KR860000589B1

KR860000589B1 - 퀴놀린카복실산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR860000589B1
Application number: KR1019840000012A
Authority: KR
Inventors: 지영수
Original assignee: 주식회사 대웅제약; 윤영환
Priority date: 1984-01-05
Filing date: 1984-01-05
Publication date: 1986-05-17
Also published as: KR850005434A

Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀린카복실산 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 구조식(1)로 표시되는 퀴놀린카복실산 유도체를 제조하는 신규의 방법이다.

여기서 R₁, R₂는 수소, 저급알킬을 표시한다. 상기물질은 그람음성 및 그람양성균에 광범위하게 사용되는 강력한 항균력을 갖는 화합요법제로서 공지의 물질로서 미국특허 4146719호, 일본공개공보 제78-141286호 등에 그 제조방법이 공지되어 있다. 상기의 공지방법에 따르면 일반식(Ⅱ)인 1-에틸-6-플루오로-7-클로로-1, 4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산을 피페란진 수화물(Ⅲ)과 고온에서 가열하여 제조하였다.

R₁, R₂는 전술한 바와 같고 X는 할로겐원자를, n은 1-6의 정수를 표시한다.

이때 사용한 출발물질인 화합물(Ⅱ)도 이미 공지물질이며 일본공개공보80-33453호, 79-14978호에 그 제조방법이 공지되어 있으며 이 공지된 제조방법을 살펴보면 다음과 같다.

R₁, R₂는 전술한 바와 같고 R₃, R₄는 저급알킬기를 표시한다. 3-할로겐-4-플루오로아니린(Ⅳ)에 알콕시 메틸렌말론산디알킬 에스테르(Ⅴ)를 반응시켜 일반식(Ⅵ)인 3-할로겐-4-플루오로아닐리노메틸렌 말론산디알킬에스테르를 제조한 후 고온에서 가열하여 링폐환시켜 7-할로겐-6-플루오로-4-하이드록시퀴놀린카복실산 알킬에스테르(Ⅶ)를 제조하였다.

생성된 일반식(Ⅶ)을 알킬화제로서 N를 알킬화한 후 카복실산에스테르를 가수분해하여 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하였다. 그러나 이 방법은 중간물질인 화합물(Ⅵ)을 제조할 때 사용되는 일반식(Ⅴ)화합물은 이중결합이 카보닐기와 컨쥬게이트(conjugate) 즉 α,β탄소가 불포화 되었기 때문에 일반식(Ⅳ)에 의한 구핵치환(Nucleophilic Substitution)시에 부가반응이 필연적으로 수반되어 β-(3-할로겐-4-플루오로아닐리노)-β-알콕시말론산디알킬에스테르가 부생되어 수율을 저하시킴은 물론 이러한 부생물질을 제거하는데 많은 난점을 갖고 있다. 본 발명은 종래의 공지된 제조방법의 단점을 개선시킬 신규의 공업적인 제조방법을 제공하는 데 목적이 있다.

여기서 X, R₄는 전술한 바와 같다.

본원의 방법을 자세히 설명하면 3-할로겐-4-플루오로아닐린(Ⅳ)에 과량의 개미산을 가하고 고온에서 반응시켜 아미노기를 포밀화시킨 N-(3-할로겐-4-플루오로페닐) 포름아마이드(Ⅸ)를 거의 정량적으로 제조되며 별도로 정제할 필요없이 다음 공정을 실시한다. 즉 화합물(Ⅸ)을 에탄올에 녹인 후 염기존재하에서 말론산디알킬 에스테르와 반응시켜 알데히드와 에스테르의 축합반응과 동시에 탈수시켜 일반식(Ⅵ)인 3-할로겐-4-플루오로아닐리노메틸렌말론산디알킬에스테르를 85%이상의 높은 수율로 제조하는 것을 본 발명의 특징으로 하고 있다. 이렇게 제조된 일반식(Ⅵ)은 이미 공지된 제조방법에 따라 목적물질인 일반식(1)을 높은 수율로 제조한다.

[실시예 1]

개미산 80밀리리터에 3-할로겐-4-플루오로아니린 14.6 그람을 넣고 교반하면서 가열하여 5시간동안 환류시킨후 반응물이 30 밀리리터가 될 때까지 감압증류하고 잔존하는 농축액을 얼음물에 붓고 생성된 백색결정을 여과하고 얼음물로 세척하고 건조시키면 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)포름아마이드 16.6그람 (95.4%)를 얻는다. 융점 : 93-96℃

[실시예 2]

에탄올 100밀리리터에 금속나트륨 4그람을 넣어 빙욕 중에서 조심스럽게 용해시키고 디에틸말로에이트 16그람을 가하고 교반하면서 별도로 실시예 1에서 제조한 N-(3-클로로-4-플루오로페닐) 포름아마이드를 녹인 에탄올 용액 120밀리리터를 반응액이 10℃를 넘지 않도록 주의하면서 소량식 적가한다. (약 1시간 이상소요)

적가가 끝나면 반응온도를 실온으로 상승시킨후 2 시간동안 교반을 계속한다. 반응물을 감압증류하여 용량이 1/3로 줄었을때 동량의 물을 가하고 빙욕중에서 1시간 교반하면 결정이 석출한다. 석출된 결정용액을 냉장고에서 하룻방 방치하고 생성된 결정을 여과한 후 얼음물로 세척하고 건조하면 3-클로로-4-플루오로 아닐리노-메틸렌 말론산에스테르 26그람 (86.4%)를 얻는다. 융점 : 67-69℃

[실시예 3]

실시예 2에서 생성물을 디페닐에테르 70밀리리터에 현탁시키고 100-120℃로 가열하여 완전히 용해시킬 후 반응온도를 245℃이상으로 가열하여 2시간동안 환류시킨다. 반응물을 내용량이 50밀리리터가 될때까지 감압증류하고 하룻밤 동안 방치한다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세척 건조하면 7-클로로-6-플루오로-3-에톡시카르보닐-4-하이드록시퀴놀린 20.4그람 (91.9%)를 얻는다.

[실시예 4]

상기 생성물을 디메틸포름아마이드 100밀리리터에 혼탁시킨 후 탄산칼륨 수용액 30밀리리터 가하고 교반하면서 요오드화에칠 40 그람을 첨가하고 수욕중에서 90-100℃로 3시간동안 가열한다. 반응액을 감압증류하여 물 및 디메틸포름아마이드를 제거하고 잔류물에 NaoH용액을 가하고 2시간동안 가열 환류시킨다. 반응액을 냉각시킨 후 염산으로 중성이 될 때까지 중화시키면 백색의 침전이 생성하나. 소량의 물로 세척하고 건조시키면 1-에틸-6-플로오로-7-클로로-1, 4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 16.3그람 (79.9%)를 얻는다.

[실시예 5]

상기 생성된 1-에틸-6-플로오로-7-클로로-1, 4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산과 피페라진 30그람, 피리딘 15밀리리터를 디메틸포름아마이드 100밀리리터에 가하고 2시간동안 가열 환류시킨 후 감압증류하여 용매를 유저시킨다. 잔류물에 초산을 가하고 가열 환류시킨 후 불용물을 보온 여과하여 제거한 후 여액을 빙욕중에서 냉각한다. 석출된 결정을 여취하고 여취물을 10% NaoH용액에 용해시킨 후 초산으로 용액의 pH를 6-7이 될때까지 중화한다. 생성된 결정을 여과하고 얼음물로 세척하여 100-110℃에서 건조시키면 1-에틸-6-플로오로-1, 4-디하이드로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 16.1그람(83.4%)을 얻는다. 융점 : 215-220℃

Claims

3-할로-4-플루오로아닐린(Ⅳ)를 개미산과 가열하여 N-(3-할로겐-4-플루오로페닐) 포림아마이드(Ⅸ)를 제조하고 염기 존재하에서 말론산에스테르를 반응시켜 3-할로겐-4-아닐리노메틸렌 말론산디알킬에스테르(Ⅵ)을 만든후 링폐환시켜 일반식(Ⅷ)를 제조하고 필요에 따라 알킬화 및 가수분해한 후 피페라진을 반응시켜 다음 일반식(1)을 제조하는 방법.

여기서 R₁, R₂는 수소. 저급알킬기를, R₄는 저급알킬기, X는 할로겐 원자를 표시한다.