JP3772311B2 - 心臓血管及びそれに関連する病気の治療 - Google Patents
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Description
発明の技術分野
この発明は動物の血漿又は血清の脱脂、心臓血管の病気の治療、及び動物の過剰の脂肪の除去に関する。特に、コレステロール、トリグリセリドその他の脂質、及び脂溶性の毒性物質(例えば、殺虫剤)を動物の血液の血漿又は血清から除去することに関する。
この発明は動物の血漿又は血清の脱脂、心臓血管の病気の治療、及び動物の過剰の脂肪の除去に関する。特に、コレステロール、トリグリセリドその他の脂質、及び脂溶性の毒性物質(例えば、殺虫剤)を動物の血液の血漿又は血清から除去することに関する。
発明の背景
ほとんどの工業国において、相当数の人が心臓血管の病気によって死亡している。
ほとんどの工業国において、相当数の人が心臓血管の病気によって死亡している。
このような病気の一つとしてアテローム性動脈硬化症がある。このアテローム性動脈硬化症は心臓、脳その他の器官に血液を供給する太い血管の内部における局所的な脂性肥厚にその特徴がある。このような障害は血管の管腔を閉塞させるため、その血管によって血液の供給を受けている組織が阻血される。長期間又は突然の阻血は心臓発作の原因となる。この心臓発作が起こると、患者はそれから回復可能な場合もそうでない場合もある。
食物の脂質、血清コレステロール及びアテローム性動脈硬化症の間に相関関係があることは古くから認識されていた。多くの疫学的研究によって、血清コレステロールを測定するだけで、心臓病の発病をかなり正確に予測できることが立証されている。
このため、節食は高脂血症(血漿内の脂肪過多)の全ての治療法における基本的な要素である。しかしながら、治療法における基本モードとして節食を採用すると、治療する医者、栄養学者、栄養士、その他の健康管理の専門家にとって多大の労力が要求される。
もしも、節食による改変がうまくいかない場合は、代わりに薬物療法が行われる。その場合、数種類の薬物が単一で、又は組み合わせて使用される。しかしながら、どのコレステロール低下薬も、長期間にわたって安全に投与できるという保証はない。
薬物投与と節食とを組み合わせて血漿中の脂質の濃度を低減することも必要である。その場合には、高脂血症の治療薬は食餌療法の補助的手段として使用される。
薬物の中には血中の脂質を減少させるのに有効なものが数多くあるが、全てのタイプの高脂血症に対して効果を発揮する薬物は一つとしてなく、また、いずれの薬物にも好ましくない副作用がある。高脂血症の治療薬がアテローム性動脈硬化症を退行させ得るという決定的な証拠もない。このように、節食、薬物療法、外科的な血管再生治療、及び血管形成手術によって、血漿中のコレステロールを低減させて心臓病を予防することには進展がみられたにもかかわらず、アテローム性動脈硬化症は西側諸国における主な死亡原因の一つであり続けている。
上記の観点から、ホモ接合体の血漿中の脂質、及び経口薬が効かない人のヘテロ接合体の血漿中の脂質を低減させるための新規な方法が求められてきた。
プラズマフェレシス(血漿交換)療法が開発された。この療法は患者の血漿をドナーの血漿又はより一般的な血漿蛋白フラクションと交換するというものである。この治療法は異種蛋白の混入や感染症の伝染に起因する合併症を誘発する可能性がある。さらに、血漿交換は全ての血漿蛋白だけでなく超低密度のリポ蛋白(VLDL)、低密度のリポ蛋白(LDL)及び高密度のリポ蛋白(HDL)をも除去してしまう。
HDLは冠状動脈病変の発病度に対してのみならずこれらの病変の進行の度合いに対しても逆相関関係があることが知られている。したがって、HDLが除去されることは望ましくない。
周知のように、アファリシス(aphaeresis)法という方法もある。この方法は血漿からLDLを除去することができる。これらの方法はヘパリンアガロースビード中のLDLを吸収(アフィニティークロマトグラフィー)するというものである。LDLを除去するための他の現行の方法としては、固定化されたデキストランサルフェートへのカスケード濾過吸収法(cascade filtration absorption)及びヘパリンの存在下での低pHにおけるLDL沈澱法がある。いずれの方法もLDLを選択的に除去し、HDLを除去することはない。
しかしながら、LDLアファリシス法にも欠点がある。つまり、LDLアファリシス法の実施中に、相当量の他の血漿蛋白が除去されてしまうため、LDL−コレステロールを低いレベルに維持するために、LDLアファリシス法は頻繁に(週1回まで)実施されなくてはならない。さらに、LDLの除去は意に反した結果を招くことがある。なぜなら、血中のLDLレベルが低下すると、細胞におけるコレステロールの合成が活発化するからである。
節食、薬物療法、LDLアファリシス法又はそれらの組み合わせ以外の方法によって、ホモ接合の家族性高コレステロール血症、ヘテロ接合の家族性高コレステロール血症及び後天性の高脂血症の患者における血漿コレステロールの低減を達成することのできる方法に対する要求を満たすために、「コレステロールアファリシス」と呼ばれる体外脂質除去法が開発された。このコレステロールアファリシスにおいては、治療対象から血液が取り出され、その血液から血漿が分離される。分離された血漿は混合溶媒と混合され、血漿から脂質が抽出される。その後、脱脂された血漿は血球と再度混合され、治療対象に戻される。
さらに詳しく説明すると、コレステロールアファリシスは血漿又は血清から脂肪を除去する。しかしながら、LDLアファリシスと異なり、脂肪を運ぶ蛋白(アポリポ蛋白)は処理された血漿又は血清中に溶解した状態で残存する。このように、VLDL、LDL及びHDLのアポリポ蛋白は処理された血漿又は血清中に存在している。これらのアポリポ蛋白、特に、血漿又は血清中の脱脂されたHDLからのアポリポ蛋白A1は、動脈中のコレステロール、プラーク等の過剰量の沈積脂肪、又は過剰量のトリグリセリド、脂肪組織もしくは脂肪組織中に存在する脂溶性の毒性物質が可動化する原因となっている。これらの過剰量の脂肪や毒性物質は血漿又は血清に移入され、新たに生成されるリポ蛋白に結合する。このように、別のコレステロールアファリシス法を適用することによって、これらの不要な脂肪又は毒性物質は血漿ひいては体内から連続的に除去される。
この方法の主な利点は、LDL及びHDLがこのように血漿から除去されることなく、コレステロール、ある種のリン脂質及び多くのトリグリセリドのみが除去される。米国特許第4,895,558号はこのようなシステムを開示している。
コレステロールアファリシスは食餌療法及び/又は薬物療法及びその他のアファリシス法における欠点を克服しているけれども、コレステロールアファリシス用の既存の装置は充分に迅速かつ安全なものではない。臨床上のセッテイングにおいて使用するためには、装置にはより効率的に脱脂できることが要求される。さらに、治療対象がヒトである場合のコレステロールアファリシスにおいては、70ml/minのオーダーの流量が必要とされる。
このように、上記の米国特許第4,895,558号に開示されているコレステロールアファリシスは、システム内にスピナーを合体させることによって改良されている。この場合、入って来る血漿は横方向に分散され、微細な液滴として存在する抽出溶媒内に導入されるため、分離効率が向上されている。この改良されたシステムは国際特許出願第PCT/AU94/00415号に開示されている。
残念なことに、上記のコレステロールアファリシスシステムもまだ多くの欠点を有していることが、実際の使用によって確認された。
第1の欠点は、この血漿を脱脂するのに用いられる溶媒が爆発性を有していることである。これらの溶媒は、連続システムの性質上、患者及び医療スタッフに極めて近い場所で使用される。このような危険は通常数時間に及ぶ脱脂の処理期間を通じてはっきりと存在する。
第2の欠点は、従来の連続システムにおいては、処理された血漿を患者に戻す前に、脱脂に使用される全ての溶媒を総体的に除去するための信頼できる方法がないことである。
特に、脱脂において好ましい溶媒である1−ブタノールが使用される場合に重要である。その理由は、この溶媒は患者に戻される処理済みの血漿の1%から5%も残留することが確認されているからである。これは、連続システムにおいては、1−ブタノール等の溶媒を除去するための洗浄は一回しか実施できないからである。一回の洗浄では不十分なことは今や周知である。連続システムにおいて複数回の洗浄を連続的に実施すること不可能である。というのは、そのためには、そのシステム全体における各段階を維持するために、患者が許容量を越える量の血液を供給しなければならないことに加え、患者がその溶媒に接する時間が長くなるため、患者が被る危険因子が増大するからである。
1−ブタノールの長期間の毒性、特に、血流中に直接存在する場合の毒性については知られていないが、血液脳関門を閉塞(cross)するおそれがある。確かに、この溶媒との外部接触によって、粘膜の刺激、接触皮膚炎、頭痛、めまい及び嗜眠状態が引き起こされることが知られている。
第3の欠点は、上記の連続システムは血清の脱脂に適していないことである。
もし、血清を脱脂することができれば、血液レオロジーを好ましく変更できるという利点を有することになるであろう。なぜなら、それに続く脱脂は本来的に機能障害に陥っている血液循環に対してより良い血液流動性をもたらすが、粘度はその脱脂を減少させるからである。
また、第4の欠点は、連続システムにおける脱脂は数時間にわたって実施されることである。上記したような危険な溶媒に対する長期間の接触は別として、装置及びスタッフが一人の患者に掛かり合うことになる。血漿その他の血液フラクションの除去及びそれに続く患者への再導入と同様に、個々の工程にはほんの数分しかかからないので、比較的長時間に及ぶ脱脂工程を別の場所で実施することができれば、その間は患者、医療スタッフ及び装置を別の用事をこなすことができるという利点を有することになるであろう。
最後に、連続システムにおいては、患者自身の血液フラクションのみがその患者に戻されることは明らかである。しかしながら、たとえば、患者の血漿又は血清が除去され、その患者から離れたところで処理される場合には、自己の血漿又は血清及び非自己の血漿又は血清のいずれかを後日患者に戻すことが可能である。
発明の概要
この発明の目的は、血漿だけでなく血清その他の血液フラクションを脱脂する方法における上記欠点を解消又は少なくとも改善すること、つまり、使用されている危険性のある溶媒と患者との接触を事実上なくすこと、脱脂に用いられるすべての微量溶媒を効果的に除去することができるようにすること、及び患者が実際の脱脂工程に関わる時間を著しく低減することである。
この発明の目的は、血漿だけでなく血清その他の血液フラクションを脱脂する方法における上記欠点を解消又は少なくとも改善すること、つまり、使用されている危険性のある溶媒と患者との接触を事実上なくすこと、脱脂に用いられるすべての微量溶媒を効果的に除去することができるようにすること、及び患者が実際の脱脂工程に関わる時間を著しく低減することである。
この発明の別の目的は、本来的に機能障害に陥っている患者の血液循環の血液レオロジーを都合良く変更することのできる方法を開発することである。
この発明のさらに別の目的は、患者の血漿又は血清をその患者から離れたところで処理し、自己の血漿又は血清及び非自己の血漿又は血清のいずれかを後日患者に戻すことのできる方法を開発することである。
この発明の一つの特徴として、コレステロール、トリグリセリドその他の脂質を動物の血漿、血清その他の適当な血液フラクションから除去する方法が不連続流れシステムとして提供される。前記方法は対象から血液を抜き取る段階と、血液から所望のフラクションを分離して溶媒混合物と混合して、フラクションから前記脂質を抽出した後にその脱脂されたフラクションを血液細胞と再混合して対象に戻す段階とを有し、溶媒抽出の段階が対象から離れて独立して実施されることを特徴としている。
好ましくは、溶媒抽出段階の一部として、血液フラクションと溶媒が混合されるときに、ビーズが使用される。より好ましくは、ビーズはフラクションの密度と溶媒混合物の密度とのほぼ中間の密度を有する。それにより、大きい表面積での十分な混合が行なわれため抽出効率が向上され、また、抽出後に相分離のために遠心分離法が用いられる場合において、溶媒から血漿が分離され易くなる。
好ましくは、フラクションの密度と溶媒混合物の密度とのほぼ中間の密度を得るために、ビーズはエントラップトエアーを有する。
さらに好ましくは、血漿の密度はおよそ1.006g/mlであり、使用される溶媒は一般に0.8g/mlの密度を有しているので、ビーズの密度は0.9g/ml程度である。
ビーズはガラス、プラスチック等の所定の材料で形成することが可能である。
結果として得られる脱脂されたフラクション含有相が分離されたら、フラクションが血液細胞と混合されて対象に戻される前に、全ての微量溶媒が除去されなくてはならない。
この溶媒を除去する方法の一つは別の溶媒、好ましくはジエチルエーテル、で洗浄して、抽出段階で使用された元の溶媒をほぼ全て除去することである。
より好ましくは、洗浄は4回実施される。
しかしながら、この発明の別の特徴として、脱脂されたフラクションを除去されるべき溶媒に対して選択性を有する吸収剤と混合することによって抽出溶媒を十分に除去することができる。
特に、吸収剤は球状焼結体の孔内に含まれている。
より好ましくは、球状焼結体は約2から5mmの直径を有し、直径50Å未満の孔を有する。
好ましくは、球状焼結体に使用される吸収剤は水溶液から有機物分子を吸収するマクロポーラスポリマービーズである。これは、バイオラッドラボラトリーズ(Bio-Rad Laboratories)からバイオビーズSM(Bio-Beads SM)という商標名で販売されている。
フラクションを脱脂するのに使用される溶媒が1−ブタノールである場合には、吸収剤としてはバイオビーズSM−2が望ましい。
好ましくは、吸収剤はチャンバ内に保持され、脱脂されたフラクションが吸収剤中又は吸収剤上を一回通過するだけでは全ての溶媒除去するのには不十分である場合には、少なくとも二回通過するように設定されている。
好ましくは、脱脂されたフラクション含有相を分離することの一部として、その相は引き続き別の溶媒、好ましくはジエチルエーテル、で洗浄され、吸収剤での処理の前に実質料量の元の溶媒が除去される。
より好ましくは、その相は少なくとも三回洗浄される。
血漿はヒトの血漿又は他の生きている動物の血漿である。血漿は遠心分離法、濾過法等の周知の血漿分離法によってヒト又は動物の血液から得られる。
同様に、血清又はその他の脂質含有フラクションはヒト又は他の生きている動物から周知の方法によって採取することができる。
抽出に適した溶媒は炭化水素、エーテル及びアルコールの混合物である。好ましい溶媒は低級アルコールと低級エーテルとの混合物である。低級アルコールは血漿に対してほとんど混和性を示さない成分を適量含有する。これらにはブタノール(ブタン−1−オール及びブタン−2−オール)が含まれる。炭素数2−6のエーテルも好ましく、これらにはプロピルエーテル類(ジ−イソプロピルエーテル及びプロピルエーテル)が含まれる。使用可能な他の溶媒としては、アミン、エステル、炭化水素及びそれらの混合物がある。ただし、(1)血漿からコレステロールを迅速かつ効果的に除去できること、(2)血漿に対して実質的に非混和性であること、(3)血漿から除去可能であること、(4)所定の部分を変性させないこと、が条件である。好ましい溶媒組成物はブタノールとジ−イソプロピルエーテルとの混合物であり、その混合比はアルコール0%〜40%に対してエーテル100%〜60%である。
実施例の詳細な説明
〈物質及び方法〉
動物
この研究に使用された雄鶏はホワイトレグホンハイライン(White Leghorn Hiline)種であり、孵卵後1日目のひよこであった。全てのひよこは、孵卵後8週間目から、個々のケージに移された。水と餌は制限なく与えられた。8週間経過後、15の対照用の鳥に対して、市販の家禽用の飼料が31日間与えら、別のグループの30の鳥に対しては、ゴマ油に溶解させた5mgのジエチルスチルベストロール(DES)が31日間毎日皮下に注入された。さらに、これらには同一の市販の餌が与えられ、31日間にわたって2.6%(w/w)のコレステロールが補充された。DESで処理されたグループのうち15の動物には脂質アファリシス(LA)が行われた。DESで処理されたグループの15の動物には疑似処理(sham treatment)が行われた。LA処理又は疑似処理が開始されたら、全ての動物に対して標準の家禽用の飼料が与えられた。そして、飼料の投与が中断されて3時間経過後、自己血の自己輸血が行われた。動物は2日間放置され、第4の処理としてLA又は疑似処理が行われた。
〈物質及び方法〉
動物
この研究に使用された雄鶏はホワイトレグホンハイライン(White Leghorn Hiline)種であり、孵卵後1日目のひよこであった。全てのひよこは、孵卵後8週間目から、個々のケージに移された。水と餌は制限なく与えられた。8週間経過後、15の対照用の鳥に対して、市販の家禽用の飼料が31日間与えら、別のグループの30の鳥に対しては、ゴマ油に溶解させた5mgのジエチルスチルベストロール(DES)が31日間毎日皮下に注入された。さらに、これらには同一の市販の餌が与えられ、31日間にわたって2.6%(w/w)のコレステロールが補充された。DESで処理されたグループのうち15の動物には脂質アファリシス(LA)が行われた。DESで処理されたグループの15の動物には疑似処理(sham treatment)が行われた。LA処理又は疑似処理が開始されたら、全ての動物に対して標準の家禽用の飼料が与えられた。そして、飼料の投与が中断されて3時間経過後、自己血の自己輸血が行われた。動物は2日間放置され、第4の処理としてLA又は疑似処理が行われた。
脂質アファアリシス操作
約25%の算出血液量が動物の上腕静脈から採取された。採取には21番ゲージの注射針と注射器が使用された。総血液量は体重の8%と見積もられた。血液はヘパリン化されたチューブ内に回収され、直ちに室温下で900Gで5分間遠心機にかけられた。血液細胞は血漿量に等しい量の生理食塩水に縣濁され、動物に自己輸血された。血漿は12時間冷却保存された後25:75(v/v)の割合で混合されたブタノールとジイソプロピルエーテル(DIEP)との混合物で20分間脱脂された。その場合、血漿とブタノール−DIEP混合物(有機相)との体積比は前者1に対して後者2であった。0.9g/ml(1g)の密度を有する不活性なプラスチックビーズがその混合物に添加された。抽出後、混合物は900Gで2分間遠心機にかけられ、血漿相と有機相とが分離された。血漿相から遊離した有機相(上相)はパスツールピペットを用いて減圧下で吸引除去された。血漿相中の微量のブタノールは4倍量のジエチルエーテル(DEE)で30rpmのエンド−オーバー−エンド回転(end-over-end rotation)によって2分間洗浄除去された。混合物は次いで900Gで2分間遠心機にかけられ、血漿相とエーテル相とが分離された。次いで、エーテル相がパスツールピペットを用いて吸引除去された。残留エーテルは37℃において水ポンプアスピレータを用いた排出によって除去された。血漿はその後バイオビーズSM−2が充填された5mlのカラムに通された。この操作によって脱脂された血漿が生成された。脱脂された血漿は次の25%の採取血液の血液細胞と再混合された。これは、その後上腕静脈への自己輸血によって元の動物に戻された。全ての操作に要した時間、すなわち、動物から血液を抜き取ってその血液を処理し、処理された血液を再度動物に戻すまでの時間は約1時間であった。第4の脂質アファリシス処理の後、動物は解剖され、それらの動物の肝臓及び大動脈が切開された。LA処理操作は第1の処理の後3回繰り返された。
約25%の算出血液量が動物の上腕静脈から採取された。採取には21番ゲージの注射針と注射器が使用された。総血液量は体重の8%と見積もられた。血液はヘパリン化されたチューブ内に回収され、直ちに室温下で900Gで5分間遠心機にかけられた。血液細胞は血漿量に等しい量の生理食塩水に縣濁され、動物に自己輸血された。血漿は12時間冷却保存された後25:75(v/v)の割合で混合されたブタノールとジイソプロピルエーテル(DIEP)との混合物で20分間脱脂された。その場合、血漿とブタノール−DIEP混合物(有機相)との体積比は前者1に対して後者2であった。0.9g/ml(1g)の密度を有する不活性なプラスチックビーズがその混合物に添加された。抽出後、混合物は900Gで2分間遠心機にかけられ、血漿相と有機相とが分離された。血漿相から遊離した有機相(上相)はパスツールピペットを用いて減圧下で吸引除去された。血漿相中の微量のブタノールは4倍量のジエチルエーテル(DEE)で30rpmのエンド−オーバー−エンド回転(end-over-end rotation)によって2分間洗浄除去された。混合物は次いで900Gで2分間遠心機にかけられ、血漿相とエーテル相とが分離された。次いで、エーテル相がパスツールピペットを用いて吸引除去された。残留エーテルは37℃において水ポンプアスピレータを用いた排出によって除去された。血漿はその後バイオビーズSM−2が充填された5mlのカラムに通された。この操作によって脱脂された血漿が生成された。脱脂された血漿は次の25%の採取血液の血液細胞と再混合された。これは、その後上腕静脈への自己輸血によって元の動物に戻された。全ての操作に要した時間、すなわち、動物から血液を抜き取ってその血液を処理し、処理された血液を再度動物に戻すまでの時間は約1時間であった。第4の脂質アファリシス処理の後、動物は解剖され、それらの動物の肝臓及び大動脈が切開された。LA処理操作は第1の処理の後3回繰り返された。
疑似処理操作
これは、有機溶媒での血漿の脱脂を除き、事実上LAの操作と同じである。血液はヘパリン化されたチューブ内に採取され、直ちに900Gで5分間遠心機にかけられた。血漿は血液細胞から分離された。血液細胞は採取された血漿と同量の生理食塩水混合され、動物に対して自己輸血された。血漿は12時間冷却保存され、第2及び/又はその後の血漿分離の後次の25%の採取血液の血液細胞と再混合された。第4の脂質アファリシス処理の後、動物は解剖され、それらの動物の肝臓及び大動脈が切開された。疑似処理操作は第1の処理の後3回繰り返された。
これは、有機溶媒での血漿の脱脂を除き、事実上LAの操作と同じである。血液はヘパリン化されたチューブ内に採取され、直ちに900Gで5分間遠心機にかけられた。血漿は血液細胞から分離された。血液細胞は採取された血漿と同量の生理食塩水混合され、動物に対して自己輸血された。血漿は12時間冷却保存され、第2及び/又はその後の血漿分離の後次の25%の採取血液の血液細胞と再混合された。第4の脂質アファリシス処理の後、動物は解剖され、それらの動物の肝臓及び大動脈が切開された。疑似処理操作は第1の処理の後3回繰り返された。
組織脂質調製
肝臓が計量され、解剖刀で細かく切断され、0.9%の塩化ナトリウム溶液内に均質に混合された。混合に際しては、10〜12ストロークのモータ駆動式のテフロン(登録商標)−ガラスのホモジナイザ(1900rpm)が使用された。大動脈が計量され、その重量の3倍の重量の3mmのガラスビーズが0.9%塩化ナトリウムを含む均質化ボトル内に投入された。内容物は次いで1分間にわたって均質化された。均質化された肝臓及び大動脈の試料からの脂質がフォルヒ(Folch)法によって抽出され、計量された。
肝臓が計量され、解剖刀で細かく切断され、0.9%の塩化ナトリウム溶液内に均質に混合された。混合に際しては、10〜12ストロークのモータ駆動式のテフロン(登録商標)−ガラスのホモジナイザ(1900rpm)が使用された。大動脈が計量され、その重量の3倍の重量の3mmのガラスビーズが0.9%塩化ナトリウムを含む均質化ボトル内に投入された。内容物は次いで1分間にわたって均質化された。均質化された肝臓及び大動脈の試料からの脂質がフォルヒ(Folch)法によって抽出され、計量された。
ヒト
患者は周知の経静脈法及び血漿交換システムを用いて行われる血漿交換操作を受ける。
患者は周知の経静脈法及び血漿交換システムを用いて行われる血漿交換操作を受ける。
血漿交換は患者の前腕の静脈−静脈連結部(Vein-to-Vein)又は動静脈ろうを介して行われる。ヘパリンは操作の開始時に5,000単位の巨丸剤(bolus)として与えられ、その後、操作が終了するまで、毎時700単位の割合で連続的に注入される。肘前の静脈を介してのアクセスでは、血漿流量は毎分25から40mlが望ましい。
患者から採取された血液はACD−A(凝固阻止薬)を1:8から1:16(ACD−A:血液)の割合で添加することによって直ちに処理される。血漿は従来の血漿交換装置を用いてこの溶液から分離される。
25%の血漿が患者から抜き取られる。これは標準的な体重の1%である。
第1の量の採取血漿のみが血漿置換流体で患者に置換される。
血漿は最大で12時間冷却保存された後、別の25%の採取血漿と引き換えに脱脂された血漿が自己輸血される(毎週又は隔週)。
血漿は脱脂され、脱脂された血漿は全ての溶媒が除去されたことを確認するためにテストされ、それが確認できたら、脱脂された血漿は新たな未処理の血漿と交換される。
この発明の一実施例においては、米国特許第4,895,558号に記載されている連続流れシステム(その内容の全てがここに含まれる)が不連続システムへと変更されている。これは、処理されるべき所定量の血液を除去してから、その血液を患者から離れた場所において脱脂することによって行われる。
この発明の別の実施例においては、国際特許出願第PCT/AU94/00415号に記載されている連続流れシステム(その内容の全てがここに含まれる)が不連続システムへと変更されている。これは、患者から離れたところまで所定量の血液を除去してから、血漿を分散手段によって溶媒中に微細な小滴として分散させることによって行われる。
上記実施例のいずれにおいても、抽出段階は、この発明により、抽出された相の複数回の洗浄及び/又は吸収剤の使用を含み得る。
たとえば、血漿は1−ブタノール及びジイソプロピルエーテルの混合溶媒で脱脂される。脱脂されたフラクションはその後3回又は4回ジエチルエーテル洗浄される。最後の洗浄後に、ジエチルエーテルは37℃において遠心分離又は吸引分離によって除去される。次いで、バイオビーズMS−2を含む球状焼結体が脱脂された血漿と混合され、最終的に微量の1−ブタノールが除去される。
〈結論〉
雄鶏へのDESの投与によって、肝臓及び大動脈内に相当量の脂肪(脂質)が蓄積された。
雄鶏へのDESの投与によって、肝臓及び大動脈内に相当量の脂肪(脂質)が蓄積された。
時間当たり処理された25%の血漿量を4回処理することによって処理されたほぼ全量の血漿量に対応する非連続的なLA処理によって、高脂血性の動物の肝臓及び大動脈中の脂質が著しく低減された。さらに、LA処理された高脂血性の動物の脂質値は最終的に対照の動物のそれと同様な値となった。
(i) これらの実験によって、肝臓内に脂肪組織(トリグリセリド)の形で存在する過剰量の体脂肪はLAによって除去可能であることが示された。また、
(ii)アテローム硬化症の退行がLA処理によって大動脈中で起こることも示された。
(ii)アテローム硬化症の退行がLA処理によって大動脈中で起こることも示された。
ヒトの患者においても同様な結果が予想される。
従来技術における方法を不連続流れシステムに適用することによって、この発明は、使用される溶媒の爆発性のために患者及び医療スタッフが被る危険性を除去又は少なくとも著しく低減することができる。
さらに、この発明の改良された溶媒抽出法を用いれば、潜在的に毒性を有する抽出溶媒の全てを除去してから、処理された血液を患者に戻すことができる。
また、この発明の改良された溶媒抽出法は血漿の脱脂に限定されるものではなく、血清の脱脂にも適用することができるため、本来的に機能障害に陥っている患者の血液循環の血液レオロジーを適正に変更することができる。
したがって、この発明は患者に発生した冠動脈硬化症を急速に退行させる。
最後に、この発明は不連続システムであるので、脱脂された血液フラクションが直ちに患者に戻される必要がない。血漿又は血清は採取された後に長期間にわたって冷蔵庫又は冷凍庫内で無菌状態で保存可能であり、無菌状態の解除後12時間以内であれば安全に患者に戻すことができることが既に知られている。したがって、必要に応じて、脱脂されたフラクションの再導入は患者から最初にそのフラクションが取り出されてから数週間経過した後でも可能である。このような選択ができるため、次のような利点がある。つまり、複数の患者が同時に処理される必要がある場合でも、広い場所を必要とせず、医療スタッフ及び装置を別の用事にまわすことも可能であり、また、患者にとっては、連続して数時間も脱脂装置に拘束される必要がなくなるので、ストレスが溜まらない。さらに、維持されるべき血漿又は血清の貯蔵が可能となるため、感染のおそれがなく、必要に応じて脱脂して患者の血漿又は血清と交換することができる。もちろん、これらの条件下では、自己又は非自己の血漿又は血清をその患者に戻すことができる。
これらの実施例は説明のためにのみ記載されたものであり、以下の請求の範囲に記載された発明の本質を逸脱しない限りにおいて、種々の変更及び修正が可能である。
Claims (34)
- 動物から採取した血液の血漿、血清又はその他の適当な血液フラクションからコレステロール、トリグリセリド及びその他の脂質を不連続流れシステムとして除去する方法であって、前記方法が、血液から所望のフラクションを分離して溶媒混合物と混合して、フラクションから前記脂質を抽出する段階を有することを特徴とする方法。
- 脱脂されたフラクションが血液細胞と再混合される、請求項1に記載の方法。
- 抽出溶媒が第2の溶媒で洗浄することによって脱脂されたフラクションから実質的に除去される、請求項1または2に記載の方法。
- 脱脂されたフラクションが4回洗浄される、請求項1または2に記載の方法。
- 第2の溶媒がジエチルエーテルである、請求項3または4に記載の方法。
- 溶媒抽出の段階が、
(a) フラクションを含む溶媒混合物をビーズと混合する段階と、
(b) こうして脱脂されたフラクション含有相を分離する段階と、
を有し、前記ビーズがフラクションの密度と溶媒混合物の密度とのほぼ中間の密度を有している、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。 - ビーズがフラクションの密度と溶媒混合物の密度とのほぼ中間の密度を得るためにエントラップトエアーを有している、請求項6に記載の方法。
- ビーズの密度がおよそ0.9g/mlである、請求項7に記載の方法。
- 脱脂されたフラクションを抽出溶媒に対して選択性を有する吸収剤と混合することによって、抽出溶媒が脱脂されたフラクションから除去される、請求項1または2に記載の方法。
- 吸収剤が水溶液から有機物分子を吸収するマクロポーラスポリマービーズである、請求項9に記載の方法。
- 吸収剤がチャンバ内に保持され、脱脂されたフラクションが吸収剤中または吸収剤上を少なくとも2回通過するように設定されている、請求項9または10に記載の方法。
- 抽出溶媒が炭化水素、エステル、アルコール、エーテル、アミン、またはそれらの混合物から選択される、請求項1から11のいずれか1項に記載の方法。
- 抽出溶媒がアルコールとエーテルとの混合物を含む、請求項12に記載の方法。
- アルコールがブタノールを含む、請求項13に記載の方法。
- ブタノールが1−ブタノールまたは2−ブタノールを含む、請求項14に記載の方法。
- エーテルがジイソプロピルエーテルまたはプロピルエーテルを含む、請求項12に記載の方法。
- 抽出溶媒が1−ブタノールおよびジイソプロピルエーテルを含む、請求項12に記載の方法。
- 動物から採取した血液の血漿、血清又はその他の適当な血液フラクションからコレステロール、トリグリセリド及びその他の脂質を不連続流れシステムとして除去する方法により得られる血液製剤であって、前記方法が、血液から所望のフラクションを分離して溶媒混合物と混合し、フラクションから前記脂質を抽出する段階を有することを特徴とする方法である、血液製剤。
- 脱脂されたフラクションが血液細胞と再混合される、請求項18に記載の血液製剤。
- 抽出溶媒が第2の溶媒で洗浄することによって脱脂されたフラクションから実質的に除去される、請求項18または19に記載の血液製剤。
- 脱脂されたフラクションが4回洗浄される、請求項18または19に記載の血液製剤。
- 第2の溶媒がジエチルエーテルである、請求項20または21に記載の血液製剤。
- 溶媒抽出の段階が、
(a) フラクションを含む溶媒混合物をビーズと混合する段階と、
(b) こうして脱脂されたフラクション含有相を分離する段階と、
を有し、前記ビーズがフラクションの密度と溶媒混合物の密度とのほぼ中間の密度を有している、請求項18から22のいずれか1項に記載の血液製剤。 - ビーズがフラクションの密度と溶媒混合物の密度とのほぼ中間の密度を得るためにエントラップトエアーを有している、請求項23に記載の血液製剤。
- ビーズの密度がおよそ0.9g/mlである、請求項24に記載の血液製剤。
- 脱脂されたフラクションを抽出溶媒に対して選択性を有する吸収剤と混合することによって、抽出溶媒が脱脂されたフラクションから除去される、請求項18または19に記載の血液製剤。
- 吸収剤が水溶液から有機物分子を吸収するマクロポーラスポリマービーズである、請求項26に記載の血液製剤。
- 吸収剤がチャンバ内に保持され、脱脂されたフラクションが吸収剤中または吸収剤上を少なくとも2回通過するように設定されている、請求項26または27に記載の血液製剤。
- 抽出溶媒が炭化水素、エステル、アルコール、エーテル、アミン、またはそれらの混合物から選択される、請求項18から28のいずれか1項に記載の血液製剤。
- 抽出溶媒がアルコールとエーテルとの混合物を含む、請求項29に記載の血液製剤。
- アルコールがブタノールを含む、請求項30に記載の血液製剤。
- ブタノールが1−ブタノールまたは2−ブタノールを含む、請求項31に記載の血液製剤。
- エーテルがジイソプロピルエーテルまたはプロピルエーテルを含む、請求項29に記載の血液製剤。
- 抽出溶媒が1−ブタノールおよびジイソプロピルエーテルを含む、請求項29に記載の血液製剤。
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