RU2680677C2

RU2680677C2 - Устройство для плазмафереза

Info

Publication number: RU2680677C2
Application number: RU2016130573A
Authority: RU
Inventors: Исаак ЭЛИАЗ
Original assignee: Элиаз Терапьютикс, Инк.
Priority date: 2013-12-27
Filing date: 2014-05-20
Publication date: 2019-02-25
Also published as: RU2016130573A; MX369551B; SG11201604881TA; CA2932902C; IL246086B; ES2713388T3; DK3086870T3; CN112691252A; AU2014370393A1; AU2014370393B2; JP6450767B2; NZ720820A; EP3086870B1; JP2017507683A; SG10201804910UA; ZA201604453B; BR112016013876B1; IL246086A0; CN105828900A; KR20160102440A

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к эфферентной терапии, и может быть использовано при проведении плазмафереза. Для этого предложено устройство для проведения плазмафереза, которое содержит первую трубку, по которой кровь, выводимая из пациента млекопитающего, передвигается под действием насоса, сепаратор для отделения клеточных компонентов указанной крови от плазмы, колонковое устройство, через которое протекает указанная плазма. При этом колонковое устройство избирательно удаляет галектин-3 (gal-3) и другие вещества, ассоциированные с галектином-3, включая блокаторы TNF рецепторов из указанной плазмы для предоставления обработанной плазмы. Также устройство содержит вторую трубку, которая получает указанную обработанную плазму после прохождения по указанному колонковому устройству и в которой указанную обрабатываемую плазму комбинируют с клетками крови, отделенными в указанном сепараторе перед возвращением указанному пациенту. При этом указанные первая и вторая трубки предусматривают по существу непрерывный ток указанной крови и плазмы от указанного пациента и возвращение указанному пациенту млекопитающему. Устройство также содержит по меньшей мере одно дополнительное колонковое устройство для удаления компонента плазмы, не являющегося gal-3. Предложенное устройство обеспечивает не только удаление из крови галектина-3 или других галектинов, но и удаление других, в том числе потенциально опасных, факторов, а также обеспечивает введение в кровь дополнительных терапевтических факторов при возвращении крови пациенту млекопитающему. 13 з.п. ф-лы, 3 ил.

Description

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Данное изобретение направлено на устройства для выполнения афереза крови млекопитающих, включая избирательное удаление некоторого процента циркулирующего галектина-3 (gal-3) из крови. Устройство обладает способностью не только удалять из крови галектин-3 (или другие галектины), но другие потенциально вредные факторы, и вводить в кровь дополнительные факторы, которые являются терапевтическими или благотворными при возвращении крови пациенту млекопитающему.

Уровень техники изобретения

[0002] Данное изобретение связано с объектом изобретения, раскрытым и заявленным в Патентной заявке Соединенных Штатов, серийный номер 13/863989, поданной 28 сентября 2012 года и 14/141509, поданной 17 декабря 2013 года. Раскрытие обоих данных случаев включено в данный документ посредством ссылки. При наличии законного разрешения Заявитель испрашивает приоритет даты подачи двух данных заявок.

[0003] Галектин-3 оказался в центре внимания ряда исследований, направленных на объяснение механизмов способствующих возникновению воспаления, фиброза и различных форм рака у млекопитающих. Под «млекопитающими» в данной заявке заявитель намерен описать, конечно же, людей, но также млекопитающих достаточной ценности, заслуживающих инвестирования в их здоровье, включая домашних млекопитающих, таких как собаки и кошки, и млекопитающих промышленного значения, таких как коровы, лошади, козы и свиньи. Млекопитающие более высокого порядка, такие как обезьяны, которые могут служить в качестве исследовательских моделей, а также домашние животные также включены в данный термин. Изобретение, конечно же, сфокусировано на людях.

[0004] Галектины представляют собой семейство лектинов (белков, связывающих сахар), которые характеризуются наличием по меньшей мере одного углевод-распознающего домена (CRD) с аффинностью к бета-галактозидам. Данные белки были признаны семейством лишь недавно, но обнаружены во всем царстве животных, и обнаружены у млекопитающих, птиц, земноводных, рыб, губок, нематод и даже грибов.

[0005] Галектины опосредуют и модулируют широкий ряд внутриклеточных и внеклеточных функций, и таким образом как экспрессируются внутри клетки, так и зачастую нацелены на особую область цитозоля, и секретируются из клетки, для распространения вне клеток в качестве компонента человеческой плазмы. Среди многих функций, которые опосредуют внеклеточные галектины, имеются воспаление, образование фиброза, адгезия клеток, пролиферация клеток, образование метастазов, ангиогенез (рак) и иммуносупрессия.

[0006] Галектины представляют собой семейство пятнадцати (15) углевод-связывающих белков (лектинов), высококонсервативных для всех видов животных. Большая часть галектинов являются широко распространенными, хотя галектин-5, -10 и -12 демонстрирует тканеспецифическое распространение. Тогда как галектины вариабельно экспрессируются всеми иммунными клетками, они обладают повышенным уровнем экспрессии в активированных B и T-клетках, воспалительных макрофагах, клетках натуральных киллерах (NK) и FoxP3 регуляторных T-клетках. Галектины содержат ряд структурных конфигураций, но относительно консервативный углевод-распознающий домен (CRD). Большинство галектинов демонстрируют единственный CRD, и являются биологически активными в качестве мономеров (галектин-5, -7 и -10), или требуют гомодимеризации для функциональной активности (галектин-1,-2,-11,-13,-14 и -15). В качестве альтернативы, галектины (галектин-4,-8,-9 и -12) типа тандемного повтора содержат два CRD, разделенных коротким линкерным пептидом, тогда как галектин-3 (химерный тип) имеет единственный CRD, слитый с нелектиновым доменом, который может быть в виде комплекса с другими мономерами галектина-3, чтобы сформировать олигомерный пентамер. Примечательно, что некоторые галектины, такие как галектин-10, связываются с содержащими маннозу гликанами. Среди семейства галектинов -1, -3, и -9 являются наиболее важными в качестве потенциалдьных терапевтических мишеней, и -2,-4,-5,-6,-7,-8,-10, -11,-12,-13,- 14 и -15, по-видимому, также задействованы в ряде биологических метаболических путей, связанных с заболеваемостью и смертностью.

[0007] Таким образом, галектин-7 участвует в развитии определенных форм рака, St. Pierre et al, Front. Biosci., 1:17, 438-50 (2012), и в ряде конкретных форм рака, включая gal-2, -4 и -8 в связи с раком ободочной кишки и молочной железы, Barrow et al, Clin. Cancer Res, 15;17 (22) 7035-46 (2011). Плоскоклеточная карцинома языка, Alves et al, Pathol. Res. Pract. 15;207 (4) 236-40 (2011) как было продемонстрировано, связана с повышенными уровнями gal-1, -3 и -7, тогда как плоскоклеточная карцинома шейки матки, как было продемонстрировано, связана с уровнями gal-7, Zhu et al, Int. J. Cancer, (Aug., 2012). Было продемонстрировано, что ряд галектинов, включая gal-15, gal-13 и gal-10, связаны с проблемами имплантации и беременности. См., напр., Than et al, Eur. J. Biochem. 271(6) 1065-78 (2004), Lewis et al, Biol. Reprod. 77(6); 1027-36 (2007). Ряд галектинов, включая gal-2, 3, 8 и другие, были идентифицированы как коррелирующие с различными аутоиммунными расстройствами, такими как волчанка. Salwati et al, /. Infect. Dis. 1; 202(1) 117-24 (2010), Pal et al, Biochim. Biophys. Acta., 1820 (10) 1512-18 (2012) и Janko et al, Lupus 21(7):781-3 (2012). Повышенные уровни ряда галектинов, включая gal-3, связаны с воспалением и фиброзом, встречающемся при заживлении раны и подобном. Gal et al, Acta. Histochem. Cytochem. 26:44(5); 191-9 (2011). Совершенно очевидно, что опосредование воспалительных и фиброзных метаболических путей делает галектины важнейшими элементами широкого ряда заболеваний, повреждений и явлений, связанных с травмой. Во многих случаях наличие нежелательных концентраций галектинов способно усугубить болезненное состояние или ситуацию травмы, или препятствуют попыткам лечения заболеваний, таких как рак или врожденный порок сердца. Среди семейства галектинов, признанных в качестве активных у людей, галектин-1, галектин-3 и галектин-9 представляют особый интерес. Как указано выше, данные белки обычно упоминаются и упоминаются в данном документе, как gal-1, gal-3 и gal-9. Широкий ряд патологических состояний у людей, варьирующих от проблем с зачатием до астмы, хронической сердечной недостаточности, рака, вирусной инфекции, инсульта и не только, опосредованы или усугубляются более высокими, чем нормальные, концентрациями галектинов. Таким образом, среди других галектинов gal-3 является особенно выдающимся при фиброзе, воспалении и пролиферации клеток, тогда как gal-1 также играет роль в иммуносупрессии, необходимой для успешной беременности. Считается, что Gal-1 также задействован в дифференцировке нервных клеток. Было показано, что Gal-9 задействован в регулировании поражений, возникающих вследствие иммуновоспалительных заболеваний, в целом задействован в воспалении - gal-9, несомненно, играет роль в пополнении эозинофилов в участках воспаления. По-видимому, он также опосредует апоптоз в определенных активированных клетках. При том, что обсуждение в данной заявке применимо к циркулирующим активным gal-1, gal-3 и gal-9 и галектинам в целом, когда повышенные уровни циркулирующего галектина связаны с заболеванием или состояниями повреждения, больше было выяснено о роли gal-3 в прогрессировании заболевания и травмы, чем любого из других галектинов, и поэтому в данном документе он приводится в качестве примера. Более конкретно, данное изобретение сосредоточено на удалении активного gal-3 из плазмы млекопитающего, в частности человека. Было продемонстрировано, что Gal-3 задействован в большом количестве биологических процессов, многие из которых относятся к болезненным состояниям различных видов. Связывающая и блокирующая активность gal-3 в циркулирующей крови, или удаление больших количеств gal-3 из кровообращения может таким образом улучшить существующие способы лечения, подавлять и/или уменьшать воспаление и фиброз, являющиеся следствием прочих, и обеспечивают возможность вмешательства в различные болезненные состояния, не поддающиеся легкому лечению иным образом. Изобретение равно применимо к понижению циркулирующих уровней других активных галектинов для разрешения патологических состояний, опосредованных данными галектинами. То что упоминается под «активными» галектинами является биологически активными молекулами. Как отмечено, например, gal-3 может быть активным, то есть опосредовать ответы млекопитающих на различные травмы и патологические состояния, в виде мономера и в виде олигомера. У любого млекопитающего, в любое заданное время значительные количества gal-3 и других галектинов присутствуют в неактивном состоянии - то есть они либо связаны с тканью, либо связаны с лигандом таким образом, чтобы ингибировать молекулярное взаимодействие. Несмотря на то, что подобные галектиновые молекулы могут становиться активными и могут или становятся мишенью для удаления посредством изобретения, раскрытого в данном документе, при мониторном наблюдении за патологическими состояниями пациентов и управлении ответами, фокусом изобретения является устройство, подходящее для удаления из кровотока активных галектинов. Данное изобретение обеспечивает применение плазмафереза, иногда упоминаемого, как аферез, и/или замена терапевтической плазмы, для управления уровнями в кровотоке gal-3, а более конкретно биологически активного галектина. сперва цельную кровь разделяют на клеточные и плазменные компоненты. Затем плазму пропускают по пути прохождения текучей среды и либо смешивают с агентом, связывающим gal-3, который может быть выделен из плазмы, либо возвращают в кровь с блокированным инактивированным gal-3, либо пропускают по твердой подложке, которая связывает gal-3, при этом в последующем плазму возвращают в организм с пониженным уровнем gal-3. Таким образом, данное изобретение можно применять для удаления связанного gal-3 в качестве части стратегии уменьшения общего содержания gal-3. Однако, в данной заявке фокус состоит в удалении в качестве терапевтической меры активного или несвязанного gal-3.

Предшествующий уровень техники

[0008] Данная заявка относится к патентной заявке США, серийный № 13/153648, поданной 6 июня 2011 года. В свою очередь, та заявка испрашивает преимущество приоритета Патента США 8426567, выданного 23 апреля 2013 года. Содержание обоих данных патентных документов явным образом включено в данный документ посредством ссылки. В патентной заявке США, Серийный № 13/153648 (публикация патента США US-2011-0294755 Al) раскрыт способ лечения патологических состояний пролиферации клеток, воспаления и усиленного фиброза, который включает введение агента, который может связывать циркулирующий gal-3, такого как модифицированный цитрусовый пектин, (MCP), цитрусовый пектин, который имеет пониженную молекулярную массу, составляющую двадцать тысяч (20000) Дальтон или менее, предпочтительно десять тысяч (10000) Дальтон или около того. MCP является коммерчески доступным от EcoNugenics Santa Rosa, California и обсуждается в патентах США №№ 6274566 и 6462029.

Уровень техники Biolo2V

[0009] Gal-3 составляет приблизительно 30 кДа и подобно всем галектинам, содержит распознающий и связывающий углеводы домен (CRD) из приблизительно ста тридцати (130) аминокислот, который способен специфично связывать β-галактозиды. Gal-3 кодируется единственным геном, LGALS3, расположенным в хромосоме 14, локус q21-q22. Было продемонстрировано, что данный белок задействован в большом количестве биологических процессов. Список, изложенный в данном документе, является только иллюстративным в качестве непрерывно выявляемых новых ситуаций и ролей для gal-3. Среди биологических процессов на клеточном уровне, которые, как было показано, по меньшей мере частично опосредуются gal-3, присутствует адгезия клеток, миграция клеток, инвазия клеток, активация клеток и хемоатракция, рост и дифференциация клеток, ангиогенез и апоптоз.

[0010] Было продемонстрировано, что широкая биологическая функциональность данного gal-3 задействована в большом количестве болезненных состояний или медицинских осложнений. Исследования также показали, что экспрессия gal-3 задействована в ряде процессов, связанных с сердечной недостаточностью, включая пролиферацию миофибробластов, фиброгенез, заживление тканей, воспаление и ремоделирование желудочков и тканей. Было обнаружено, что повышенные уровни gal-3 в крови в значительной степени связаны с повышенной заболеваемостью и смертностью. Также было обнаружено, что они в значительной степени связаны с более высоким риском смерти в популяциях как с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью, так и с хронической сердечной недостаточностью.

[0011] Различные исследования показали, что повышенные уровни gal-3 усугубляют широкий ряд болезненных состояний, связанных с пролиферацией клеток. Высокие уровни gal-3 связаны с ростом рака и прогрессированием рака до стадии метастазирования в огромном разнообразии видов рака. Ряд видов рака специфически связан или ассоциирован с повышенными уровнями gal-3, включая рак печени, рак почки, рак молочной железы, рак простаты, рак ободочной кишки, рак щитовидной железы, рак желчного пузыря, назофарингеальный рак, лимфоцитарный лейкоз, рак легкого, меланому, множественную миелому, мультиформную глиобластому, рак матки, рак яичника, рак шейки матки, рак головного мозга и другие. Также было показано, что повышенные уровни gal-3 препятствуют или подавляют общепринятые противоопухолевые схемы, такие как химиотерапевтическое лечение, например цисплатин, доксорубицин и сходные химиотерапевтические препараты.

[0012] Воспаление представляет собой часто встречающееся состояние организма - естественный ответ организма на ряд заболеваний и травму. Как и с другими патологическими состояниями, отмеченными выше, уровни gal-3 выше нормальных уровней задействованы в большом множестве ситуаций, когда встречается пагубное воспаление. И вновь список патологических состояний и болезненных состояний является слишком обширным для того, чтобы исчерпать каждую возможность, но воспалительные патологические состояния, связанные с повышенными уровнями gal-3, включают усиленное воспаление, связанное с неразлагающимися патогенами, аутоимунными реакциями, аллергией, воздействием ионизирующего излучения, диабетом, заболеванием дисфункции сердца, артеросклерозом, воспалением бронхов, язвами желудочно-кишечного тракта, воспалением толстой кишки, воспалением печени, ассоциированным с циррозом, воспалением, ассоциированным с паразитарной инфекцией, воспалением, ассоциированным с вирусной инфекцией воспалением, ассоциированным с грибковой инфекцией, воспалением, ассоциированным с бактериальной инфекцией, воспалением, ассоциированным с инфицированием внутриклеточными организмами и ассоциированными инфекциями, такими как туберкулез, сарокоидоз, болезнь кошачьих царапин, микоплазма, болезнь Лайма, бартонеллез, эрлихиоз, риккетсиозные заболевания, бабезиоз и другие. Также могут рассматриваться воспаление, ассоциированное с артритом, с рассеянным склерозом, псориазом, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и боковым амиотрофическим склерозом (ALS). И вновь, несмотря на то, что воспаление является путем, часто используемым организмом в ответ на какое-либо количество заражений, было обнаружено, что повышенные уровни gal-3 усугубляют и способствуют воспалению, вызывая поражения и повреждения, приводящие к заболеваемости и смертности в широком ряду ситуаций, которые в ином случае являются управляемыми, включая воспаление вследствие отравления тяжелыми металлами, пестицидами, окислительными агентами, ксеноэстрагенами и аналогичными токсинами, инсульт и связанные ишемические поврежения, воспаление печени, обусловленное ацетаминофеном, ряд опосредованных Т-клетками ответов, обычно участвующих при аутоиммунных заболеваниях и так далее. Gal-3 также участвует при повреждении почек и заболевании почек, гепатите, легочной гипертензии и фиброзе, диабете и воспалительных состояниях желудочно-кишечного тракта, таких как язвенный колит, болезнь Крона, целиакия и другие.

[0013] Как отмечено, повышенные уровни циркулирующего, активного gal-3 связаны и несомненно способствуют ряду воспалительных патологических состояний, включая состояния, способствующие заболеваниям сердечно-сосудистой системы, почек, легкого, головного мозга и печени. Gal-3 также связан с образованием фиброза, в частности в ответ на повреждение органов. Обнаружено, что более высокие уровни циркулирующего gal-3 индуцируют патогенный фиброз при сердечно-сосудистом заболевании, заболевании желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой травме, травме почечной ткани, травме головного мозга, травме легкого, травме печеночной ткани, повреждении тканей вследствие лучевой терапии и заболеваний и патологических состояний соединительной ткани и кожи, таких как системная склеродермия.

[0014] Соответственно, область техники изобилует наблюдениями, что повышенные уровни gal-3, а также gal-1 и gal-9 могут осложнять или усугублять широкий ряд заболеваний и состояний повреждения. Было бы ценным найти путь для регулирования воспаления и образования фиброза, когда воспаление и фиброз являются повреждающими, в частности в окружающих условиях, описанных выше, и в особенности в кардиологической помощи и заболевании и травме других органов и тканей. Подобным же образом было бы ценным регулировать клеточные ответы, опосредованные gal-3, который ускоряет пролиферацию и трансформацию клеток, включая образование и рост опухолей, трансформацию раковых клеток и метастатического распространения рака. Другая цель в данной области состоит в том, чтобы избежать проблем, связанных с влиянием повышенных уровней gal-3 в лечении рака посредством общепринятых агентов, таких как блеомицин, доксорубицин (адриамицин) и других антрациклинов, циклофосфамид и циклоспорин, а также направленных биологических агентов, таких как ингибиторы VEGF и EGF, примерами являются бевацизумаб (Авастин) и эрбитукс (Цетуксимаб). Некоторые из побочных эффектов, вызванных данными агентами, являются опосредованными gal-3 и могут быть затронуты и улучшены посредством изобретения, тогда как их механизм действия может быть блокирован gal-3 (усиливающим ангиогенез). По-видимому, повышенные уровни gal-3 также препятствуют фармацевтическим препаратам, используемым в других вариантах использования, таких как антиаритмический лекарственный препарат амиодарон (кордарон) и лекарственные препараты статины.

[0015] Плазмаферез представляет собой методику сепарации крови, когда кровь отводится из организма через иглу или катетер к сепаратору, который извлекает клетки крови и возвращает их в организм, оставляя плазму. Клетки возвращаются в организм, когда плазма вновь соединена с клеточными компонентами, или к клеткам крови была добавлена замещающая текучая среда. Данный тип методики исторически использовался в лечении аутоиммунных заболеваний, где антитела, о которых идет речь, удаляли посредством приведения в контакт плазмы с лигандами, с которыми они связывались. Затем плазму при необходимости дополняли антикоагулянтами, лекарственными средствами и связанными с ними элементами, рекомбинируемыми с клетками крови, и возвращали в организм. В предыдущем уровне развития техники способы задействовали замещение плазмы или в основном замещающие виды терапии, как проиллюстрировано в патентной публикации США US 2006/0129082, при этом методику использовали для выделения и удаления «токсических компонентов сыворотки», таких как аммиак, мочевая кислота и ингибиторы роста клеток. Такая же ссылка в [0009]-[0010] предостерегает от применения замещения плазмы вообще. Подобные предупреждения звучали у Kyles et al, Am. J. Crit. Care, 14, 109-112 (2005), проанализировавшего применение плазмафереза для помощи в лечении сепсиса иммуноглобулинами, отмечая, что традиционно плазмаферез применяли при лечении для удаления патогенных аутоантител и эндотоксинов при аутоиммунных расстройствах и для удаления вредных веществ, продуцируемых инфицирующими организмами, вызывающими сепсис.

Уровень техники Устройств для плазмафереза

[0016] Ранняя форма устройства для плазмафереза изложена в Патенте США № 3625212, который описывает меры, обеспечивающие возврат обрабатываемой плазмы, а также отделенных клеток крови, надлежащему донору. Патент США № 4531932 рассматривает плазмаферез посредством центрифугирования, способ, применяемый для отделения красных кровяных клеток, на скоростной и почти непрерывной основе. Каждый из патентов США №№ 6245038 и 6627151 описывает ряд способов отделения содержимого плазмы и возвращения обработанной плазмы пациенту после первого удаления красных кровяных клеток, вообще, для снижения вязкости крови посредством удаления белка с высокой молекулярной массой. При том, что изобретение, которое является предметом данной заявки, сосредоточено на снижении уровней циркулирующих галектинов, таких как уровни gal-3, и белков с невысокой молекулярной массой, или непосредственно затрагивающих вязкость, раскрытие данных четырех (4) патентов включено в данный документ посредством ссылки за их раскрытие доступных методик плазмафереза и устройства, которое может быть в общем задействовано в данном изобретении. Преимущества афереза вообще, включая плазмаферез, продемонстрировали эффективность применения оборудования для гемодиализа с применением высокопроницаемой мембраны, подобной Plasmaflo AP-05H от Asahi Medical и стандартного диализного устройства в режиме ультрафильтрации. По применению это похоже на гемоперфузию.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0017] Устройство для плазмафереза данного изобретения улучшает область изобретения посредством избирательного удаления gal-3 из плазмы, которую отделяют от цельной крови млекопитающего при необходимости снижения активного gal-3. Как указано в одновременно поданных Патентных Заявках США, серийный номер 13/863989, поданной 28 сентября 2012 года, и 14/141509, поданной 27 декабря 2013 года, удаление активного gal-3 из кровотока млекопитающего может влиять на разрешение нежелательного воспаления для снижения опасности, которую представляет собой фиброз, в частности кардиальный фиброз, для снижения опасности или распространения различных видов рака, для улучшения видов лечения, и т.д. Решающее требование в данном устройстве для плазмафереза, таким образом, состоит в избирательном удалении gal-3. Это зависит от проведения отделенной плазмы через компонент, который избирательно связывает gal-3. Это может быть колонка, контейнер или аналогичная платформа, в которой физически содержится материал, который положительно связывает gal-3, например, антитело к нему, так что когда через него проходит плазма, значительная часть захваченного в нем gal-3 связывается колонкой. В других вариантах осуществления, избирательное удаление gal-3 осуществляется за счет объединения потока плазмы в трубке машины с материалом, который связывает gal-3, и затем легко удаляется, либо посредством антитела, специфичного к нему, либо посредством вспомогательных средств, таких как присоединенные магнитные частицы, которые могут быть извлечены путем избирательного применения магнитного заряда.

[0018] Однако, изобретение не ограничивается удалением gal-3. Идеальные машины предоставляют данную способность избирательного удаления со способностью удалять из крови другие компоненты, которые могут либо опосредовать, либо усиливать болезненные состояния. В качестве только одного примера возможного развития событий, машина может быть снабжена множеством колонок для удаления или абсорбирования, причем одна удаляет gal-3, вторая удаляет TNFa, а третья удаляет TGF, или одной и той же колонкой, имеющей множество фильтров в последовательном порядке для удаления этих трех. Дополнительными примерами соединений, подлежащих удалению, являются C-реактивный белок (CRP), фибриноген, NFkβ, различные воспалительные цитокины и т.д., которые могут быть задействованы у пациента с хроническим воспалением в ряде болезненных состояний, включая рак. Мало того, что обработка крови в предложенном устройстве удаляет энхансеры, усиливающие воспалительный ответ, но за счет этого, и возможно удаляя рецепторы для данных маркеров, которые блокируют их - можно улучшить эффективность противоопухолевых лекарственных препаратов или видов лечения. Таким образом, устройство изобретения преимущественно содержит множество колонок или удаляющих элементов для избирательного удаления не только gal-3, но других агентов с наиболее часто обнаруживаемым повышением в крови у индивидуумов с рядом как хронических, так и острых патологических состояний.

[0019] Хотя, как также описано в предшествующих случаях, эффективное лечение может зависеть не только от избирательного удаления gal-3 из крови и других агентов крови, но оно может зависеть от добавления терапевтических или полезных элементов перед тем, как кровь возвращают млекопитающему. Часто добавление агента к плазме является эффективным и действенным средством назначения лечения, таким как лекарственное вещество, витамин или сходный компонент. Таким образом, хотя это не является существенным для избирательного удаления gal-3, устройство изобретения данного изобретения включает множественные порты для добавления ряда агентов к плазме и вводимой в обращение цельной крови. Примеры включают различные гомеопатические лекарственные препараты, регуляторы обмена веществ, модификаторы иммунных реакций, лекарственные препараты и различные цитотоксические соединения, противомикробные агенты, хелатирующие агенты, возможно направленные препараты, для оказания помощи в лечении.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0020] Прилагаемые чертежи, которые включены в данный документ и составляют часть данного описания, иллюстрируют примерные варианты осуществления настоящего изобретения, и вместе с общим описанием, приведенным выше, и подробным описанием, приведенной ниже, служат для пояснения признаков изобретения.

[0021] ФИГ. 1 представляет собой широкую схематичное изображение устройства данного изобретения, отражающее разделение цельной крови на кровь и плазму, обработку плазмы, возвращение плазмы в компонент крови и возмещение обработанной цельной крови пациенту.

[0022] ФИГ. 2 представляет собой схематическое изображение части устройства, где плазма отделяется от крови (что может происходить посредством одной из нескольких существующих методик разделения), обработанной по меньшей мере в одной колонке и возвращенной через трубку в кровь и донору.

[0023] ФИГ. 3 представляет собой схему устройства изобретения, намеренно повторяющую структуру на фиг.1, но отражающую способность данного устройства к установке множества колонок и портов как для удаления, так и добавления ряда компонентов к плазме и в конечном итоге пациенту.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Описание

[0024] Устройство для плазмафереза данного изобретения в целом изображено на Фигуре 1. Кровь выводится из пациента млекопитающего 1002, обычно через вставление венозного катетера, либо периферического в конечность, либо в центральную вену. Центральные вены делают возможными более высокие скорости кровотока и более удобны для повторных процедур, но более часто являются участком осложнений, особенно бактериальной инфекции. Катетер не является частью устройства изобретения как такового, и обычно предоставляется оператором, напр., клиникой или больницей. Катетер соединяют с трубкой устройства, 1000, и принудительный поток при содействии насоса 1006, распределяет кровь по системе.

[0025] Как только кровь по существу извлекают из организма пациента, устройство для плазмафереза начинает работу обычным способом. Таким образом, в качестве первого этапа при применении устройства, антикоагулянт, такой как гепарин или вещество искусственного происхождения, наподобие аценокумарола или фениндиона, предоставляется через порт 1004. Добавление антикоагулянта, эффективного для предотвращения тромбообразования, индуцированного током через трубку, и возвращение пациенту является обязательным. У многих индивидуумов порт будет предоставлен между добавлением антикоагулянта и устройством 1012 разделения крови/плазмы будет полезным, как проиллюстрировано на Фигуре 1, но не является обязательным.

[0026] Чтобы снизить вязкость и давление и сделать лечение практичным и эффективным, клеточные компоненты, такие как красные клетки крови (эритроциты), белые клетки крови (WBC) и тромбоциты удаляют и отделяют от плазмы. Это осуществляют на разделительном устройстве 1012. Разделительное устройство может быть любым традиционно используемым. Центрифугальная сепарация является старым процессом в области техники. Она может включать центрифугирование в прерывающемся потоке, где применяется один венозный катетер, и аликвоты крови, возможно, вплоть до приблизительно 500 мл, одномоментно удаляют и центрифугируют для удаления клеток крови из плазмы. Также известно центрифугирование в непрерывном потоке, которое уменьшает количество крови вне организма в любое заданное время, но требует применения двух систем для внутривенного вливания. Это наиболее часто используемый способ, когда кровь выводят из одной области и возвращают через другую область, обычно в двух различных конечностях. Применяемые катетеры делают возможным возврат потока. Почти всегда применяют непрерывный поток, со всего лишь 180 мл крови, находящейся вне организма (экстракорпорально) в определенный момент. Данная процедура обычно вытягивает в среднем 60 мл/минуту крови и может фильтровать в 1,5 раза больше объема плазмы приблизительно за 2 часа. Скорость потока и объем фильтруемой плазмы можно регулировать, исходя из медицинских потребностей.

[0027] В качестве альтернативы центрифугированию мембранная плазмосепарация, применяющая стандартные теперь диализные мембраны, может быть мягче, но может увеличивать время, затрачиваемое на обработку.

[0028] В качестве общего наблюдения на протяжении всего использования устройства изобретения требуется поддержка и контроль за пациентом. Хотя устройство может быть в значительной степени автоматизировано, оно не является устройством, в целом пригодным для домашнего или бесконтрольного применения. С этой целью станция управления оператора или интерфейс, который делает возможным непосредственный контроль, а также автоматизацию практически любой функции устройства, включая уровни агентов, таких как добавленный антикоагулянт, скорость транспорта, тип колонки, порта взятия образцов и тому подобное. Является практичным и возможным непрерывное мониторное наблюдение за широким рядом показателей млекопитающих с применением устройства, и для этой цели предоставлены порты для взятия образцов. Часть операционной платформы может включать контролирующий прибор, который контролирует частоту пульса, насыщение кислородом, основной ритм ЭКГ и кровяное давление.

[0029] В блоке 1012 разделения поток, извлекаемый из млекопитающего пациента 1002, разделяется на красные клетки крови и другие клеточные компоненты, поддерживаемые в текучей среде, направляемой на возврат. Перед возвратом в данном катетере обычно предоставляется один или более портов. Может быть ряд причин для удаления клеток в данной точке. Его можно комбинировать с устройством для плазмосепарации, но порты предоставлены для удаления различных клеток в дополнение к отделению клеток крови, включая клетки, такие как стволовые клетки, Т-клетки, B-клетки, NK-клетки и т.д. Существует больше возможности захвата различных клеток из плазмы и использования или возврата, но данную операцию можно комбинировать и интегрировать в блок 1012 для плазмосепарации.

[0030] Плазма из сепаратора направляется посредством насоса 1010 через по меньшей мере одну колонку 1008. Колонка 1008 содержит, как описано выше, один или более элементов, которые избирательно связывают или удаляют из плазмы gal-3. В наиболее традиционном формате «колонка» представляет собой трубку, которая выстлана механически фиксированным связывающим агентом, таким как антитело, связанное с внутренней стенкой трубки посредством агента, такого как сефароза, но хорошо известен широкий ряд антитело-связывающих белков, предназначенных для пассажа плазмы in vitro, включая Белок A, Белок G и Белок L. Можно применять другие связывающие вещества, такие как отрицательно заряженные соединения, смолы, гликопротеины и т.д. По мере того как плазма проходит через трубку, необходимо «омывать» связывающие молекулы, которые избирательно удаляют часть gal-3 из плазмы. Колонки могут быть любого известного вида и, как указано выше, фактически могут являться не «традиционными колонками» (такими как центрифужные колонки), но фактически могут представлять собой открытые каналы, где gal-3 избирательно связывается модифицированными частицами, такими как частицы пектина, которые являются биологически совместимыми либо с галектин-связывающей молекулой, N-ацетил-лактозамином, либо с модифицированным пектином, таким как цитрусовый пектин. Данные частицы, как правило, модифицируют, чтобы включать в себя элемент, который делает их фиксацию и/или удаление эффективным, такие как магнитно-притягиваемые частицы, для связывания подходящим магнитом. Характер колонки особо не ограничен за исключением того, чтобы она избирательно связывала gal-3. Размер и количество колонок будет варьировать, и в идеале устройство изобретения можно приспосабливать к различному числу колонок, исходя из потребностей пациента. Одна колонка может быть эффективной при удалении из кровообращения пациента, например, 10% или более активного gal-3. При том, что у многих пациентов для оказания терапевтического действия будет эффективно десять процентов, у некоторых пациентов может потребоваться большее удаление, в зависимости от сущности критериев отбора, включая, напр., отбор для облегчения воспаления в отличие от ингибирования распространения метастатического рака. С этой целью устройство изобретения может быть снабжено множеством колонок 1008. Таким образом, применение устройства может быть эффективным при удалении пятнадцати процентов, двадцати процентов или даже больше, вплоть до возможно сорока процентов циркулирующего gal-3. Количество gal-3, избирательно удаляемого посредством колонки (колонок) 1008, фактически ограничено гидродинамикой системы, аффинностью к связыванию материалов и потребностями пациента. регенерирующие колонки могут быть помещены на свое место параллельно друг другу, поэтому каждую можно регенерировать или очищать, и машина может переключаться между ними автоматически с определенными интервалами объема плазмы. Связанные признаки, обычно используемые в области техники плазмафереза, включают линии нагнетания для цельной крови, плазмы и для колонок, при этом каждая имеет фильтры нагнетания и линии контроля давления. Отдельные насосы необходимы для цельной крови, а затем для пути протекания плазмы, а затем также для определенных типов колонок, таких как адсорбционные колонки двойной регенерации, поскольку они промываются и очищаются и чередуются друг за другом, им требуется свой собственный насос. Также широко используются воздушные детекторы, детекторы просачивания крови, детекторы проводимости, нагреватели крови, мешки/линии для отходов и т.д. и впускные линии для текучей среды для регенерации колонок. в данном документе они совместно упоминаются, как элементы ухода за колонками.

[0031] После обработки плазмы, включая избирательное удаление gal-3, поток плазмы повторно соединяют с потоком клеточных компонентов (RBC, WBC, тромбоцитов), и воссоединенную кровь возвращают пациенту. Часто для облегчения возврата потока за счет добавления через порты в трубки устройства используют некоторый уровень наращивания, используя синтетическую плазму, альбумин, вспомогательные кровяные клетки и иногда солевой раствор. Наблюдаемые скорости и давления являются общепринятыми. Соответственно, обработка может включать несколько часов, когда пациент соединен с машиной. Эффективное лечение зависит от большого ряда факторов, включая факторы пациента и возможности самой машины. Часто обработка происходит более, чем один раз в неделю, а в острых случаях, более чем один раз в день. концентрацию Gal-3, а также концентрация других агентов, намеченных для обсуждаемого пациента, отслеживают как в возвращаемой плазме/крови, так и в извлекаемой крови, чтобы обеспечить возможность мониторинга и уравновешивания. Когда активные уровни gal-3 уменьшаются до благоприятного уровня, извлечение крови заканчивают, а при возвращении пациенту последней плазмы/крови, завершают обработку.

[0032] Фигура 2 отражает «петлю плазмы» устройства. Как показано, цельная кровь, извлеченная из пациента, после добавления антикоагулянта захватывается в трубку 2000. На Фигуре 2 разделение крови/плазмы происходит в разделительном устройстве 2012, которое необязательно представляет собой мембранное разделительное устройство, где прохождение допускается зависимости от размера. Плазма отводится в направлении стрелок, как показано, несмотря на то, что красные клетки крови и другие клеточные компоненты продолжают проходить по трубке 2000. Принципиальной особенностью данной петли является «колонка» 2008. Нет необходимости, чтобы колонкой была традиционная колонка. Широко доступна технология фильтра из полого стекловолокна. Типичным продуктом является продукт, предлагаемый Calux, Китай, но хорошо известны многочисленные поставщики. Новым и отличительным в отношении данной «колонки» является именно избирательное удаление gal-3.

[0033] Ясно, что пациент, чье состояние может быть улучшено посредством плазмафереза, наиболее вероятно получит дополнительную терапевтическую пользу от удаления других ненормально повышенных или потенциально вредных веществ или агентов, обнаруженных в плазме, и поэтому может быть использована больше, чем одна «колонка» 2008. в предпочтительных вариантах осуществления устройство данного изобретения может обеспечить множество вращающихся внутрь или наружу фильтров в виде «кассеты». Среди возможных мишеней для совместного удаления наряду с избирательным удалением gal-3 могут быть тяжелые металлы (напр., ртуть), антитела, такие как опасные аутоантитела, пестициды или токсины, LDL, Lp-PLA-2, LP(a), окисленный холестерин, окисленный LDL, цитокины (примеры, такие как IL-6, IL-8), иммуноглобулины различных типов, комплемент, CRP, TNFa, рецепторы для TNFa, TGF, NH, факторы роста, такие как VEGF, другие воспалительные компоненты, такие как CRP, фибриноген, белки, связывающие тяжелые металлы, такие как церулоплазмин для меди, другие галектины (в частности галектины-1 и 9) и рецепторы цитокинов, такие как рецепторы IL-2, рецепторы TNF-a и т.д. Соответственно, предоставленное избирательное удаление gal-3 предоставлено в начале, в середине или в конце петли обработки плазмы, причем другие элементы могут удаляться с использованием колонок, специфичных для их удаления.

[0034] Как отмечено, в дополнение к значению удаления gal-3, заявленное устройство может преимущественно предусматривать добавление различных агентов перед обратным введением крови пациенту. Предусмотрены дополнения, описанные выше, а также другие лекарственные препараты. В качестве одной отдельной иллюстрации, включенное раскрытие делает очевидным, что удаление определенного количества циркулирующего gal-3 может повысить эффективность определенных противоопухолевых фармацевтических препаратов. Для максимального повышения фармацевтический препарат следует преимущественно добавлять к плазме или воссоединенному току крови перед возвращением пациенту, таким образом добавляя во время, когда уровни gal-3 у пациента, похоже, являются наименьшими. Оптимизированное устройство проиллюстрировано на Фигуре 3, так что специалист в данной области может сравнить упрощенное устройство с изложенным выше описанием. Кровь от пациента 3002 вновь течет по трубке 3000, куда добавлен антикоагулянт для предотвращения образования кровяного сгустка ex vivo, а также после обратного введения пациенту. Антикоагулянт добавляют в 3004, после которого кровь течет через насос 3006, мимо порта 3016. В трубки, по которым протекает кровь, красные клетки крови и плазма, включено множество портов 3016. Проиллюстрированы три порта, но фактически устройство может содержать так много, сколько является приемлемым для цели, и, как правило, будет содержать больше. Более реалистичным значением может являться шесть, но порты могут применяться как для выведения текучей среды, так и для добавления элементов, рассмотренных выше. В предпочтительных вариантах осуществления управление портами, включая выведение и добавление, выполняется автоматизированной системой управления устройствами, при этом оператор предварительно выбирает варианты работы, при необходимости с опцией ручного управления. Преимущественно, порты предоставлены в катетере, через который выводится кровь пациента, катетере для плазмы, катетере для красных клеток крови после разделения и в комбинированном катетере перед обратным введением пациенту, но размещение и подбор портов будет варьировать от машины к машине.

[0035] В дополнение к удалению и добавлению различных элементов, рассмотренных выше, описанное устройство позволяет применять сепараторы, такие как сепаратор 3012 для «взятия» ряда клеток для лечения или использования, такие как B-клетки, Т-клетки, тромбоциты, стволовые клетки и т.п. Многие из данных клеток и фрагментов эффективно консервируют для более позднего лечения пациента. Преимущественно, клетки могут быть выведены и модифицированы и возвращены тем же самым устройством, примером являются Т-клеточные или В-клеточные лимфоциты, обрабатываемые, чтобы иметь возможность распознавания раковых клеток конкретного типа у конкретного пациента и атаковать их. При обратном введении в данное устройство, в то время, как gal-3 и другие воспалительные медиаторы уменьшаются, может усиливаться противоопухолевый эффект при избегании опасного и часто жизнеугрожающего воспалительного ответа. Различные виды усиливающей терапии, такие как CTC (циркулирующие в крови опухолевые клетки)-терапия, получают наибольшее преимущество через данный тип устройства. Среди ряда преимуществ использованием данной машины обусловлены упрощенное взятие образцов пациента, сниженная возможность инфицирования и улучшенное мониторное наблюдение и контроль. При CTC опухолевые клетки удаляют из отделенной плазмы в сепараторе. Данные клетки, которые по сути представляют собой метастатические опухолевые эмболы, модифицируют для несения антител и/или вирусов и возвращают в организм. По сути они становятся избирательно уничтожающими клетками, которые организм распознает и не атакует. Их также можно применять для создания антител, которые затем вводятся обратно в организм и атакуют любой рак, присутствующий у пациента, или лимфоциты, взятые у пациента с раком, сенсибилизируют к определенным поверхностным мембранным белкам, специфичным для раковых клеток пациента, а затем возвращают. Выполнение подобных процедур при пониженной воспалительной нагрузке уменьшает побочные эффекты и может усилить эффективность подобных видов терапии.

[0036] Каждое устройство для плазмафереза может быть оптимизировано различным образом, но устройство, проиллюстрированное на Фигуре 3, включает три различные колонки 3008a-c. Их идентифицируют по-отдельности. Пока одна из них будет избирательно удалять gal-3, как рассмотрено выше, остальные две, в свою очередь, могут избирательно удалять другие компоненты, удаление которых может предоставить терапевтическую пользу. Каждая из данных колонок 3008 будет снабжена своими собственными поддерживающими элементами. Связанные поддерживающие элементы 3014 могут быть распределены по всему протяжению трубки устройства для плазмафереза. Как отмечено выше, удаление и добавление различных факторов, а также взятие образцов, будет происходить в большинстве устройств. Наиболее легко это осуществляется через дискретные поддерживающие элементы 3014, которые могут быть объединены с колонками 3008 или являться отдельными, как продемонстрировано на Фигуре 3.

[0037] Мониторное наблюдение может осуществляться оператором в интерфейсе 3018 управления, который, как показано, находится в эффективном взаимодействии с описанными выше устройствами и портами. Взаимодействие может быть аппаратным, способом, сходным с устройствами для хирургических манипуляций, наподобие устройства DaVinci™, или дистанционным и достигаться посредством средства blue-tooth или интернета. Компьютерное управление через интерфейс 3018, который традиционно включает визуальный монитор, который может демонстрировать ряд существенных данных, обеспечивает предварительно запрограммированную работу большей части устройства для плазмафереза данного изобретения и применение сигналов тревоги и аналогичных методов для предупреждения оператора в ситуациях, возникающих за пределами «нормальных» параметров. Преимущественно, за счет сервоуправления, оператор, либо посредством предварительно запрограммированных операций, либо непосредственно, может воздействовать на изменение колонки, модификацию потока, открывание и закрывание портов, извлечение и добавление, без потребности в дополнительных людях. Это не только ограничивает стоимость и время обработки, но снижает сложность и ограничивает риск инфекций.

[0038] После подробного описания множества вариантов осуществления настоящего изобретения, должно быть понятно, что модификации и варианты возможны без выхода за пределы объема правовых притязаний изобретения, определенных в приложенной формуле изобретения. Более того, должно быть понятно, что все примеры в настоящем раскрытии, несмотря на то, что иллюстрируют множество вариантов осуществления изобретения, предоставлены в качестве неограничивающих примеров и, вследствие этого, не должны рассматриваться в качестве ограничения различных аспектов, проиллюстрированных таким образом.

[0039] Несмотря на то, что настоящее изобретение раскрыто со ссылками на некоторые варианты осуществления, ряд модификаций, переделок и изменений описанных вариантов осуществления возможны без выхода за пределы сферы и объема правовых притязаний настоящего изобретения, определенных в приложенной формуле изобретения. Соответственно, предполагается, что настоящее изобретение не ограничивается описанными вариантами осуществления, но что оно обладает полным объема правовых притязаний, определяемым языком следующей формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims

1. Устройство для проведения плазмафереза, содержащее:

первую трубку, по которой кровь, выводимая из пациента млекопитающего, передвигается под действием насоса;

сепаратор для отделения клеточных компонентов указанной крови от плазмы;

колонковое устройство, через которое протекает указанная плазма, при этом указанное колонковое устройство избирательно удаляет галектин-3 (gal-3) и другие вещества, ассоциированные с галектином-3, включая блокаторы TNF рецепторов, из указанной плазмы для предоставления обработанной плазмы;

вторую трубку, которая получает указанную обработанную плазму после прохождения по указанному колонковому устройству и в которой указанную обрабатываемую плазму комбинируют с клетками крови, отделенными в указанном сепараторе перед возвращением указанному пациенту;

при этом указанные первая и вторая трубки предусматривают по существу непрерывный ток указанной крови и плазмы от указанного пациента и возвращение указанному пациенту млекопитающему,

где указанное устройство содержит по меньшей мере одно дополнительное колонковое устройство для удаления компонента плазмы, не являющегося gal-3.

2. Устройство по п.1, при этом указанное устройство содержит по меньшей мере один порт, через который терапевтический агент может быть добавлен к указанной обрабатываемой плазме, отделенной крови или и к тому и к другому перед возвращением указанному пациенту.

3. Устройство по п.1, в котором указанное устройство дополнительно содержит станцию мониторинга для обеспечения мониторного наблюдения и регулирования указанного плазмафереза.

4. Устройство по п.3, в котором указанная станция мониторинга предусматривает автоматизированный контроль за указанным сепаратором и указанным колонковым устройством и дополнительно предусматривает мониторное наблюдение за показателями пациента, выбранными из группы, состоящей из частоты пульса, насыщения кислородом, ритма ЭКГ и кровяного давления.

5. Устройство по п.1, в котором указанный сепаратор представляет собой центрифужный сепаратор.

6. Устройство по п.5, в котором указанный центрифужный сепаратор представляет собой центрифужный сепаратор в непрерывном потоке.

7. Устройство по п.5, в котором указанный сепаратор представляет собой сепаратор в прерывистом потоке.

8. Устройство по п.1, в котором указанный сепаратор представляет собой мембранный плазменный сепаратор.

9. Устройство по п.1, в котором указанное устройство дополнительно содержит по меньшей мере один насос для продвижения указанных клеточных компонентов по указанной трубке.

10. Устройство по п.1, дополнительно содержащее по меньшей мере один порт, через который компонент крови, выбранный из группы, состоящей из B-клеток, Т-клеток, тромбоцитов, стволовых клеток и их смесей, может быть взят для модифицирования, а затем возвращен указанному пациенту по указанной трубке.

11. Устройство по п.1, в котором указанное колонковое устройство содержит трубку, снабженную внутренней частью, при этом внутренняя часть несет композицию, которая помогает агенту, который связывает gal-3, и при этом указанная плазма в указанной трубке проходит через участок указанной трубки, в котором содержится указанный агент.

12. Устройство по п.11, в котором указанный агент включает лиганд, который связывает gal-3.

13. Устройство по п.1, в котором указанное устройство содержит дополнительное колонковое устройство, которое удаляет фактор некроза опухоли-α, и дополнительное колонковое устройство, которое удаляет трансформирующий фактор роста-β.

14. Устройство по п.9, в котором указанное устройство содержит порт перед входом в указанный сепаратор для добавления антикоагулянта.