JP3942822B2 - 口腔用組成物 - Google Patents
口腔用組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3942822B2 JP3942822B2 JP2000396666A JP2000396666A JP3942822B2 JP 3942822 B2 JP3942822 B2 JP 3942822B2 JP 2000396666 A JP2000396666 A JP 2000396666A JP 2000396666 A JP2000396666 A JP 2000396666A JP 3942822 B2 JP3942822 B2 JP 3942822B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- oral
- antibacterial agent
- hydroxyapatite
- culture filtrate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Cosmetics (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、う蝕及び歯周病等の口腔内疾患に対して優れた抗菌活性を示す口腔用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
う蝕及び歯周病等の口腔内疾患は、口腔内細菌によるものであり、う蝕や歯周病の発生には、ストレプトコッカス・ミュータンス（Streptococcus mutans）やストレプトコッカス・ソブリヌス（Streptococcus sobrinus）などのミュータンス連鎖球菌が、また、歯周組織破壊に関与する酵素や内毒素を産生するポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）やアクチノバチラス・アクチノマイセタミコミタンス（Actinobacillus actinomycetemcomitans）などの細菌が深く関与している。
従来より、前記の口腔内病原菌を除去する目的で、各種の口腔用組成物に殺菌剤としてクロルヘキシジン、トリクロサン、塩化ベンザルコニウムなどの有機性物質や食塩等が配合されている。
【０００３】
しかしながら、前記に示した口腔内細菌の活動を低減する目的で使用されてきた種々の殺菌剤は、それぞれ欠点を有しており、必ずしも満足すべき結果が得られていない。
例えば、クロルヘキシジンなどの殺菌剤は一時的には口腔内殺菌力が強いものの、持続性に乏しい。そのため、結果的には歯周病予防の効果に乏しい。
また、刺激性もあるので、使用感が悪い。
或いは、上記殺菌剤を口腔用組成物に多量に配合すると、その抗菌力の強さ或いは抗菌スペクトルの強さによって、口腔内の菌叢が変化して菌交代症が生じたり、毒性が強くなる上、歯牙や舌を着色する等安全性の面から問題があった。
【０００４】
一方、銀、銅及び亜鉛などの金属及びそれらの塩が強い抗菌力を有することは知られているが、これらを安全に歯磨に配合させることはできず、金属イオンの溶出が多く、従って毒性が出やすいという問題点があった。
このようなことから、う蝕、歯周病などの口腔内疾患の病原菌に対して優れた抗菌活性を有し、安全性の高い口腔用歯磨剤の開発が望まれていた。
【０００５】
また、牛乳等の獣乳を乳酸菌に代謝させることによって得られる乳酸菌培養ろ液には、表皮のターンオーバーの促進効果や表皮の新陳代謝を活発化させるといった効果（FRAFRANCE JOURNAL 1996-2; 41-46）や、角質の保湿性成分を長時間安定に皮膚上に保ち、皮膚の保湿効果があることが報告されている（香料全誌 Vol.6 No.4（1982））。しかしながら、乳酸菌培養ろ液を口腔用組成物として使用した場合に、口腔内細菌等に対し、どのような影響が生じるかは未だ不明である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、う蝕及び歯周病などの口腔内疾患の病原菌に対して優れた抗菌活性を示し、しかも安全性の高い口腔用組成物を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは、上述した課題を解決するために、鋭意検討を重ねた結果、乳酸菌培養ろ液と抗菌剤を所定量含有せしめることによって、前記の口腔内細菌の菌数を著しく低減させるとともに、歯周病によって破壊された歯周組織を改善することができること、それによってう蝕予防や歯周病等の口腔内疾患の予防及び治療に優れた口腔用組成物が得られることを見出し、本発明をなすにいたった。
また、意外にも乳酸菌培養ろ液とハイドロキシアパタイト粉末を口腔用組成物に所定量含有せしめることによっても、前記の口腔内細菌の菌数を著しく低減させるとともに、歯周病によって破壊された歯周組織を改善することができることを見出した。即ち本発明は、(Ａ)抗菌剤および／又はハイドロキシアパタイトから選ばれる１種以上、及び(Ｂ)乳酸菌培養ろ液を少なくとも配合した口腔用組成物を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の口腔用組成物は、抗菌剤の作用により、口腔内細菌が繁殖してう蝕や歯周病などの口腔内疾患の原因となることを抑制するとともに、乳酸菌培養ろ液が口腔内細菌増殖の原因となるのを防止して、歯周組織の改善に優れた効果を有する。
本発明の口腔用組成物に配合する抗菌剤としては、有機系抗菌剤及び無機系抗菌剤のいずれも使用することができる。
有機系抗菌剤の場合、クロルヘキシジン、トリクロサン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム等を使用することができる。
前述したように、これらの有機系抗菌剤を配合した従来の口腔用組成物は、使用感等の点で充分満足できるものではなかった。
【０００９】
これに対して本発明の口腔用組成物は乳酸菌培養ろ液が含まれており、歯周組織の改善に優れた効果を有する。
本発明の口腔用組成物は、抗菌剤の作用により、口腔内細菌が繁殖してう蝕や歯周病などの口腔内疾患の原因となることを抑制するとともに、乳酸菌培養ろ液が口腔内細菌増殖の原因となるのを防止して乳酸菌培養ろ液が皮膚に対して有する良好な効果を発揮させることができ、歯周組織の改善に優れた効果を有する。
【００１０】
前記の乳酸菌培養ろ液の作用によって、有機系抗菌剤とともに口腔用組成物に配合した場合であっても、歯周組織の改善に優れた効果が発揮される。
口腔用組成物に配合する抗菌剤が有機系抗菌剤の場合、抗菌効果及び皮膚刺激性を考慮して、口腔用組成物の全量に対して０．０１〜０．５重量％で配合するのが好ましい。
口腔用組成物に配合する抗菌剤が無機系抗菌剤の場合、抗菌効果から口腔用組成物の全量に対して、０．０１重量％〜５０重量％、さらに０．０５重量％〜３０重量％で配合することが好ましい。
本発明に使用される乳酸菌培養ろ液とは、乳を主成分とする培養基に乳酸菌を接種して発酵することにより得られる培養物をろ過し、培養物中の乳固形物を除去して得られるものである。乳酸菌培養ろ液は、そのまま或いは減圧下、加熱して香気成分を除去したものとして、或いは適宜濃縮、希釈等して使用される。
発酵（培養）は定法に従い行えばよく、用いる乳酸菌としては、ストレプトコッカス・サーモフィルス等を例示することができる。
また、発酵に用いる培養基としては、人乳、牛乳、山羊乳等の獣乳や、これらの還元乳（脱脂乳、全脂乳等）、更には大豆の水抽出液、すなわち豆乳等を使用することができる。
【００１１】
本発明者は、口腔用組成物中の乳酸菌培養ろ液の好ましい比を研究したところ、組成物中の乳酸菌培養ろ液の濃度が高まる程、再石灰化効果が高まることが判明した。
このため、乳酸菌培養ろ液は、口腔用組成物中、０．０１〜８０重量％配合することが好ましく、特に０．０５〜４０重量％程度配合することが好ましい。
或いは、乳酸菌培養ろ液の成分をハイドロキシアパタイト、無機系抗菌剤粉末に吸着させたものを口腔用組成物の成分として用いることができる。
【００１２】
乳酸菌培養ろ液をハイドロキシアパタイト若しくは無機系抗菌剤粉末に含浸させて用いるには、例えば粉末状ハイドロキシアパタイト若しくは無機系抗菌剤粉末と乳酸菌培養ろ液を混合機等を用いて混合して乳酸菌培養ろ液を前記の粉末に充分浸透させた後、加熱し乾燥させ、さらに粉砕機等により粉砕することによって、乳酸菌培養ろ液の成分をハイドロキシアパタイト若しくは無機系抗菌剤粉末に固定することができる。
前述したように、乳酸菌培養ろ液とハイドロキシアパタイト粉末を口腔用組成物に所定量含有せしめることによっても、乳酸菌培養ろ液と無機系抗菌剤を所定量含有せしめた口腔用組成物の場合と同様の効果を発揮し得る。
【００１３】
ハイドロキシアパタイトは蛋白質や脂質、細菌等に対する吸着能が高いので、歯磨剤の使用時に細菌が吸着除去され、口腔内細菌が口腔内で繁殖するのを防止する。
このようにハイドロキシアパタイトによって口腔内細菌増殖が防止されるので、乳酸菌培養ろ液が皮膚に対して有する良好な効果を発揮させることができる。また、ハイドロキシアパタイトに吸着された乳酸菌培養ろ液の成分が徐放されることによって、長時間にわたり乳酸菌培養ろ液が皮膚に対して有する良好な効果を発揮させることができ、本発明の口腔用組成物は、歯周組織の改善に優れた効果を有する。
使用するハイドロキシアパタイトは、Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2なる化学量論組成で示されるが、Ｃａ／Ｐモル比が１．６７にならなくても、ハイドロキシアパタイトの性質を示し、非化学量論的な特徴を有する。
このように、本発明に使用するハイドロキシアパタイトとは、Ｃａ／Ｐモル比１．４〜１．８でＣａ塩とリン酸塩とを反応させて得られたものである。
一般に、ハイドロキシアパタイトの合成方法は、乾式合成、湿式合成等の様々な合成方法があるが、いずれの合成方法で得られたものも用いることができ、製造過程は限定されない。
【００１４】
例えば、湿式合成による場合、水酸化カルシウム懸濁液にＣａ／Ｐ比１．６６となるようにリン酸を滴下してハイドロキシアパタイトを得ることができる。或いは、カルシウム塩水溶液（塩化カルシウム、酢酸カルシウム、硝酸カルシウム、乳酸カルシウム等）とリン酸塩水溶液（リン酸アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）をＣａ／Ｐ比１．６６になるように混合攪拌して沈殿物を得る。この沈殿物を洗浄濾過して、ハイドロキシアパタイトを得ることができる。或いは、リン酸カルシウム２水和物をアルカリ溶液中で熟成した後、濾過洗浄を行い、溶液中のアルカリ成分を除去してハイドロキシアパタイトを得ることができる。
【００１５】
本発明において、前記のハイドロキシアパタイトの平均粒径は、０．１μm〜３０．０μmのものを使用するのが好ましい。平均粒径が０．１μm未満では製造時の作業性が悪く、３０．０μmを超えたものでは使用感が損なわれる。
前記のハイドロキシアパタイトの配合量は、口腔用組成物全体の０．１〜５０重量％、より好ましくは１〜３０重量％配合することが望ましく、０．１％未満であると再石灰化の効果が十分に発揮されず、配合量が９０％を超えると、口腔用組成物としての保存安定性に欠けるからである。
尚、乳酸菌培養ろ液の成分をハイドロキシアパタイトに吸着させたものを使用する場合も、同様の範囲内で使用する。
【００１６】
次に、本発明の口腔用組成物に用いる無機系抗菌剤について説明する。
本発明の口腔用組成物に配合する無機系抗菌剤は、抗菌性を有する金属元素及び／又は金属イオン（以下、抗菌性金属と称することがある。）を無機系の担体に担持させた無機系抗菌剤であり、人体に安全なものであれば特に制限はない。
前記無機系抗菌剤に担持される抗菌性金属としては、人体の安全性を考慮すると、銀、銅、亜鉛、金、白金及びニッケルからなる群より選ばれる少なくとも一種が挙げられるが、高い抗菌性を確保することと、生産性及び製造コスト等とを考慮すると、前述の抗菌性金属のうち、銀、銅、亜鉛の使用が最も好ましい。これらの抗菌性金属は単独で用いてもよいが、複数種を混合してもよい。
【００１７】
一方、抗菌性金属元素や金属イオン等を担持させる担体としては、活性炭、アルミナ、シリカゲル、ゼオライト、リン酸カルシウム及びリン酸ジルコニウム等のリン酸塩系化合物、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ベントナイト、酸化チタンからなる群より選ばれる少なくとも一種を挙げることができる。
前述の化合物、即ち、活性炭、アルミナ、シリカゲル、ゼオライト、リン酸塩系化合物、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ベントナイト、酸化チタンは、人体に安全であり、金属元素及び／又は金属イオンを固定する能力に優れている。これらの担体のうち、単独の化合物を選択して担体として使用することができるが、複数の化合物を選択して担体として使用することもできる。
【００１８】
イオン交換能が高く、担持した抗菌性金属の溶出量が低い物質であることから、リン酸塩系化合物を担体として選択して使用するのが好ましい。また、抗菌性金属と担体との担持形態は、すべて金属イオンとしてイオン交換されているわけではなく、一部吸着保持されている金属があると考えられ、抗菌性の点でこのような形態であることが好ましい。
前記リン酸塩系化合物の具体例としては、リン酸三カルシウム〔Ｃａ3 （ＰＯ4 ）2 〕、リン酸水素カルシウム〔ＣａＨＰＯ4 〕、ハイドロキシアパタイト〔Ｃａ10（ＰＯ4 ）6 （ＯＨ）2 〕、ピロリン酸水素カルシウム〔ＣａＨ2 Ｐ2 Ｏ7 〕、ピロリン酸カルシウム〔Ｃａ2 Ｐ2 Ｏ7 〕等のリン酸カルシウム系化合物、〔Ｔｉ（ＨＰＯ4 ）2 〕等のリン酸チタン系化合物、〔Ｚｒ（ＨＰＯ4 ）2 〕等のリン酸ジルコニウム系化合物、〔Ｍｇ3 （ＰＯ4 ）2 〕等のリン酸マグネシウム系化合物、〔ＡｌＰＯ4 〕等のリン酸アルミニウム系化合物、〔Ｍｎ3 （ＰＯ4 ）2 〕等のリン酸マンガン系化合物、及び、〔Ｆｅ3 （ＰＯ4 ）2 〕等のリン酸鉄系化合物からなる群より選ばれる少なくとも一種を挙げることができる。これらのリン酸塩系化合物を担体とした抗菌剤は、特に、金属イオンの溶出量（脱離）が少なく、抗菌効果の持続性が高い。
【００１９】
これらの担体は、天然品でも合成品でもよいが、品質の均一な粒子が得られることから合成品が好ましい。溶液反応による湿式法でリン酸塩を合成した場合、非晶質のものを製造することができ、また、焼成工程を施すと結晶性が高いものを得ることができる等、製造方法によって様々な結晶性のものができるが、いずれのものであってもよい。また、リン酸塩は結晶水を含有したものであってもよい。
【００２０】
なお、人体との親和性（生体親和性）が良好であり、高い抗菌持続性、優れた安全性を有していることから、前述のリン酸塩系化合物のうち、特に、リン酸カルシウム系化合物の使用が最も好ましい。リン酸カルシウム系化合物としては、前述したもの以外に、Ｃａ10（ＰＯ4 ）6 Ｘ2 （Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ）のハロゲン化アパタイト及び非化学量論アパタイトＣａ10-z（ＨＰＯ4 ）y （ＰＯ4 ）6-y Ｘ2-y ・z Ｈ2 Ｏ（Ｘ＝ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ；ｙ、ｚは不定比量）であってもよい。
【００２１】
本発明の口腔用組成物においては、前述した担体としての化合物、好ましくはリン酸塩系化合物、特にリン酸カルシウム系化合物を担体として選択し、この担体に、前述の抗菌性金属のうち、特に銀、銅、亜鉛から選ばれる少なくとも一種の抗菌性金属を担持させ、これを前記無機系抗菌剤とすることが好ましい。
前記担体に前記抗菌性金属を担持させる方法としては、金属元素及び／又は金属イオンを吸着により担持させる方法、イオン交換反応により担持させる方法、或いはメカノケミカル反応により担持させる方法等の方法が挙げられ、これらの方法で無機化合物からなる担体に抗菌性金属が担持された無機系抗菌剤を作製できる。
【００２２】
なお、このメカノケミカル反応とは、ボールミル等の混合装置を使用することにより、出発物質から吸着及び／又はイオン交換を行いながら均一な粒径の抗菌剤のスラリーを製造する方法であり、例えば、担体を製造するための出発物質（炭酸カルシウム等のカルシウム化合物等及びリン酸等）及び抗菌性金属水溶液をボールミルに投入し、このボールミルを一定時間運転させることにより、ボールミル内部のジルコニアボールが出発物質のスラリーを攪拌すると同時に反応生成物の粉砕を行うことができる。このように、メカノケミカル反応を一定時間行うことによって、出発物質の反応と反応生成物の粉砕とが同時に行われるので、均質かつ均一な粒径の抗菌剤を得ることができ、特に大量生産に好適である。
【００２３】
前記無機系抗菌剤としては、前述した抗菌性金属を、前記担体に対して０．０５重量％〜１０重量％の範囲内で担持させることが好ましい。前記抗菌性金属の担持量が０．０５重量％未満の場合、抗菌性能が低く、抗菌剤自身を大量に使用する必要が生じることがある。他方、前記抗菌性金属を１０重量％を越える担持量で担持させた場合、一部の抗菌性金属と担体との結合が弱いために、抗菌性金属が脱離し易くなって、歯磨剤等の口腔用組成物が着色され易くなる傾向にある。
【００２４】
また、本発明に使用される無機系抗菌剤には、本発明の目的を妨げない範囲内で、その他の目的に応じて、前記担体としての無機化合物及び前記抗菌性金属以外に、例えば、二酸化ケイ素、酸化亜鉛等の他の無機化合物が含有されたものであってもよい。例えば、二酸化ケイ素は、抗菌剤の白色性を向上させる効果があり、また、酸化亜鉛は、抗菌剤の抗菌スペクトルを向上させる効果（抗菌効果を作用し得る対象の菌種が増える）があり、いずれの無機化合物も人体に安全である。この場合、前記抗菌性金属として、特に銀を用いると抗菌作用の対象が広くなり、また銅の場合は抗カビ効果もある。
【００２５】
リン酸塩系化合物を担体として使用する無機系抗菌剤は、更に５００℃〜１２００℃の焼成処理が施されたものが好ましい。前記焼成処理が施された無機系抗菌剤は、焼成されていないものと比較して、抗菌性金属の溶出割合が極めて低く、抗菌効果の耐久性（持続性）も一段と優れているので製品の保存安定性も良好であることから、焼成工程を施したリン酸塩化合物の使用がより好ましい。
前記無機系抗菌剤の粒子径は、２０μm以下が好ましく、１０μm以下がさらに好ましい。粒子径が２０μmを越える場合、その比表面積が小さくなるので、抗菌効果を発揮させるためには、無機系抗菌剤の配合量を多くしなければならないが、粒子径が大きいため、その配合量が多いと口腔用組成物の使用感が損なわれる恐れがある。また、無機系抗菌剤の粒子径が１０μm以下であれば、口腔用組成物の使用感を損なわずに、抗菌力をより効果的に発揮し得る。
【００２６】
本発明の口腔用組成物の剤型は多様であり、各種成分とともに常法に従って配合し、練歯磨剤、液状歯磨剤、粉歯磨剤等の歯磨類、マウスウォッシュ、口中清涼剤、うがい用錠剤等の剤型で使用できる。
本発明の口腔内組成物は必須成分以外に通常使用される添加剤、例えば、研磨剤、湿潤剤、界面活性剤、香料、甘味料、防腐剤、及び各種有効成分などを本発明の効果を妨げない範囲で通常量とすることができる。これらの成分の具体例を下記に示す。
【００２７】
研磨剤：炭酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、燐酸水素カルシウム、燐酸三カルシウム、無水珪酸、珪酸アルミニウム、水酸化アルミニウム等；
湿潤剤：グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等；
界面活性剤：アルキル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム等；
増粘剤：ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、カルボキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、キサンタンガム等；
甘味料：サッカリンナトリウム、キシリトール、ステビオエキス、トレハロース等；
香料：メントール、オレンジ油、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、ユーカリ油、サリチル酸メチル等；および
その他有効成分：酢酸トコフェロール、β−グリチルレチン酸、デキストラナーゼ、フラボノイド、トラネキサム酸等。
【００２８】
以下、実施例及び比較例を示しながら本発明の口腔用組成物を具体的に説明するが、本発明はこれによって何ら限定されるものではない。
【００２９】
【実施例】
[乳酸菌培養ろ液の製造]
脱脂粉乳３重量部に精製水９４重量部を加え、１００℃で１時間加熱した後、３７℃まで冷却する。別に調整した乳酸菌（ストレプトコッカス・サーモフィラス）の菌株を接種して３７℃にて２４時間攪拌培養した。培養ろ液を室温まで冷却し、これを濾過して透明な溶液を得た。
【００３０】
[乳酸菌培養ろ液成分吸着ＨＡｐ粉体の製造]
平均粒径２．５μmのハイドロキシアパタイト１００ｇと前記の乳酸菌培養ろ液１００ｇを混合機に投入して充分に混合した後、６０℃以下で乾燥させた。これを粉砕機にて粉砕して、乳酸菌培養ろ液の成分が表面に吸着したハイドロキシアパタイト粉末（以下、乳酸菌培養ろ液成分吸着ＨＡｐ粉体）を得た。
【００３１】
[抗菌剤の調製]
まず、下記抗菌剤（抗菌成分）１、２を下記の要領で調製した。
（１）抗菌剤１（リン酸三カルシウム−銀系抗菌剤）
１０００mlの蒸留水にリン酸三カルシウム１００ｇ及び硝酸銀３．３ｇを加え、室温にて充分に攪拌、混合した後、得られた生成物を蒸留水でよく洗浄して、１２０℃で乾燥させた（湿式法：以下の調製方法も同様である）。
次いで、この乾燥物を７００℃で焼成し、得られた焼成物を粉砕して銀を担持したリン酸三カルシウム（リン酸三カルシウム−銀系抗菌剤）の粉体を得た。この粉体における銀の割合（担持量）は、２．０重量％であった。
【００３２】
（２）抗菌剤２（ハイドロキシアパタイト−銀系抗菌剤）
１０００mlの蒸留水にハイドロキシアパタイト１００ｇ及び硝酸銀３．３ｇを加え、室温にて充分に攪拌、混合した後、得られた生成物を蒸留水でよく洗浄して、１２０℃で乾燥させた。
次いで、この乾燥物を１０００℃で焼成し、得られた焼成物を粉砕して、銀を担持したハイドロキシアパタイト（ハイドロキシアパタイト−銀系抗菌剤：以下、ＨＡｐ−銀系抗菌剤と称する。）の粉体を得た。この粉体における銀の割合（担持量）は、２．０重量％であった。
【００３３】
[実施例１] 練歯磨剤組成物
炭酸カルシウム ２９．０重量％
ハイドロキシアパタイト １．０
リン酸水素カルシウム １５．０
グリセリン ２５．０
ラウリル硫酸ナトリウム ０．５
ヒドロキシエチルセルロース １．０
乳酸菌培養ろ液 １．０
メントール ０．８
水 残 部
合 計 １００．０
【００３４】
[実施例２] 練歯磨剤組成物
リン酸三カルシウム ３５．０
ハイドロキシアパタイト ５．０
グリセリン ２０．０
プロピレングリコール １０．０
ラウリル硫酸ナトリウム ０．５
ヒドロキシエチルセルロース １．０
乳酸菌培養ろ液 ３．０
メントール ０．８
水 残 部
合 計 １００．０
【００３５】
[実施例３] 練歯磨剤組成物
ピロリン酸カルシウム ４５．０
リン酸三カルシウム−銀系抗菌剤 ０．１
グリセリン ２０．０
プロピレングリコール １０．０
ポリエチレングリコール ５．０
ラウリル硫酸ナトリウム ０．８
ヒドロキシエチルセルロース ０．５
キタンサンガム ０．５
乳酸菌培養ろ液 ５．０
水 残 部
合 計 １００．０
【００３６】
[実施例４] 練歯磨剤組成物
水酸化アルミニウム ４０．０
ハイドロキシアパタイト−銀系抗菌剤 ５．０
グリセリン ２０．９
プロピレングリコール ５．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
カラギナン １．０
乳酸菌培養ろ液 １０．０
水 残 部
合 計 １００．０
【００３７】
[実施例５] 練歯磨剤組成物
水酸化アルミニウム ３０．０
ハイドロキシアパタイト−銀系抗菌剤 １５．０
グリセリン ２０．０
プロピレングリコール １０．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７
カラギナン １．０
乳酸菌培養ろ液 １０．０
水 残 部
合 計 １００．０
【００３８】
[実施例６] 練歯磨剤組成物
炭酸カルシウム ４５．０
塩化ベンザルコニウム ０．０５
トリクロサン ０．０５
グリセリン ２０．０
プロピレングリコール １０．０
ポリエチレングリコール ５．０
ラウリル硫酸ナトリウム ０．８
ヒドロキシエチルセルロース ０．５
キタンサンガム ０．５
乳酸菌培養ろ液 ５．０
水 残 部
合 計 １００．０
【００３９】
[実施例７] 練歯磨剤組成物
リン酸三カルシウム−銀系抗菌剤 ３０．０
リン酸水素カルシウム ６．０
グリセリン ２７．０
ポリエチレングリコール ３．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
キタンサンガム １．０
メントール ０．５
乳酸菌培養ろ液 ３０．０
水 残 部
合 計 １００．０
【００４０】
[実施例８] 練歯磨剤組成物
乳酸菌培養ろ液成分吸着ＨＡｐ粉体 ２０．０
炭酸カルシウム ２５．０
グリセリン ３０．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
ヒドロキシエチルセルロース １．０
スペアミント ０．５
水 残 部
合 計 １００．０
【００４１】
[実施例９] 練歯磨剤組成物
乳酸菌培養ろ液吸着ＨＡｐ粉体 ６０．０
グリセリン ３０．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
ヒドロキシエチルセルロース １．０
スペアミント ０．５
水 残 部
合 計 １００．０
【００４２】
[実施例１０] 練歯磨剤組成物
リン酸三カルシウム−銀系抗菌剤 ５０．０
プロピレングリコール ２．０
ソルビット ５．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．２
カルボキシメチルセルロースナトリウム １．２
キタンサンガム ０．５
乳酸菌培養ろ液 ４０．０
水 残 部
合 計 １００．０
【００４３】
[実施例１１] 粉歯磨剤組成物
乳酸菌培養ろ液成分吸着ＨＡｐ粉体 ８０．０
グリセリン １０．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．２
パラオキシ安息香酸メチル ０．００５
サッカリン ０．１
香料 １．０
水 残 部
合 計 １００．０
【００４４】
[実施例１２] 洗口剤
ハイドロキシアパタイト ０．１
エチルアルコール １０．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
グリセリン １０．０
メントール ０．４
乳酸菌培養ろ液 ４０．０
水 残 部
合 計 １００．０
【００４５】
[実施例１３] 洗口剤
ハイドロキシアパタイト−銀系抗菌剤 ０．０５
エチルアルコール ８．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
グリセリン １０．０
メントール ０．４
乳酸菌培養ろ液 ８０．０
水 残 部
合 計 １００．０
【００４６】
[比較例の作製]
比較例１〜１２の口腔用組成物を以下に示すように作製した。
【００４７】
[比較例１]
１．０重量％のハイドロキシアパタイトの代わりに、同量の炭酸カルシウムを用いた以外は、実施例１と同様に口腔用組成物を作製した。
【００４８】
[比較例２]
５．０重量％のハイドロキシアパタイトの代わりに、同量のリン酸三カルシウムを用いた以外は、実施例２と同様に口腔用組成物を作製した。
【００４９】
[比較例３]
０．１重量％のリン酸三カルシウム−銀系抗菌剤の代わりに、同量のピロリン酸カルシウムを用いた以外は、実施例３と同様に口腔用組成物を作製した。
【００５０】
[比較例４]
５．０重量％のハイドロキシアパタイト−銀系抗菌剤の代わりに、同量の水酸化アルミニウムを用いた以外は、実施例４と同様に口腔用組成物を作製した。
【００５１】
[比較例５]
１５．０重量％のハイドロキシアパタイト−銀系抗菌剤の代わりに、同量の水酸化アルミニウムを用いた以外は、実施例５と同様に口腔用組成物を作製した。
【００５２】
[比較例６]
０．０５重量％の塩化ベンザルコニウムと、０．０５重量％のトリクロサンの代わりに、同量の炭酸カルシウムを用いた以外は、実施例６と同様に口腔用組成物を作製した。
【００５３】
[比較例７]
１．０重量％の乳酸菌培養ろ液の代わりに、同量の水を用いた以外は、実施例１と同様の処方にて口腔用組成物を作製した。
【００５４】
[比較例８]
３．０重量％の乳酸菌培養ろ液の代わりに、同量の水を用いた以外は、実施例２と同様の処方にて口腔用組成物を作製した。
【００５５】
[比較例９]
５．０重量％の乳酸菌培養ろ液の代わりに、同量の水を用いた以外は、実施例３と同様の処方にて口腔用組成物を作製した。
【００５６】
[比較例１０]
１０．０重量％の乳酸菌培養ろ液の代わりに、同量の水を用いた以外は、実施例４と同様の処方にて口腔用組成物を作製した。
【００５７】
[比較例１１]
１０．０重量％の乳酸菌培養ろ液の代わりに、同量の水を用いた以外は、実施例５と同様の処方にて口腔用組成物を作製した。
【００５８】
[比較例１２]
５．０重量％の乳酸菌培養ろ液の代わりに、同量の水を用いた以外は、実施例６と同様の処方にて口腔用組成物を作製した。
【００５９】
[抗菌活性の測定試験]
実施例１〜６、比較例１〜１２の口腔用組成物について、虫歯菌であるストレプトコッカス・ミュータンス、歯周病菌であるアクチノバチラス・アクチノマイセタミコミタンスに対する抗菌力試験を行った。その結果を表１と表２に示す。実施例１〜６、比較例１〜１２の口腔用組成物それぞれ１ｇを、それぞれの菌液１０ml中に添加し、シェークフラスコ法により抗菌力を測定した。
【００６０】
【表１】
【００６１】
【表２】
【００６２】
乳酸菌培養ろ液に抗菌剤若しくはハイドロキシアパタイトを併用しなかったものは、抗菌効果が発揮されておらず、実験に使用した口腔内細菌はむしろ増加傾向であった。これは、乳酸菌培養ろ液中に含有される各種成分が口腔内細菌の栄養源となったことによるものと考えられる。
【００６３】
一方、乳酸菌培養ろ液に抗菌剤若しくはハイドロキシアパタイトを併用したものは、口腔内細菌が低減している。これは、抗菌剤による抗菌効果或いはハイドロキシアパタイトの菌吸着能によって菌数が低減したことによると考えられる。実施例１〜６の口腔用組成物は、抗菌剤若しくはハイドロキシアパタイトを配合した比較例７〜１２と同程度の抗菌力を有している。
このように、抗菌剤を配合することにより、乳酸菌培養ろ液中に含有される各種成分が口腔内細菌を増殖させることを防止できることがわかった。
【００６４】
[歯肉炎症に対する効果の検証]
実施例２〜４、及び６の歯磨剤及び比較例２〜４、６、８〜１０、及び１２の歯磨剤を使用して、次の臨床実験を実施した。
被験者は、臨床所見から測定に支障をきたすような歯列不正、修復物を認めない、歯肉炎或いは歯周病を有するもの６０名とした。
実験方法は、被験者を５名ずつ、実施例２〜４、６の歯磨剤４種と比較例２〜４、６、８〜１０、１２の歯磨剤８種の計１２種をそれぞれ使用する群に分けて、４週間口腔清掃させることにより行った。
【００６５】
効果の比較検討は、被験者の歯肉炎症程度及び歯周ポケット深さを診査することにより行った。
（１）歯肉炎症程度の診査
Ｌｏｅ．ＨらのGingival Index の基準を用い、
【数１】
、
【数２】
の歯肉を近心、遠心、頬側、下側の４部位について診査し、各群毎にＧＩ指数の平均値を求めることにより効果を比較した。
１．ＧＩの診査基準
０ 炎症所見なし
１ 軽度の炎症（歯肉の色と表面状態のわずかな変化）
２ 中等度の炎症（中等度の表面光沢化、発赤、浮腫と増殖、加圧による出血）
３ 強度の炎症（著明な発赤と腫張、自然出血の傾向、潰傷形成）
２．指数計算
【数３】
３．指数値の判定
０ たいへんよい
０．１〜１．０ よい
１．１〜２．０ 悪くない
２．１〜３．０ 悪い
【００６６】
（２） 歯周ポケット深さの診査
上顎左右犬歯の近心側の歯周ポケット深さを、プローブを用いて診査し、各群毎の被験者の平均値を求めることにより効果を比較した。
【００６７】
（３） 診査結果
表３は、実施例２〜４、６の歯磨剤及び比較例２〜４、６、８〜１０、１２の各歯磨剤をそれぞれ使用した群の被験者について、初診時、２週後、４週後におけるＧＩ指数の平均値と標準偏差を示したものである。実施例２〜４、６を使用した群はいずれも有意に歯肉炎症程度が改善されているが、比較例２〜４、６を使用した群については歯肉炎症程度の改善が認められず、比較例３、比較例４、及び比較例６の歯磨剤についてはむしろ悪化の傾向を示した。
また、抗菌剤若しくはハイドロキシアパタイトを配合した比較例８〜１０、１２の各歯磨剤について、歯肉炎症が改善されていることがわかる。しかしながら、乳酸菌培養ろ液及び抗菌剤若しくはハイドロキシアパタイトを併用した実施例２〜４、６の歯磨剤程度の効果が得られなかった。
【００６８】
【表３】
【００６９】
表４は、実施例２〜４、６の歯磨剤及び比較例２〜４、６、８〜１０、１２の各歯磨剤をそれぞれ使用した群の被験者について、初診時、２週後、４週後における歯周ポケット深さの平均値と標準偏差を示したものである。実施例２〜４、６を使用した群はいずれも有意に、歯周ポケット深さが改善されているが、比較例２〜４、６を使用した群については、歯肉炎症程度の改善が認められず、比較例３、比較例４、及び比較例６の歯磨剤についてはむしろ悪化の傾向を示した。また、抗菌剤若しくはハイドロキシアパタイトを配合した比較例８〜１０、１２の各歯磨剤について、歯周ポケット深さが改善されていることがわかる。しかしながら、乳酸菌培養ろ液及び抗菌剤若しくはハイドロキシアパタイトを併用した実施例２〜４、６の歯磨剤程度の効果が得られなかった。
このように、口腔用組成物に乳酸菌培養ろ液及び抗菌剤若しくはハイドロキシアパタイトを所定量併用することによって、口腔内疾患により損傷した歯周組織の改善に極めて優れた効果を発揮できることが示された。
【００７０】
【表４】
【００７１】
実施例１〜６の抗菌試験、歯肉炎症の検証、歯周ポケット深さの診査データを示したが、他の実施例についても同様のデータが得られた。
【発明の属する技術分野】
本発明は、う蝕及び歯周病等の口腔内疾患に対して優れた抗菌活性を示す口腔用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
う蝕及び歯周病等の口腔内疾患は、口腔内細菌によるものであり、う蝕や歯周病の発生には、ストレプトコッカス・ミュータンス（Streptococcus mutans）やストレプトコッカス・ソブリヌス（Streptococcus sobrinus）などのミュータンス連鎖球菌が、また、歯周組織破壊に関与する酵素や内毒素を産生するポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）やアクチノバチラス・アクチノマイセタミコミタンス（Actinobacillus actinomycetemcomitans）などの細菌が深く関与している。
従来より、前記の口腔内病原菌を除去する目的で、各種の口腔用組成物に殺菌剤としてクロルヘキシジン、トリクロサン、塩化ベンザルコニウムなどの有機性物質や食塩等が配合されている。
【０００３】
しかしながら、前記に示した口腔内細菌の活動を低減する目的で使用されてきた種々の殺菌剤は、それぞれ欠点を有しており、必ずしも満足すべき結果が得られていない。
例えば、クロルヘキシジンなどの殺菌剤は一時的には口腔内殺菌力が強いものの、持続性に乏しい。そのため、結果的には歯周病予防の効果に乏しい。
また、刺激性もあるので、使用感が悪い。
或いは、上記殺菌剤を口腔用組成物に多量に配合すると、その抗菌力の強さ或いは抗菌スペクトルの強さによって、口腔内の菌叢が変化して菌交代症が生じたり、毒性が強くなる上、歯牙や舌を着色する等安全性の面から問題があった。
【０００４】
一方、銀、銅及び亜鉛などの金属及びそれらの塩が強い抗菌力を有することは知られているが、これらを安全に歯磨に配合させることはできず、金属イオンの溶出が多く、従って毒性が出やすいという問題点があった。
このようなことから、う蝕、歯周病などの口腔内疾患の病原菌に対して優れた抗菌活性を有し、安全性の高い口腔用歯磨剤の開発が望まれていた。
【０００５】
また、牛乳等の獣乳を乳酸菌に代謝させることによって得られる乳酸菌培養ろ液には、表皮のターンオーバーの促進効果や表皮の新陳代謝を活発化させるといった効果（FRAFRANCE JOURNAL 1996-2; 41-46）や、角質の保湿性成分を長時間安定に皮膚上に保ち、皮膚の保湿効果があることが報告されている（香料全誌 Vol.6 No.4（1982））。しかしながら、乳酸菌培養ろ液を口腔用組成物として使用した場合に、口腔内細菌等に対し、どのような影響が生じるかは未だ不明である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、う蝕及び歯周病などの口腔内疾患の病原菌に対して優れた抗菌活性を示し、しかも安全性の高い口腔用組成物を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは、上述した課題を解決するために、鋭意検討を重ねた結果、乳酸菌培養ろ液と抗菌剤を所定量含有せしめることによって、前記の口腔内細菌の菌数を著しく低減させるとともに、歯周病によって破壊された歯周組織を改善することができること、それによってう蝕予防や歯周病等の口腔内疾患の予防及び治療に優れた口腔用組成物が得られることを見出し、本発明をなすにいたった。
また、意外にも乳酸菌培養ろ液とハイドロキシアパタイト粉末を口腔用組成物に所定量含有せしめることによっても、前記の口腔内細菌の菌数を著しく低減させるとともに、歯周病によって破壊された歯周組織を改善することができることを見出した。即ち本発明は、(Ａ)抗菌剤および／又はハイドロキシアパタイトから選ばれる１種以上、及び(Ｂ)乳酸菌培養ろ液を少なくとも配合した口腔用組成物を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の口腔用組成物は、抗菌剤の作用により、口腔内細菌が繁殖してう蝕や歯周病などの口腔内疾患の原因となることを抑制するとともに、乳酸菌培養ろ液が口腔内細菌増殖の原因となるのを防止して、歯周組織の改善に優れた効果を有する。
本発明の口腔用組成物に配合する抗菌剤としては、有機系抗菌剤及び無機系抗菌剤のいずれも使用することができる。
有機系抗菌剤の場合、クロルヘキシジン、トリクロサン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム等を使用することができる。
前述したように、これらの有機系抗菌剤を配合した従来の口腔用組成物は、使用感等の点で充分満足できるものではなかった。
【０００９】
これに対して本発明の口腔用組成物は乳酸菌培養ろ液が含まれており、歯周組織の改善に優れた効果を有する。
本発明の口腔用組成物は、抗菌剤の作用により、口腔内細菌が繁殖してう蝕や歯周病などの口腔内疾患の原因となることを抑制するとともに、乳酸菌培養ろ液が口腔内細菌増殖の原因となるのを防止して乳酸菌培養ろ液が皮膚に対して有する良好な効果を発揮させることができ、歯周組織の改善に優れた効果を有する。
【００１０】
前記の乳酸菌培養ろ液の作用によって、有機系抗菌剤とともに口腔用組成物に配合した場合であっても、歯周組織の改善に優れた効果が発揮される。
口腔用組成物に配合する抗菌剤が有機系抗菌剤の場合、抗菌効果及び皮膚刺激性を考慮して、口腔用組成物の全量に対して０．０１〜０．５重量％で配合するのが好ましい。
口腔用組成物に配合する抗菌剤が無機系抗菌剤の場合、抗菌効果から口腔用組成物の全量に対して、０．０１重量％〜５０重量％、さらに０．０５重量％〜３０重量％で配合することが好ましい。
本発明に使用される乳酸菌培養ろ液とは、乳を主成分とする培養基に乳酸菌を接種して発酵することにより得られる培養物をろ過し、培養物中の乳固形物を除去して得られるものである。乳酸菌培養ろ液は、そのまま或いは減圧下、加熱して香気成分を除去したものとして、或いは適宜濃縮、希釈等して使用される。
発酵（培養）は定法に従い行えばよく、用いる乳酸菌としては、ストレプトコッカス・サーモフィルス等を例示することができる。
また、発酵に用いる培養基としては、人乳、牛乳、山羊乳等の獣乳や、これらの還元乳（脱脂乳、全脂乳等）、更には大豆の水抽出液、すなわち豆乳等を使用することができる。
【００１１】
本発明者は、口腔用組成物中の乳酸菌培養ろ液の好ましい比を研究したところ、組成物中の乳酸菌培養ろ液の濃度が高まる程、再石灰化効果が高まることが判明した。
このため、乳酸菌培養ろ液は、口腔用組成物中、０．０１〜８０重量％配合することが好ましく、特に０．０５〜４０重量％程度配合することが好ましい。
或いは、乳酸菌培養ろ液の成分をハイドロキシアパタイト、無機系抗菌剤粉末に吸着させたものを口腔用組成物の成分として用いることができる。
【００１２】
乳酸菌培養ろ液をハイドロキシアパタイト若しくは無機系抗菌剤粉末に含浸させて用いるには、例えば粉末状ハイドロキシアパタイト若しくは無機系抗菌剤粉末と乳酸菌培養ろ液を混合機等を用いて混合して乳酸菌培養ろ液を前記の粉末に充分浸透させた後、加熱し乾燥させ、さらに粉砕機等により粉砕することによって、乳酸菌培養ろ液の成分をハイドロキシアパタイト若しくは無機系抗菌剤粉末に固定することができる。
前述したように、乳酸菌培養ろ液とハイドロキシアパタイト粉末を口腔用組成物に所定量含有せしめることによっても、乳酸菌培養ろ液と無機系抗菌剤を所定量含有せしめた口腔用組成物の場合と同様の効果を発揮し得る。
【００１３】
ハイドロキシアパタイトは蛋白質や脂質、細菌等に対する吸着能が高いので、歯磨剤の使用時に細菌が吸着除去され、口腔内細菌が口腔内で繁殖するのを防止する。
このようにハイドロキシアパタイトによって口腔内細菌増殖が防止されるので、乳酸菌培養ろ液が皮膚に対して有する良好な効果を発揮させることができる。また、ハイドロキシアパタイトに吸着された乳酸菌培養ろ液の成分が徐放されることによって、長時間にわたり乳酸菌培養ろ液が皮膚に対して有する良好な効果を発揮させることができ、本発明の口腔用組成物は、歯周組織の改善に優れた効果を有する。
使用するハイドロキシアパタイトは、Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2なる化学量論組成で示されるが、Ｃａ／Ｐモル比が１．６７にならなくても、ハイドロキシアパタイトの性質を示し、非化学量論的な特徴を有する。
このように、本発明に使用するハイドロキシアパタイトとは、Ｃａ／Ｐモル比１．４〜１．８でＣａ塩とリン酸塩とを反応させて得られたものである。
一般に、ハイドロキシアパタイトの合成方法は、乾式合成、湿式合成等の様々な合成方法があるが、いずれの合成方法で得られたものも用いることができ、製造過程は限定されない。
【００１４】
例えば、湿式合成による場合、水酸化カルシウム懸濁液にＣａ／Ｐ比１．６６となるようにリン酸を滴下してハイドロキシアパタイトを得ることができる。或いは、カルシウム塩水溶液（塩化カルシウム、酢酸カルシウム、硝酸カルシウム、乳酸カルシウム等）とリン酸塩水溶液（リン酸アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）をＣａ／Ｐ比１．６６になるように混合攪拌して沈殿物を得る。この沈殿物を洗浄濾過して、ハイドロキシアパタイトを得ることができる。或いは、リン酸カルシウム２水和物をアルカリ溶液中で熟成した後、濾過洗浄を行い、溶液中のアルカリ成分を除去してハイドロキシアパタイトを得ることができる。
【００１５】
本発明において、前記のハイドロキシアパタイトの平均粒径は、０．１μm〜３０．０μmのものを使用するのが好ましい。平均粒径が０．１μm未満では製造時の作業性が悪く、３０．０μmを超えたものでは使用感が損なわれる。
前記のハイドロキシアパタイトの配合量は、口腔用組成物全体の０．１〜５０重量％、より好ましくは１〜３０重量％配合することが望ましく、０．１％未満であると再石灰化の効果が十分に発揮されず、配合量が９０％を超えると、口腔用組成物としての保存安定性に欠けるからである。
尚、乳酸菌培養ろ液の成分をハイドロキシアパタイトに吸着させたものを使用する場合も、同様の範囲内で使用する。
【００１６】
次に、本発明の口腔用組成物に用いる無機系抗菌剤について説明する。
本発明の口腔用組成物に配合する無機系抗菌剤は、抗菌性を有する金属元素及び／又は金属イオン（以下、抗菌性金属と称することがある。）を無機系の担体に担持させた無機系抗菌剤であり、人体に安全なものであれば特に制限はない。
前記無機系抗菌剤に担持される抗菌性金属としては、人体の安全性を考慮すると、銀、銅、亜鉛、金、白金及びニッケルからなる群より選ばれる少なくとも一種が挙げられるが、高い抗菌性を確保することと、生産性及び製造コスト等とを考慮すると、前述の抗菌性金属のうち、銀、銅、亜鉛の使用が最も好ましい。これらの抗菌性金属は単独で用いてもよいが、複数種を混合してもよい。
【００１７】
一方、抗菌性金属元素や金属イオン等を担持させる担体としては、活性炭、アルミナ、シリカゲル、ゼオライト、リン酸カルシウム及びリン酸ジルコニウム等のリン酸塩系化合物、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ベントナイト、酸化チタンからなる群より選ばれる少なくとも一種を挙げることができる。
前述の化合物、即ち、活性炭、アルミナ、シリカゲル、ゼオライト、リン酸塩系化合物、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ベントナイト、酸化チタンは、人体に安全であり、金属元素及び／又は金属イオンを固定する能力に優れている。これらの担体のうち、単独の化合物を選択して担体として使用することができるが、複数の化合物を選択して担体として使用することもできる。
【００１８】
イオン交換能が高く、担持した抗菌性金属の溶出量が低い物質であることから、リン酸塩系化合物を担体として選択して使用するのが好ましい。また、抗菌性金属と担体との担持形態は、すべて金属イオンとしてイオン交換されているわけではなく、一部吸着保持されている金属があると考えられ、抗菌性の点でこのような形態であることが好ましい。
前記リン酸塩系化合物の具体例としては、リン酸三カルシウム〔Ｃａ3 （ＰＯ4 ）2 〕、リン酸水素カルシウム〔ＣａＨＰＯ4 〕、ハイドロキシアパタイト〔Ｃａ10（ＰＯ4 ）6 （ＯＨ）2 〕、ピロリン酸水素カルシウム〔ＣａＨ2 Ｐ2 Ｏ7 〕、ピロリン酸カルシウム〔Ｃａ2 Ｐ2 Ｏ7 〕等のリン酸カルシウム系化合物、〔Ｔｉ（ＨＰＯ4 ）2 〕等のリン酸チタン系化合物、〔Ｚｒ（ＨＰＯ4 ）2 〕等のリン酸ジルコニウム系化合物、〔Ｍｇ3 （ＰＯ4 ）2 〕等のリン酸マグネシウム系化合物、〔ＡｌＰＯ4 〕等のリン酸アルミニウム系化合物、〔Ｍｎ3 （ＰＯ4 ）2 〕等のリン酸マンガン系化合物、及び、〔Ｆｅ3 （ＰＯ4 ）2 〕等のリン酸鉄系化合物からなる群より選ばれる少なくとも一種を挙げることができる。これらのリン酸塩系化合物を担体とした抗菌剤は、特に、金属イオンの溶出量（脱離）が少なく、抗菌効果の持続性が高い。
【００１９】
これらの担体は、天然品でも合成品でもよいが、品質の均一な粒子が得られることから合成品が好ましい。溶液反応による湿式法でリン酸塩を合成した場合、非晶質のものを製造することができ、また、焼成工程を施すと結晶性が高いものを得ることができる等、製造方法によって様々な結晶性のものができるが、いずれのものであってもよい。また、リン酸塩は結晶水を含有したものであってもよい。
【００２０】
なお、人体との親和性（生体親和性）が良好であり、高い抗菌持続性、優れた安全性を有していることから、前述のリン酸塩系化合物のうち、特に、リン酸カルシウム系化合物の使用が最も好ましい。リン酸カルシウム系化合物としては、前述したもの以外に、Ｃａ10（ＰＯ4 ）6 Ｘ2 （Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ）のハロゲン化アパタイト及び非化学量論アパタイトＣａ10-z（ＨＰＯ4 ）y （ＰＯ4 ）6-y Ｘ2-y ・z Ｈ2 Ｏ（Ｘ＝ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ；ｙ、ｚは不定比量）であってもよい。
【００２１】
本発明の口腔用組成物においては、前述した担体としての化合物、好ましくはリン酸塩系化合物、特にリン酸カルシウム系化合物を担体として選択し、この担体に、前述の抗菌性金属のうち、特に銀、銅、亜鉛から選ばれる少なくとも一種の抗菌性金属を担持させ、これを前記無機系抗菌剤とすることが好ましい。
前記担体に前記抗菌性金属を担持させる方法としては、金属元素及び／又は金属イオンを吸着により担持させる方法、イオン交換反応により担持させる方法、或いはメカノケミカル反応により担持させる方法等の方法が挙げられ、これらの方法で無機化合物からなる担体に抗菌性金属が担持された無機系抗菌剤を作製できる。
【００２２】
なお、このメカノケミカル反応とは、ボールミル等の混合装置を使用することにより、出発物質から吸着及び／又はイオン交換を行いながら均一な粒径の抗菌剤のスラリーを製造する方法であり、例えば、担体を製造するための出発物質（炭酸カルシウム等のカルシウム化合物等及びリン酸等）及び抗菌性金属水溶液をボールミルに投入し、このボールミルを一定時間運転させることにより、ボールミル内部のジルコニアボールが出発物質のスラリーを攪拌すると同時に反応生成物の粉砕を行うことができる。このように、メカノケミカル反応を一定時間行うことによって、出発物質の反応と反応生成物の粉砕とが同時に行われるので、均質かつ均一な粒径の抗菌剤を得ることができ、特に大量生産に好適である。
【００２３】
前記無機系抗菌剤としては、前述した抗菌性金属を、前記担体に対して０．０５重量％〜１０重量％の範囲内で担持させることが好ましい。前記抗菌性金属の担持量が０．０５重量％未満の場合、抗菌性能が低く、抗菌剤自身を大量に使用する必要が生じることがある。他方、前記抗菌性金属を１０重量％を越える担持量で担持させた場合、一部の抗菌性金属と担体との結合が弱いために、抗菌性金属が脱離し易くなって、歯磨剤等の口腔用組成物が着色され易くなる傾向にある。
【００２４】
また、本発明に使用される無機系抗菌剤には、本発明の目的を妨げない範囲内で、その他の目的に応じて、前記担体としての無機化合物及び前記抗菌性金属以外に、例えば、二酸化ケイ素、酸化亜鉛等の他の無機化合物が含有されたものであってもよい。例えば、二酸化ケイ素は、抗菌剤の白色性を向上させる効果があり、また、酸化亜鉛は、抗菌剤の抗菌スペクトルを向上させる効果（抗菌効果を作用し得る対象の菌種が増える）があり、いずれの無機化合物も人体に安全である。この場合、前記抗菌性金属として、特に銀を用いると抗菌作用の対象が広くなり、また銅の場合は抗カビ効果もある。
【００２５】
リン酸塩系化合物を担体として使用する無機系抗菌剤は、更に５００℃〜１２００℃の焼成処理が施されたものが好ましい。前記焼成処理が施された無機系抗菌剤は、焼成されていないものと比較して、抗菌性金属の溶出割合が極めて低く、抗菌効果の耐久性（持続性）も一段と優れているので製品の保存安定性も良好であることから、焼成工程を施したリン酸塩化合物の使用がより好ましい。
前記無機系抗菌剤の粒子径は、２０μm以下が好ましく、１０μm以下がさらに好ましい。粒子径が２０μmを越える場合、その比表面積が小さくなるので、抗菌効果を発揮させるためには、無機系抗菌剤の配合量を多くしなければならないが、粒子径が大きいため、その配合量が多いと口腔用組成物の使用感が損なわれる恐れがある。また、無機系抗菌剤の粒子径が１０μm以下であれば、口腔用組成物の使用感を損なわずに、抗菌力をより効果的に発揮し得る。
【００２６】
本発明の口腔用組成物の剤型は多様であり、各種成分とともに常法に従って配合し、練歯磨剤、液状歯磨剤、粉歯磨剤等の歯磨類、マウスウォッシュ、口中清涼剤、うがい用錠剤等の剤型で使用できる。
本発明の口腔内組成物は必須成分以外に通常使用される添加剤、例えば、研磨剤、湿潤剤、界面活性剤、香料、甘味料、防腐剤、及び各種有効成分などを本発明の効果を妨げない範囲で通常量とすることができる。これらの成分の具体例を下記に示す。
【００２７】
研磨剤：炭酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、燐酸水素カルシウム、燐酸三カルシウム、無水珪酸、珪酸アルミニウム、水酸化アルミニウム等；
湿潤剤：グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等；
界面活性剤：アルキル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム等；
増粘剤：ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、カルボキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、キサンタンガム等；
甘味料：サッカリンナトリウム、キシリトール、ステビオエキス、トレハロース等；
香料：メントール、オレンジ油、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、ユーカリ油、サリチル酸メチル等；および
その他有効成分：酢酸トコフェロール、β−グリチルレチン酸、デキストラナーゼ、フラボノイド、トラネキサム酸等。
【００２８】
以下、実施例及び比較例を示しながら本発明の口腔用組成物を具体的に説明するが、本発明はこれによって何ら限定されるものではない。
【００２９】
【実施例】
[乳酸菌培養ろ液の製造]
脱脂粉乳３重量部に精製水９４重量部を加え、１００℃で１時間加熱した後、３７℃まで冷却する。別に調整した乳酸菌（ストレプトコッカス・サーモフィラス）の菌株を接種して３７℃にて２４時間攪拌培養した。培養ろ液を室温まで冷却し、これを濾過して透明な溶液を得た。
【００３０】
[乳酸菌培養ろ液成分吸着ＨＡｐ粉体の製造]
平均粒径２．５μmのハイドロキシアパタイト１００ｇと前記の乳酸菌培養ろ液１００ｇを混合機に投入して充分に混合した後、６０℃以下で乾燥させた。これを粉砕機にて粉砕して、乳酸菌培養ろ液の成分が表面に吸着したハイドロキシアパタイト粉末（以下、乳酸菌培養ろ液成分吸着ＨＡｐ粉体）を得た。
【００３１】
[抗菌剤の調製]
まず、下記抗菌剤（抗菌成分）１、２を下記の要領で調製した。
（１）抗菌剤１（リン酸三カルシウム−銀系抗菌剤）
１０００mlの蒸留水にリン酸三カルシウム１００ｇ及び硝酸銀３．３ｇを加え、室温にて充分に攪拌、混合した後、得られた生成物を蒸留水でよく洗浄して、１２０℃で乾燥させた（湿式法：以下の調製方法も同様である）。
次いで、この乾燥物を７００℃で焼成し、得られた焼成物を粉砕して銀を担持したリン酸三カルシウム（リン酸三カルシウム−銀系抗菌剤）の粉体を得た。この粉体における銀の割合（担持量）は、２．０重量％であった。
【００３２】
（２）抗菌剤２（ハイドロキシアパタイト−銀系抗菌剤）
１０００mlの蒸留水にハイドロキシアパタイト１００ｇ及び硝酸銀３．３ｇを加え、室温にて充分に攪拌、混合した後、得られた生成物を蒸留水でよく洗浄して、１２０℃で乾燥させた。
次いで、この乾燥物を１０００℃で焼成し、得られた焼成物を粉砕して、銀を担持したハイドロキシアパタイト（ハイドロキシアパタイト−銀系抗菌剤：以下、ＨＡｐ−銀系抗菌剤と称する。）の粉体を得た。この粉体における銀の割合（担持量）は、２．０重量％であった。
【００３３】
[実施例１] 練歯磨剤組成物
炭酸カルシウム ２９．０重量％
ハイドロキシアパタイト １．０
リン酸水素カルシウム １５．０
グリセリン ２５．０
ラウリル硫酸ナトリウム ０．５
ヒドロキシエチルセルロース １．０
乳酸菌培養ろ液 １．０
メントール ０．８
水 残 部
合 計 １００．０
【００３４】
[実施例２] 練歯磨剤組成物
リン酸三カルシウム ３５．０
ハイドロキシアパタイト ５．０
グリセリン ２０．０
プロピレングリコール １０．０
ラウリル硫酸ナトリウム ０．５
ヒドロキシエチルセルロース １．０
乳酸菌培養ろ液 ３．０
メントール ０．８
水 残 部
合 計 １００．０
【００３５】
[実施例３] 練歯磨剤組成物
ピロリン酸カルシウム ４５．０
リン酸三カルシウム−銀系抗菌剤 ０．１
グリセリン ２０．０
プロピレングリコール １０．０
ポリエチレングリコール ５．０
ラウリル硫酸ナトリウム ０．８
ヒドロキシエチルセルロース ０．５
キタンサンガム ０．５
乳酸菌培養ろ液 ５．０
水 残 部
合 計 １００．０
【００３６】
[実施例４] 練歯磨剤組成物
水酸化アルミニウム ４０．０
ハイドロキシアパタイト−銀系抗菌剤 ５．０
グリセリン ２０．９
プロピレングリコール ５．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
カラギナン １．０
乳酸菌培養ろ液 １０．０
水 残 部
合 計 １００．０
【００３７】
[実施例５] 練歯磨剤組成物
水酸化アルミニウム ３０．０
ハイドロキシアパタイト−銀系抗菌剤 １５．０
グリセリン ２０．０
プロピレングリコール １０．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７
カラギナン １．０
乳酸菌培養ろ液 １０．０
水 残 部
合 計 １００．０
【００３８】
[実施例６] 練歯磨剤組成物
炭酸カルシウム ４５．０
塩化ベンザルコニウム ０．０５
トリクロサン ０．０５
グリセリン ２０．０
プロピレングリコール １０．０
ポリエチレングリコール ５．０
ラウリル硫酸ナトリウム ０．８
ヒドロキシエチルセルロース ０．５
キタンサンガム ０．５
乳酸菌培養ろ液 ５．０
水 残 部
合 計 １００．０
【００３９】
[実施例７] 練歯磨剤組成物
リン酸三カルシウム−銀系抗菌剤 ３０．０
リン酸水素カルシウム ６．０
グリセリン ２７．０
ポリエチレングリコール ３．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
キタンサンガム １．０
メントール ０．５
乳酸菌培養ろ液 ３０．０
水 残 部
合 計 １００．０
【００４０】
[実施例８] 練歯磨剤組成物
乳酸菌培養ろ液成分吸着ＨＡｐ粉体 ２０．０
炭酸カルシウム ２５．０
グリセリン ３０．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
ヒドロキシエチルセルロース １．０
スペアミント ０．５
水 残 部
合 計 １００．０
【００４１】
[実施例９] 練歯磨剤組成物
乳酸菌培養ろ液吸着ＨＡｐ粉体 ６０．０
グリセリン ３０．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
ヒドロキシエチルセルロース １．０
スペアミント ０．５
水 残 部
合 計 １００．０
【００４２】
[実施例１０] 練歯磨剤組成物
リン酸三カルシウム−銀系抗菌剤 ５０．０
プロピレングリコール ２．０
ソルビット ５．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．２
カルボキシメチルセルロースナトリウム １．２
キタンサンガム ０．５
乳酸菌培養ろ液 ４０．０
水 残 部
合 計 １００．０
【００４３】
[実施例１１] 粉歯磨剤組成物
乳酸菌培養ろ液成分吸着ＨＡｐ粉体 ８０．０
グリセリン １０．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．２
パラオキシ安息香酸メチル ０．００５
サッカリン ０．１
香料 １．０
水 残 部
合 計 １００．０
【００４４】
[実施例１２] 洗口剤
ハイドロキシアパタイト ０．１
エチルアルコール １０．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
グリセリン １０．０
メントール ０．４
乳酸菌培養ろ液 ４０．０
水 残 部
合 計 １００．０
【００４５】
[実施例１３] 洗口剤
ハイドロキシアパタイト−銀系抗菌剤 ０．０５
エチルアルコール ８．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
グリセリン １０．０
メントール ０．４
乳酸菌培養ろ液 ８０．０
水 残 部
合 計 １００．０
【００４６】
[比較例の作製]
比較例１〜１２の口腔用組成物を以下に示すように作製した。
【００４７】
[比較例１]
１．０重量％のハイドロキシアパタイトの代わりに、同量の炭酸カルシウムを用いた以外は、実施例１と同様に口腔用組成物を作製した。
【００４８】
[比較例２]
５．０重量％のハイドロキシアパタイトの代わりに、同量のリン酸三カルシウムを用いた以外は、実施例２と同様に口腔用組成物を作製した。
【００４９】
[比較例３]
０．１重量％のリン酸三カルシウム−銀系抗菌剤の代わりに、同量のピロリン酸カルシウムを用いた以外は、実施例３と同様に口腔用組成物を作製した。
【００５０】
[比較例４]
５．０重量％のハイドロキシアパタイト−銀系抗菌剤の代わりに、同量の水酸化アルミニウムを用いた以外は、実施例４と同様に口腔用組成物を作製した。
【００５１】
[比較例５]
１５．０重量％のハイドロキシアパタイト−銀系抗菌剤の代わりに、同量の水酸化アルミニウムを用いた以外は、実施例５と同様に口腔用組成物を作製した。
【００５２】
[比較例６]
０．０５重量％の塩化ベンザルコニウムと、０．０５重量％のトリクロサンの代わりに、同量の炭酸カルシウムを用いた以外は、実施例６と同様に口腔用組成物を作製した。
【００５３】
[比較例７]
１．０重量％の乳酸菌培養ろ液の代わりに、同量の水を用いた以外は、実施例１と同様の処方にて口腔用組成物を作製した。
【００５４】
[比較例８]
３．０重量％の乳酸菌培養ろ液の代わりに、同量の水を用いた以外は、実施例２と同様の処方にて口腔用組成物を作製した。
【００５５】
[比較例９]
５．０重量％の乳酸菌培養ろ液の代わりに、同量の水を用いた以外は、実施例３と同様の処方にて口腔用組成物を作製した。
【００５６】
[比較例１０]
１０．０重量％の乳酸菌培養ろ液の代わりに、同量の水を用いた以外は、実施例４と同様の処方にて口腔用組成物を作製した。
【００５７】
[比較例１１]
１０．０重量％の乳酸菌培養ろ液の代わりに、同量の水を用いた以外は、実施例５と同様の処方にて口腔用組成物を作製した。
【００５８】
[比較例１２]
５．０重量％の乳酸菌培養ろ液の代わりに、同量の水を用いた以外は、実施例６と同様の処方にて口腔用組成物を作製した。
【００５９】
[抗菌活性の測定試験]
実施例１〜６、比較例１〜１２の口腔用組成物について、虫歯菌であるストレプトコッカス・ミュータンス、歯周病菌であるアクチノバチラス・アクチノマイセタミコミタンスに対する抗菌力試験を行った。その結果を表１と表２に示す。実施例１〜６、比較例１〜１２の口腔用組成物それぞれ１ｇを、それぞれの菌液１０ml中に添加し、シェークフラスコ法により抗菌力を測定した。
【００６０】
【表１】
【表２】
乳酸菌培養ろ液に抗菌剤若しくはハイドロキシアパタイトを併用しなかったものは、抗菌効果が発揮されておらず、実験に使用した口腔内細菌はむしろ増加傾向であった。これは、乳酸菌培養ろ液中に含有される各種成分が口腔内細菌の栄養源となったことによるものと考えられる。
【００６３】
一方、乳酸菌培養ろ液に抗菌剤若しくはハイドロキシアパタイトを併用したものは、口腔内細菌が低減している。これは、抗菌剤による抗菌効果或いはハイドロキシアパタイトの菌吸着能によって菌数が低減したことによると考えられる。実施例１〜６の口腔用組成物は、抗菌剤若しくはハイドロキシアパタイトを配合した比較例７〜１２と同程度の抗菌力を有している。
このように、抗菌剤を配合することにより、乳酸菌培養ろ液中に含有される各種成分が口腔内細菌を増殖させることを防止できることがわかった。
【００６４】
[歯肉炎症に対する効果の検証]
実施例２〜４、及び６の歯磨剤及び比較例２〜４、６、８〜１０、及び１２の歯磨剤を使用して、次の臨床実験を実施した。
被験者は、臨床所見から測定に支障をきたすような歯列不正、修復物を認めない、歯肉炎或いは歯周病を有するもの６０名とした。
実験方法は、被験者を５名ずつ、実施例２〜４、６の歯磨剤４種と比較例２〜４、６、８〜１０、１２の歯磨剤８種の計１２種をそれぞれ使用する群に分けて、４週間口腔清掃させることにより行った。
【００６５】
効果の比較検討は、被験者の歯肉炎症程度及び歯周ポケット深さを診査することにより行った。
（１）歯肉炎症程度の診査
Ｌｏｅ．ＨらのGingival Index の基準を用い、
【数１】
【数２】
１．ＧＩの診査基準
０ 炎症所見なし
１ 軽度の炎症（歯肉の色と表面状態のわずかな変化）
２ 中等度の炎症（中等度の表面光沢化、発赤、浮腫と増殖、加圧による出血）
３ 強度の炎症（著明な発赤と腫張、自然出血の傾向、潰傷形成）
２．指数計算
【数３】
０ たいへんよい
０．１〜１．０ よい
１．１〜２．０ 悪くない
２．１〜３．０ 悪い
【００６６】
（２） 歯周ポケット深さの診査
上顎左右犬歯の近心側の歯周ポケット深さを、プローブを用いて診査し、各群毎の被験者の平均値を求めることにより効果を比較した。
【００６７】
（３） 診査結果
表３は、実施例２〜４、６の歯磨剤及び比較例２〜４、６、８〜１０、１２の各歯磨剤をそれぞれ使用した群の被験者について、初診時、２週後、４週後におけるＧＩ指数の平均値と標準偏差を示したものである。実施例２〜４、６を使用した群はいずれも有意に歯肉炎症程度が改善されているが、比較例２〜４、６を使用した群については歯肉炎症程度の改善が認められず、比較例３、比較例４、及び比較例６の歯磨剤についてはむしろ悪化の傾向を示した。
また、抗菌剤若しくはハイドロキシアパタイトを配合した比較例８〜１０、１２の各歯磨剤について、歯肉炎症が改善されていることがわかる。しかしながら、乳酸菌培養ろ液及び抗菌剤若しくはハイドロキシアパタイトを併用した実施例２〜４、６の歯磨剤程度の効果が得られなかった。
【００６８】
【表３】
表４は、実施例２〜４、６の歯磨剤及び比較例２〜４、６、８〜１０、１２の各歯磨剤をそれぞれ使用した群の被験者について、初診時、２週後、４週後における歯周ポケット深さの平均値と標準偏差を示したものである。実施例２〜４、６を使用した群はいずれも有意に、歯周ポケット深さが改善されているが、比較例２〜４、６を使用した群については、歯肉炎症程度の改善が認められず、比較例３、比較例４、及び比較例６の歯磨剤についてはむしろ悪化の傾向を示した。また、抗菌剤若しくはハイドロキシアパタイトを配合した比較例８〜１０、１２の各歯磨剤について、歯周ポケット深さが改善されていることがわかる。しかしながら、乳酸菌培養ろ液及び抗菌剤若しくはハイドロキシアパタイトを併用した実施例２〜４、６の歯磨剤程度の効果が得られなかった。
このように、口腔用組成物に乳酸菌培養ろ液及び抗菌剤若しくはハイドロキシアパタイトを所定量併用することによって、口腔内疾患により損傷した歯周組織の改善に極めて優れた効果を発揮できることが示された。
【００７０】
【表４】
実施例１〜６の抗菌試験、歯肉炎症の検証、歯周ポケット深さの診査データを示したが、他の実施例についても同様のデータが得られた。
Claims (9)
- 抗菌剤及びストレプトコッカス・サーモフィルス培養ろ液を少なくとも配合した口腔用組成物。
- 前記抗菌剤が口腔用組成物の全重量に対して、０．０１〜５０重量％である請求項１に記載した口腔用組成物。
- 前記抗菌剤が無機抗菌剤である、請求項１の口腔用組成物。
- 前記無機抗菌剤が、活性炭、アルミナ、シリカゲル、ゼオライト、リン酸塩系化合物、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ベントナイト及び酸化チタンからなる群より選ばれる少なくとも一種の担体に、銀、銅、亜鉛、金、白金及びニッケルからなる群より選ばれる少なくとも一種の金属を担持した無機系抗菌剤である、請求項３に記載した口腔用組成物。
- 前記リン酸塩系化合物が、リン酸カルシウム系化合物、リン酸チタン系化合物、リン酸ジルコニウム系化合物、リン酸マグネシウム系化合物、リン酸アルミニウム系化合物、リン酸マンガン系化合物、及びリン酸鉄系化合物からなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物である、請求項４に記載した口腔用組成物。
- リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム及びハイドロキシアパタイトからなる群より選ばれる少なくとも一種の前記リン酸カルシウム系化合物からなる担体に、銀、銅及び亜鉛からなる群より選ばれる少なくとも一種の金属が担持されている、請求項５に記載した口腔用組成物。
- ハイドロキシアパタイト及びストレプトコッカス・サーモフィルス培養ろ液を少なくとも配合した口腔用組成物。
- ストレプトコッカス・サーモフィルス培養ろ液が口腔用組成物の全重量に対して、０．０１〜８０重量％である請求項３又は７に記載した口腔用組成物。
- ハイドロキシアパタイトの配合量が口腔用組成物の全重量に対して、０．１〜５０重量％である請求項６又は７に記載した口腔用組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000396666A JP3942822B2 (ja) | 2000-12-27 | 2000-12-27 | 口腔用組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000396666A JP3942822B2 (ja) | 2000-12-27 | 2000-12-27 | 口腔用組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002193777A JP2002193777A (ja) | 2002-07-10 |
| JP3942822B2 true JP3942822B2 (ja) | 2007-07-11 |
Family
ID=18861919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000396666A Expired - Lifetime JP3942822B2 (ja) | 2000-12-27 | 2000-12-27 | 口腔用組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3942822B2 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005000251A1 (ja) * | 2003-06-30 | 2005-01-06 | Kabushiki Kaisha Sangi | 再石灰化促進剤、口腔用組成物 |
| WO2006064788A1 (ja) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Apt Co., Ltd. | 口腔内洗浄液 |
| JP5054914B2 (ja) | 2005-11-14 | 2012-10-24 | 日本ゼトック株式会社 | 口腔用組成物 |
| CN102600045A (zh) * | 2012-04-24 | 2012-07-25 | 苏州维蒂卡科技有限公司 | 牙膏组合物 |
| JP6017883B2 (ja) * | 2012-08-08 | 2016-11-02 | バイオエポック株式会社 | 練歯磨剤の製造方法 |
| JP2019104676A (ja) * | 2017-12-13 | 2019-06-27 | 株式会社キャスティングイン | 銀担持炭粉末の製造方法、銀担持炭粉末含有歯磨剤の製造方法 |
| CN109011920B (zh) * | 2018-08-27 | 2020-08-14 | 杭州博大净化设备有限公司 | 一种抗菌空气过滤膜 |
| CN114982933A (zh) * | 2022-06-08 | 2022-09-02 | 广东汇味康生物科技有限公司 | 一种富含内源鸡肉肽螯合钙的鸡肉调味粉及其制备方法 |
-
2000
- 2000-12-27 JP JP2000396666A patent/JP3942822B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2002193777A (ja) | 2002-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU692340B2 (en) | Oral compositions containing stabilized stannous compounds | |
| RU2388458C2 (ru) | Антибактериальная и противовоспалительная композиция для ухода за полостью рта | |
| JP2016504996A (ja) | システインによる亜鉛アミノ酸ハロゲン化物錯体 | |
| JP3971877B2 (ja) | 口腔用組成物 | |
| JP3942822B2 (ja) | 口腔用組成物 | |
| US4430324A (en) | Ammonium fluorometallate containing compositions | |
| JPH0234322B2 (ja) | ||
| EP3378466A1 (en) | Composition for use in oral cavity | |
| RU2457829C2 (ru) | Минерально-витаминный комплекс для укрепления эмали зубов, композиция для гигиены полости рта и зубная паста | |
| US4436720A (en) | Granulated treatment-and-prophylactic dental preparation possessing anticarious effect | |
| JP4257479B2 (ja) | アスコルビン酸リン酸エステル又はその塩含有歯磨剤組成物の製造方法 | |
| MX2012009042A (es) | Compuestos de silice antimicrobiano. | |
| RU2334522C1 (ru) | Лечебно-профилактический эликсир для ухода за полостью рта | |
| JP3336688B2 (ja) | 口腔用組成物 | |
| JP2019196329A (ja) | 歯周病予防口腔用組成物 | |
| JP2001172146A (ja) | 口腔用組成物 | |
| WO2003084461A9 (en) | Novel anti-bacterial compositions | |
| KR100447425B1 (ko) | 죽염과불소를혼합사용한구강위생증진용조성물 | |
| JP3022047B2 (ja) | 口腔用組成物 | |
| KR100963301B1 (ko) | 헴프 섬유를 유효성분으로 하는 치약 조성물 | |
| JP2004182649A (ja) | 口腔用組成物 | |
| US20240100130A1 (en) | Water soluble composition and production method thereof | |
| JP4985975B2 (ja) | 口腔用組成物 | |
| JP4585086B2 (ja) | 口腔用組成物 | |
| KR101963215B1 (ko) | 미강, 볏짚 및 기장을 포함하는 구강세정용조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050915 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20051025 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20051007 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20061124 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061204 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070201 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070315 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070404 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 3942822 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100413 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110413 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120413 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130413 Year of fee payment: 6 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130413 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140413 Year of fee payment: 7 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |