WO2001022961A1 - Nouvelle application de modafinil et de son enantiomere d/l - Google Patents

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Description

莫达芬尼及其 D/L对映体的新用途 发明所属技术领域
本发明涉及莫达芬尼(Modafinil)及其 D/L对映体的新用途, 尤 其涉及在制药领域中的新用途。 更详细地说, 本发明涉及莫达芬尼在 制备雄性哺乳动物的精子数量和质量增强促进剂、 雌性哺乳动物子宫 受孕力增强促进剂、 雄性不育低育症及雌性不孕低孕症治疗剂、 以及 性功能增强剂中的用途。 背景技术
莫达芬尼及其 D/L对映体是已知的化合物, 最早记载于美国专利 US Patent 4, 177, 290中。
莫达芬尼的常用英文名称为 Modafinil, 其英文化学名为 2 - [ (Diphenyl - methyl) - sulfinyl] - N - Acetamide, 中文化学名 为 2- [(二苯基甲基)亚磺酰] - N - 乙酰胺, 结构式如下:
Figure imgf000003_0001
分子式为 C15HI5N02S, 白色或类白色结晶状, 分子量为 273.35, 熔点为 163 - 165'C, 不溶于水及环己烷, 微溶或稍溶于甲醇及丙酮。 莫达芬 尼的 D/L对映体也具有相同的化学性质。
在《1987年第 5届国际睡眠研究大会论文汇编》第 470页中记载 ( Proceedings of the Meet ing of the 5th Internat ional Congres s of S leep Research. Copenhagen, European Sleep Research Society. June 28-July 3, 1987: 470 ), 莫达芬尼可做为促醒剂使用, 主要用于 治疗阵发性嗜睡症、 原发性睡眠过多症等。 在英国、 法国、 美国已批 准上市, 其适应症主要是阵发性嗜睡症、 原发性睡眠过多症等。 并未 见有报导莫达芬尼在治疗不育低育症、 不孕低孕症和性功能障碍中的 应用。 发明概述
本发明的目的是提供莫达芬尼及其 D/L异构体的新用途。 详细地 说是提供莫达芬尼在制备雄性哺乳动物的精子数量和质量增强促进 剂、 雌性哺乳动物子宫受孕力增强促进剂、 雄性不育低育症及雌性不 孕低孕症治疗剂、 以及性功能增强剂中的用途。 发明详细说明
本发明中使用的莫达尼可通过将二苯曱醇与硫脲及氯乙酸缩合, 经氧化、 酰胺化等反应步驟制成, 具体可参照美国专利 US Patent 4, 177, 290中实施例 1记载的方法制备。
以下给出药理实臉例说明莫达芬尼对大鼠的药理作用, 由于大鼠 是接近于人类的哺乳类动物, 可以由此推断莫达芬尼对人类也具有同 样的作用。
实验例 1 : 莫达芬尼及其 D/L对映体对雄性大鼠生殖腺的影响 1. 实验动物: SD系雄性大鼠, 2月龄, 体重 210 - 260g。 先适应 性饲养一周, 观察体重、 进食时、 血象等指针后随机分为 5组, 每组
更正页(细则第 91条) 1 0只。 在室温 20 - 25 C下饲养, 自由摄食、 饮水。
2. 实 殳计: 对照组每天灌服 3 %淀粉糊液 2ml /只, 连续灌服 30 天。 4个给药组按 200、 400、 600、 800mg/kg/日的剂量对 4组大鼠给 药。 给药方法是, 将按上述美国专利 US Patent4,177,290中实施例 1 的方法获得的莫达芬尼结晶在实验当天磨成粉末,用 3 %淀粉糊制成灌 服药液, 每天灌服 2ml /只, 连续灌服 30天。
3. 观察指标: 给药组大鼠于第 31天活杀, 取附睾尾精液, 观察 大鼠的精子数、 活力和形态。 对睾丸及前列腺组织切片进行组织学检 查。
4. 实验结果: 各给药组大鼠均比对照组大鼠的精子数量及盾量明 显提高。 精子数量增加的结果示于下表 1中。 表 1 : 莫达芬尼对大鼠精子数量的影响 (平均精子数 /克 )
Figure imgf000005_0001
组织学检查各给药组大鼠曲精管内正常精子发生的各分期明显, 与对照组相比精子发生更有规律。 同步减数分裂相明显清晰。 所有曲 精细管的管腔中都充盈了大量成熟的正常精子。 在精子的发生过程中 精细胞无退化现象。
实验证明莫达芬尼及其 D/L对映体可明显促进雄性哺乳类动物正 常精子的生成和精子质量的提高。 实验例 2:莫达芬尼及其 D/L对映体对雄性及雌性大鼠性功能的影 响
1. 实验动物: 大鼠品系、 给药方法、 给药时间同实驗例 1。 大鼠 60只, 雌雄各半, 实验前分开饲养。
2. 实验设计: 对照组雌、 雄性大鼠各 15只, 每天灌服 3 %淀粉糊 2ml/只。 给药组雌、 雄性大鼠各 15只, 按 200mg/kg/日的剂量给药。 给药方法是, 将按上述美国专利 US Patent4, 177, 290中实施例 1的方 法获得的莫达芬尼结晶在实验当天磨成粉末,用 3 %淀粉糊制成灌服药 液, 每天灌服 2ml /只, 连续灌服 15天。
3. 观察指针: 连续给药 15天后, 于第 16天夜间, 将雌雄各 1只 随机配对合笼(采用 30个英国进口的性行为观察专用笼)。 观察给药 组和对照组动物合笼后最初 2小时内交配的次数(只计雌性动物接受 交配的次数) 。
4. 实验结果: 给药组动物交配的次数平均为 5. 0±1. 2次 /2小时, 对照组平均为 3. 1±0. 9次 /2小时。 给药组为对照组的 161 %。
实验证明给药组大鼠交配的次数明显提高,说明莫达芬尼及其 D/L 对映体有明显增强性功能的作用。 实验例 3: 莫达芬尼及其 D/L对映体对雌性大鼠子宫重量的影响
1. 实验动物: 大鼠品系、 给药方法和给药时间同实施例 1。 雌性 幼大鼠日龄 25天, 共 30只。
2. 实^殳计: 对照组雌性幼大鼠 15只, 每天每只灌服 3 %淀粉糊 液 2ml, 连续灌服 15天。 给药组雌性幼大鼠 15只, 按 200mg/kg/日的 剂量给药。 将按上述美国专利 US Patent4, 177, 290中实施例 1的方法
更正页(细则第 91条) 获得的莫达芬尼结晶在实验当天磨成粉末, 用 3 %淀粉糊制成灌服药 液, 每天灌服 2ml /只, 连续灌服 15天。
3. 观察指针: 连续给药 15天后, 于笫 16天活杀, 观察比较给药 组和对照组动物子宫重量的差异。
4. 实验结果: 对照组子宫平均重量为 0. 265±0. 057g; 给药组子宫 平均重量为 0. 418±0. 082g。 给药组子宫平均重量为对照组的 158 %。
实验证明莫达芬尼及其 D/L对映体有明显使子宫增重的作用, 表 明莫达芬尼及其 D/L对映体有增强雌性动物子宫受孕能力的作用。 剂型及用量: 莫达芬尼及其 D/L对映体可按常规方法制成口服片 剂或胶嚢, 对此没有特别限制。 成人每日口服剂量 200 - 400mg, 分为 1 - 2次服用。
更正页(细则第 91条)

Claims

权 利 要 求
1. 莫达芬尼及其 D/L对映体在制备雄性哺乳动物精子数量和质量 增强促进剂中的用途。
2. 莫达芬尼及其 D/L对映体在制备雌性哺乳动物子宫受孕力增强 促进剂中的用途。
3. 莫达芬尼及其 D/L对映体在制备雄性哺乳动物不育低育症治疗 剂和雌性哺乳动物不孕低孕症治疗剂中的用途。
4. 莫达芬尼及其 D/L对映体在制备哺乳动物性功能增强剂中的用 途。
5. 权利要求 1 - 4中任一项所述的用途,其中所说的哺乳动物是人。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7132570B2 (en) 2002-12-20 2006-11-07 Cephalon France Method for the production of crystalline forms and crystalline forms of optical enantiomers of modafinil
US8318979B2 (en) 2003-09-19 2012-11-27 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1249932A (zh) 1999-09-29 2000-04-12 付俊昌 一种莫达芬尼及其光学对映体l及d异构体的新用途
DK1309547T3 (da) * 2000-07-27 2007-05-21 Teva Pharma Krystallinsk og ren modafinil og fremgangsmåde til fremstilling af samme
HU229409B1 (en) * 2000-10-11 2013-12-30 Cephalon Compositions comprising modafinil compounds
CN101606916B (zh) * 2002-09-13 2011-02-09 赛福伦公司 莫达非尼片剂及其应用
US7553646B2 (en) * 2005-07-28 2009-06-30 University Of Iowa Research Foundation Microbial sulfoxidation and amidation of benzhdrylsulfanyl carboxylic acids and uses thereof
BRPI0714173A2 (pt) * 2006-07-12 2012-12-25 Elan Pharma Int Ltd composiÇço nanoparticulada estÁvel,mÉtodos para preparar a composiÇço, para prevenir e/ou tratar estados de doenÇas, sintomas, sÍndromes e condiÇÕes do sistema nervoso central, para melhorar ou manter a biodisponibilidade de modafinil, e para tratar distérbio com base neurolàgica, composiÇço farmacÊutica, e forma de dosagem
DK2056811T3 (en) 2006-08-14 2018-05-22 Neurohealing Pharmaceuticals Inc Modafinil-based treatment for premature ejaculation
US20100010092A1 (en) * 2006-12-19 2010-01-14 Arless Ltd. Use of modafinil to treat restless leg syndrome
FR2987266B1 (fr) * 2012-02-28 2014-12-19 Debregeas Et Associes Pharma Procede d'obtention d'une composition pharmaceutique a base de modafinil, composition pharmaceutique ainsi obtenue et son application
CN103713120B (zh) * 2013-12-20 2015-09-23 浙江大学 基于液相芯片技术判断体液环境中细胞状态的方法
US9616068B2 (en) 2014-10-27 2017-04-11 Pohela LLC Animal training using cognitive enhancement
RU2619330C1 (ru) * 2016-03-24 2017-05-15 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга" Средство для профилактики и лечения патозооспермии

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4177290A (en) * 1977-03-31 1979-12-04 Laboratoire L. Lafon Acetamide derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1249932A (zh) 1999-09-29 2000-04-12 付俊昌 一种莫达芬尼及其光学对映体l及d异构体的新用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4177290A (en) * 1977-03-31 1979-12-04 Laboratoire L. Lafon Acetamide derivatives

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7132570B2 (en) 2002-12-20 2006-11-07 Cephalon France Method for the production of crystalline forms and crystalline forms of optical enantiomers of modafinil
US8729305B2 (en) 2002-12-20 2014-05-20 Teva Sante Process for the preparation of and crystalline forms of optical enantiomers of modafinil
US8975442B2 (en) 2002-12-20 2015-03-10 Teva Sante Process for the preparation of and crystalline forms of optical enantiomers of modafinil
US9382200B2 (en) 2002-12-20 2016-07-05 Teva Sante Process for the preparation of and crystalline forms of optical enantiomers of modafinil
US8318979B2 (en) 2003-09-19 2012-11-27 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
US8759583B2 (en) 2003-09-19 2014-06-24 Teva Sante Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation

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