡＰ４６を示し、これらのすべては同一である［配列番号３４］。図１３ＥはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４４［配列番号３５］を示す。図１３ＦはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４５［配列番号３６］を示す。図１３ＧはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４７［配列番号３７］を示す。図１３ＨはリコンビナントｃＤＮＡＡｃａＮＡＰ４８［配列番号３８］を示す。ＥｃｏＲＩ部位はリコンビナントｃＤＮＡ分子の５’−末端に対応するが、すべての配列において下線をひいて示している。各配列の番号付はこのＥｃｏＲＩ部位から始めた。ＡｃａＮＡＰ４５およびＡｃａＮＡＰ４７はそれぞれ２つのＮＡＰドメインを含有するタンパク質をコードする；この図における他のすべてのクローンは一個のＮＡＰドメインのみをコードする。 図１３Ａから図１３Ｈはアンサイロストマ カニナムから単離された特定のＮＡＰタンパク質のｃＤＮＡのヌクレオチド配列および演繹アミノ酸配列を示す。図１３ＡはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２３［配列番号３１］を示す。図１３ＢはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２４［配列番号３２］を示す。図１３ＣはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２５［配列番号３３］を示す。図１３ＤはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ３１、ＡｃａＮＡＰ４２およびＡｃａＮＡＰ４６を示し、これらのすべては同一である［配列番号３４］。図１３ＥはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４４［配列番号３５］を示す。図１３ＦはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４５［配列番号３６］を示す。図１３ＧはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４７［配列番号３７］を示す。図１３ＨはリコンビナントｃＤＮＡＡｃａＮＡＰ４８［配列番号３８］を示す。ＥｃｏＲＩ部位はリコンビナントｃＤＮＡ分子の５’−末端に対応するが、すべての配列において下線をひいて示している。各配列の番号付はこのＥｃｏＲＩ部位から始めた。ＡｃａＮＡＰ４５およびＡｃａＮＡＰ４７はそれぞれ２つのＮＡＰドメインを含有するタンパク質をコードする；この図における他のすべてのクローンは一個のＮＡＰドメインのみをコードする。 図１３Ａから図１３Ｈはアンサイロストマ カニナムから単離された特定のＮＡＰタンパク質のｃＤＮＡのヌクレオチド配列および演繹アミノ酸配列を示す。図１３ＡはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２３［配列番号３１］を示す。図１３ＢはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２４［配列番号３２］を示す。図１３ＣはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２５［配列番号３３］を示す。図１３ＤはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ３１、ＡｃａＮＡＰ４２およびＡｃａＮＡＰ４６を示し、これらのすべては同一である［配列番号３４］。図１３ＥはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４４［配列番号３５］を示す。図１３ＦはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４５［配列番号３６］を示す。図１３ＧはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４７［配列番号３７］を示す。図１３ＨはリコンビナントｃＤＮＡＡｃａＮＡＰ４８［配列番号３８］を示す。ＥｃｏＲＩ部位はリコンビナントｃＤＮＡ分子の５’−末端に対応するが、すべての配列において下線をひいて示している。各配列の番号付はこのＥｃｏＲＩ部位から始めた。ＡｃａＮＡＰ４５およびＡｃａＮＡＰ４７はそれぞれ２つのＮＡＰドメインを含有するタンパク質をコードする；この図における他のすべてのクローンは一個のＮＡＰドメインのみをコードする。 図１３Ａから図１３Ｈはアンサイロストマ カニナムから単離された特定のＮＡＰタンパク質のｃＤＮＡのヌクレオチド配列および演繹アミノ酸配列を示す。図１３ＡはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２３［配列番号３１］を示す。図１３ＢはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２４［配列番号３２］を示す。図１３ＣはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２５［配列番号３３］を示す。図１３ＤはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ３１、ＡｃａＮＡＰ４２およびＡｃａＮＡＰ４６を示し、これらのすべては同一である［配列番号３４］。図１３ＥはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４４［配列番号３５］を示す。図１３ＦはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４５［配列番号３６］を示す。図１３ＧはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４７［配列番号３７］を示す。図１３ＨはリコンビナントｃＤＮＡＡｃａＮＡＰ４８［配列番号３８］を示す。ＥｃｏＲＩ部位はリコンビナントｃＤＮＡ分子の５’−末端に対応するが、すべての配列において下線をひいて示している。各配列の番号付はこのＥｃｏＲＩ部位から始めた。ＡｃａＮＡＰ４５およびＡｃａＮＡＰ４７はそれぞれ２つのＮＡＰドメインを含有するタンパク質をコードする；この図における他のすべてのクローンは一個のＮＡＰドメインのみをコードする。 図１３Ａから図１３Ｈはアンサイロストマ カニナムから単離された特定のＮＡＰタンパク質のｃＤＮＡのヌクレオチド配列および演繹アミノ酸配列を示す。図１３ＡはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２３［配列番号３１］を示す。図１３ＢはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２４［配列番号３２］を示す。図１３ＣはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２５［配列番号３３］を示す。図１３ＤはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ３１、ＡｃａＮＡＰ４２およびＡｃａＮＡＰ４６を示し、これらのすべては同一である［配列番号３４］。図１３ＥはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４４［配列番号３５］を示す。図１３ＦはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４５［配列番号３６］を示す。図１３ＧはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４７［配列番号３７］を示す。図１３ＨはリコンビナントｃＤＮＡＡｃａＮＡＰ４８［配列番号３８］を示す。ＥｃｏＲＩ部位はリコンビナントｃＤＮＡ分子の５’−末端に対応するが、すべての配列において下線をひいて示している。各配列の番号付はこのＥｃｏＲＩ部位から始めた。ＡｃａＮＡＰ４５およびＡｃａＮＡＰ４７はそれぞれ２つのＮＡＰドメインを含有するタンパク質をコードする；この図における他のすべてのクローンは一個のＮＡＰドメインのみをコードする。 図１３Ａから図１３Ｈはアンサイロストマ カニナムから単離された特定のＮＡＰタンパク質のｃＤＮＡのヌクレオチド配列および演繹アミノ酸配列を示す。図１３ＡはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２３［配列番号３１］を示す。図１３ＢはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２４［配列番号３２］を示す。図１３ＣはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ２５［配列番号３３］を示す。図１３ＤはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ３１、ＡｃａＮＡＰ４２およびＡｃａＮＡＰ４６を示し、これらのすべては同一である［配列番号３４］。図１３ＥはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４４［配列番号３５］を示す。図１３ＦはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４５［配列番号３６］を示す。図１３ＧはリコンビナントｃＤＮＡ分子ＡｃａＮＡＰ４７［配列番号３７］を示す。図１３ＨはリコンビナントｃＤＮＡＡｃａＮＡＰ４８［配列番号３８］を示す。ＥｃｏＲＩ部位はリコンビナントｃＤＮＡ分子の５’−末端に対応するが、すべての配列において下線をひいて示している。各配列の番号付はこのＥｃｏＲＩ部位から始めた。ＡｃａＮＡＰ４５およびＡｃａＮＡＰ４７はそれぞれ２つのＮＡＰドメインを含有するタンパク質をコードする；この図における他のすべてのクローンは一個のＮＡＰドメインのみをコードする。 図１４はリコンビナントｃＤＮＡ分子ＮａｍＮＡＰのヌクレオチドおよび演繹アミノ酸配列を示す［配列番号３９］。 図１５はＡｃａＮＡＰ５および低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ；エノキサパリン（登録商標））の抗血栓活性活性を、ＦｅＣｌ３人工血栓モデルによって調べた結果を示す。活性のデータは頸動脈における閉塞性血栓生成の発生率（％）によって示す（白丸）。血栓生成は被験剤の皮下投与（ｓ．ｃ．）の１５０分後から認められた。深部傷出血をＦｅＣｌ３を加える以外は同様に処理した別のグループの動物において調べた（四角）。首の深部手術傷における血液の消失は、化合物の皮下投与から２１０分の間の合計として定量した。 図１６は以下の方法により単離された成熟ＮＡＰ一連のアミノ酸配列を示す：即ちＡｃａＮＡＰ５［配列番号４０］、ＡｃａＮＡＰ６［配列番号４１］、ＡｃａＮＡＰ４８［配列番号４２］、ＡｃａＮＡＰ２３［配列番号４３］、ＡｃａＮＡＰ２４［配列番号４４］、ＡｃａＮＡＰ２５［配列番号４５］、ＡｃａＮＡＰ４４［配列番号４６］、ＡｃａＮＡＰ３１、４２、４６［配列番号４７］、ＡｃｅＮＡＰ４ｄ１［配列番号４８］、ＡｃｅＮＡＰ４ｄ２［配列番号４９］、ＡｃｅＮＡＰ４５ｄ１〔配列番号５０］、ＡｃｅＮＡＰ４７ｄ１［配列番号５１］、ＡｄｕＮＡＰ７ｄ１［配列番号５２］、ＡｃａＮＡＰ４５ｄ２［配列番号５３］、ＡｃａＮＡＰ４７ｄ２［配列番号５４］、ＡｄｕＮＡＰ４［配列番号５５］、ＡｄｕＮＡＰ７ｄ２［配列番号５６］、ＡｃｅＮＡＰ５［配列番号５７］、Ａｃｅ−１８一ＮＡＰ７［配列番号５８］、ＡｃａＮＡＰｃ２［配列番号５９］、ＨｐｏＮＡＰ５［配列番号６０］およびＮａｍＮＡＰ［配列番号６１］である。各ＮＡＰドメインには１０個のシステイン残基を含み、これらの基準に配列を一列に並べており、そしてシステインの間のアミノ酸を規定している。Ａ１からＡ１０はシステイン残基の間のアミノ酸配列を示す。 図１７は２つのＮＡＰドメインを有する成熟ＡｃｅＮＡＰ４［配列番号６２］のアミノ酸配列を示す。 図１８は２つのＮＡＰドメインを有する成熟ＡｃａＮＡＰ４５［配列番号６３］のアミノ酸配列を示す。 図１９は２つのＮＡＰドメインを有する成熟ＡｃａＮＡＰ４７［配列番号６４］のアミノ酸配列を示す。 図２０は２つのＮＡＰドメインを有する成熟ＡｄｕＮＡＰ７［配列番号６５］のアミノ酸配列を示す。

Claims (8)

  1. 第ＶＩＩａ因子／ＴＦ阻害活性を有し、かつ、ＡｃａＮＡＰｃ２［配列番号５９］のアミノ酸配列において、１または数個のアミノ酸の欠失、置換または付加を有するＮＡＰドメインを含む、単離されたタンパク質。
  2. 第ＶＩＩａ因子／ＴＦ阻害活性を有し、かつ、ＡｃａＮＡＰｃ２［配列番号５９］のアミノ酸配列において、１または数個のアミノ酸の欠失、置換または付加を有するＮＡＰドメインを含むタンパク質をコードする、ｃＤＮＡ分子。
  3. 請求項２に記載のｃＤＮＡ分子、ならびに宿主細胞において該ｃＤＮＡの転写および翻訳を提供する配列を含む組換え発現ベクター。
  4. 前記ｃＤＮＡ分子は、ＡｃａＮＡＰｃ２（配列番号５９）のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードする、請求項３に記載の組換え発現ベクター。
  5. 請求項３または請求項４のいずれかに記載の発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
  6. 請求項５に記載の宿主細胞の集団を、該タンパク質の発現を提供する条件下で、培養する工程を包含する、タンパク質を組換え生産する方法。
  7. 請求項１に記載の単離されたタンパク質を含む、血液凝固阻害用組成物。
  8. 前記タンパク質が、ＡｃａＮＡＰｃ２（配列番号５９）のアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の組成物。
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