JP3884096B2 - 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はアルドース還元酵素阻害剤として有用である新規な２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体を製造する際の鍵中間体化合物に関する。
【０００２】
すなわち、一般式Ｉ、
【化３】
〔式Ｉ中、R１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはCH２COOR２基を表し、R２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表す。〕で示される２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体、またはR１ あるいはR2が水素原子を表す時にはその酸の塩に関するものである。
【０００３】
ここで、炭素数１〜４のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。また、塩としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム塩等が具体例として挙げられる。
【０００４】
【従来の技術】
従来より、膵臓から分泌されるインシュリンの不足により血糖値が増大し、その結果起こる糖尿病を治療する種々の化合物が提唱されてきた（血糖降下薬）。しかしながら、慢性糖尿病の合併症でアルドース還元酵素に起因する合併症、例えば網膜症、糖尿病性白内障、神経障害、アテローム性動脈硬化症及び腎障害等を予防するまたは治療するために医薬として充分満足できる化合物はあまり知られていない。
【０００５】
アルドース還元酵素は、人間その他の動物におけるアルドース、例えばグルコースやガラクトースを、対応するポリオール、例えばソルビトール、ガラクチトールに還元する酵素であり、この酵素の働きにより生じたソルビトールやガラクチトールが糖尿病患者及びガラクトース血症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積され、その結果前述の合併症が起こることが知られている［Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１５，８４７２（１９６８），Ｊａｐ．Ｊ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，２０，３９９（１９７６），Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｓｅｒ．Ｅｘｃｅｒｐｔａ Ｍｅｐ．，４０３，５９４（１９４４）及び Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２８，４５６（１９７９）］。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
我々は、アルドース還元酵素の働きを阻害することにより、前述の慢性糖尿病の合併症を予防または治療するのに有用な化合物について幅広い研究を行った。
【０００７】
その結果、一般式ＩＩ、
【化４】
〔式ＩＩ中、Ｒ３は同じかまたは異なって、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ４は置換されていないか少なくとも１個の水酸基、炭素数１〜４のアルキルまたはアルコキシ基で置換されているフェニル基或いはナフチル基を表し、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはＣＨ２ＣＯＯＲ２基（ここでＲ２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表す。）を表し、ｎは０〜１を表す。５位メチレン基の置換位置はＥ、Ｚの両方を表す。（但し、Ｒ１が水素原子、Ｒ４が３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル基、Ｒ３が水素原子を表し、かつ、ｎ＝０である場合を除く。）〕で表される新規な２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体に、アルドース還元酵素阻害作用があることを見いだした（特願平６−２０９０６７）。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明にかかる２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体は、一般式Ｉで表される文献未載の新規化合物で、一般式ＩＩで表される強いアルドース還元酵素阻害作用を有する医療上有用な化合物を製造するための原料として極めて重要な中間体である。
【０００９】
本発明の２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体は、下記の方法により収率よく得ることができる。その合成法を式で示すと下式の通りである。
【００１０】
【化５】
【００１１】
すなわち、ジメチル Ｎ−シアノジチオイミノカーボネートを水、エタノール、アセトニトリル、ジオキサンの如き溶媒中、炭酸アンモニウムと室温〜１００℃、好ましくは５０〜６０℃で１〜１０時間、通常２〜３時間混合攪拌後、チオグリコール酸エステルを加え、当量の塩基を滴下しながら室温〜１５０℃、好ましくは７０℃〜１２０℃で１０分〜１０時間、通常３０分〜３時間混合攪拌することによって、一般式Ｉ（但し、Ｒ１＝Ｈ）の化合物またはその塩を製造することができる。
【００１２】
また、一般式Ｉで、Ｒ１が炭素数１〜４のアルキル基またはＣＨ２ＣＯＯＲ２基（ここでＲ２は前述のとおりである。）で置換した化合物は、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンをアルカリ存在下、またはその塩を種々のハロゲン化アルキル、ハロゲン化酢酸またはそのエステル類と反応させることで得られ、Ｒ１がＣＨ２ＣＯＯＨで置換した化合物は、Ｒ１がＣＨ２ＣＯＯＲ２基（Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表す）で置換した化合物をアルカリ加水分解することでも得られる。ここで、アルカリとしてはナトリウム、カリウム、リチウム等の金属アルカリが、また、塩としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム塩等が用いられる。
【００１３】
この様に、本発明の２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体を用いることによってアルドース還元酵素阻害作用のある式ＩＩの化合物を高収率で製造すことができる。式ＩＩで示される化合物の合成法を式で示すと下式の通りである。
【００１４】
【化６】
【００１５】
すなわち、式ＩＩＩで表されるアルデヒド或いはケトン化合物（Ｒ３、Ｒ４及びｎは前述の式ＩＩのとおりである。）を、エタノール、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、トルエン、キシレンの如き溶媒中、または無溶媒で、式Ｉで表される２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン化合物（Ｒ１は前述のとおり。）またはその塩と酢酸アンモニウムの如きアンモニウム塩の存在下、室温〜２００℃、好ましくは７０℃〜１５０℃で、１０分〜１０時間、通常２０分〜５時間混合攪拌することによって化合物ＩＩは製造することができる。本反応で、アルデヒド或いはケトン類の量は化合物Ｉより過剰量（１．１〜５当量）が好ましい。
【００１６】
かくして得られる化合物ＩＩ及びその塩は、アルドースを対応するポリオールに還元するアルドース還元酵素を阻害する活性を有する。このことは慢性糖尿病の合併症、例えば循環器障害、腎障害、網膜症、糖尿病性白内障、神経障害、感染症等でアルドース還元酵素に起因する合併症として知られている神経痛の如き神経障害、網膜症、糖尿病性白内障、尿細管性腎臓病の如き腎障害の予防や治療に有用であることを意味する。
【００１７】
以下に、本発明にかかる２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体を実施例を挙げて、更に具体的に説明し、また、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体化合物から、アルドース還元酵素阻害活性を有する化合物の製造及びその化合物のアルドース還元酵素阻害活性の具体例を参考例において説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１８】
【実施例１】
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン
ジメチル Ｎ−シアノジチオイミノカーボネート２９．２ｇ（０．２０モル）、炭酸アンモニウム１０ｇ、エタノール３００ｍｌをバス温５０〜６０℃で２時間加熱後、チオグリコール酸メチル１７．９ｍｌ（０．２０モル）、８５％水酸化カリウム１３．２ｇ（０．２０モル）を加え、１．５時間加熱還流した。発生したメチルメルカプタンは、次亜塩素酸ナトリウム水溶液でトラップした。放冷後、反応液にエーテルを加え、析出晶を濾取し、アセトン３００ｍｌに懸濁させ、濃塩酸２１ｍｌを滴下した。濾過、留去し、標題化合物を得た。２０．３ｇ（０．１４モル）。収率７２％。微黄色結晶。
融点 ：１８９℃（分解）（エタノール）
質量分析：１４１（Ｍ＋），７４，６８
ＩＲ ：３０４５，２９８０，２９４０，２７７０，２２００，１７７５，１７５０（ｓｈ），１７４０（ｓｈ），１７２５，１６２０，１５８５，１３６０，１３３０，１２４０，１１９０，１０５５，８１０，７９０，７２０，５００（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝４．３０（ｓ）（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）
元素分析：Ｃ４Ｈ３Ｎ３ＯＳ＝１４１．１５４として
理論値：Ｈ２．１４％，Ｃ３４．０４％，Ｎ２９．７７％
実測値：Ｈ２．０８％，Ｃ３４．１２％，Ｎ２９．７６％
【００１９】
【実施例２】
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩
ジメチル Ｎ−シアノジチオイミノカーボネート１００ｇ（０．６８モル）、炭酸アンモニウム３５ｇ、エタノール７００ｍｌをバス温５０〜６０℃で２時間加熱後、チオグリコール酸メチル７２．７ｇ（０．６８モル）を加え、８５％水酸化カリウム４５．２ｇ（０．６８モル）のエタノール溶液（２５０ｍｌ）を滴下しながら１．５時間加熱還流した。発生したメチルメルカプタンは、次亜塩素酸ナトリウム水溶液でトラップした。放冷後、析出晶を濾取、乾燥し標題化合物を得た。１０９ｇ（０．６１モル）。収率８９％。淡黄色結晶。
融点 ：２７１℃（分解）（エタノール−水）
ＩＲ ：２１８０，２１５５，１６５０，１５００，１３９５，１３３０，１２９５，１２７０，１２００，１０７０，８９０，５５５，５２０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝３．８２（ｓ）（ｐｐｍ）（ＤＨＳＯ−ｄ６）
【００２０】
【実施例３】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−３−メチルチアゾリジン−４−オン
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩３．５８ｇ（０．０２０モル）、ヨウ化メチル２．８４ｇ（０．０２０モル）、ＤＭＦ５０ｍｌを室温で終夜攪拌し、活性炭を加え、濾過、留去した。水を加えて、析出晶を濾取、水洗、乾燥し標題化合物を得た。２．７４ｇ（０，０１８モル）。収率８８％。無色針状晶。
融点 ：１２１−１２１．５℃（イソプロパノール）
質量分析：１５５（Ｍ＋），１２７，１１３，８２
ＩＲ ：２１９０，１７５０，１５６０，１４２５，１３７５，１３００，１１０５，１０５５，１０３０，７９０，６３０，５４０，４８０（ＫＢｒ＝ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝３．０８（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ）（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）
元素分析：Ｃ５Ｈ５Ｎ３ＯＳ＝１５５．１８１として
理論値：Ｈ３．２５％，Ｃ３８．７０％，Ｎ２７．０８％
実測値：Ｈ３．３３％，Ｃ３８．９９％，Ｎ２７．２７％
【００２１】
【実施例４】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−４−オキソ−３−チアゾリジン酢酸 メチルエステル
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩２６．９ｇ（０．１５モル）、クロロ酢酸メチル１６．３ｇ（０．１５モル）、ヨウ化カリウム２．４９ｇ（０．０１５モル）、ＤＭＦ２００ｍｌをバス温８０〜９０℃で１時間加熱後、活性炭を加え、濾過、留去した。水を加え、析出晶を濾取、水洗、乾燥し標題化合物を得た。２８．７ｇ（０．１３モル）。収率９０％。微黄色結晶。
融点 ：１４１−１４１．５℃（酢酸エチル）
質量分析：２１３（Ｍ＋），１８２，１５５，１２６，１１２，９９，８０，６０
ＩＲ ：３０００，２９５０，２１８０，１７６０，１７４０，１５５０，１４３０，１４１０，１３９０，１３７０，１３３０，１２２０，１２００，１０５０，９８０，８６５，７２５（ＫＢｒ＝ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝３．７１（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ）（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）
元素分析：Ｃ７Ｈ７Ｎ３Ｏ３Ｓ＝２１３．２１７として
理論値：Ｈ３．３１％，Ｃ３９．４３％，Ｎ１９．７１％
実測値：Ｈ３．３３％，Ｃ３９．６１％，Ｎ１９．８１％
【００２２】
【実施例５】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−４−オキソ−３−チアゾリジン酢酸
２−（Ｎ−シアノイミノ）−４−オキソ−３−チアゾリジン酢酸 メチルエステル１９．０ｇ（０．０８９モル）、メタノール２００ｍｌ、水５０ｍｌの混合液に、１０％水酸化ナトリウム溶液７１．５ｇ（０．１８モル）をゆっくり滴下し、３時間撹拌した。活性炭を加え、濾過、留去した後、アセトン３００ｍｌに懸濁させ、濃塩酸１８．１ｍｌを滴下した。活性炭を加え、濾過、留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム−アセトン１０：１）にて精製し、標題化合物１５．２０ｇ（０．０７６モル）を得た。収率８５％。無色結晶。
融点 ：１５０−１５１℃（分解）（アセトン）
質量分析：１９９（Ｍ＋），１５５，１２６，１１３，９９，９８，８５，８２，８０
ＩＲ ：３１５０−２３００，２１９０，１７５５，１７２５，１５８０，１４１０，１３８０，１３４０，１２５０，１２２０，１１８０，１０５０，９００，８７５，７９０，７２５，６５０，５３５（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝４．３６（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ）（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）
元素分析：Ｃ６Ｈ５Ｎ３Ｏ３Ｓ＝１９９．１９として
理論値：Ｈ２．５３％，Ｃ３６．１８％，Ｎ２１．１０％
実測値：Ｈ２．７２％，Ｃ３６．２１％，Ｎ ２１．０６％
【００２３】
【実施例６】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−４−オキソ−３−チアゾリジン酢酸の二ナトリウム塩
２−（Ｎ−シアノイミノ）−４−オキソ−３−チアゾリジン酢酸 メチルエステル２８．６ｇ（０．１３モル）、メタノール２８０ｍｌ、水７０ｍｌの混合液に、Ｎ９７％水酸化ナトリウム１１．１ｇ（０．２７モル）の水（１１０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し、終夜撹拌した。活性炭を加え、濾過、留去し、エタノールを加えて、析出晶を濾取した。エタノール洗の後、乾燥し標題化合物を得た。３０．８ｇ（０．１３モル）。収率９４％。淡橙色結晶。
融点 ：２１２℃（分解）（エタノール−水）
ＩＲ ：３６５０−２７００，２１８０，１６１０，１５７０，１４９０，１４４５，１４１５，１３８０，１３１５，１２２５，１１４０，１１１０，１０４０，７２０，６６０，６２０，５６０，５２０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝３．４０（ｂｒｓ）（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）
【００２４】
【参考例１】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オン
【００２５】
ａ） ２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン１．４１ｇ（０．０１０モル）、α−メチルシンナムアルデヒド１．６１ｇ（０．０１１モル，１．１当量）、酢酸アンモニウム０．８５ｇ（０．０ｎモル，１．１当量）、エタノール３０ｍｌの混合液を３時間加熱還流した。放冷後、エーテルを加えて析出晶を濾取し、これをアセトン１５ｍｌに懸濁させ、濃塩酸２ｍｌを滴下した。水５０ｍｌを加えて、析出晶を濾取、水洗し、標題化合物２．０３ｇ（０．００７５モル）を得た。収率７５％。黄色針状晶。
【００２６】
ｂ） ２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩１４．３ｇ（０．０８０モル）、α−メチルシンナムアルデヒド１２．９ｇ（０．０８８モル，１．１当量）、酢酸アンモニウム６．７８ｇ（０．０８８モル，１．１当量）、エタノール２００ｍｌの混合液を２時間加熱還流した。ａ）と同様に後処理して、標題化合物１２．８ｇ（０．０４８モル）を得た。収率５９％。黄色針状晶。
【００２７】
融点 ：２０２−２０３．５℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２６９（Ｍ＋），２５４，２０１，１７４，１６９，１４１，１１５ＩＲ ：３０５０，２９２０，２７６０，２１９０，１７２５，１５９０，１３５０，１３３５，１３１０，１２４０，１１８０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．２１（３Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４７（５Ｈ，ｓ）（１Ｈ，ｓ）（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）
元素分析：Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３ＯＳ＝２６９．３２２として
理論値：Ｈ４．１２％，Ｃ６２．４４％，Ｎ１５．６０％
実測値；Ｈ４．２６％，Ｃ６２．５７％，Ｎ１５．８２％
【００２８】
【参考例２】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）−４−オキソ−３−チアゾリジン酢酸
【００２９】
ａ）２−（Ｎ−シアノイミノ）−４−オキソー３−チアゾリジン酢酸 ０．９２ｇ（０．００４６モル）、α−メチルシンナムアルデヒド０．７４ｇ（０．００５１モル，１．１当量）、酢酸アンモニウム０．３９ｇ（０．００５１モル，１．１当量）、エタノール２０ｍｌの混合液を１時間加熱還流した。エタノールを留去し、２Ｎ塩酸を加えて析出晶を濾取、水洗し、標題化合物１．２１ｇ（０．００３７モル）を得た。収率８０％。淡黄色結晶。
【００３０】
ｂ）２−（Ｎ−シアノイミノ）−４−オキソ−３−チアゾリジン酢酸の二ナトリウム塩２．４３ｇ（０．０１０モル）、α−メチルシンナムアルデヒド１．６１ｇ（０．０１１モル，１．１当量）、塩化アンモニウム０．５９ｇ（０．０１１モル，１．１当量）、エタノール３０ｍｌ混合液を１．５時間加熱還流した。ａ）と同様に後処理して、標題化合物２．１０ｇ（０．００６４モル）を得た。収率６４％。淡黄色結晶。
【００３１】
融点 ：１７４−１７５℃（分解）（酢酸エチル−エタノール）
質量分析：３２７（Ｍ＋），２８４，２０１，１９８，１７３，１６９，１４１，１２９，１１５
ＩＲ ：３３００−２２５０，２１８０，１７２５，１５７０，１４００，１３８０，１３２５，１２５０，１１８０，１１００，７４０，６９５（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．２７（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．４９（５Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓ＝３２７．３５８として
理論値 Ｈ４．００％，Ｃ５８．７１％，Ｎ１２．８４％
実測値 Ｈ４．３１％，Ｃ５８．５３％，Ｎ１２．７３％
【００３２】
【効果】
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体のアルドース還元酵素阻害活性測定はＳ．ハイマンらの方法［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，，２４０，８７７（１９６５）．］に準じて実施した。但し、アルドース還元酵素は、市販品（Ｈｕｍａｎ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ）を使用した。各化合物についての１．０＜１０−７モル濃度（Ｍ）での阻害活性を阻害％として表１に示す。
【００３３】
【表１】
【産業上の利用分野】
本発明はアルドース還元酵素阻害剤として有用である新規な２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体を製造する際の鍵中間体化合物に関する。
【０００２】
すなわち、一般式Ｉ、
【化３】
【０００３】
ここで、炭素数１〜４のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。また、塩としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム塩等が具体例として挙げられる。
【０００４】
【従来の技術】
従来より、膵臓から分泌されるインシュリンの不足により血糖値が増大し、その結果起こる糖尿病を治療する種々の化合物が提唱されてきた（血糖降下薬）。しかしながら、慢性糖尿病の合併症でアルドース還元酵素に起因する合併症、例えば網膜症、糖尿病性白内障、神経障害、アテローム性動脈硬化症及び腎障害等を予防するまたは治療するために医薬として充分満足できる化合物はあまり知られていない。
【０００５】
アルドース還元酵素は、人間その他の動物におけるアルドース、例えばグルコースやガラクトースを、対応するポリオール、例えばソルビトール、ガラクチトールに還元する酵素であり、この酵素の働きにより生じたソルビトールやガラクチトールが糖尿病患者及びガラクトース血症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積され、その結果前述の合併症が起こることが知られている［Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１５，８４７２（１９６８），Ｊａｐ．Ｊ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，２０，３９９（１９７６），Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｓｅｒ．Ｅｘｃｅｒｐｔａ Ｍｅｐ．，４０３，５９４（１９４４）及び Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２８，４５６（１９７９）］。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
我々は、アルドース還元酵素の働きを阻害することにより、前述の慢性糖尿病の合併症を予防または治療するのに有用な化合物について幅広い研究を行った。
【０００７】
その結果、一般式ＩＩ、
【化４】
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明にかかる２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体は、一般式Ｉで表される文献未載の新規化合物で、一般式ＩＩで表される強いアルドース還元酵素阻害作用を有する医療上有用な化合物を製造するための原料として極めて重要な中間体である。
【０００９】
本発明の２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体は、下記の方法により収率よく得ることができる。その合成法を式で示すと下式の通りである。
【００１０】
【化５】
すなわち、ジメチル Ｎ−シアノジチオイミノカーボネートを水、エタノール、アセトニトリル、ジオキサンの如き溶媒中、炭酸アンモニウムと室温〜１００℃、好ましくは５０〜６０℃で１〜１０時間、通常２〜３時間混合攪拌後、チオグリコール酸エステルを加え、当量の塩基を滴下しながら室温〜１５０℃、好ましくは７０℃〜１２０℃で１０分〜１０時間、通常３０分〜３時間混合攪拌することによって、一般式Ｉ（但し、Ｒ１＝Ｈ）の化合物またはその塩を製造することができる。
【００１２】
また、一般式Ｉで、Ｒ１が炭素数１〜４のアルキル基またはＣＨ２ＣＯＯＲ２基（ここでＲ２は前述のとおりである。）で置換した化合物は、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンをアルカリ存在下、またはその塩を種々のハロゲン化アルキル、ハロゲン化酢酸またはそのエステル類と反応させることで得られ、Ｒ１がＣＨ２ＣＯＯＨで置換した化合物は、Ｒ１がＣＨ２ＣＯＯＲ２基（Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表す）で置換した化合物をアルカリ加水分解することでも得られる。ここで、アルカリとしてはナトリウム、カリウム、リチウム等の金属アルカリが、また、塩としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム塩等が用いられる。
【００１３】
この様に、本発明の２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体を用いることによってアルドース還元酵素阻害作用のある式ＩＩの化合物を高収率で製造すことができる。式ＩＩで示される化合物の合成法を式で示すと下式の通りである。
【００１４】
【化６】
すなわち、式ＩＩＩで表されるアルデヒド或いはケトン化合物（Ｒ３、Ｒ４及びｎは前述の式ＩＩのとおりである。）を、エタノール、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、トルエン、キシレンの如き溶媒中、または無溶媒で、式Ｉで表される２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン化合物（Ｒ１は前述のとおり。）またはその塩と酢酸アンモニウムの如きアンモニウム塩の存在下、室温〜２００℃、好ましくは７０℃〜１５０℃で、１０分〜１０時間、通常２０分〜５時間混合攪拌することによって化合物ＩＩは製造することができる。本反応で、アルデヒド或いはケトン類の量は化合物Ｉより過剰量（１．１〜５当量）が好ましい。
【００１６】
かくして得られる化合物ＩＩ及びその塩は、アルドースを対応するポリオールに還元するアルドース還元酵素を阻害する活性を有する。このことは慢性糖尿病の合併症、例えば循環器障害、腎障害、網膜症、糖尿病性白内障、神経障害、感染症等でアルドース還元酵素に起因する合併症として知られている神経痛の如き神経障害、網膜症、糖尿病性白内障、尿細管性腎臓病の如き腎障害の予防や治療に有用であることを意味する。
【００１７】
以下に、本発明にかかる２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体を実施例を挙げて、更に具体的に説明し、また、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体化合物から、アルドース還元酵素阻害活性を有する化合物の製造及びその化合物のアルドース還元酵素阻害活性の具体例を参考例において説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１８】
【実施例１】
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン
ジメチル Ｎ−シアノジチオイミノカーボネート２９．２ｇ（０．２０モル）、炭酸アンモニウム１０ｇ、エタノール３００ｍｌをバス温５０〜６０℃で２時間加熱後、チオグリコール酸メチル１７．９ｍｌ（０．２０モル）、８５％水酸化カリウム１３．２ｇ（０．２０モル）を加え、１．５時間加熱還流した。発生したメチルメルカプタンは、次亜塩素酸ナトリウム水溶液でトラップした。放冷後、反応液にエーテルを加え、析出晶を濾取し、アセトン３００ｍｌに懸濁させ、濃塩酸２１ｍｌを滴下した。濾過、留去し、標題化合物を得た。２０．３ｇ（０．１４モル）。収率７２％。微黄色結晶。
融点 ：１８９℃（分解）（エタノール）
質量分析：１４１（Ｍ＋），７４，６８
ＩＲ ：３０４５，２９８０，２９４０，２７７０，２２００，１７７５，１７５０（ｓｈ），１７４０（ｓｈ），１７２５，１６２０，１５８５，１３６０，１３３０，１２４０，１１９０，１０５５，８１０，７９０，７２０，５００（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝４．３０（ｓ）（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）
元素分析：Ｃ４Ｈ３Ｎ３ＯＳ＝１４１．１５４として
理論値：Ｈ２．１４％，Ｃ３４．０４％，Ｎ２９．７７％
実測値：Ｈ２．０８％，Ｃ３４．１２％，Ｎ２９．７６％
【００１９】
【実施例２】
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩
ジメチル Ｎ−シアノジチオイミノカーボネート１００ｇ（０．６８モル）、炭酸アンモニウム３５ｇ、エタノール７００ｍｌをバス温５０〜６０℃で２時間加熱後、チオグリコール酸メチル７２．７ｇ（０．６８モル）を加え、８５％水酸化カリウム４５．２ｇ（０．６８モル）のエタノール溶液（２５０ｍｌ）を滴下しながら１．５時間加熱還流した。発生したメチルメルカプタンは、次亜塩素酸ナトリウム水溶液でトラップした。放冷後、析出晶を濾取、乾燥し標題化合物を得た。１０９ｇ（０．６１モル）。収率８９％。淡黄色結晶。
融点 ：２７１℃（分解）（エタノール−水）
ＩＲ ：２１８０，２１５５，１６５０，１５００，１３９５，１３３０，１２９５，１２７０，１２００，１０７０，８９０，５５５，５２０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝３．８２（ｓ）（ｐｐｍ）（ＤＨＳＯ−ｄ６）
【００２０】
【実施例３】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−３−メチルチアゾリジン−４−オン
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩３．５８ｇ（０．０２０モル）、ヨウ化メチル２．８４ｇ（０．０２０モル）、ＤＭＦ５０ｍｌを室温で終夜攪拌し、活性炭を加え、濾過、留去した。水を加えて、析出晶を濾取、水洗、乾燥し標題化合物を得た。２．７４ｇ（０，０１８モル）。収率８８％。無色針状晶。
融点 ：１２１−１２１．５℃（イソプロパノール）
質量分析：１５５（Ｍ＋），１２７，１１３，８２
ＩＲ ：２１９０，１７５０，１５６０，１４２５，１３７５，１３００，１１０５，１０５５，１０３０，７９０，６３０，５４０，４８０（ＫＢｒ＝ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝３．０８（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ）（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）
元素分析：Ｃ５Ｈ５Ｎ３ＯＳ＝１５５．１８１として
理論値：Ｈ３．２５％，Ｃ３８．７０％，Ｎ２７．０８％
実測値：Ｈ３．３３％，Ｃ３８．９９％，Ｎ２７．２７％
【００２１】
【実施例４】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−４−オキソ−３−チアゾリジン酢酸 メチルエステル
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩２６．９ｇ（０．１５モル）、クロロ酢酸メチル１６．３ｇ（０．１５モル）、ヨウ化カリウム２．４９ｇ（０．０１５モル）、ＤＭＦ２００ｍｌをバス温８０〜９０℃で１時間加熱後、活性炭を加え、濾過、留去した。水を加え、析出晶を濾取、水洗、乾燥し標題化合物を得た。２８．７ｇ（０．１３モル）。収率９０％。微黄色結晶。
融点 ：１４１−１４１．５℃（酢酸エチル）
質量分析：２１３（Ｍ＋），１８２，１５５，１２６，１１２，９９，８０，６０
ＩＲ ：３０００，２９５０，２１８０，１７６０，１７４０，１５５０，１４３０，１４１０，１３９０，１３７０，１３３０，１２２０，１２００，１０５０，９８０，８６５，７２５（ＫＢｒ＝ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝３．７１（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ）（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）
元素分析：Ｃ７Ｈ７Ｎ３Ｏ３Ｓ＝２１３．２１７として
理論値：Ｈ３．３１％，Ｃ３９．４３％，Ｎ１９．７１％
実測値：Ｈ３．３３％，Ｃ３９．６１％，Ｎ１９．８１％
【００２２】
【実施例５】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−４−オキソ−３−チアゾリジン酢酸
２−（Ｎ−シアノイミノ）−４−オキソ−３−チアゾリジン酢酸 メチルエステル１９．０ｇ（０．０８９モル）、メタノール２００ｍｌ、水５０ｍｌの混合液に、１０％水酸化ナトリウム溶液７１．５ｇ（０．１８モル）をゆっくり滴下し、３時間撹拌した。活性炭を加え、濾過、留去した後、アセトン３００ｍｌに懸濁させ、濃塩酸１８．１ｍｌを滴下した。活性炭を加え、濾過、留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム−アセトン１０：１）にて精製し、標題化合物１５．２０ｇ（０．０７６モル）を得た。収率８５％。無色結晶。
融点 ：１５０−１５１℃（分解）（アセトン）
質量分析：１９９（Ｍ＋），１５５，１２６，１１３，９９，９８，８５，８２，８０
ＩＲ ：３１５０−２３００，２１９０，１７５５，１７２５，１５８０，１４１０，１３８０，１３４０，１２５０，１２２０，１１８０，１０５０，９００，８７５，７９０，７２５，６５０，５３５（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝４．３６（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ）（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）
元素分析：Ｃ６Ｈ５Ｎ３Ｏ３Ｓ＝１９９．１９として
理論値：Ｈ２．５３％，Ｃ３６．１８％，Ｎ２１．１０％
実測値：Ｈ２．７２％，Ｃ３６．２１％，Ｎ ２１．０６％
【００２３】
【実施例６】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−４−オキソ−３−チアゾリジン酢酸の二ナトリウム塩
２−（Ｎ−シアノイミノ）−４−オキソ−３−チアゾリジン酢酸 メチルエステル２８．６ｇ（０．１３モル）、メタノール２８０ｍｌ、水７０ｍｌの混合液に、Ｎ９７％水酸化ナトリウム１１．１ｇ（０．２７モル）の水（１１０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し、終夜撹拌した。活性炭を加え、濾過、留去し、エタノールを加えて、析出晶を濾取した。エタノール洗の後、乾燥し標題化合物を得た。３０．８ｇ（０．１３モル）。収率９４％。淡橙色結晶。
融点 ：２１２℃（分解）（エタノール−水）
ＩＲ ：３６５０−２７００，２１８０，１６１０，１５７０，１４９０，１４４５，１４１５，１３８０，１３１５，１２２５，１１４０，１１１０，１０４０，７２０，６６０，６２０，５６０，５２０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝３．４０（ｂｒｓ）（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）
【００２４】
【参考例１】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オン
【００２５】
ａ） ２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン１．４１ｇ（０．０１０モル）、α−メチルシンナムアルデヒド１．６１ｇ（０．０１１モル，１．１当量）、酢酸アンモニウム０．８５ｇ（０．０ｎモル，１．１当量）、エタノール３０ｍｌの混合液を３時間加熱還流した。放冷後、エーテルを加えて析出晶を濾取し、これをアセトン１５ｍｌに懸濁させ、濃塩酸２ｍｌを滴下した。水５０ｍｌを加えて、析出晶を濾取、水洗し、標題化合物２．０３ｇ（０．００７５モル）を得た。収率７５％。黄色針状晶。
【００２６】
ｂ） ２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩１４．３ｇ（０．０８０モル）、α−メチルシンナムアルデヒド１２．９ｇ（０．０８８モル，１．１当量）、酢酸アンモニウム６．７８ｇ（０．０８８モル，１．１当量）、エタノール２００ｍｌの混合液を２時間加熱還流した。ａ）と同様に後処理して、標題化合物１２．８ｇ（０．０４８モル）を得た。収率５９％。黄色針状晶。
【００２７】
融点 ：２０２−２０３．５℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２６９（Ｍ＋），２５４，２０１，１７４，１６９，１４１，１１５ＩＲ ：３０５０，２９２０，２７６０，２１９０，１７２５，１５９０，１３５０，１３３５，１３１０，１２４０，１１８０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．２１（３Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４７（５Ｈ，ｓ）（１Ｈ，ｓ）（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）
元素分析：Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３ＯＳ＝２６９．３２２として
理論値：Ｈ４．１２％，Ｃ６２．４４％，Ｎ１５．６０％
実測値；Ｈ４．２６％，Ｃ６２．５７％，Ｎ１５．８２％
【００２８】
【参考例２】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）−４−オキソ−３−チアゾリジン酢酸
【００２９】
ａ）２−（Ｎ−シアノイミノ）−４−オキソー３−チアゾリジン酢酸 ０．９２ｇ（０．００４６モル）、α−メチルシンナムアルデヒド０．７４ｇ（０．００５１モル，１．１当量）、酢酸アンモニウム０．３９ｇ（０．００５１モル，１．１当量）、エタノール２０ｍｌの混合液を１時間加熱還流した。エタノールを留去し、２Ｎ塩酸を加えて析出晶を濾取、水洗し、標題化合物１．２１ｇ（０．００３７モル）を得た。収率８０％。淡黄色結晶。
【００３０】
ｂ）２−（Ｎ−シアノイミノ）−４−オキソ−３−チアゾリジン酢酸の二ナトリウム塩２．４３ｇ（０．０１０モル）、α−メチルシンナムアルデヒド１．６１ｇ（０．０１１モル，１．１当量）、塩化アンモニウム０．５９ｇ（０．０１１モル，１．１当量）、エタノール３０ｍｌ混合液を１．５時間加熱還流した。ａ）と同様に後処理して、標題化合物２．１０ｇ（０．００６４モル）を得た。収率６４％。淡黄色結晶。
【００３１】
融点 ：１７４−１７５℃（分解）（酢酸エチル−エタノール）
質量分析：３２７（Ｍ＋），２８４，２０１，１９８，１７３，１６９，１４１，１２９，１１５
ＩＲ ：３３００−２２５０，２１８０，１７２５，１５７０，１４００，１３８０，１３２５，１２５０，１１８０，１１００，７４０，６９５（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．２７（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．４９（５Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓ＝３２７．３５８として
理論値 Ｈ４．００％，Ｃ５８．７１％，Ｎ１２．８４％
実測値 Ｈ４．３１％，Ｃ５８．５３％，Ｎ１２．７３％
【００３２】
【効果】
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体のアルドース還元酵素阻害活性測定はＳ．ハイマンらの方法［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，，２４０，８７７（１９６５）．］に準じて実施した。但し、アルドース還元酵素は、市販品（Ｈｕｍａｎ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ）を使用した。各化合物についての１．０＜１０−７モル濃度（Ｍ）での阻害活性を阻害％として表１に示す。
【００３３】
【表１】
Claims (5)
- 一般式Ｉ、
- 化合物が２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
- 化合物が２−（Ｎ−シアノイミノ）−４−オキソ−３−チアゾリジン酢酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
- ２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンをアルカリ存在下、またはその塩をR1X〔ここでXはハロゲンを表し、R１は炭素数１〜４のアルキル基またはCH２COOR２基を表し、R２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表す。〕で示されるハロゲン化物と反応させ、あるいは、R１がCH２COOR２基（ここでR２は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）を示すときに、R1Xと反応させた後にアルカリ加水分解することを特徴とする、一般式Ｉ、
- ジメチル Ｎ−シアノジチオイミノカーボネートを、炭酸アンモニウムと反応させた後、チオグリコール酸エステル及び塩基を反応させることを特徴とする２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンまたはその塩の製造方法。
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| JP30189995A JP3884096B2 (ja) | 1995-10-13 | 1995-10-13 | 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体 |
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