JP4071415B2 - シアル酸分岐シクロデキストリン誘導体 - Google Patents
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【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はシアル酸を側鎖に有するシクロデキストリン誘導体に関する。シクロデキストリン類は包接化合物として周知の化合物である。芳香族系の化合物を包接できることから医薬や食品添加剤として広く利用されている。一方、糖鎖が細胞表層において細胞の認識や接着などの重要な働きを担っていることが明らかになってきている。特に、シアル酸はウイルスやバクテリアの感染などに重要な機能を果たしていると言われている。例えば、インフルエンザウイルスの接着、感染のリガンドとなっていることなどが明らかにされている。そこで、もし、シクロデキストリンにシアル酸を結合させることが出来れば、医薬を包接させ、糖鎖の認識機構を利用し、いわゆるドラッグデリバリーシステム、とりわけ標的ドラッグデリバリーシステムのツールとなり、新しい医薬の輸送技術を提供できるものと考えられる。
【０００２】
【従来の技術】
しかしながら、シアル酸誘導体の化学合成は今なお困難な課題であると同時に、シクロデキストリンの側鎖にどのような結合を介して分岐させればよいのかなど課題が多く、シアル酸を側鎖に有するシクロデキストリン誘導体は未だその例を見ていない。
【０００３】
【発明の解決しようとする課題】
本発明は、シアル酸を側鎖に有するシクロデキストリン誘導体を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決しようとするための手段】
そこで、本発明者らは、シアル酸誘導体の製造法を参考に鋭意検討し、本発明に到達した。すなわち、本発明は、シクロデキストリンの１級水酸基をアミノ基で置換した６−モノアミノシクロデキストリン誘導体のアミノ基の水素を、下記構造式
【化１】
で示されるシアル酸含有アシル基で置換したことを特徴とするシアル酸分岐シクロデキストリン誘導体である。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００６】
まず、本発明方法の原料となるシクロデキストリンの１級水酸基をアミノ基で置換したアミノシクロデキストリン誘導体としては周知の誘導体を使用できる。シクロデキストリンとしてはグルコース単位が６個のαシクロデキストリン、７個のβシクロデキストリン、８個のγシクロデキストリンなどを挙げることが出来る。加えて、化学的、酵素的に合成した誘導体であっても何ら支障はない。例えば、グルコース単位が５個以下のものや、９個以上のものなど、あるいは、グルコース以外の単糖をその構成糖とする誘導体などを挙げることが出来る。こうした一連のシクロデキストリン類の１級水酸基の１つをアミノ基に置換した誘導体が利用できる。
【０００７】
アミノ基へ置換する方法も周知の方法を利用できる。水酸基に適当な脱離基を導入し、これをアジド化し、次いで還元する方法が一般的である。
【０００８】
シクロデキストリン誘導体の水酸基を周知の方法で保護し、アシル化の後に脱保護して調製できることは言うまでもないが、水酸基を必ずしも保護する必要はない。アミノ基をアシル化する際に、アミノ基と水酸基との反応性に差のある周知のアシル化の方法を選択すれば、水酸基無保護のまま使用することが出来る。例えば、コハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステルなどの活性エステルやジメチルチオホスフィン酸混合酸無水物法などを挙げることが出来る。
【０００９】
次に、本発明化合物の製造法について述べる。本化合物はシアル酸のカルボキシプロピルグリコシド誘導体、ヘキサメチレンジアミン、コハク酸、６−モノアミノシクロデキストリン誘導体を順次縮合した誘導体である。実際には、６−モノアミノシクロデキストリン誘導体と縮合する方法や順番は何ら制限はない。たとえば、シアル酸誘導体とヘキサメチレンジアミンを縮合させ、次いで、コハク酸、６−モノアミノシクロデキストリン誘導体と縮合することもできるし、逆に、６−モノアミノシクロデキストリン誘導体とコハク酸を縮合させ、次いで、ヘキサメチレンジアミン、シアル酸のカルボキシプロピルグリコシド誘導体を縮合することもできる。予め、ヘキサメチレンジアミンとコハク酸を縮合する方法などでも何ら支障はない。
【００１０】
それぞれを縮合する方法としては何ら制限なく、周知の方法を使用できる。例えば、活性エステル法、対称酸無水物法、混合酸無水物法、いわゆる縮合試薬などを使用できる。具体的には、コハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、無水コハク酸の使用、ジメチルチオホスフィン酸混合酸無水物、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などを挙げることができる。
【００１１】
ヘキサメチレンジアミンの一方のアミノ基を周知の方法で保護して使用することもできるが、無保護で使用できることは言うまでもない。コハク酸は無水コハク酸を使用して導入できるが、一方のカルボキシル基を周知の方法で保護して使用できる。
【００１２】
シアル酸のカルボキシルプロピルグリコシド体の１位のカルボキシル基は保護して使用する。保護基としては周知の保護基を使用できる。例えば、脂肪族エステル、芳香族エステルなどとして保護する。具体的には、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル、第３ブチルエステル、ベンジルエステルなどを挙げることができる。一方、水酸基は無保護のまま使用できることは言うまでもないが、周知の方法で保護することもできる。例えば、アシル基、アルキル基、シリル基などで保護できる。具体的には、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、第三ブチルジメチルシリル基などを挙げることができる。これらの中で、１位のカルボキシル基をメチルエステルなどのアルキルエステルで保護し、水酸基をアセチル基で保護する方法が脱保護の容易さから推奨できる。
【００１３】
【実施例】
既存の方法で調製した4-O-(メチル 5-アセトアミド-4,7,8,9-テトラ-O-アセチル-3,5-ジデオキシ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシルオネート)-ブタノイックアシッド(15 mg, 0.11 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 ml) に溶解し、0℃にて1.1M 塩化ジメチルホスフィノチオイルのN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (0.11 ml, 0.12 mmol) とN,N-ジイソプロピルエチルアミン (20 ml, 0.11 mmol) を加え、混合溶液を30分間0℃にて撹拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン (20 ml, 0.11 mmol) と既存の方法で調製した6-[3-(6-アミノヘキシル)-プロピオンアミド]-シクロマルトヘプタオース (15 mg, 0.011 mmol)のN-メチル-2-ピロリジノン溶液 (1.5 ml) を0℃にて加え、室温にまで昇温しながら１日撹拌した。反応溶液に水 (2 ml) と0.3 M 水酸化カリウム水溶液 (0.3 ml) を室温にて加え、さらに１日撹拌した後、アンバーライトIR-120 (H+ form)で中和した。樹脂を濾別し、水で洗浄した。濾液と洗液は合わせて減圧濃縮し、得られた残さをゲルクロマトグラフィー (Sephadex G-25) に供し、シアル酸を側鎖に有するシクロデキストリン誘導体6-(3-{6-[4-O-(5-アセトアミド-3,5-ジデオキシ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシルオニックアシッド)-ブタン-1-アミド]-ヘキシル-1-アミノカルボニル}-プロピオン-1-アミド)-シクロマルトヘプタオース (10 mg, 0.006 mmol, 53%) を得た。
【００１４】
MALDI-TOF MASS; calcd. for C67H112N4O46; [M+H]+ 1710.6. Found. [M+H]+ 1711.4.
【００１５】
1H-NMR (D2O) δ 1.08-1.50 (m, 8CH2), 2.18 (s, 3H, AcN), 2.21-2.36 (m, 2CH2CO), 2.80 (m, 1H, H-3eq).
【００１６】
【発明の効果】
シアル酸を側鎖に有するシクロデキストリン誘導体は、シアル酸部分のウイルス接着能などの機能と、シクロデキストリンの包接能を合わせ持った医薬の新しいドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）キャリヤーとして利用できる。従って、本発明化合物は新たな医薬の開発や製造への貢献できる新素材として、その工業的価値は大である。
【発明の属する技術分野】
本発明はシアル酸を側鎖に有するシクロデキストリン誘導体に関する。シクロデキストリン類は包接化合物として周知の化合物である。芳香族系の化合物を包接できることから医薬や食品添加剤として広く利用されている。一方、糖鎖が細胞表層において細胞の認識や接着などの重要な働きを担っていることが明らかになってきている。特に、シアル酸はウイルスやバクテリアの感染などに重要な機能を果たしていると言われている。例えば、インフルエンザウイルスの接着、感染のリガンドとなっていることなどが明らかにされている。そこで、もし、シクロデキストリンにシアル酸を結合させることが出来れば、医薬を包接させ、糖鎖の認識機構を利用し、いわゆるドラッグデリバリーシステム、とりわけ標的ドラッグデリバリーシステムのツールとなり、新しい医薬の輸送技術を提供できるものと考えられる。
【０００２】
【従来の技術】
しかしながら、シアル酸誘導体の化学合成は今なお困難な課題であると同時に、シクロデキストリンの側鎖にどのような結合を介して分岐させればよいのかなど課題が多く、シアル酸を側鎖に有するシクロデキストリン誘導体は未だその例を見ていない。
【０００３】
【発明の解決しようとする課題】
本発明は、シアル酸を側鎖に有するシクロデキストリン誘導体を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決しようとするための手段】
そこで、本発明者らは、シアル酸誘導体の製造法を参考に鋭意検討し、本発明に到達した。すなわち、本発明は、シクロデキストリンの１級水酸基をアミノ基で置換した６−モノアミノシクロデキストリン誘導体のアミノ基の水素を、下記構造式
【化１】
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００６】
まず、本発明方法の原料となるシクロデキストリンの１級水酸基をアミノ基で置換したアミノシクロデキストリン誘導体としては周知の誘導体を使用できる。シクロデキストリンとしてはグルコース単位が６個のαシクロデキストリン、７個のβシクロデキストリン、８個のγシクロデキストリンなどを挙げることが出来る。加えて、化学的、酵素的に合成した誘導体であっても何ら支障はない。例えば、グルコース単位が５個以下のものや、９個以上のものなど、あるいは、グルコース以外の単糖をその構成糖とする誘導体などを挙げることが出来る。こうした一連のシクロデキストリン類の１級水酸基の１つをアミノ基に置換した誘導体が利用できる。
【０００７】
アミノ基へ置換する方法も周知の方法を利用できる。水酸基に適当な脱離基を導入し、これをアジド化し、次いで還元する方法が一般的である。
【０００８】
シクロデキストリン誘導体の水酸基を周知の方法で保護し、アシル化の後に脱保護して調製できることは言うまでもないが、水酸基を必ずしも保護する必要はない。アミノ基をアシル化する際に、アミノ基と水酸基との反応性に差のある周知のアシル化の方法を選択すれば、水酸基無保護のまま使用することが出来る。例えば、コハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステルなどの活性エステルやジメチルチオホスフィン酸混合酸無水物法などを挙げることが出来る。
【０００９】
次に、本発明化合物の製造法について述べる。本化合物はシアル酸のカルボキシプロピルグリコシド誘導体、ヘキサメチレンジアミン、コハク酸、６−モノアミノシクロデキストリン誘導体を順次縮合した誘導体である。実際には、６−モノアミノシクロデキストリン誘導体と縮合する方法や順番は何ら制限はない。たとえば、シアル酸誘導体とヘキサメチレンジアミンを縮合させ、次いで、コハク酸、６−モノアミノシクロデキストリン誘導体と縮合することもできるし、逆に、６−モノアミノシクロデキストリン誘導体とコハク酸を縮合させ、次いで、ヘキサメチレンジアミン、シアル酸のカルボキシプロピルグリコシド誘導体を縮合することもできる。予め、ヘキサメチレンジアミンとコハク酸を縮合する方法などでも何ら支障はない。
【００１０】
それぞれを縮合する方法としては何ら制限なく、周知の方法を使用できる。例えば、活性エステル法、対称酸無水物法、混合酸無水物法、いわゆる縮合試薬などを使用できる。具体的には、コハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、無水コハク酸の使用、ジメチルチオホスフィン酸混合酸無水物、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などを挙げることができる。
【００１１】
ヘキサメチレンジアミンの一方のアミノ基を周知の方法で保護して使用することもできるが、無保護で使用できることは言うまでもない。コハク酸は無水コハク酸を使用して導入できるが、一方のカルボキシル基を周知の方法で保護して使用できる。
【００１２】
シアル酸のカルボキシルプロピルグリコシド体の１位のカルボキシル基は保護して使用する。保護基としては周知の保護基を使用できる。例えば、脂肪族エステル、芳香族エステルなどとして保護する。具体的には、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル、第３ブチルエステル、ベンジルエステルなどを挙げることができる。一方、水酸基は無保護のまま使用できることは言うまでもないが、周知の方法で保護することもできる。例えば、アシル基、アルキル基、シリル基などで保護できる。具体的には、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、第三ブチルジメチルシリル基などを挙げることができる。これらの中で、１位のカルボキシル基をメチルエステルなどのアルキルエステルで保護し、水酸基をアセチル基で保護する方法が脱保護の容易さから推奨できる。
【００１３】
【実施例】
既存の方法で調製した4-O-(メチル 5-アセトアミド-4,7,8,9-テトラ-O-アセチル-3,5-ジデオキシ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシルオネート)-ブタノイックアシッド(15 mg, 0.11 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 ml) に溶解し、0℃にて1.1M 塩化ジメチルホスフィノチオイルのN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (0.11 ml, 0.12 mmol) とN,N-ジイソプロピルエチルアミン (20 ml, 0.11 mmol) を加え、混合溶液を30分間0℃にて撹拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン (20 ml, 0.11 mmol) と既存の方法で調製した6-[3-(6-アミノヘキシル)-プロピオンアミド]-シクロマルトヘプタオース (15 mg, 0.011 mmol)のN-メチル-2-ピロリジノン溶液 (1.5 ml) を0℃にて加え、室温にまで昇温しながら１日撹拌した。反応溶液に水 (2 ml) と0.3 M 水酸化カリウム水溶液 (0.3 ml) を室温にて加え、さらに１日撹拌した後、アンバーライトIR-120 (H+ form)で中和した。樹脂を濾別し、水で洗浄した。濾液と洗液は合わせて減圧濃縮し、得られた残さをゲルクロマトグラフィー (Sephadex G-25) に供し、シアル酸を側鎖に有するシクロデキストリン誘導体6-(3-{6-[4-O-(5-アセトアミド-3,5-ジデオキシ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシルオニックアシッド)-ブタン-1-アミド]-ヘキシル-1-アミノカルボニル}-プロピオン-1-アミド)-シクロマルトヘプタオース (10 mg, 0.006 mmol, 53%) を得た。
【００１４】
MALDI-TOF MASS; calcd. for C67H112N4O46; [M+H]+ 1710.6. Found. [M+H]+ 1711.4.
【００１５】
1H-NMR (D2O) δ 1.08-1.50 (m, 8CH2), 2.18 (s, 3H, AcN), 2.21-2.36 (m, 2CH2CO), 2.80 (m, 1H, H-3eq).
【００１６】
【発明の効果】
シアル酸を側鎖に有するシクロデキストリン誘導体は、シアル酸部分のウイルス接着能などの機能と、シクロデキストリンの包接能を合わせ持った医薬の新しいドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）キャリヤーとして利用できる。従って、本発明化合物は新たな医薬の開発や製造への貢献できる新素材として、その工業的価値は大である。
Claims (2)
- ６−モノアミノシクロデキストリンのアミノ基の水素を、下記構造式
- βシクロデキストリン誘導体であることを特徴とする請求項１記載のシアル酸分岐シクロデキストリン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000069731A JP4071415B2 (ja) | 2000-03-14 | 2000-03-14 | シアル酸分岐シクロデキストリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000069731A JP4071415B2 (ja) | 2000-03-14 | 2000-03-14 | シアル酸分岐シクロデキストリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001261705A JP2001261705A (ja) | 2001-09-26 |
| JP4071415B2 true JP4071415B2 (ja) | 2008-04-02 |
Family
ID=18588559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000069731A Expired - Fee Related JP4071415B2 (ja) | 2000-03-14 | 2000-03-14 | シアル酸分岐シクロデキストリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4071415B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP5144957B2 (ja) * | 2007-05-16 | 2013-02-13 | ナノデックス株式会社 | 多分岐シクロデキストリン化合物、その製造方法、および標的指向性薬物送達システム用の薬物送達剤 |
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2000
- 2000-03-14 JP JP2000069731A patent/JP4071415B2/ja not_active Expired - Fee Related
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