CN1353604A - 莫达芬尼及其d/l对映体的新用途 - Google Patents

莫达芬尼及其d/l对映体的新用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供莫达芬尼及其D/L对映体在制药领域中的新用途。更具体地说,本发明提供莫达芬尼在制备雄性哺乳动物的精子数量和质量增强促进剂、雌性哺乳动物子宫受孕力增强促进剂、雄性不育低育症及雌性不孕低孕症治疗剂、以及性功能增强剂中的用途。

Description

莫达芬尼及其 D/L对映体的新用途 发明所属技术领域
本发明涉及莫达芬尼（Modafinil)及其 D/L对映体的新用途， 尤 其涉及在制药领域中的新用途。 更详细地说， 本发明涉及莫达芬尼在 制备雄性哺乳动物的精子数量和质量增强促进剂、 雌性哺乳动物子宫 受孕力增强促进剂、 雄性不育低育症及雌性不孕低孕症治疗剂、 以及 性功能增强剂中的用途。 背景技术
莫达芬尼及其 D/L对映体是已知的化合物， 最早记载于美国专利 US Patent 4, 177， 290中。
莫达芬尼的常用英文名称为 Modafinil, 其英文化学名为 2 - [ (Diphenyl - methyl) - sulfinyl] - N - Acetamide, 中文化学名 为 2- [(二苯基甲基）亚磺酰] - N - 乙酰胺， 结构式如下：
Figure IMGF000003_0001
分子式为 C15HI5N02S, 白色或类白色结晶状， 分子量为 273.35, 熔点为 163 - 165'C， 不溶于水及环己烷， 微溶或稍溶于甲醇及丙酮。 莫达芬 尼的 D/L对映体也具有相同的化学性质。
在《1987年第 5届国际睡眠研究大会论文汇编》第 470页中记载 ( Proceedings of the Meet ing of the 5th Internat ional Congres s of S leep Research. Copenhagen, European Sleep Research Society. June 28-July 3, 1987: 470 )， 莫达芬尼可做为促醒剂使用， 主要用于 治疗阵发性嗜睡症、 原发性睡眠过多症等。 在英国、 法国、 美国已批 准上市， 其适应症主要是阵发性嗜睡症、 原发性睡眠过多症等。 并未 见有报导莫达芬尼在治疗不育低育症、 不孕低孕症和性功能障碍中的 应用。 发明概述
本发明的目的是提供莫达芬尼及其 D/L异构体的新用途。 详细地 说是提供莫达芬尼在制备雄性哺乳动物的精子数量和质量增强促进 剂、 雌性哺乳动物子宫受孕力增强促进剂、 雄性不育低育症及雌性不 孕低孕症治疗剂、 以及性功能增强剂中的用途。 发明详细说明
本发明中使用的莫达尼可通过将二苯曱醇与硫脲及氯乙酸缩合， 经氧化、 酰胺化等反应步驟制成， 具体可参照美国专利 US Patent 4， 177, 290中实施例 1记载的方法制备。
以下给出药理实臉例说明莫达芬尼对大鼠的药理作用， 由于大鼠 是接近于人类的哺乳类动物， 可以由此推断莫达芬尼对人类也具有同 样的作用。
实验例 1 : 莫达芬尼及其 D/L对映体对雄性大鼠生殖腺的影响 1. 实验动物： SD系雄性大鼠， 2月龄， 体重 210 - 260g。 先适应 性饲养一周， 观察体重、 进食时、 血象等指针后随机分为 5组， 每组
更正页（细则第 91条) 1 0只。 在室温 20 - 25 C下饲养， 自由摄食、 饮水。
2. 实 殳计： 对照组每天灌服 3 %淀粉糊液 2ml /只， 连续灌服 30 天。 4个给药组按 200、 400、 600、 800mg/kg/日的剂量对 4组大鼠给 药。 给药方法是， 将按上述美国专利 US Patent4，177，290中实施例 1 的方法获得的莫达芬尼结晶在实验当天磨成粉末，用 3 %淀粉糊制成灌 服药液， 每天灌服 2ml /只， 连续灌服 30天。
3. 观察指标： 给药组大鼠于第 31天活杀， 取附睾尾精液， 观察 大鼠的精子数、 活力和形态。 对睾丸及前列腺组织切片进行组织学检 查。
4. 实验结果： 各给药组大鼠均比对照组大鼠的精子数量及盾量明 显提高。 精子数量增加的结果示于下表 1中。 表 1 : 莫达芬尼对大鼠精子数量的影响 （平均精子数 /克 )
Figure IMGF000005_0001
组织学检查各给药组大鼠曲精管内正常精子发生的各分期明显， 与对照组相比精子发生更有规律。 同步减数分裂相明显清晰。 所有曲 精细管的管腔中都充盈了大量成熟的正常精子。 在精子的发生过程中 精细胞无退化现象。
实验证明莫达芬尼及其 D/L对映体可明显促进雄性哺乳类动物正 常精子的生成和精子质量的提高。 实验例 2:莫达芬尼及其 D/L对映体对雄性及雌性大鼠性功能的影 响
1. 实验动物： 大鼠品系、 给药方法、 给药时间同实驗例 1。 大鼠 60只， 雌雄各半， 实验前分开饲养。
2. 实验设计： 对照组雌、 雄性大鼠各 15只， 每天灌服 3 %淀粉糊 2ml/只。 给药组雌、 雄性大鼠各 15只， 按 200mg/kg/日的剂量给药。 给药方法是， 将按上述美国专利 US Patent4, 177, 290中实施例 1的方 法获得的莫达芬尼结晶在实验当天磨成粉末，用 3 %淀粉糊制成灌服药 液， 每天灌服 2ml /只， 连续灌服 15天。
3. 观察指针： 连续给药 15天后， 于第 16天夜间， 将雌雄各 1只 随机配对合笼（采用 30个英国进口的性行为观察专用笼）。 观察给药 组和对照组动物合笼后最初 2小时内交配的次数（只计雌性动物接受 交配的次数） 。
4. 实验结果： 给药组动物交配的次数平均为 5. 0±1. 2次 /2小时， 对照组平均为 3. 1±0. 9次 /2小时。 给药组为对照组的 161 %。
实验证明给药组大鼠交配的次数明显提高，说明莫达芬尼及其 D/L 对映体有明显增强性功能的作用。 实验例 3: 莫达芬尼及其 D/L对映体对雌性大鼠子宫重量的影响
1. 实验动物： 大鼠品系、 给药方法和给药时间同实施例 1。 雌性 幼大鼠日龄 25天， 共 30只。
2. 实^殳计： 对照组雌性幼大鼠 15只， 每天每只灌服 3 %淀粉糊 液 2ml， 连续灌服 15天。 给药组雌性幼大鼠 15只， 按 200mg/kg/日的 剂量给药。 将按上述美国专利 US Patent4, 177, 290中实施例 1的方法
更正页（细则第 91条) 获得的莫达芬尼结晶在实验当天磨成粉末， 用 3 %淀粉糊制成灌服药 液， 每天灌服 2ml /只， 连续灌服 15天。
3. 观察指针： 连续给药 15天后， 于笫 16天活杀， 观察比较给药 组和对照组动物子宫重量的差异。
4. 实验结果： 对照组子宫平均重量为 0. 265±0. 057g; 给药组子宫 平均重量为 0. 418±0. 082g。 给药组子宫平均重量为对照组的 158 %。
实验证明莫达芬尼及其 D/L对映体有明显使子宫增重的作用， 表 明莫达芬尼及其 D/L对映体有增强雌性动物子宫受孕能力的作用。 剂型及用量： 莫达芬尼及其 D/L对映体可按常规方法制成口服片 剂或胶嚢， 对此没有特别限制。 成人每日口服剂量 200 - 400mg, 分为 1 - 2次服用。
更正页（细则第 91条)

Claims (5)

  1. 权 利 要 求
    1. 莫达芬尼及其 D/L对映体在制备雄性哺乳动物精子数量和质量 增强促进剂中的用途。
  2. 2. 莫达芬尼及其 D/L对映体在制备雌性哺乳动物子宫受孕力增强 促进剂中的用途。
  3. 3. 莫达芬尼及其 D/L对映体在制备雄性哺乳动物不育低育症治疗 剂和雌性哺乳动物不孕低孕症治疗剂中的用途。
  4. 4. 莫达芬尼及其 D/L对映体在制备哺乳动物性功能增强剂中的用 途。
  5. 5. 权利要求 1 - 4中任一项所述的用途，其中所说的哺乳动物是人。
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