JP3829118B2 - ソマトスタチンアナログ - Google Patents
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Description
本発明は、ソマトスタチンペプチド擬態物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬製造に関する。
【0002】
特に、本発明は式
【化2】
の化合物であって、シクロ[{4−(NH2−C2H4−NH−CO−O−)Pro}−Phg−DTrp−Lys−Tyr(4−Bzl)−Phe]とも呼ばれ、ここで化合物Aと称するもの、並びにそのジアステレオ異性体および混合物であって遊離形態、塩または複合体形態または保護形態であるものを提供する。Phgは、−HN−CH(C6H5)−CO−を意味し、Bzlはベンジルを意味する。
【0003】
保護形態の化合物Aは、アミノ基の少なくともいずれかが保護され、好ましくは生理学的に除去可能である、脱保護によって化合物Aにつながる、前記分子に対応する。好適なアミノ保護基は、例えば、「Protective Group in Organic Synthesis」T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY(1981), 219-287に開示されるようなものであり、引用によりここにその内容を含ませる。そのようなアミノ保護基の例は、アセチルである。
【0004】
化合物Aが複合体形態で存在するとき、それは、簡便にはProの側鎖アミノ基のキレート化基を有する化合物Aであり得、そして検出可能または放射性治療用元素と複合体化され得る。キレート化基を有する化合物Aは、コンジュゲート性化合物Aと以後称する。
【0005】
キレート化基の例は、例えば、ポリ−アミノポリカルボン酸または無水物に由来するもの、例えば、非環式リガンドに由来するもの、例えば、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)、エチレングリコール−0,0’−ビス(2−アミノエチル)−N,N,N’,N’−テトラ酢酸(EGTA)、N,N’−ビス(ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン−N,N’−ジ酢酸(HBED)およびトリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸(TTHA)、置換DTPAに由来するもの、例えば、p−イソチオシアネート−ベンジル−DTPAに由来するもの、巨大環式リガンドに由来するもの、例えば、1,4,7,10−テトラ−アザシクロドデカン−N,N’,N’’,N’’’−テトラ酢酸(DOTA)および1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−N,N’,N’’,N’’’−テトラ酢酸(TETA)、または1,4,7,10−テトラアザシクロトリデカン−N,N’,N’’,N’’’−テトラ−酢酸(TITRA)に由来するものを含む。
【0006】
該キレート化基は、Proの側鎖のアミノ基へ、直接的またはスペーサーを介して結合し得る。好適なスペーサーは、当業界で既知のもの、例えば、GB−A−2225579に開示のもの、例えば、アミノ−カルボン酸の二価残基、例えば、β−Ala、または6−アミノ−カプロン酸に由来する二価残基を含む。
【0007】
好ましいキレート価基は、DTPA、DOTAまたはTETAに由来するものである。DTPAまたはDOTAに由来するキレート化基が最も好ましい。
【0008】
検出可能元素は、任意の元素、好ましくはインビボ診断的技法で検出可能な特性を示す金属イオン、例えば、検出可能放射を放射する金属イオン、またはNMR緩和特性に影響することの可能である金属イオンを意味する。放射性治療用元素は、処置すべき状態に有益な影響を有する放射を放射する任意の元素を意味する。
【0009】
好適な元素は例えば、重金属元素、または稀土類イオン、例えば、CATスキャニング(コンピューター断層写真)で使用されるようなもの、常磁性イオン、例えば、Gd3+、Fe3+、Mn2+およびCr2+、蛍光性金属イオン、例えばEu3+、および放射性核種、例えば、放射性ランタニド、特にγ−放射する放射性核種、β−放射する放射性核種、α−放射する放射性核種、オージェ電子放射する放射性核種または陽電子放射する放射性核種、例えば68Ga、18Fまたは86Yを含む。
【0010】
好適なγ放射する放射性核種は、診断的技法で有用であるものを含む。γ放射する放射性核種は有利には、1時間ないし40日、好ましくは5時間ないし4日、より好ましくは12時間ないし3日間の半減期を有する。例は、ガリウム、インジウム、テクネチウム、イッテルビウム、レニウム、テルビウム、ルテチウム、タリウムおよびサマリウム由来の放射性同位体、例えば、67Ga、111In、99mTc、161Tb、169Yb、186Reまたは177Luである。
【0011】
好適なβ放射する放射性核種は、放射性治療的適用に有用であるもの、例えば、90Y、67Cu、186Re、188Re、169Er、121Sn、127Te、177Lu、143Pr、198Au、109Pd、165Dy、142Prまたは153Smを含む。
【0012】
好適なα放射する放射性核種は、治療的処置で使用されるもの、例えば、211At、212Biまたは201TIである。
【0013】
化合物Aは、遊離または塩形態で存在し得る。塩は、例えば無機酸、ポリマー性酸または有機酸との酸付加塩、例えば、塩酸、酢酸、乳酸、アスパラギン酸、安息香酸、コハク酸またはパモ酸とのものである。酸付加塩は、例えば、1または2酸当量が、遊離塩基形態の化合物Aに付加されるかに依存して一または二価塩で存在し得る。好ましい塩は、乳酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩およびパモ酸塩であって、モノまたはジ塩、より好ましくは、アスパラギン酸ジ塩およびパモ酸モノ塩を含むものである。
【0014】
コンジュゲート性化合物Aは追加的には、キレート化基中に存在するとき、カルボン酸基とで得られ得る塩形態、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウムまたは置換または非置換アンモニウム塩として存在し得る。
【0015】
本発明はまた、化合物Aの製造方法を含む。それは既知方法、例えば:
a)保護され、ポリマー結合され、または非保護形態の線形ペプチドを、化合物Aを取得するやり方で環形成させ、それから所望により保護基(複数もある)を除去すること、
b)キレート化基とともに連結しているコンジュゲート性化合物Aおよび保護されまたは非保護形態の化合物Aを製造し、それから所望により保護基を除去すること、
および、遊離形態、塩形態または所望により検出可能または放射性治療用元素と複合体化されている、こうして取得した化合物Aまたはコンジュゲート性化合物Aを回収すること、
と類似して、製造し得る。
【0016】
どのアミノ酸がC末端位置にあり、ペプチド鎖を開始するように選択されているかは、一般に重要ではなく、なぜなら、線形ペプチドを環形成させるからである。ただし、線形ペプチド中のアミノ酸の配列を、化合物A中のそれに対応させることのみを条件とする。しかし、他のアミノ酸を上回る1の開始アミノ酸を優先し得る他の要因が存在し得る。化合物Aが固相合成によって調製されるとき、該第1アミノ酸を樹脂、例えば、商業的入手可能ポリスチレンに基づく樹脂に、好適なリンカー、例えば側鎖保護をインタクトに保持する温和な条件下で切断可能なリンカー、例えばSASRINを介して、または所望により置換トリチルに基づくリンカー、たとえば4−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−安息香酸であって、ここで該フェニル基が所望により例えばClで置換されているものを介して好ましくは結合させる。望まれるペプチド鎖の確立は、慣行態様で、例えばアミノ酸単位であって、該末端アミノ基が、Fmoc保護され、側鎖アミノ基は存在する場合は異なるアミノ保護基、例えばBocまたはCBOで保護されるアミノ酸単位を使用して、実施し得る。好ましくは該リンカーペプチドを、Tyr(4−Bzl)−OHおよびPhe、例えばPhe−{4−(NHR1−C2H4−NH−CO−O−)Pro}−Phg−DTrp(R2)−Lys(ε−NHR3)−Tyr(4−Bzl)−OHまたはその官能性誘導体であって、ここでそれぞれのR1、R2およびR3がアミノ保護基であるものの間の結合を生じるやり方で環形成する。環形成ステップa)は、簡便には既知方法にしたがって、例えばアジド、活性エステル、混合無水物またはカルボジイミドを介して実施し得る。その後該保護基を、トリフルオロ酢酸でまたは水素化による、例えば切断によって除去し得る。
【0017】
ペプチドであって、該第1アミノ酸がNαおよびC末端保護形態であり、そして側鎖、例えばLysのε―アミノ官能基を介して、またはバックボーンアンカー形成によって結合されるペプチドの環形成はまた、固体支持体上で直接的に実施し得る。線形配列を次いで、標準的固相合成(SPPS)手法にしたがって合成する。該C末端保護の切断後、該ペプチドを例えば前記の様に環形成させる。その後該環ペプチドを樹脂から切断し、および脱保護する。
【0018】
望まれれば、Pro上に存在する側枝鎖を、ステップa)のペプチド環形成の前または後に該アミノ酸上に導入し得る。こうして、出発アミノ酸または出発線形または環式ペプチドであってそれぞれの場合にProがOHで環置換されているものとしてのProを、変換して、それぞれ化合物Aまたは望まれるPro単位または対応する線形ペプチドであって、ここでProがNHR1−C2H4−NH−CO−O−によって置換されているものを提供し得る。
【0019】
コンジュゲート性化合物Aの複合体化は、該コンジュゲート性化合物Aを、対応する検出可能または放射性治療用元素と反応させることによって実施し得、化合物、例えば金属塩、好ましくは水溶性塩を得る。該反応を、既知方法、例えば、Perrin, Organic ligand, Chemical Data,Series 22. NY Pergamon Press(1982)に; Krejcarit and Tucker, Biophys. biochem. Res. Com. 77: 581(1977)におよびWagner and Welch, J. Nucl. Med. 20:428(1979)に開示されたような方法と類似して実施し得る。
【0020】
以下の例は本発明を説明する。すべての温度は℃である。
略語
AcOH=酢酸
Boc=tert.−ブトキシ−カルボニル
Bzl=ベンジル
CBO=カルボベンズオキシ
DIPCI=N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMF=ジメチルホルムアミド
DPPA=ジフェニルホスホリラルアジド
Fmoc=フルオレニルメトキシカルボニル
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Osu=N−ヒドロキシスクシンイミド
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
【0021】
実施例1:シクロ[{4−(NH2−C2H4−NH−CO−O−)Pro}−Phg−DTrp−Lys−Tyr(4−Bzl)−Phe]
a)Fmoc−Pro(4−OCO−NH−CH2−CH2−NH−Boc)−OHの合成
L−ヒドロキシプロリンメチルエステルヒドロクロリドを、水性1.0N 炭酸ナトリウム/THF中で室温でFmoc−Osuと反応させる。該反応の完了後、Fmoc−Pro(4−OH)−OMeを沈殿によって単離する。Fmoc−Pro(4−OH)−OMeを次いで、THF中のトリスホスゲン(0.6当量)の溶液を滴状に添加し、クロロカルボネート中間体を得る。1時間後、ジメチルアミノピリジン(1.0当量)およびN−Boc−ジアミノエタン(6.0当量)を添加し、そして該反応物を、室温で撹拌する。反応完了後、溶媒を減圧除去し、そして得られたFmoc−Pro(4−OCO−NH−CH2−CH2−NH−Boc)−OMeを、酢酸エチル/0.1M HClの2相系から抽出し、粗生成物(MH+=554)を得、これを酢酸エチルからの結晶化によって精製する。該メチルエステルを次いで、Fmoc−Pro(4−OCO−NH−CH2−CH2−NH−Boc)−OHをシリカゲル上で精製する。[(M+Na)]+=562)。
【0022】
b)H−Phe−Pro(4−OCO−NH−CH2−CH2−NH−Boc−)Phg−DTrp−(Boc)−Lys−(Boc)−Tyr(Bzl)−OH
商業的入手可能Fmoc−Tyr(Bzl)−O−CH2−Ph(3−OCH3)−O−CH2−ポリスチレン樹脂(SASRIN−樹脂,2.4mM)を、出発材料として使用し、そしてNα−脱保護(ピペリジン/DMF,2:8)、DMFでの反復洗浄およびカップリング(DIPCI:4.8mM/HOBT:6mM,DMF)の反復サイクルからなる標準的プロトコールによって実施する。以下のアミノ酸誘導体を逐次的に、カップリングする:Fmoc−Lys(Boc)OH、Fmoc−DTrp(Boc)−OH、Fmoc−Phg−OH、Fmoc−Pro(4−OCO−NH−CH2−CH2−NH−Boc)−OH、Fmoc−Phe−Oh。カップリング(2当量アミノ酸)を、完了まで、すなわち陰性「Kaiser]ニンヒドリン試験によって監視される、残留アミノ基の十分な消失まで継続または反復する。完全に組みたてられた保護された線形ペプチドの、その樹脂支持体からの切断前に、最終樹脂からのNα−Fmoc保護を除去する。
【0023】
c)H−Phe−Pro(4−OCO−NH−CH2−CH2−NH−Boc)−Phg−DTrp(Boc)−Lys(Boc)−Tyr(Bzl)−OH
CH2Cl2での洗浄後、該ペプチド−樹脂を、カラムまたは撹拌サクションフィルターに移動させ、そして該ペプチドフラグメントを切断し、そして1時間以内のCH2Cl2中2%TFAでの短い処理で溶出させる。該溶出物を直ちに、飽和NaHCO3溶液で中和する。該有機溶液を分離し、そして蒸発させ、そして保護された側鎖(MH+=1366)をさらなる精製なく環形成させる。
【0024】
d)シクロ[−Pro(4−OCO−NH−CH2−CH2−NH2)−Phg−DTrp−Lys−Tyr(Bzl)−Phe−]、トリフルオロアセテート
前記線形フラグメントを、DMF(4mM)中に溶解し、−5℃に冷却し、そして2当量DIPEA次いで1.5当量DPPAで処理し、そして完了まで(約20時間)0−4℃で撹拌する。該溶媒を、減圧でほとんど完全に除去し;該濃縮物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3、水で洗浄し、乾燥し、そして減圧で蒸発させた。
【0025】
脱保護のために、該残基を、TFA/H2O 95:5(約50mM)中に0℃で溶解し、そして30分間冷却において撹拌する。該生成物を次いで、約10当量HClを含有するエーテルで沈殿させ、エーテルで洗浄し、そして乾燥する。残りのインドール−Nカルバミン酸を完全に分解するために、該生成物を5%AcOH中に溶解し、そして約5℃で15時間後に凍結乾燥する。分取RP−HPLCを0.5%TFAないし70%アセトニトリル中の0.5%TFAの勾配を使用して、C−18 10μm STAGROMAカラム(5−25cm)上で実施する。純粋な表題化合物を含むフラクションを合わせ、水で希釈し、そして凍結乾燥する。凍結乾燥物を水中に溶解し、次いで水中10%NaCO3で沈殿させる。該固体遊離塩基を濾別し、水で洗浄し、そして室温で真空で乾燥する。得られた白色粉末を直接的に種々の塩のために使用する。
【0026】
実施例2:塩形態のシクロ[{4−(NH2−C2H4−NH−CO−O−)Pro}−Phg−DTrp−Lys−Tyr(4−Bzl)−Phe]
a.酢酸塩
酢酸塩形態への変換を、イオン交換樹脂(例えばAG2−X4)を使用して実施する。MS(ESI):m/z524.5[M+2H]2+[α]D20=−42°、c=0.26AcOH95%中。
【0027】
b.アスパラギン酸塩
モノまたはジアスパラギン酸塩への変換を、実施例1の化合物の1当量を、1または2当量のアスパラギン酸と、アセトニトリル/水1:3の混合物中で反応させることによって取得する。得られた混合物を凍結し凍結乾燥する。該ジアスパラギン酸塩を、また、実施例1の化合物を、水/アセトニトリル4:1中に溶解し、濾過し、イオン交換樹脂、例えばBioRadAG4X4カラム上に負荷し、そして水/アセトニトリル4:1で溶出させる。得られた溶離物を濃縮し凍結しそして凍結乾燥する。[α]D20=−47.5°、c=2.5mg/mlメタノール中。
【0028】
c.安息香酸塩
安息香酸塩への変換を、実施例1の化合物を、2当量の安息香酸と、アセトニトリル/水1:2の混合物中で溶解することによって取得し得る。得られた混合物を凍結し凍結乾燥する。
【0029】
d.パモ酸塩
1当量の実施例1の化合物を、1当量のエンボン酸(embonic acid)と一緒に、アセトニトリル/THF/水2:2:1の混合物中に溶解する。得られた混合物を凍結しそして凍結乾燥する。
【0030】
実施例3:シクロ[{4−(DOTA−NH−C2H4−NH−CO−O−)Pro}−Phg−DTrp−Lys−Tyr(4−Bzl)−Phe
a)シクロ[−Pro(4−OCO−NH−CH2−CH2−NH2)−Phg−Dtrp−Lys(Cbo)−Tyr(Bzl)−Phe−]、トリフルオロ酢酸塩
a)酢酸塩
酢酸塩形態への変換を、イオン交換樹脂(例えば、AG 3−X4)を使用して実施する。MS(ESI):m/z524.5[M+2H]2+[α]D 20=−42°、c=0.26AcOH95%中。
b)400mgの商業的入手可能DOTAx2H2O(SYMAFEX−フランス)を、20ml水に溶解する。20mlDMFの添加後、170mgのシクロ[−Pro(4−OCO−NH−CH2―CH2−NH2)−Phg−DTrp−Lys(CBO)−Tyr(Bzl)−Phe−]、190mgDCClと一緒に、および60mgのN−ヒドロキシスクシンイミドを添加する。得られた懸濁物を室温で72時間維持する。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留粗生成物を、シリカゲル上で精製する(DCM/MeOH/HOAc50%8/2/0.25――>7/3/1移動相として)。
【0031】
c)脱保護のために、前記DOTA−コンジュゲートを5mlトリフルオロ酢酸/チオアニソール(9/1)で室温で2時間処理する。その後、該溶液を100mlジエチルエーテル+5ml 3N HCl/ジエチルエーテルの混合物中に注ぎ、そして得られた沈殿物を、濾過によって単離する。精製を、移動相としてDCM/MeOH/HOAc50%7/4/2――>7/5/4を使用してシリカゲル上で実施する。分析的に純粋な最終生成物を、RP18−HPLCカラム(Spherisorb250x4.6mm)上で0.1%TFAないし90%CH3CN中の0.1%TFA勾配を使用する脱塩ステップ後に取得する。
【0032】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の化合物Aおよび複合体は、インビトロおよびインビボで示される有益薬理学的特性を示し、そしてしたがって治療のために適用される。
【0033】
特に、化合物Aは、ヒトソマトスタチンレセプター(hsst)、特にhsst1、hsst2、hsst3、およびhsst5について興味深い結合プロファイルを示す。5種類のソマトスタチンレセプターサブタイプである、sst1、sst2、sst3、sst4およびsst5はクローニングされ、そして特性把握された。hsst1、hsst2およびhsst3およびこれらの配列は、Proc. Nat. Acad. Sci., 89, 251-255(1992)中Y. Yamada et al., によって開示された。hsst4およびその配列は、Proc. Acad. Sci., 90, 4196-4200(1993)中L. Rohrerによって開示された。hsst5およびその配列は、Mol. Pharmacol. 45, 417-427, 1993中R. Panetta et al., によって記載された。
【0034】
結合アッセイは、選択的にかつ安定的にhsst1、hsst2、hsst3、hsst4またはhsst5を発現する細胞株、例えば、CHOまたはCOS細胞からの膜を使用して、以下に開示のように実施し得る。
【0035】
膜を、既知方法、例えば、Biochem. J., 1990, 65,page 39-44中C. Bruns et al.,によって開示されたように調製する。hsst選択性細胞株、例えばhsst1またはhsst2またはhsst3またはhsst4またはhsst5を安定的に発現するCHOまたはCOSから調製された膜を、0.5%BSAを含む10mmol/l Hepesバッファー(pH7.6)中の[125I−Tyr11]−SRIF−14の増加濃度で、30分22℃で300μlの総体積中で3反復でインキュベートする。インキュベーションを、急速濾過によって終結しそしてフィルターをカウンターでカウントする。特異的結合は、総結合マイナス1μmol/lソンマトスタチン−14の存在下の非特異的結合である。実験を3反復で実施する。親和性定数(Kp)および結合部位の数を、適当な統計およびグラフィカルプログラムを使用して算出する。
【0036】
化合物Aは前記結合アッセイで、hsst1、hsst2、hsst3および/またはhsst5に対して、ナノモル範囲のIC50、好ましくは0.1ないし10nMのIC50(IC50=hsst1−5特異的放射性リガンドとして[125I−Tyr11]−SRIF−14を使用する競合結合アッセイでの半分−最大阻害についての濃度。
【0037】
【表1】
【0038】
化合物Aはまた、成長ホルモン分泌促進剤レセプターへ結合する。そのようなレセプターは、G. Muccioli et al.,J. Endocrinol.1998, 157, 99-106によって、Endocrinology 1998, 139, 432-435中H. Ong et al.,によっておよびR.G.Smith et al., Horm. Res., 1999,3),1-8によって開示されている。これらのレセプターヘの結合アッセイを、J. Endocrinol. Invest. 24:RC1-RC3, 2001に開示のように実施し得る。このアッセイでは、化合物Aは125I−Tyr−Ala−ヘキサレリンを置換する。化合物Aはしたがって、成長ホルモン分泌促進剤レセプターの活性を調節するため有用であり、体重獲得または代謝調節において可能な役割を指摘する。
【0039】
さらに、化合物Aは、GH−放出阻害活性を示し、培養下垂体細胞からのインビトロでのGH放出の阻害によって示されるとおりである。例えば、成体オスラットからの脳下垂体前葉を、小断片に切断し、20mM HEPESバッファー中の0.1%トリプシンを使用して分散させる。分散した細胞を、5%ウシ胎児血清、5%ウマ血清、1mM NaHCO3、2.5nM デキサメタゾン、2.5mg/ml インスリンおよび20U/ml Pen/Strepで補足したMEM(Gibco)中で4日間培養する。実験の日に、付着した細胞を、20mM HEPESで緩衝しそして5mMグルコースおよび0.2% BSAで補足したKrebs-Ringer培地で2回洗浄する。次に該細胞を3x10−10成長ホルモン放出因子の存在下、化合物Aと3時間インキュベートする。培地に放出された成長ホルモンの量を、RIAによって測定する。化合物Aは、このアッセイで0.4mMのIC50を有する。
【0040】
化合物Aは、ラットでは成長ホルモン(GH)の放出を阻害する。化合物Aを、麻酔ラットにs.c.投与する。血液を、該化合物の投与1時間後脱捕捉後に収集する。作用の期間を薬物処置6時間後の基礎GH分泌の阻害に基づいて評価する。ホルモンレベルを、処置1時間および6時間後にRIAによって測定する。ホルモン分泌の阻害についてのID50−値を、それぞれの実験についてグラフ的に決定し(logプロビット)、そして得られた値を対数的に平均化する。このインビボモデルでは、化合物Aは、作用の長期間で成長ホルモン放出を有意に阻害する(平均基礎ID50=5.5μg/kgs.c.6時間)。インスリンへの影響を測定するための類似アッセイでは、化合物Aはインスリン分泌を阻害する。
【0041】
GHの有力および有効な阻害をまた、サルでの実験で確認した。さらに、糖尿病性サルでの代謝的実験は、化合物Aの有力な抗糖尿病/インスリン−増感化効果を実証した。
【0042】
さらに、化合物Aは、オスラットを使用する標準的試験で示されるようにインビボのIGF−1血漿レベルを阻害する。簡単には、化合物Aをs.c.に埋め込まれた浸透圧ポンプによって、Lewis株のオスのラットに投与する。血液サンプルを、例えばイソフルランでの短時間麻酔状態を使用して延髄後叢から収集する。このアッセイでは、化合物Aは長時間継続する効果を有してIGF−1血漿レベルを有意に低下させる:例えば、60%以上の阻害が、10μg/kg/hの化合物Aの処置の14日後に観察される。より特に、10μg/kg/hで126日まで化合物Aで連続的に点滴された大動脈または腎臓同種移植片のラットレシピエントでの連続的処置後に、エスケープが観察されない。これは、IGF−1血漿レベルの有意な、かつ永続的な低減化を誘導する。
【0043】
化合物Aはよって、例えばアクロメガリー、並びにI型またはII型糖尿病、特にその合併症、例えば血管障害、糖尿病性増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、ネフロパシー、ニューロパシー、および曙現象、およびインスリンまたはグルカゴン放出に関連する他の代謝障害、例えば肥満、例えば、病的肥満または視床下部または低インスリン性肥満の処置での、過剰GH分泌および/またはIGF−1の過剰を含むまたは連関する、病因を有する障害の予防または処置にの処置のために有用である。化合物Aはまた、腸皮および膵皮膚瘻、過敏性腸症候群、炎症性疾患、例えば、グレーブス病、炎症性腸疾患、乾癬またはリウマチ様関節炎、多発性嚢胞腎、ダンピング症候群、水様便症候群、AIDS関連性下痢、化学治療誘導性下痢、急性または慢性膵炎および胃腸ホルモン分泌腫瘍(例えば、GEP腫瘍、例えば、ビポーマ、グルカゴノーマ、インスリノーマ、カルシノイドなど)リンパ球悪性腫瘍、例えば、リンホーマまたは白血病、間細胞性癌並びに消化管出血、例えば、水痘性食道出血の処置に有用である。
【0044】
化合物Aはまた、ソマトスタチンレセプター陽性である腫瘍、例えば、hsst1、hsst2、hsst3および/またはhsst5を有する腫瘍の処置に有用であり、そのようなソマトスタチンレセプターを有する種々の癌細胞株での増殖試験で示されるとおりである。
【0045】
AR42Jラット膵腫瘍細胞株は、アザセリン誘導性エキソクリン膵腫瘍から由来する(Jessop and Hay, 1980)。マイコプラズマ細胞フリーカルチャーを、10%ウシ胎児血清(FCS)で補足したDMEM中で5%CO2で増殖させる。細胞を、抗生物質または抗真菌性物質の不存在下で成長させる。サブコフルエントAR42J細胞を、トリプシン化し、DMEM+2.5% FCS中に希釈し、そして非被覆96ウェルプレートにまく。48時間インキュベーション期間の後(0日)、別個のコントロールプレート中の細胞の数を、Coulterカウンターで細胞をカウントすることによっておよびSRB比色分析アッセイによって決定する。細胞を次いで、種々の濃度で2ないし4日に化合物Aに曝露し、そしてカウントする。これらの条件下、化合物Aは、10−12ないし10−6の範囲の濃度で腫瘍細胞の増殖を阻害する。
【0046】
インビボの腫瘍成長実験
19−22g体重のメスヌードマウスを、5動物の群で維持し、そして飲料水および病原体フリーげっ歯動物飼料を自由に与える。皮下腫瘍を、培養AR42J細胞からイニシエートさせる。処置を、腫瘍細胞の接種2−4日後に開始し、化合物Aを連続点滴、例えば、10ないし50μg/kg/時の割合で投与する。腫瘍のサイズをカリパーで測定する。統計的計算のために、スチューデントのt検定を適用する。このアッセイでは、化合物Aは11日に腫瘍成長を、塩水コントロールに対して51%阻害する。
化合物Aはこうして、悪性細胞増殖性疾患、例えば癌腫瘍、特にそれが結合親和性を有するソマトスタチンレセプター型を有する腫瘍、例えば、複合体化コンジュゲート性化合物Aについて以下に開示のようなものの処置のために有用である。
【0047】
化合物Aはまた、血管形成に阻害的効果を有し、標準的試験例えばヌードマウスで示されるとおりである。簡単には、腫瘍細胞(0.1ml中0.1ないし10x106)(SiHa細胞およびMDA MB-231細胞であって、Angiogenesis, Ed. R. Steiner, R.B. Weisz and R. Langer, 1992, Switzerlandに開示されるように調製した)を、皮膚内に接種する。通常は中腹側部位/口を注射し、これらは主な腹側皮膚血管から遠くに位置し、その結果バックグランド血管カウントが低い。コントロール群は、PBS中の0.1ml 0.02% トリパンブルーを受容する。注射10日後、麻酔したマウスを、CO2吸入によってと殺する。皮膚を、12.5倍および25倍拡大で、倒立顕微鏡(Zeiss IM)によって評価するために、プラスチックリング(40mm) 直径)上にマウントする。血管形成の測定として、血管を増殖させ、そして腫瘍と直接的に接続しているものをカウントする。コントロール動物では、注射部位周辺の定義された領域に接続しているこれらの血管をカウントする。この領域は、皮膚腫瘍の平均面積に対応する。後者は、等式3.14xr2にしたがってカリパーの使用によって決定する。化合物Aを腫瘍接種の日にまたは3日後にs.c.投与する。コントロール動物を、賦形剤処置する。このアッセイでは、化合物Aは、例えば0.01ないし1000μg/kgs.c.の用量で投与したときに、血管形成を阻害する。
【0048】
化合物Aはこうして、炎症性眼疾患、黄斑浮腫、例えば、類嚢胞黄斑浮腫、特発性類嚢胞黄斑浮腫、滲出性年齢関連性黄斑変性症、脈絡膜血管新生関連性障害および増殖性網膜症を含む、前記で示すような血管形成、炎症性障害の予防または処置に有用である。
化合物Aはまた、以下の試験示されるとおり平滑筋細胞増殖および移動に阻害効果を有する。
【0049】
慢性同種移植片拒絶
オスDA(RT1a)ラットの腎臓を、同所移植的にオスLewis(RT11)レシピエントに移植する。全部で24動物に移植する。すべての動物を、移植の日に開始して14日間osで7.5mg/kg/日でシクロスポリンAで処置し、急性細胞性拒絶を予防する。対側片腎摘出は実施しない。化合物Aの明確な用量で処置した、またはプラセボのそれぞれの実験群は、6動物を含む。移植14日後に開始し、レシピエント動物は、化合物Aの点滴によって112日まで処置され、またはプラセボを受容する。移植14日後、臓器かん流をMRIによって測定する。これを、移植53−64日および実験の終わりに反復する。動物を次いで解剖する。このラット腎臓同種移植片モデルの10μg/kg/時間の用量の化合物Aの投与は、改善された臓器かん流、並びに慢性拒絶関連性血管リモデリングおよび移植片浸潤(細胞性拒絶)の減少という結果である。IGF−1レベルの顕著および不変の低下をまた測定する。これらの結果は、異所移植的マウス心臓同種移植片モデルを使用する第2セットの実験で確認し、血管リモデリング並びに移植片浸潤への有益な影響を実証する。
【0050】
化合物Aをまた、ドナーとしてB10.A(2R)(H−2h2)マウスおよびレシピエントとしてB10.BR(H−2k)マウスを使用するけい動脈ループ移植モデルで処置した。簡単には、ドナーけい動脈を、末端ないし側面吻合術によってレシピエントのけい動脈に、ループとして亜所的に移植する。50μg/kg/時の割合の化合物Aを送達するミニポンプを、移植直後にs.c.配置する。けい動脈移植片を、移植30日後に収集し、血管リモデリングを、例えばコンピューター援助システムを使用する、Verhoeffエラスチン染色したパラフィン切片のモルホメトリック分析によって分析する。このモデルでは、化合物Aは、広範な新生内膜が形成される非処置動物と比較して新生内膜形成を阻害する。
【0051】
血管形成
血管形成の実験を、バルーンカテーテル損傷のラットモデルで実施する。バルーンカテーテル化を、本質的にPowell et al.(1989)によって記載されるように0日に実施する。イソフルオレン麻酔法下で、Fogarty 2Fカテーテルを、左総けい動脈に導入し、斉一脱内皮化を取得する。カテーテルを次いで除去し、外部けい動脈周辺に結糸を配置し、そして動物を回復するにまかせる。12RoRoラットの2群(400g、近似的に24週齢):1コントロール群および化合物Aを受容する1群を実験に使用し、そしてラットを完全に無作為化する。化合物Aを、バルーン損傷の2日前に(−3日)開始し、バルーン損傷の14日後の実験の終わりまでで、ミニポンプを使用する連続点滴によって投与する。ラットを次いで、イソフルオレンで麻酔し、そして0.1M リン酸緩衝塩水溶液(PBS、pH7.4)で、それから15分間リン酸緩衝液(pH7.4)中の2.5% グルタルアルデヒドでかん流する。けい動脈を次いで切除し、周辺組織から分離し、そして7%サッカロースを含む0.1M カコジレートバッファー(pH7.4)中に浸し、そして終夜4℃でインキュベートする。後の日、けい動脈を次いで、製造者の推奨にしたがってTechnovit7100に包埋する。媒体、新生内膜および管腔の横断切片面積を、画像分析システム(MCID, Toronto, Canada)の手段によってモルホメトリック的に評価する。このアッセイでは、化合物Aは新生内膜肥厚化を有意に阻害する。
【0052】
化合物Aはこうしてまた移植片血管疾患、例えば臓器、例えば心臓、肺、心臓と肺の組み合わせ、肝臓、腎臓の移植または膵臓移植における、例えば同種または異種移植片血管病理、例えば移植血管アテローム性動脈硬化症を、予防または駆逐するために、または静脈移植片狭窄、レステノシスおよび/または経皮管腔間血管形成術、レーザー処置またはその他の侵襲的手法であって血管脈管内膜または内皮のインテグリティを崩壊させるもののようなカテーテル化手法または血管そうは手法によって生じる血管損傷後の血管閉塞の予防または処置に有用である。
化合物Aは、有益な血漿半減期を有する。それは15と30時間の間の内皮半減期を有する。
【0053】
すべての前記の適応について、要求される用量は、もちろん例えば宿主、投与の様式および処置すべき状態の重度に依存して変化する。一般にしかし、1μgないし0.7mg/kg/日のオーダーの化合物Aの投与によって満足な結果が取得される。指摘される患者のための1日用量は、約2μgないし約50mg、好ましくは約0.01ないし約40mg、例えば約0.01ないし約3mgs.s.の化合物であり、例えば約0.5μgないし約25mg、例えば約2μgないし20mg、例えば、2μgないし1.5mgの化合物Aを含む単位投与形態で一日に3回までの分割投与で簡便に投与される。
【0054】
化合物Aを、遊離形態または薬学的に許容される塩形態または複合体で投与し得る。そのような塩および複合体を、慣行態様で調製し、そして遊離化合物と同じオーダーの活性を示し得る。本発明はまた、遊離塩基形態または薬学的に許容される塩形態または複合体形態の化合物Aを、1または2以上の薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。そのような組成物を、慣行態様で製剤化し得る。化合物Aはまた、例えば生物分解可能ポリマーまたはコポリマーを含む持続的放出形態で、例えば、インプラント、マイクロカプセル、ミクロスフェアまたはナノスフェア形態で、リポソーム製剤形態で、またはオートゲル、例えば、患者の体液との相互作用後にゲルを形成することにできる固体または半固体組成物の形態で投与し得る。
【0055】
化合物Aまたは薬学的に許容される塩またはその複合体を、任意の慣行経路、例えば非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形態(例えば前記の持続的放出形態)、によって慣行吸収増強剤を使用して経口的に、鼻的または坐薬形態でまたは局所的に、例えば、眼科用液体、ゲル、軟膏、懸濁調製物、例えば、リポソーム、ミクロスフェアまたはナノスフェア製剤、例えば、点眼または結膜下または目内または目の辺縁注射の形態で投与し得る。
【0056】
前記にしたがって本発明はさらに以下を提供する:
1.医薬としての使用のための化合物Aまたはその薬学的に許容される塩または複合体;
2.処置の必要なる対象に前記のような疾患または障害を予防または処置する方法であって、当該対象に有効量の化合物Aまたはその薬学的に許容される塩または複合体を投与することを含む方法;または
3.前記2.で定義のような任意の方法で使用するための医薬組成物の製造のための使用のための、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩または複合体。
【0057】
コンジュゲート性化合物Aまたはその薬学的に許容される塩は、検出可能元素、例えば、γまたは陽電子を放射する核種、蛍光金属イオン、または常磁性イオン、例えば、111In、161Tb、177Lu、86Y、68GaEu3+、Gd3+、Fe3+。Mn2+またはCr2+と複合体化させたときに、例えばソマトスタチンレセプター陽性組織および細胞、例えばソマトスタチンレセプター陽性腫瘍および転移、炎症性または自己免疫性障害であってソマトスタチンレセプターを示すもの、結核または移植後の臓器拒絶の可視化のような造影剤として、またはαまたはβ放射する核種またはオージェ電子カスケードを有する核種、例えば、90Y、161Tb、177Lu、211At、213Biまたは201TIと複合体化したときに、ソマトスタチンレセプター陽性腫瘍および転移、リウマチ様関節炎および重症炎症状態のインビボの処置のための放射性医薬として有用であり、標準的試験によって示されるとおりである。
【0058】
特に、該コンジュゲート性化合物Aは、約8ないし10のpKi値でソマトスタチンレセプターに結合することが、観察される。例えば、111In、88Y、90Yまたは177Luと複合体化した実施例3の化合物は、nM範囲で、化合物Aの結合プロファイルにしたがってそれぞれのsstサブタイプに結合する。
【0059】
ソマトスタチンレセプターについての、コンジュゲート性化合物Aおよびその複合体のアフィニティは、例えば、GB−A−2225579に開示されたような標準的試験方法にしたがってインビボ試験によって示すことができる。例えば、例えば111In、88Y、90Yまたは177Luと複合体化させた実施例3の化合物は、hsst2レセプターを発現する外分泌性膵腫瘍を有するマウスまたはラットへの注射4時間後、有意な腫瘍蓄積を与える。
【0060】
複合体形態のコンジュゲート性化合物A、例えば、0.1ないし5mCi放射性核種、好ましくは0.1ないし2mCiで標識された、1ないし5μg/kgの用量の、111In、177Lu、86Yまたは161Tb複合体化化合物Aの投与後に、腫瘍部位が検出可能となる。
【0061】
αまたはβ放射する放射性核種またはオージェ電子カスケードを有する核種で放射性標識されたとき、コンジュゲート性化合物Aは、ソマトスタチンレセプターを有する腫瘍細胞への、抗増殖性および/または細胞毒性効果を示し、例えば、ヌードマウス試験で示されるとおりである。
【0062】
ヌードマウスに、前開示AR42Jラット膵腫瘍細胞またはNCI−H69ヒト小細胞肺癌細胞を接種する。腫瘍が1ないし2cm3に達したときに、動物を、コントロールおよび処置群に無作為化する。複合体形態のコンジュゲート性化合物Aを、i.p.またはi.v.注射によって投与する。40mCi/kgまでの用量をマウスあたり与える。腫瘍のサイズを、前開示のようにカリパーで決定する。統計的計算のために、スチューデントのt検定を適用する。この試験では、当初の50%までの一過性腫瘍収縮が、1週間後に観察され、そして90Yと複合体化した実施例3の化合物を単一適用すると、腫瘍成長が遅延する。対照的に、コントロール群は、約7日の体積倍化時間で連続的腫瘍成長を示した。
【0063】
よって、一連の具体的または代替的実施態様で、本発明はまた以下を提供する:
4.対象における、ソマトスタチンレセプター陽性細胞および組織、例えば、ソマトスタチンレセプター陽性腫瘍および転移のインビボ検出、および当該複合体によって標的化されるレセプターの局在化を記録するための、検出可能元素と複合体化したコンジュゲート性化合物Aの使用;
5.対象における、ソマトスタチンレセプター陽性組織および細胞、例えば、ソマトスタチンレセプター陽性腫瘍および転移のインビボ検出方法であって、検出可能元素と複合体化されたコンジュゲート性化合物A、または薬学的に許容される塩形態を当該対象に投与すること、および当該複合体によって標的化されるレセプターの局在化を記録することを含む方法。
【0064】
造影剤としての使用のための複合体化形態のコンジュゲート性化合物Aを、例えば静脈内に、例えば、注射可能溶液または懸濁液、好ましくは単一注射の形態で投与し得る。放射性標識化は、好ましくは、対象ヘの投与の少し前に実施し得る。
【0065】
動物では、適用される用量範囲は、0.02ないし0.5mCiγ放射する放射性核種と複合体化された0.01ないし1μg/kgのコンジュゲート性化合物Aであり得る。より大きい哺乳動物、例えばヒトでは、適用される用量範囲は、例えば1ないし100mCi/m2の検出可能元素、例えば、111In、86Yまたは177Luと複合体化された、1ないし100μg/m2のコンジュゲート性化合物Aであり得る。
【0066】
6.αまたはβ放射する核種またはオージェ電子カスケードを有する核種と複合体化されたコンジュゲート性化合物Aの、ソマトスタチンレセプター陽性腫瘍および転移のインビボ処置のための使用。
7.ソマトスタチン陽性腫瘍および転移のインビボ処置のための、例えば、そのような腫瘍成長と連関するそのような腫瘍または症状の侵襲を処置するための、そのような処置の必要のある対象での方法であって、当該対象に治療有効量の、αまたはβ放射する核種またはオージェ電子カスケードのある核種と複合体化されたコンジュゲート性化合物Aを投与することを含む方法。
8.造影剤または放射性医薬組成物の製造における、コンジュゲート性化合物Aまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【0067】
本発明の放射治療的使用を実施化するときに使用される用量は、もちろん、例えば、処置すべき特定状態、例えば、ソマトスタチンレセプターを発現する正常臓器への既知の放射性毒性、腫瘍の体積および望まれる治療に依存して変化する。一般に、用量は、健康臓器で取得した薬理動態および放射活性分布データの基礎により、および観察された標的取りこみに基づいて算出する。コンジュゲート性化合物Aのβ放射複合体は、反復的に、例えば、1ないし3月の期間にわたり投与し得る。
【0068】
動物では、適用される用量範囲は、15ないし70mCiのαまたはβ放射核種またはオージェ電子カスケードのある核種、例えば90Y、177Luまたは161Tbと複合体化された、20ないし100μg/kg コンジュゲート性化合物Aであり得る。より大きい哺乳動物、例えば、ヒトでは、指摘される用量範囲は、1ないし100mCi/m2のαまたはβ放射する核種またはオージェ電子カスケードのある核種、例えば90Y、177Luまたは161Tbと複合体化された1ないし100μg.m2の化合物Aであり得る。
【0069】
放射性治療物質としての使用のための複合体化形態のコンジュゲート性化合物Aを、任意の慣行経路によって、例えば静脈内に、例えば、注射可能溶液の形態で投与し得る。それは、有利には点滴によって、例えば、15ないし60分にわたる点滴によってまた投与し得る。腫瘍の部位に依存して、腫瘍部位に可能な限り接近して、例えば、カテーテルの手段によって投与し得る。本発明はまた、遊離塩基形態のまたは薬学的に許容される塩形態または検出可能または放射性治療物質と複合体化されたコンジュゲート性化合物Aを、1または2以上の薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。
【0070】
化合物Aまたは複合体化形態のコンジュゲート性化合物Aは、ソマトスタチンレセプターを発現または蓄積する腫瘍、例えば、下垂体、胃腸膵臓、類癌腫、中枢神経系、乳、前立腺(進行したホルモン難治性前立腺癌を含む)、卵巣または結腸腫瘍、小細胞肺癌、悪性腸閉塞、傍神経節腫、腎臓癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、髄質甲状腺癌腫、ミエローマ、リンホーマ、ホジキンスおよび非ホジキンスリンホーマ、骨腫瘍およびそれらの転移、ならびに自己免疫性または炎症性障害、例えば、リウマチ様関節炎、グレーブス病または他の炎症性目疾患を造影化または処置するために好適であり得る。
【0071】
本発明の更なる側面にしたがって、コンジュゲート性化合物Aまたはその複合体を、1または2以上のその薬学的に許容される担体または希釈剤とともに含む医薬組成物を提供する。そのような組成物を、慣行態様で製造し得、そして2種の別個の投与形態であって、一方は放射性核種であり、他方はコンジュゲート性化合物Aであるものを、それらを混合するための指示とともに含むキットの形態で、例えば造影化のために使用し得る。放射性治療のために、複合体化形態のコンジュゲート性化合物Aは、好ましくは放射性液体組成物の形態であり得る。
【0072】
化合物Aまたは複合体形態のコンジュゲート性化合物Aを、単独活性成分として、または例えばアジュバントとして、他の薬物と組み合わせて投与し得る。化合物Aを、免疫抑制剤、例えば、カルシニューリンインヒビター、例えば、シクロスポリンAまたはFK506;免疫抑制特性を有する巨大環式ラクトン、例えば、ラパマイシンまたは40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン(RAD);免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えば、ABT−281、ASM981、など;コルチコステロイド;シクロホスファミド;アザチオプレン;メトトレキセート;レフノミド;ミゾリビン;ミコフェノール酸またはその塩、例えば、Myfortic(商標);ミコフェノレートモフェチル;15−デオキシスパーグアリンまたはその免疫抑制ホモログ、アナログまたは誘導体;加速リンパ球ホーミング剤、例えば、FTY720;免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球レセプター、例えばMHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58,CD80、CD86へのまたはそれらのリガンドへのモノクローナル抗体;他の免疫調節化合物、例えば、少なくとも一部分の、CYLA4の細胞外ドメインを有する組換え結合分子、またはその突然変異体、例えば非CTLA4タンパク質配列に結合された少なくとも一部分の、CYLA4の細胞外ドメインまたはその変異体、例えばCTLA4lg(例えば、命名されたATCC68629)またはその突然変異体、例えばLEA29Y;接着分子インヒビター、例えばLFA−1アンタゴニスト、ICAM−1または−3アンタゴニスト、VCAM−4アンタゴニストまたはVLA−4アンタゴニストと組み合わせて使用し得る。
【0073】
化合物Aを、抗炎症性物質、GH分泌促進物質レセプター調節剤、例えばグレリンまたはヘキサレリン、GHレセプターアンタゴニスト、例えば、ペグビソマント、インスリン分泌促進物質またはインスリン分泌増強剤、例えば、スルホニルウレア、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、4−クロロ−N−[(1−ピロリジニルアミノ)−カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド(グリコピルアミド)、グリベンクラミド(グリブライド)、グリクルアジド、1−ブチル−3−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピンアミド、フェンブタミドまたはトリルシクルアミド、短作用非スルホニルウレア、経口インスリン刺激性物質誘導体、例えば、速効性インスリン増強剤、例えば、メジュリチニド、レパグリニド、フェニル酢酸誘導体、例えば、ナテグリニド、DPP IVインヒビター、例えば、1−{2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル(2S)−シアノ−ピロリジンジヒドロクロリド、LAF237、GLP−1またはGLP−1アゴニストアナログ、インスリン増感剤、例えば、ペルオキシソーム拡散剤活性化レセプターγアゴニスト(PPAPγ)、例えば、グリタゾン、例えば、((S)−((3,4−ジヒドロ−2−(フェニルーメチル)−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)メチルーチアゾリジン−2,4−ジオン(エングリタゾン)、5−{[4−(3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−1−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(ダルグリタゾン)、5−{[4−(1−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(シグリタゾン)、5−{[4−(1−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(DRF2189)、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(BM−13.1246)、5−(2−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−2,4−ジオン(AY−31637)、ビス{4−[(2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニル)−メチル]フェニル}メタン(YM268)、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(AD−5075)、5−[4−(1−フェニル−1−シクロプロパン−カルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−2,4−ジオン(DN−108)5−{[4−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロローフェニル])−2−プロピニル]−5−フェニルスルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロフェニル]−2−プロピニル]−5−(4−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{[4−(2−メチル−2−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(ロシグリタゾン)、5−{[4−(2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}チアゾリジン−2,4−ジオン(ピオグリタゾン)、5−{[4−((3−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(トログリタゾン)、5−[6−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)ナフタレン−2−イルメチル]−チアゾリジンー2,4−ジオン(MCC555)、5−{[2−(2−ナフチル)−ベンズオキサゾール−5−イル]−メチル}チアゾリジン−2,4−ジオン(T−174)または5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−メトキシ−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド(KRP297)、非グリタゾン型、例えば、N−(2−ベンゾイルフェニル)−L−チロシンアナログ、例えば、GI−262570、またはオキソリジンジオン、例えば、JTT501、2重PPARγ/PPARαアゴニスト、例えばDRF−554158、NC−2100またはNN−622、レチノイドXレセプターアゴニストまたはレクシノイド、例えば2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−シクロプロピル]−ピリジン−5−カルボン酸、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−カルボニル]−安息香酸、9−シスレチノイン酸またはそのアナログ、誘導体または薬学的に許容される塩、タンパク質チロシンホスファターゼキナーゼ1B、グルコーゲンシンターゼキナーゼ−3インヒビター、非−ペプチジル小分子インスリン擬態物化合物、例えば、L−783281またはCLX−901、または低用量のインスリン、グルタミン:フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼインヒビター、グルコース−6−リン酸インヒビター、ビグアニド、例えば、メトホルミン、フルクトース−1,6−ビホスファターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、例えばCP−91149、グルカゴンレセプターアンタゴニスト、例えば、CP−99711、NNC92−1687、L−168049またはBAY27−9955、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼインヒビター、α−グルコシダーゼインヒビター、例えば、4’’,6’’−ジデオキシ−4’’−[(1S)−(1,4,6/5)−4,5,6−トリヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−2−シクロ−ヘキセニルアミノ}マルトトリオースまたはO−4,6−ジデオキシ−4−{[1S,4R,5S,6S]−4,5,6−トリヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−シクロヘキセン−1−イル]−アミノ}−α−D−グルコピラノシル−(1−>4)−O−α−D−グルコピラノシル−(1−>4)−D−グルコピラノース(アカルボース、N−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロピル)バリオールアミン(ボグリボース)またはミグリトール、または胃空腹化インヒビター、例えば、GLP−1、CCK−8およびアミリン(例えばプラムリンチド)、抗血管形成効果を有する物質、例えばベンゾポルフィリン、例えば、ベルテポルフィン、ミドスタウリンまたは4−ピリジルメチル−フタラジンと組み合わせて使用し得る。
【0074】
化合物Aまたは複合体形態のコンジュゲート性化合物Aをまた、抗増殖性物質、例えば化学治療的薬物、例えば、パシリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチヌム、ドキソルビシン、5−フルオロウラシルまたはタキソール、ホルモン性物質またはアンタゴニスト、例えば、抗アンドロゲンまたはミトキサントロン(特に前立腺癌の場合に)、または抗エストロゲン、レトロゾールなど(特に乳癌の場合に)、抗代謝物、植物アルカロイド、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、タンパク質チロシンキナーゼおよび/またはセリン/トレオニンキナーゼの阻害剤、または他のまたは未知の機構の作用の物質、例えば、任意のエポチロンまたはエポチロン誘導体、または巨大環式ラクトン、例えばラパマイシン、RADまたはCCI779と組み合わせて使用し得る。
【0075】
化合物Aまたは複合体形態のコンジュゲート性化合物Aを、さらなる薬物と組み合わせて投与される場合、共投与される薬物の用量は、もちろん、使用される共薬物の型に、使用される具体的薬物に、処置すべき状態に、およびその他に依存して変化し得る。用語「共投与」または「組み合わせ投与」などは、ここで利用するように、単一患者への選択される治療的物質の投与を含むことを意図し、そして該物質を、必ずしも必須ではないが投与の同じ経路によってまたは同じ時間に投与する処置養生法を含むことを意図する。
【0076】
前記にしたがって本発明は、なおさらなる側面を提供する:
9.a)化合物Aまたは複合体化形態のコンジュゲート性化合物Aである第1物質、およびb)共物質、例えば前記のようなもの、を含む医薬組み合わせ。
10.治療有効量の化合物Aまたは複合体化形態のコンジュゲート性化合物A、および第2薬物物質の、例えば付随的または逐次的な共投与を含む前定義の方法であって、当該第2薬物物質が例えば前記のようなものである、方法。
【0077】
本発明の特定の組み合わせは、疾患または障害の予防または処置に依存して選択する;例えば、免疫抑制物質との組み合わせ、例えば慢性移植片拒絶の予防または処置、糖尿病またはその合併症の処置での、インスリン分泌促進物質、インスリン増強剤、インスリン増感剤または低用量のインスリンとの組み合わせ、炎症性疾患または障害の予防または処置のための抗炎症性物質との組み合わせ、例えば黄斑浮腫または分解または癌の予防または処置ための抗血管形成効果を有する物質との組み合わせ、癌での使用のための化学治療物質との組み合わせ。
Claims (10)
- 塩形であり、非保護形態である、請求項1の化合物。
- モノまたはジ塩である請求項2の化合物。
- 酢酸塩、安息香酸塩、アスパラギン酸塩またはパモ酸塩である、請求項3の化合物。
- 保護され、ポリマーに結合、または非保護形態である線形ペプチドを、望まれる化合物を取得するようなやり方で環形成させること、および複数のこともある該保護基を所望により除去すること、およびこうして取得される、遊離または塩形態の望まれる化合物を回収することを含む、請求項1の化合物の製造方法。
- 請求項1の化合物と当該化合物中のProに置換する側鎖のアミノ基にコンジュゲートしたキレート化剤によって形成された複合体。
- 請求項6の複合体とそのキレート基に結合した検出可能または放射線治療用元素によって形成された複合体。
- 請求項1の化合物または請求項6または7の複合体もしくはそれらの薬学的に許容される塩と、1または2以上の薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
- 持続的放出形態または局所用形態である、請求項8の医薬組成物。
- 免疫抑制剤、抗炎症性物質、GH分泌促進物質レセプター調節物質、GHレセプターアンタゴニスト、インスリン分泌促進物質、インスリン分泌増強剤、インスリン増感剤、低用量のインスリン、抗血管形成効果を有する物質または化学的治療物質との組み合わせ使用のための、請求項8の医薬組成物。
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