JP3839475B2 - 5−アミノ−1,3−ジオキサン類の製造方法 - Google Patents
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Description
イオパミドールは、スイスの会社であるSavac A.G.によって、英国特許第1,472,050号に最初に記載され、非イオン性X線造影剤として診断に使用されている。
この特許に記載されているイオパミドールの製造法には、L−5−(2−アセトキシ−プロピオニルアミノ)−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸ジクロリドとセリノール(serinol)としてよりよく知られている2−アミノ−1,3−プロパンジオールとの、ジメチルアセトアミド中で塩基の存在下での縮合反応が包含されている。
また、同じ特許には、上記の酸ジクロリドとセリノールのアセタールとの縮合反応を包含する方法が記載されており、得られたジアセタールを引き続き一般的な方法で酸加水分解することによって所望の生成物を得ることができる。
この合成で使用することができるセリノールのアセタールとしては、例えば5−アミノ−1,3−ジオキサン類を挙げることができる。
幾つかの5−アミノ−1,3−ジオキサン類の製造方法が文献に報告されている。
英国特許出願第2,081,256号(Rhone-Poulenc Industries)及び米国特許第3,812,186号(Eprova A.G.)には、対応する5−ニトロ誘導体の接触還元による5−アミノ−2,2−ジアルキル−1,3−ジオキサンの製造法が記載されている。5−ニトロ誘導体は、三フッ化ホウ素エーテラートの存在下における、2−ニトロ−1,3−プロパンジオールと適当なケトンとの直接環化反応により製造される。
米国特許第4,978,793号(W.R.Grace & Co.)には、5−アミノ−2,2−ジアルキル−1,3−ジオキサン類の製造法が記載されており、この製造法には、ニトロメタン及びホルムアルデヒドから出発する3工程のプロセスで、まず対応する5−ニトロ誘導体を合成し、続いてニトロ基を還元する方法が包含される。この文献に記載されている5−アミノ−1,3−ジオキサン類の製造方法は、中間体として、特に不安定で爆発性化合物であるニトロ誘導体を使用するという注目すべき欠点を明示している。
対応するオキシムの還元を包含する第一級アミンの製造方法も、文献で公知である。
この還元は一般的な還元剤を使用することにより又は接触還元の方法により行うことができる[M.Hudlicky著、有機化学に於ける還元、Academic Press、(1984年)]。
にもかかわらず、本発明者等が知る限り、対応するオキシムの還元によるセリノールのアセタールの製造は、文献には全く記載されていなかった。
本発明者等は、本発明の目的である、式(II):
(式中、R及びR1は、同じでも異なっていてもよく、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖C1〜C4アルキル又は任意に置換されたフェニルを示すか又はそれらが結合している炭素原子と一緒になってC5〜C6脂環式環を形成する)
で表されるオキシム類を、適当な溶媒中で接触還元することを特徴とする、式(I):
(式中、R及びR1は上記の意味を有する)
で表される5−アミノ−1,3−ジオキサン類の製造方法を見出した。
式(I)の化合物は、一般的な方法により任意に加水分解してセリノールとすることができる。
セリノール又は式(I)のアミノアセタールは、例えば、前記の英国特許第1,472,050号に記載されているように、イオパミドールの製造に於ける有用な中間体である。
本明細書において、用語「アセタール」は、アルコール又はジオールとケトン又はアルデヒドとの反応により得られる化合物を意味している(IUPAC有機化学の命名法、1979年版、規則C−331、178頁)。
本明細書において、用語「接触還元」は、触媒の存在下で行われる還元反応(この場合、還元剤は水素である)を意味している(J.March著、高等有機化学(Advanced Organic Chemistry)、IV版、1026頁)。
本発明の方法は容易に工業的に適用できるものであり、安定である式(I)及び(II)の化合物は、本発明方法を実施する際に爆発の危険性を示さない。
本発明の方法によって得ることができる式(I)の化合物の具体例としては、5−アミノ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン、5−アミノ−2,2−ジエチル−1,3−ジオキサン、5−アミノ−2−エチル−2−メチル−1,3−ジオキサン、5−アミノ−2−フェニル−1,3−ジオキサン、3−アミノ−1,5−ジオキサスピロ[5,5]ウンデカン、3−アミノ−1,5−ジオキサスピロ[4,5]デカンを挙げることができる。
式(II)の1,3−ジオキサン−5−オンオキシムは新規であり、これらは本発明における目的化合物でもある。
この化合物は、酸の存在下における1,3−ジヒドロキシアセトンオキシムとケトン又はアルデヒドとの直接アセタール化によって製造することができる。
式(I)及び(II)の化合物について、そのR置換基とR1置換基とは選択されたアルデヒド又はケトンに依存することは、当業者にとって明らかである。
これに関して、式(I)の化合物の用途には、R−CO−R1断片の喪失を伴う加水分解が含まれるので、基R及びR1の性質はあまり重要ではなく、これらの基の選択は実質的に経済性及び入手の容易さによってなされるであろう。
上記のアセタール化反応で使用することができるアルデヒド又はケトンの具体例としては、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド、4−メトキシベンズアルデヒド、2−メチルベンズアルデヒド、アセトン、ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、アセトフェノン及びベンゾフェノンが挙げられる。
また、式(II)の1,3−ジオキサン−5−オンオキシムの製造法は、オキシムの製造で普通採用されている方法を適宜選択して、対応する1,3−ジオキサン−5−オンとヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させることによって行うことができる(J.March著、高等有機化学、IV版、906〜907頁)。
上記の1,3−ジオキサン−5−オンは公知の化合物であり、公知の方法によって製造される[D.Hoppe他、Tetrahedron、45巻(3)、687〜694頁(1989年)]。
本発明の方法によって得られる式(II)のオキシムは、次いで、適当な反応溶媒の存在下で接触的に水素化することにより式(I)の化合物を生成する。
触媒としては、接触還元の反応で普通に使用されているものを使用することができる。
好ましくは、アルミナに担持したロジウム、ラネーニッケル及び炭に担持したパラジウムが使用される。
この触媒は、好ましくは水素化する物質、即ち式(II)の選択された1,3−ジオキサン−5−オンオキシムのモル当たり、0.001〜0.01モルの量で使用される。
より多量の、例えば、水素化する物質に対してモルで10〜15%以下の触媒を使用することもできる。
本発明の方法による水素化反応は、前記指摘したように適当な不活性溶媒の存在下で行われる。
本明細書においては、用語「不活性溶媒」は、反応剤又は反応生成物と化学反応しない溶媒を意味している。
適当な溶媒は、例えば、低級C1〜C4アルコールのような接触還元の反応で普通に使用されているものである。
メタノール及びエタノールが好ましく使用される。
圧力及び温度はこの反応において臨界的パラメーターではない。
好ましくは、この水素化は、1〜10バール(105〜106Pa)の圧力下20℃〜80℃の温度で行われる。
圧力及び温度がより高い条件でも同様に有効であるが無益である。
実際的な態様に於いて、本発明の方法は下記の操作条件によって行われる。
適当な溶媒(例えば、メタノール)中の適当量の式(II)の化合物を、内圧に耐えるために適した反応器内に装入し、次いで適当量の触媒を添加する。
得られた系を、普通に使用される方法によって水素雰囲気下におき、予め選択された温度及び圧力[例えば、60℃及び7バール(7・105Pa)]で数時間(5〜24)撹拌下に維持する。
本発明は、容易な工業的適用、出発物質の入手可能性、反応剤及び反応生成物の安定性並びに反応混合物の簡単な調製などの実際的な特徴を有するので、5−アミノ−1,3−ジオキサンの非常に有利な製造方法を提供する。
以下、実施例により本発明を説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例1 2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オンオキシムの製造
ピリジン(6.75g、85.4ミリモル)に2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(6.2g、47.7ミリモル)を溶解して溶液を調製した。この溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(5g、71.9ミリモル)を、撹拌下に30分間で、温度を15℃に維持して添加した。
添加後、反応混合物を25℃で撹拌下に4時間維持した。
塩化メチレン(30mL)及び水(15mL)を、更に5分間攪拌を維持しながら続いて添加した。
相を分離し、有機相を水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。
このようにして2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オンオキシム(6.7g)を得た(1H−NMR力価97.5%、収率95%)。
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ(ppm):
1.33(s,6H);4.19(s,2H);4.46(s,2H);10.82(s,1H)。
IR(NEAT):3360、1440、1380cm-1に特性バンド。
2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オンの代わりに、1,3−ジオキサン−5−オン、2,2−ジエチル−1,3−ジオキサン−5−オン及び1.5−ジオキサスピロ[5,5]ウンデカン−3−オンを使用した以外は同様の方法で、それぞれ下記の化合物、即ち1.3−ジオキサン−5−オンオキシム、2,2−ジエチル−1,3−ジオキサン−5−オンオキシム及び1,5−ジオキサスピロ[5,5]ウンデカン−3−オンオキシムを得た。
実施例2 5−アミノ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンの製造
実施例1に記載したようにして製造した2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オンオキシム(5g、34.4ミリモル)、メタノール(40mL)及びアルミナ上に担持させた5%ロジウム(0.35g、0.17ミリモル)をそれぞれ、機械式撹拌機を設けた反応器中に装入した。
周りの空気を除去した後、7バール(7・105Pa)の圧力で水素を添加した。
得られた系を攪拌しながら60℃で5時間維持した。
反応が終了して、反応器を空にした後、セライト上で触媒を濾別し、減圧下に溶媒を蒸発させた。
得られた粗生成物(5g)をガスクロマトグラフィー分析に付し、これが5−アミノ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン(G.C.力価65%、収率72%)からなることを確認した。
次いで、この反応粗生成物を75℃及び12mmHgで蒸留することによって、所望の生成物を単離した。
Claims (9)
- 接触還元が、アルミナに担持したロジウム、ラネーニッケル又は炭に担持したパラジウムを使用することによって行われる請求項1に記載の方法。
- 触媒が、アルミナに5%担持されたロジウムである請求項1または2に記載の方法。
- 触媒を、水素化する物質のモル当たり、0.001〜0.01モルの量で使用する請求項1に記載の方法。
- 反応溶媒が低級C1〜C4アルコールである請求項1に記載の方法。
- 溶媒がメタノール又はエタノールである請求項1または5に記載の方法。
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