JP3837308B2 - p43のN末端ペプチドを有効成分とする免疫増強剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、免疫増強剤に関するもので、より詳しくは、免疫活性を有する特定ペプチドを有効成分とする免疫増強剤に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
アポトーシスとして知られるプログラム細胞死が起こっている細胞は、単球由来大食細胞によって急速に除去される。このような現象は、 プログラム細胞死が起っている細胞から特定因子が分泌され、 この分泌された因子が白血球及び単球に対して走化性(Chemotaxis)を引き起こすためであろうと推定されている。内皮単球活性化ポリペプチド(Endothelial Monocyte-Activating Polypeptide II、以下EMAPIIとする)は、プログラム細胞死が起こっている細胞から分泌されて走化性を引き起こすため、上記の特定因子のうちの一つとして知られている。
【0003】
EMAPIIは、前駆体である312個のアミノ酸から成るp43蛋白質のC末端ドメインであり、プログラム細胞死が起こっている細胞においてp43蛋白質の146番目アミノ酸であるアスパラギン酸が、活性化されたカスパーゼ−7によって切断されることにより生成される(Quevillion,S.et al., J.Biol.Chem., 272: 32573-32579, 1997; Behrensdorf, M. A. et al.,FEBSLett., 466:143-147, 2000) 。上記したEMAPIIの構造と成熟は、炎症誘発反応に関与する他のサイトカインであるIL−1βのそれと類似している。14.5kDaのIL−1βは、33kDaの不活性プレIL−1βをICE(カスパーゼ−1) で切断することにより生成される。
【0004】
EMAPIIは、単核性大食細胞及び多形核白血球内で組織因子、腫瘍壊死因子(tumor necrosis factor 、以下TNFとする)及びインターロイキン−8(以下IL−8とする)の発現を誘導する、炎症誘発反応媒介因子である。
【0005】
また、EMAPII mRNAが高く発現する組織では大食細胞が蓄積するが、これはEMAPIIが大食細胞を死んだ細胞の所まで誘導する走化性の物質であることを意味する。
【0006】
EMAPIIはサイトカインとして作用し、EMAPIIのN末端の15個のアミノ酸が反応において重要な役割をすると知られている(Quevillion, S.et al.,J. Biol. Chem., 272: 32573-32579,1997;Kao,J.et al.,J. Biol.Chem.,269: 9774-7982,1994; Kao,J. et al.,J. Biol.Chem., 267: 20239-20247,1992; Kao, J. et al.,J. Biol. Chem., 269: 25106-25119, 1994; Knies, U.E.et al.,PNAS USA, 95:12322-12327, 1998) 。また、米国特許第5,641,867号には、EMAPIIのアルギニン−イソロイシン−グリシン−アルギニン−イソロイシン−スレオニンを含むN末端が、EMAPIIのサイトカイン機能についての重要な残基であることが記載されている。最近報告されたものによると、EMAPIIは、正常細胞には別に副作用を起こさないが、増殖している内皮細胞での初期の転移した腫瘍の成長を抑制するものであることが認められた(Schwarz, M.A.et al., J.Exp.Med.,190: 341-353,1999 )。
【0007】
一方、EMAPIIの前駆体と知られているp43蛋白質は、広範囲に発現している。上記p43の発現水準については特に発育中のマウスにおいて時間的及び空間的に非常に異なるが、例えば生後8日乃至16日目のマウスの肺でp43の発現が急速に増加することが確認された。また、 p43は脳脊髄炎、神経炎及びブドウ膜炎のような自己免疫疾患部位にある神経膠細胞で高く発現する。このように、特定発生の段階及び特定組織でのp43の発現レベルが高いという現象は、p43が血管形成、炎症反応、アポトーシスに関して予期せぬ機能を有する可能性があることを示唆している(Tas,M.P.R.,and Marray, J.C.,Int.J.Biochem. Cell.Biol., 28:837-841, 1996; Schwarz, M.J.et.,al., Glia, 20:365-372, 1997; Schuesner, H. J.et al., Glia, 20:365-372, 1997; Berger, A.C. et al., J. Immunother., 23:519-527,2000 )。
【0008】
上記に述べたように、p43のC末端ドメインであるEMAPIIのサイトカイン活性に関する研究は詳しく行われてきたが、EMAPIIの前駆体であるp43及びp43のN末端ドメインに関する研究はまだ不十分である。そこで本発明者らはp43に関する研究を行い、PCT国際特許出願PCT/KR00/00630号で、p43のサイトカイン活性とp43のC末端であるEMAPIIのサイトカイン活性とを比較し、p43のほうがEMAPIIよりも効果的なサイトカイン及び免疫増強剤として作用することを明らかにした。
【0009】
また、本発明者らは正常細胞とアポトーシス細胞におけるp43及びEMAPIIの蛋白質分泌パターンを比較した。その結果、EMAPII蛋白質は正常細胞において細胞が完全に破壊されるプログラム細胞死の末期に分泌されるので、プログラム細胞死の初期には実際作用できないが、p43蛋白質はプログラム細胞死に関係なく種々の細胞から一定量が分泌されるので、実際に生理的条件下で作用するサイトカインはEMAPIIではなくp43であることが明らかとなった(Ko YG et al.,A cofactor of tRNA synthetase, p43, is secreted to up-regulate proinflammatory genes, J. Biol. Chem. 2001, Apl 5, 276)。
【0010】
本発明者らはp43に関する研究を行っているうちに、p43蛋白質の欠失突然変異蛋白質についてサイトカイン活性を測定し、p43のN末端ドメインを含むペプチドが優れたサイトカイン活性を示すのを発見することによって、本発明を完成することができた。
【0011】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は免疫活性が優れたp43のN末端ドメインを含むペプチドを有効成分とする免疫増強剤を提供することである。
【0012】
【課題を解決するための手段】
上記のような目的を果たすために、本発明は、配列番号1乃至3で示されるアミノ酸配列を有するペプチドを有効成分とする免疫増強剤を提供する。
【0013】
本発明によれば、p43蛋白質のN末端ドメインを含むp43(1−147)、p43(1−108)及びp43(91 −256)がサイトカインとして作用し、TNF及びIL−8の量を増大させる。それらのペプチドは結果として免疫反応を改善し、有効な免疫増強剤として使用され得る。
【0014】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳しく述べる。
本発明における免疫増強剤の有効成分である配列番号1乃至3で示されるアミノ酸配列を有するペプチドは、p43蛋白質のN末端部位であって、具体的には、p43蛋白質の1乃至147番目のアミノ酸配列を有するペプチド、p43蛋白質の1乃至108番目のアミノ酸配列を有するペプチド及びp43蛋白質の91乃至256番目のアミノ酸配列を有するペプチドである。
【0015】
本発明による免疫活性が優れたp43のN末端を含むペプチドを得るために、本発明では具体的に、p43蛋白質の欠失突然変異蛋白質を構築して、このような突然変異蛋白質を精製した後、培養哺乳類細胞に添加してサイトカイン生成の誘導度を測定した。測定の結果、p43蛋白質の多数の欠失突然変異蛋白質の中で、培養哺乳類細胞におけるサイトカイン生成誘導率が優れたペプチド類を分離することができた。
【0016】
本明細書では、便宜上、p43の蛋白質又はこれらの欠失突然変異蛋白質を表記するのに、p43蛋白質のアミノ酸配列の最初と最後の番号を括弧に入れて使用した。例えば、p43の91乃至256番目のアミノ酸配列を有するペプチドを“p43(91−256 )”のように表記した。
【0017】
本発明の1実施例では、p43であるp43(1−312)と、p43のC末端であるp43(148−312)即ちEMAPIIと、それからp43のN末端部位を含むp43(1−147)、p43(1−108)及びp43(91 −256)をそれぞれコードする遺伝子を含む組換えベクターを公知の方法(Park, S.G.et al., J.Biol. Chem., 274: 16673-16676, 1999 )に従って製造した。上記遺伝子のクローニングに使われるベクターには特に制限はないが、pET28a(Novagen) を使うのが望ましいと思われる。このように製造されたp43又はその欠失突然変異の遺伝子を含むベクターで菌株を形質転換させて、p43蛋白質及び欠失突然変異蛋白質を発現させることができる。上記形質転換に使われる菌株としては特に制限はないが、大腸菌(E.Coli)を使うのが望ましいと思われる。
【0018】
また本発明の別の実施例では、上記p43及び欠失突然変異蛋白質のサイトカイン活性を調べた。無血清培地中で培養された哺乳類細胞に上記の発現蛋白質を添加して、異なるサイトカインの生産量を測定した。上記の哺乳類細胞としては成長因子依存細胞であれば特に制限はないが、ヒト単球THP−1細胞を利用するのが望ましいと思われる。p43又は欠失突然変異蛋白質によって誘導される公知のサイトカイン生産量を測定することにより上記の蛋白質における免疫活性の有無を調べることができるが、本発明では特に、サイトカインの中でもTNF及びIL−8の生産量を測定した。このサイトカインの生産量を測定する方法としては、当業界で公知されている方法を利用することができるが、本発明では具体的にELISA(Enzyme-Linked Immuno Sandwich Assay )法を利用した。
【0019】
本発明による配列番号1乃至3で示されるアミノ酸の配列を有するペプチドであるp43(1−147)、p43(1−108)及びp43(91 −256)は、サイトカイン活性を示し、TNFとIL−8の生産を誘導する。本発明で確認された結果によれば、上記ペプチドはEMAPIIよりもTNF及びIL−8の生産量を2−3倍ほど高く誘導した。特に配列番号1で示されるペプチドによるTNF及びIL−8の生産量は、p43による生産量より1.1倍ほど、EMAPIIによる生産量より2.5乃至3倍ほど高かった。
【0020】
p43のN末端部位のペプチドを有効成分とする本発明による免疫増強剤は、ヒト又は動物に投与できる形態ならば特に制限はないが、 キァリアに支持された投与の形態にし得る。
【0021】
上記のキャリアとしては、固体、半固体、液状希釈剤、充填剤、他の製剤補助剤の中の少なくとも一つが、0.1乃至99.5%の比率で使われる。上記の免疫増強剤は経口又は非経口に投与することができる。非経口投与とは組織内の局部、皮下、筋内、動脈又は静脈内、また直腸投与である。上記の投与経路に適した投与形態は従来の技術手段を用いて製造することができる。
【0022】
経口投与は固体又は液体単位の投与形態、例えばバルク(Bulk)粉末剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、シロップ及び懸濁剤などを使用して実施することができる。経口投与の単位投与形態は必要な場合マイクロカプセル化することができる。このような製剤をコーティングするか、又は重合体やワックスに活性成分を含入させることによって、製剤の活性期間を延長させたり、製剤の徐放性を得たりすることができる。免疫増強剤の投与量は患者の年齢、体重、投与経路、疾病と、その程度及び他の因子を考慮して望ましく決定することができる。
【0023】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示するだけであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【0024】
(実施例1)
ここでは、p43(1−147)遺伝子を含む組換えベクターの製造、蛋白質の発現及び精製に関して示した。
p43(1−147)遺伝子を含む組換えベクターを公知の方法(Park、S .G .et al., J. Biol. Chem., 274:16673-16676,1999)に従って次のように製造した。財団法人癌研究所(Cancer Institute)の芝清隆博士より供与されたプラスミドpM338を制限酵素NdeIとXhoIで切断してp43遺伝子を得た後、これをテンプレートとして使用した。配列番号4及び5で各々示される正方向及び逆方向のプライマを利用して95℃ 1分、58℃ 1分、72℃ 1分の条件下でPCRを遂行した。PCR産物を制限酵素EcoRI 及びSalIで切断した後、pET28a(Novagen, Madison, USA) に挿入して組換えベクターを製造した。
【0025】
上記のp43(1−147)遺伝子を含む組換えベクターで大腸菌BL21( DE3) を形質転換させた。形質転換された大腸菌をLB培地(Luria Broth; 1g NaCl, 1g Bactotryptone, 0.5g yeast extracts )100mlで培養し、p43(1−147)遺伝子を His-Tag融合蛋白質の形で発現させた。発現させたp43(1−147)蛋白質を公知の方法(Park、S .G .et al., J. Biol.Chem., 274:16673-16676,1999 )に従ってニッケルアフィニティクロマトグラフィ及びモノQ又はSイオン交換クロマトグラフィにて精製した。炎症反応を誘発するリポ多糖を除去するために、精製された蛋白質を緩衝溶液(10mMリン酸カリウム(pH6.0)、 100mM NaCl、発熱物質を含まない)にて一晩透析した。透析完了後、蛋白質を上記と同じ緩衝溶液で平衡化させたポリミキシン樹脂(Bio-Rad )にローディングして、20分間インキュベーションした後、溶出させた。残存するリポ多糖の濃度を Limulus Amebocyte Lysate QCL-1000 kit(Bio Whittacker)を使用して測定した。その結果、リポ多糖の濃度は炎症反応を誘発しない濃度である20pg/ml未満と示された。精製された蛋白質をSDS−PAGEにて分析した。その結果、図2に示したように、21kDaの分子量を有するp43(1−147)蛋白質が純粋に分離されたのを確認することができた。
【0026】
(実施例2)
ここでは、p43(1−108)遺伝子を含む組換えベクターの製造、蛋白質の発現及び精製に関して示した。
p43(1−108)遺伝子を含む組換えベクターを上記の実施例1に述べたのと同様な方法に従って次のように製造した。p43(1−312)遺伝子が挿入されたpET28a(Novagen) 組換えベクターを、制限酵素 AspI 及び SalI で切断した。切断された組換えベクターにクレノウ断片で処理してDNAの末端を詰めた後、再結合させた。次にリガーゼ処理して、上記ベクターをセルフライゲーションさせて、p43(1−108)遺伝子を含む組換えベクターを製造した。上記の実施例1と同様p43(1−108)遺伝子を含む組換えベクターで大腸菌BL21を形質転換させた。発現したp43(1−108)蛋白質を精製してSDS−PAGEにて分析した。その結果、図2に示したように、20kDaの分子量を有するp43(1−108)蛋白質が純粋に分離されたのを確認することができた。
【0027】
(実施例3)
ここでは、p43(91 −256)遺伝子を含む組換えベクターの製造、蛋白質の発現及び精製に関して示した。
配列番号6及び7で各々示される正方向及び逆方向のプライマを利用して、PCRの反応条件を 95 ℃ 30 秒、50℃ 30 秒、72℃ 40 秒の条件で実施したのを除けば、上記の実施例1と同様な方法に従ってp43(91 −256)遺伝子を含む組換えベクターを製造した。実施例1に述べたのと同様な方法に従ってp43(91 −256)を含む組換えベクターで大腸菌BL21を形質転換させた。発現したp43(91 −256)蛋白質を精製し、精製蛋白質をSDS−PAGEにて分析した。その結果、図2に示したように、29kDaの分子量を有するp43(91 −256)蛋白質が純粋に分離されたのを確認することができた。
【0028】
(実施例4)
ここではサイトカイン活性の測定について示した。
上記の実施例1から3において精製したp43の欠失突然変異蛋白質のサイトカイン活性を測定するために、次のような実験を行った。ヒト単球THP−1細胞(ATCCで購入後、リポ多糖に対して敏感に反応する細胞を選択、培養する)を10%ウシ胎児血清(FBS), 50μg/mlストレプトマイシン及びペニシリンを含むRPMI1640培地に接種して、5 % CO2 、37℃で培養した。無血清RPMI1640で上記の細胞を2回洗浄後、2×106細胞/ml を血清が含まれていない0.5ml RPMI1640が分注された24ウェルプレートに接種した。2時間ほど上記と同様な条件下で細胞を培養した後、上記実施例1乃至3によって精製された蛋白質の各々100nM を添加して4時間細胞を刺激した。 培養上層液を回収して、ELISA Kit (PharMingen) を製造元の勧奨方法に従って使用してTNF及びIL−8の濃度を測定した。上記細胞の刺激実験を2回繰り返した。その結果をそれぞれ図3及び4に示した。
【0029】
(比較例1)
ここでは、p43(1−312)遺伝子を含む組換えベクターの製造、蛋白質の発現及びサイトカイン活性の測定について示した。
配列番号8及び9で各々示される正方向及び逆方向のプライマを利用して、テンプレートとしてpM338、制限酵素としてNdeI及びXhoIを利用したのを除けば、上記の実施例1と同様な方法に従ってp43蛋白質をコードするp43(1−312)遺伝子を含む組換えベクターを製造した。実施例1に述べたのと同様な方法に従ってp43(1−312)遺伝子を含む組換えベクターで大腸菌BL21を形質転換させた。発現したp43(1−312)蛋白質を精製し、精製蛋白質をSDS−PAGEにて分析した。その結果、図2に示したように、42kDaの分子量を有するp43(1−312)蛋白質が純粋に分離されたのを確認することができた。
【0030】
精製p43(1−312)蛋白質のサイトカイン活性を測定するために、上記の実施例4と同様な方法によりTNF及びIL−8の生産量を測定し、 その結果をそれぞれ図3及び図4に示した。
【0031】
(比較例2)
ここでは、p43(148−312)遺伝子を含む組換えベクターの製造、蛋白質の発現及びサイトカイン活性の測定について示した。
配列番号10及び11で各々示される正方向及び逆方向のプライマを利用して、テンプレートとしてpM338を利用したのを除けば、上記の実施例1と同様な方法に従ってEMAPIIをコードするp43(148−312)遺伝子を含む組換えベクターを製造した。実施例1に述べたのと同様な方法に従ってp43(148−312)遺伝子を含む組換えベクターで大腸菌BL21を形質転換させた。発現した蛋白質を精製し、精製蛋白質をSDS−PAGEにて分析した。その結果、図2に示したように、26kDaの分子量を有するp43(148−312)蛋白質が純粋に分離されたのを確認することができた。
【0032】
精製p43(148−312)蛋白質のサイトカイン活性を測定するために、上記の実施例4と同様な方法によりTNF及びIL−8の生産量を測定し、 その結果をそれぞれ図3及び図4に示した。
【0033】
p43(1−312)( p43蛋白質) とp43(148−312)( EMAPII) 並びにp43蛋白質の欠失突然変異蛋白質であるp43(1−147)、 p43(1−108)及びp43(91 −256)によって誘導されたTNF生産量を調べてみると、図3に示したようにp43(1−312)の場合 1,500pg/ml 、p43(148−312)の場合 500pg/ml,p43(1−147)の場合 1,650pg/ml 、p43(1−108)の場合 1,000pg/ml またp43(91 −256)の場合 2,200pg/ml と示された。この結果から、EMAPIIであるp43(148−312)よりもp43蛋白質であるp43(1−312)、p43蛋白質のN末端部位含む蛋白質すなわちp43(1−147)、p43(1−108)又はp43(91 −256)によって、TNFがより多く生産されることが認められた。
【0034】
また、上記のそれぞれの蛋白質によって誘導されたIL−8の生産量を調べてみると、 図4に示したようにp43(1−312)の場合1,495pg/ml 、p43(148−312)の場合 650pg/ml 、p43(1−147)の場合 1,650pg/ml 、p43(1−108)の場合1,050pg/ml 、またp43(91 −256)の場合 1,950pg/ml と示された。この結果から、EMAPIIであるp43(148−312)よりもp43蛋白質であるp43(1−312)、p43蛋白質のN末端部位を含む蛋白質すなわちp43(1−147)、p43(1−108)又はp43(91 −256)によって、IL−8がより多く生産されることが認められた。
【0035】
上記の結果で、 p43蛋白質のN末端部位を含むp43(1−147)、p43(1−108)及びp43(91 −256)がEMAPIIよりも優れたサイトカイン活性を示すことが確認された。これによってp43のN末端部位がサイトカイン活性に非常に重要な役割を果たしていることが示された。 従って、本発明のp43のN末端部位を含むペプチドは、優れたサイトカイン活性を示す免疫増強剤として使用することが可能である。
【0036】
【発明の効果】
本発明によれば、p43のN末端部位を含むペプチドであるp43(1−147)、p43(1−108)及びp43(91 −256)は、EMAPIIよりも優れたサイトカイン活性を有し、TNF及びIL−8の生産量を増加させることにより免疫反応を向上させるので、優れた免疫増強剤として使用することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図1】正常p43と比較した、本発明で製造したp43の欠失突然変異蛋白質の相対的な位置及び大きさを示す。
【図2】本発明で製造したp43の欠失突然変異蛋白質及びp43蛋白質を精製した後の、SDS−PAGE分析結果を示す。
【図3】精製したp43の欠失突然変異蛋白質及びp43蛋白質の各々をヒト単球THP−1細胞に添加して細胞をインキュベートした後の、TNFの生産量を示す。
【図4】精製したp43の欠失突然変異蛋白質及びp43蛋白質の各々をヒト単球THP−1細胞に添加して細胞をインキュベートした後の、IL−8の生産量を示す。
【0037】
【配列表】
Claims (3)
- 配列番号1で示されるアミノ酸配列を有するペプチドを有効成分とする免疫増強剤。
- 配列番号2で示されるアミノ酸配列を有するペプチドを有効成分とする免疫増強剤。
- 配列番号3で示されるアミノ酸配列を有するペプチドを有効成分とする免疫増強剤。
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