DE69504188T2 - Verfahren zur herstellung von 5-amino-1,3-dioxanen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 5-amino-1,3-dioxanenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acetalen von 2- Amino-1,3-propandiol und genauer gesagt ein Verfahren zur Herstellung von 5-Amino- 1,3-dioxanen.
- Die Acetale von 2-Amino-1,3-propandiol werden vorteilhafterweise als Synthese- Zwischenprodukt bei der Herstellung der Verbindung (S)-N,N'-Bis-[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)-amino]-2,4,6-triiodo-1,3- benzoldicarboxamid verwendet, das unter seinem International Nonproprietary Name Iopamidol bekannt ist (The Merck Index, 11. Auflage, Seite 799, Nr. 4943).
- Iopamidol wurde erstmals durch die schweizerische Firma Savac A.G. im britischen Patent Nr. 1,472,050 beschrieben und wird in der Diagnose als nicht-ionisches Röntgen- Kontrastmittel verwendet.
- Die Herstellung von Iopamidol, beschrieben im genannten Patent, umfaßt die Kondensationsreaktion von L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid mit 2-Amino-1,3-propandiol, besser bekannt als Serinol, in Dimethylacetamid und in Gegenwart einer Base.
- Alternativ wird in demselben Patent eine Methode beschrieben, die die Kondensationsreaktion des obigen Säuredichlorids mit einem Acetal von Serinol umfaßt; die anschließende saure Hydrolyse des resultierenden Diacetats, die entsprechend üblichen Techniken durchgeführt wird, ermöglicht dann die Isolierung des gewünschten Produkts.
- Von den möglichen Acetalen von Serinol, die in dieser Synthese verwendet werden können, werden beispielsweise 5-Amino-1,3-dioxane angegeben.
- Über einige Verfahren für die Herstellung von 5-Amino-1,3-dioxanen wurde in der Literatur berichtet.
- Die britische Patentanmeldung Nr. 2,081,256 (Rhöne-Poulenc Industries) und das US- Patent Nr. 3,812,186 (Eprova A.G.) beschreiben die Herstellung von 5-Amino-2,2- dialkyl-1,3-dioxanen durch katalytische Hydrierung der entsprechenden 5-Nitro-Derivate, die wiederum durch direkte Cyclisierung von 2-Nitro-1,3-propandiol mit einem geeigneten Keton in Gegenwart von Bortrifluorid-Etherat hergestellt werden.
- Im US-Patent Nr. 4,978,793 (W.R. Grace & Co.) ist die Herstellung von 5-Amino-2,2- dialkyl-1,3-dioxanen beschrieben, die zunächst die Synthese der entsprechenden 5-Nitro- Derivate durch einen dreistufigen Prozeß ausgehend von Nitromethan und Formaldehyd und anschließend die Reduktion der Nitrogruppe umfaßt. Die in der Literatur beschriebenen Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-1,3-dioxanen zeigen den deutlichen Nachteil der Verwendung von Nitroderivaten, die besonders unstabile und explosive Verbindungen sind, als Zwischenprodukte.
- Verfahren zur Herstellung von primären Aminen, umfassend die Reduktion der entsprechenden Oxime, sind ebenfalls in der Literatur bekannt.
- Diese Reduktionen können unter Verwendung üblicher Reduktionsmittel oder mit Hilfe der katalytischen Hydrierung [M. Hudlicky, Reduction in Organic Chemistry, Academic Press, (1984)] durchgeführt werden.
- Dennoch ist unseres Wissens die Herstellung von Acetalen von Serinol durch Reduktion der entsprechenden Oxime in der Literatur noch nie beschrieben worden.
- Wir haben nun als Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-1,3-dioxanen der Formel
- gefunden, wobei
- R und R&sub1;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, ein geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub5;-C&sub6;-cycloaliphatischen Ring bilden, umfassend die Reduktion der Oxime der Formel
- wobei R und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch katalytische Hydrierung in einem geeigneten Lösungsmittel.
- Die Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls entsprechend üblichen Techniken zu Serinol hydrolysiert werden.
- Entweder Serinol oder Diaminoacetale der Formel I sind nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung von Iopamidol, wie beispielsweise im vorstehend genannten britischen Patent Nr. 1,472,050 beschrieben.
- Unter dem Begriff Acetal verstehen wir eine Verbindung, die erhalten wird durch Umsetzen eines Alkohols oder sogar eines Diols mit entweder einem Keton oder einem Aldehyd (IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, Ausgabe 1979, Regel C-331, Seite 178).
- Unter dem Begriff katalytische Hydrierung verstehen wir eine Reduktionsreaktion, die in Gegenwart von Katalysatoren durchgeführt wird, wobei das Reduktionsmittel Wasserstoff ist (J. March, Advanced Organic Chemistry, IV. Auflage, 1026).
- Das erfindungsgegenständliche Verfahren ist leicht industriell anwendbar, und die Verbindungen der Formel I und II, die stabil sind, zeigen kein Explosionsrisiko während der Durchführung des Verfahrens.
- Spezifische Beispiele für Verbindungen der Formel I, die entsprechend dem erfindungsgegenständlichen Verfahren erhältlich sind, sind:
- 5-Amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxan,
- 5-Amino-2,2-diethyl-1,3-dioxan,
- 5-Amino-2-ethyl-2-methyl-1,3-dioxan,
- 5-Amino-2-phenyl-1,3-dioxan,
- 3-Amino-1,5-dioxaspiral[5,5]undecan,
- 3-Amino-1,5-dioxaspirol[4,5]decan.
- Die 1,3-Dioxan-5-one-oxime der Formel II sind neu, und sie sind ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
- Diese Verbindungen können hergestellt werden durch direkte Acetalisierung von 1,3- Dihydroxyacetonoxim mit einem Keton oder mit einem Aldehyd in Gegenwart einer Säure.
- Es ist klar für den Fachmann, daß die Bedeutungen der beiden Substituenten R und für die Verbindungen der Formeln I und II vom ausgewählten Aldehyd oder Keton abhängen.
- In diesem Zusammenhang muß festgestellt werden, daß die Natur der Gruppen R und R&sub1; von geringer Bedeutung ist, und daß ihre Auswahl im wesentlichen durch ökonomische und Verfügbarkeits-Kriterien bestimmt wird, da die Verwendungen, für die die Verbindungen der Formel I bestimmt sind, ihre Hydrolyse unter Verlust des R-CO-R&sub1;- Fragments umfaßt.
- Spezifische Beispiele für Aldehyde oder Ketone, die in der obigen Acetalisierungsreaktion verwendet werden können, sind beispielsweise Formaldehyd, Acetaldehyd, Benzaldehyd, 4-Methoxybenzaldehyd, 2-Methylbenzaldehyd, Aceton, Butanon, 2-Pentanon, 3-Pentanon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Acetophenon und Benzophenon.
- Alternativ kann die Herstellung von 1,3-Dioxan-5-one-oximen der Formel II auf bevorzugte Weise durch Umsetzung der entsprechenden 1,3-Dioxan-5-one mit Hydroxylaminhydrochlorid durchgeführt werden, entsprechend den üblicherweise bei der Herstellung der Oxime angewendeten Methoden (J. March, Advanced Organic Chemistry, IV. Auflage, 906 bis 907).
- Die obigen 1,3-Dioxan-5-one sind bekannte Verbindungen und werden entsprechend den bekannten Methoden hergestellt [D. Hoppe et al., Tetrahedron, 45 (3), 687 bis 694 (1989)].
- Die Oxime der Formel II entsprechend dem erfindungsgegenständlichen Verfahren werden dann in Gegenwart von geeigneten Reaktionslösungsmitteln zu den Verbindungen der Formel I katalytisch hydriert.
- Beispiele für verwendbare Katalysatoren sind solche, die üblicherweise bei den Reaktionen der katalytischen Hydrierung angewendet werden.
- Bevorzugt werden Rhodium auf Aluminiumoxid, Raneynickel und Palladium auf Kohle verwendet.
- Der Katalysator wird in Mengen verwendet, die bevorzugt zwischen 0,001 und 0,01 Mol pro Mol zur hydrierendes Substrat liegen, d. h. des ausgewählten 1,3-Dioxan-5-one-oxims der Formel II.
- Größere Mengen Katalysator, beispielsweise bis zu 10 bis 15 Mol-% bezogen auf das Substrat, können ebenfalls verwendet werden.
- Die Hydrierungsreaktion entsprechend dem erfindungsgegenständlichen Verfahren wird wie vorstehend erwähnt in Gegenwart von geeigneten inerten Lösungsmitteln durchgeführt.
- Unter dem Begriff inerte Lösungsmittel verstehen wir Lösungsmittel, die keine chemischen Reaktionen mit den Reagentien oder mit den Reaktionsprodukten eingehen.
- Geeignete Lösungsmittel sind solche, die üblicherweise bei den Reaktionen der katalytischen Hydrierung eingesetzt werden, wie beispielsweise niedrige C&sub1;-C&sub4;-Alkohole.
- Methanol und Ethanol werden bevorzugt verwendet.
- Druck und Temperatur stellen keine kritischen Parameter der Reaktion dar.
- Bevorzugt wird die Hydrierung bei einem Druck zwischen 1 und 10 Bar (10&sup5; bis 10&sup6; Pa) und bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 80ºC durchgeführt.
- Drastischere Bedingungen von Druck und Temperatur sind genauso wirksam, jedoch nutzlos.
- In einer praktischen Ausführungsform wird das erfindungsgegenständliche Verfahren entsprechend den folgenden Durchführungsbedingungen durchgeführt. Eine geeignete Menge der Verbindung der Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Methanol) wird in einen Reaktor gegeben, der gegen einen inneren Druck beständig ist, und eine geeignete Menge Katalysator wird dann zugegeben.
- Das resultierende System wird entsprechend üblicherweise verwendeten Techniken unter Wasserstoffdruck gebracht und während einiger Stunden (5 bis 24) bei zuvor ausgewählten Temperatur- und Druckbedingungen [beispielsweise 60ºC und 7 Bar (7 · 10&sup5; Pa)] gehalten.
- Aufgrund der folgenden praktischen Merkmale wie beispielsweise der leichten industriellen Anwendung, der Zugänglichkeit der Ausgangsmaterialien, der Stabilität der Reagentien und der Reaktionsprodukte und der einfachen Aufarbeitung der Reaktionsmischung macht die vorliegende Erfindung ein sehr vorteilhaftes Verfahren für die Herstellung von 5-Amino-1,3-dioxanen verfügbar.
- Um die vorliegende Erfindung besser darzustellen, ohne sie jedoch zu beschränken, werden nun die folgenden Beispiele angegeben.
- Hydroxylaminhydrochlorid (5 g; 71,9 mmol) wurde unter Rühren in 30 Minuten zu einer Lösung von 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-one (6,2 g; 47,7 mmol) in Pyridin (6,75 g; 85,4 mmol) gegeben, wobei die Temperatur bei 15ºC gehalten wurde.
- Am Ende wurde die Reaktionsmischung unter Rühren bei 25ºC während 4 Stunden gehalten.
- Methylenchlorid (30 ml) und Wasser (15 ml) wurden anschließend zugegeben, wobei während weiterer 5 Minuten gerührt wurde.
- Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase, gewaschen mit Wasser (10 ml) wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck getrocknet.
- 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-one-oxim (6,7 g) wurde so erhalten (97,5% ¹H-NMR-Titer, 95% Ausbeute).
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;), δ (ppm): 1,33 (s, 6H); 4,19 (s, 2H); 4,46 (s, 2H); 10,82 (s, 1H).
- IR (Substanz): signifikante Banden bei 3360, 1440, 1380 cm&supmin;¹.
- Durch Arbeiten auf ähnliche Weise, jedoch unter Verwendung von 1,3-Dioxan-5-on,2,2- Diethyl-1,3-dioxan-5-on und 1,5-Dioxaspiro[5,5]undecan-3-on anstelle von 2,2-Dimethyl- 1,3-dioxan-5-on wurden jeweils die folgenden Verbindungen erhalten: 1,3-Dioxan-5-on- oxim, 2,2-Diethyl-1,3-dioxan-5-on-oxim und 1,5-Dioxaspiro[5,5]undecan-3-on-oxim.
- 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-on-oxim (5 g; 34,4 mmol), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, Methanol (40 ml) und 5% Rhodium auf Aluminiumoxid als Träger (0,35 g; 0,17 mmol) wurden jeweils in einen mit einem mechanischen Rührer versehenen Reaktor gegeben.
- Nach Entfernung der Umgebungsluft wurde Wasserstoff bei einem Druck von 7 Bar (7 · 10&sup5; Pa) zugegeben. Das resultierende System wurde bei 60ºC während 5 Stunden gerührt.
- Am Ende der Reaktion wurde nach Ausleeren des Reaktors der Katalysator auf einem Celite-Bett abfiltriert und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft.
- Ein Rohprodukt (5 g), bestehend aus 5-Amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxan (65% G.C.-Titer, 72% Ausbeute), entsprechend gaschromatographischer Analyse, wurde so erhalten.
- Das gewünschte Produkt wurde dann durch Destillation des Reaktionsrohproduktes bei 75ºC und 12 mm/Hg isoliert.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-1,3-dioxanen der Formel
wobei
R und R&sub1;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, ein geradkettiges oder
verzweigtes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellen oder
gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub5;-C&sub6;-
cycloaliphatischen Ring bilden, umfassend die Reduktion der Oxime der Formel
wobei R und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch katalytische
Hydrierung in einem geeigneten Lösungsmittel.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die katalytische Hydrierung unter Verwendung
von Rhodium auf Aluminiumoxid, Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle
durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Katalysator aus 5% Rhodium auf
Aluminiumoxid-Träger besteht.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Katalysator in Mengen zwischen 0,001 und
0,01 pro Mol zu hydrierendes Substrat verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Reaktionslösungsmittel ein niedriger C&sub1;-
C&sub4;-Alkohol ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 5, wobei das Lösungsmittel Methanol oder
Ethanol ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Hydrierungsreaktion bei einem Druck
zwischen 1 und 10 bar (10&sup5;-10&sup6; Pa) und bei einer Temperatur zwischen 20ºC
und 80ºC durchgeführt wird.
8. Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-1,3-dioxanen der Formel
wobei
R und R&sub1;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, ein geradkettiges oder
verzweigtes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellen oder
gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub5;-C&sub6;-
cycloaliphatischen Ring bilden, umfassend die Reduktion der Oxime der Formel
wobei R und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch katalytische
Hydrierung in Gegenwart von Rhodium auf einem Aluminiumoxid-Träger bei
einem Druck zwischen 1 und 10 bar (10&sup5;-10&sup6; Pa) und bei einer Temperatur
zwischen 20ºC und 80ºC in einem niedrigen C&sub1;-C&sub4;-Alkohol.
9. Verbindung der Formel
wobei R und R&sub1;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, ein geradkettiges
oder verzweigtes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellen
oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub5;-
C&sub6;-cycloaliphatischen Ring bilden.
10. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-1,3-propandiol, umfassend Reduktion der
Oxime der Formel
wobei
R und R&sub1;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, ein geradkettiges oder
verzweigtes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellen oder
gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub5;-C&sub6;-
cycloaliphatischen Ring bilden, durch katalytische Hydrierung in einem geeigneten
Lösungsmittel zu den entsprechenden 5-Amino-1,3-dioxanen der Formel
wobei
R und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
und anschließende Hydrolyse der Verbindungen der Formel I zu 2-Amino-1,3-
propandiol.
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