JP3883867B2 - モダフィニル及びそのｄ／ｌ鏡像異性体の新規な使用 - Google Patents

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、モダフィニル（Ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）及びそのＤ／Ｌ鏡像異性体の新規な使用、特に、医薬調製物における新規な使用に関する。本発明は、オス哺乳動物における正常精子の量及び質を増大及び向上するための薬剤、メス哺乳動物における妊娠の能力を高めるための薬剤、オス及びメス哺乳動物における不妊症、低受精能力及び性機能障害の治療用薬剤、哺乳動物における性機能の増大のための薬剤の調製におけるモダフィニル及びそのＤ／Ｌ鏡像異性体の新規使用を提供する。
【０００２】
（発明の背景）
米国特許第４，１７７，２９０号に記載の通り、モダフィニルは公知の薬品である。モダフィニルの化学名は：
２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］−Ｎ−アセトアミド
である。
モダフィニルの構造は以下の通りである：

モダフィニルの化学式は、Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＮＯ₂Ｓであり、分子量は、２７３．３５であり、水及びシクロヘキサンに不溶であり、メタノール及びアセトンにほんの少し、又は僅かに可溶である。モダフィニル及びそのＤ／Ｌ鏡像異性体は白色又は白っぽい結晶である。ラセミ化合物は１６３〜１６５℃の融点を有する。ラセミ化合物及び鏡像異性体の両方は上記の特徴と同じ特徴を有する。
【０００３】
睡眠研究の第５回国際会議の会合の議事録、第４７０頁、欧州睡眠研究協会、１９８７年６月２８日〜７月３日、コペンハーゲン、により刊行された通り、モダフィニルは、発作性ナルコレプシー及び特発性睡眠過剰の治療において使用される不眠症誘発剤である。モダフィニル及びそのＤ／Ｌ鏡像異性体は、英国、フランス及び米国における販売の認可が既に下りていて、主に発作性ナルコレプシー及び特発性睡眠過剰の治療のために用いられている。本明細書に記載されているような、生殖又は性的能力を増大する薬剤としてのモダフィニルの新規な使用に関する報告は、文献中に見出されない。
【０００４】
（発明の概要）
本発明の目的は、オスの哺乳動物における正常な精子の量及び質の増加及び向上のための薬剤、オス及びメス哺乳動物における不妊症、低受精能力、及び性機能障害の治療のための薬剤、哺乳動物における性的機能の促進のための薬剤の調製における、モダフィニル及びそのＤ／Ｌ鏡像異性体の新規な使用を提供することである。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
モダフィニルの調製は、数多くの工程、例えば、ジフェニル−メタノールとチオ尿素とクロロ酢酸との反応、及びそれに次ぐ酸化及びアミド化等、からなる。例１中の詳細な方法は、米国特許第４，１７７，２９０号の例１の方法を参照する。
【０００６】
以下において、ラットにおける薬理実験の３つの例を記述する。
ラットはヒトに近い哺乳類種であるので、ラットにおけるモダフィニルの効果はヒトにおける同じ効果と推論される。
【０００７】
例１． 精子形成に対するモダフィニルの効果
実験動物： オスのＳＤラット、２月齢、体重２１０〜２６０ｇを本実験のために使用した。適応させる目的で、実験を開始する前に、すべての動物を実験室で１週間飼育した。動物をランダムに、各グループ１０匹ずつの５つの実験グループに分けた。室温は２０〜２５℃に維持した。ラットの４つのグループにモダフィニルを投与し、１グループを対照用とした。
【０００８】
方法及びプロトコール： 処置したグループにおいては、モダフィニルを種々の用量、２００、４００、６００及び８００ｍｇ／ｋｇ／日で、強制飼養により与えた。モダフィニル（米国特許第４，１７７，２９０号の例１に従って調製した）を３％のデンプンペーストと混合し、３０日間連続で一日当たり各ラット２ｍｌで強制飼養した。対照動物には、医薬なしの３％デンプンペーストを、３０日間連続で同量与えた。各グループにおいて、精子の形態、運動性及び数を観測し、計数した。第３１日目に、すべての動物を殺した。副睾丸尾部（ｔａｉｌ）からとった精液中の精子を計数した；精巣及び前立腺を取り出した。組織学用切断面を作り、顕微鏡下で調べた。
【０００９】
結果： すべてのモダフィニル処置グループのラットにおいては、精子の数は目立って増加し、活動的な運動性を有した（表１）。

【００１０】
モダフィニル処置グループと対照の間の上記相違は、統計的に非常に有意である。組織学的検査により、モダフィニルで処置したグループでは、精細管中の正常な精子形成の段階が、対照のものよりはっきりしており、かつ、より規則正しいものであった。すべての精細管の空洞は、無数の成熟、正常精子で完全に一杯になっていた。精子形成の間に、細胞の変性は見られず、また、同期の減数分裂写真もいかなる形態学的異常なしにはっきりと見えた。
結論：モダフィニル及びその鏡像異性体はオスの動物における精子形成の促進の強力な効果を有し、正常に成熟し、より活動的な精子を増加させる。
【００１１】
例２．性的能力に対するモダフィニルの効果
実験動物： オスのＳＤラットを用いて、医薬の投与方法は例１と同じであった。
【００１２】
実験プロトコール： 対照用の１５匹のオス及び１５匹のメスには３％のデンプンペーストを１５日間与え、一方、１５匹のオス及び１５匹のメスを２００ｍｇ／ｋｇ／日のモダフィニル（米国特許第４，１７７，２９０号の例１にしたがって調製した）で１５日間処置した。第１６日目の夜、１匹のオス及び１匹のメスのラットの組に偶然で特別なケージを与えた。共同飼育の初めの２時間にわたって、オスの性交の動きとメスの受け入れの回数を計測した。
【００１３】
実験結果： 処置グループにおいては、性交の回数は、５．０±１．２回（平均±Ｓ．Ｄ．）／２時間／組であり、他方、対照グループにおいては３．１±０．９回であった。処置グループにおける平均回数は、対照の１６１％であった。
【００１４】
結論： モダフィニル処置ラットにおける性交の回数は対照と比較し、有意に高かった。
【００１５】
例３．メスラットにおける子宮に対するモダフィニルの効果
実験動物： ２５日齢の若いメスのＳＤラットを用いた。食餌及び医薬の投与は例１で用いたものと同じであった。
【００１６】
実験プロトコール： 対照用の１５匹のメスラットに１５日連続で３％のデンプンペーストを２ｍｌ／日で与えた。１５匹のメスラットを３％のデンプンペーストと混合したモダフィニル（米国特許４，１７７，２９０号の例１に従って調製した）を、１日２ｍｌのデンプンペースト中で、２００ｍｇ／ｋｇ／日で与えた。第１６日目に動物を犠牲にし、子宮を取り出した。すべての取り出したばかりの子宮の重さを量った。
【００１７】
実験結果： 処置したラットの平均子宮重量は、０．４１８±０．０８２（平均±Ｓ．Ｄ．）であり、一方、対照ラットにおける平均子宮重量は、０．２６５±０．０５７ｇであった。処置したラットの平均子宮重量は、対照のものの１５８％に相当する。
結論： モダフィニル及びそのＤ／Ｌ鏡像異性体は目立って子宮重量を増加し、また、子宮の妊娠能力を改善する。
【００１８】
投与及び用量： 所定の方法によって、モダフィニル及びそのＤ／Ｌ鏡像異性体を経口使用用の錠剤又はカプセルへと製造する（錠剤又はカプセルによる効果は同じである）。成体用の用量は、一日一回又は二回に分けて、経口で２００〜４００ｍｇであることが提案される。

Claims (5)

1. モダフィニル及びそのＤ／Ｌ鏡像異性体を含有する、オスの哺乳動物において、正常な精子の量及び質を増加及び向上させるための医薬組成物。
2. モダフィニル及びそのＤ／Ｌ鏡像異性体を含有する、メスの哺乳動物において妊娠能力を向上するための医薬組成物。
3. モダフィニル及びそのＤ／Ｌ鏡像異性体を含有する、オス及びメスの哺乳動物における、不妊症、低受精能力及び性的機能障害の治療用医薬組成物。
4. モダフィニル及びそのＤ／Ｌ鏡像異性体を含有する、哺乳動物における性的機能の促進用医薬組成物。
5. 哺乳動物が男性及び女性のヒトを包含する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。