ES2713388T3

ES2713388T3 - Dispositivo de plasmaféresis

Info

Publication number: ES2713388T3
Application number: ES14875719T
Authority: ES
Inventors: Isaac Eliaz
Original assignee: Eliaz Therapeutics Inc
Current assignee: Eliaz Therapeutics Inc
Priority date: 2013-12-27
Filing date: 2014-05-20
Publication date: 2019-05-21
Anticipated expiration: 2034-05-20
Also published as: IL246086A0; SG11201604881TA; JP2017507683A; EP3086870A1; RU2016130573A; MX369551B; US10953148B2; RU2016130573A3; CN105828900A; US20160317734A1; MX2016008420A; BR112016013876A2; KR20160102440A; CA2932902C; DK3086870T3; NZ720820A; BR112016013876B1; CA2932902A1; RU2680677C2; SG10201804910UA

Abstract

Un dispositivo para realizar plasmaféresis, que comprende: un primer conducto (2000) a través del cual la sangre extraída 5 de un paciente mamífero se desplaza mediante bombeo; un separador (1012, 2012, 3012) en conexión fluida con dicho primer conducto, separando dicho separador del plasma, los componentes celulares de dicha sangre; un dispositivo de columna (1008, 2008, 3008) en comunicación fluida con dicho separador y a través del cual fluye dicho plasma, en el que dicho dispositivo de columna está configurado para eliminar, de manera selectiva, la galectina-3 de dicho plasma, para proporcionar plasma tratado; un segundo conducto (2014) en comunicación fluida con dicho dispositivo de columna y configurado para recibir dicho plasma tratado y combinarlo con células sanguíneas separadas en dicho separador antes de que regrese a dicho paciente; en el que dichos primer y segundo conductos proporcionan un flujo sustancialmente continuo de dicha sangre y plasma desde dicho paciente y regresan a dicho paciente mamífero; y caracterizado por que dicho dispositivo comprende al menos un dispositivo de columna (3008) adicional, configurado para la eliminación de un componente de plasma distinto de galectina-3.

Description

DESCRIPCION

Dispositivo de plasmaferesis

Antecedentes

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a dispositivos para realizar la aferesis de la sangre de mairnferos, incluida la eliminacion selectiva de algun porcentaje de galectina-3 (gal-3) circulante en la sangre. El dispositivo no solo tiene la capacidad de eliminar de la sangre la galectina-3 (u otras galectinas), sino tambien otros factores posiblemente perjudiciales, e introducir en la sangre factores adicionales que son terapeuticos o beneficiosos en el retorno de la sangre al paciente mamnfero.

Antecedentes de la invencion

La galectina-3 se ha convertido en el centro de una variedad de estudios que buscan explicar los mecanismos que dan lugar a la inflamacion, la fibrosis y a diversas formas de cancer en los mam^feros. Por "mam^feros" en esta solicitud, el solicitante pretende describir a seres humanos, por supuesto, aunque tambien a mam^feros de valor suficiente cuya salud merece la pena investigar, incluidos los mam^feros de compama, tales como perros y gatos, y los mam^feros comerciales, como vacas, caballos, cabras y cerdos. En este termino tambien se incluyen los mam^feros de orden superior, tales como los monos, que pueden servir como modelos de investigacion, asf como animales de compama. La invencion, por supuesto, se centra en los seres humanos.

Las galectinas son una familia de lectinas (protemas de union al azucar) que se caracterizan por tener al menos un dominio de reconocimiento de carbohidratos (DRC) con una afinidad por los beta-galactosidos. Estas protemas fueron reconocidas como una familia solo recientemente, pero se encuentran en todo el reino animal, y se encuentran en mamnferos, aves, anfibios, peces, esponjas, nematodos e incluso hongos.

Las galectinas actuan como mediadoras y modulan una amplia variedad de funciones intracelulares y extracelulares, y por lo tanto se expresan dentro de la celula y, con frecuencia, se dirigen a un lugar espedfico del citosol, y se secretan de la celula, para su distribucion extracelular, como un componente del plasma humano. Entre las muchas funciones mediadas por las galectinas extracelulares se encuentran la inflamacion, la formacion de fibrosis, la adhesion celular, la proliferacion celular, la formacion metastasica, la angiogenesis (cancer) y la inmunosupresion. Las galectinas son una familia de quince (15) protemas de union a carbohidratos (lectinas) muy conservadas en todas las especies animales. La mayona de las galectinas tienen una amplia distribucion, aunque las galectinas-5, -10 y -12 muestran una distribucion espedfica de tejido. Aunque todas las celulas inmunitarias expresan galectinas de manera variable, estas estan reguladas al alza en los linfocitos B y T activados, en macrofagos inflamatorios, en linfocitos citolfticos (NK, natural killer) naturales y en linfocitos T reguladores de FoxP3. Las galectinas contienen diversas disposiciones estructurales, aunque un dominio de reconocimiento de carbohidratos (DRC) relativamente conservado. La mayona de las galectinas muestran un unico DRC y son biologicamente activas como monomeros (galectina-5, -7 y -10), o requieren homodimerizacion para la actividad funcional (galectina-1, -2, -11, -13, -14 y -15). Como alternativa, las galectinas de tipo de repeticion en tandem (galectina-4, -8, -9, y -12) contienen dos DRC separados por un peptido enlazador corto, mientras que la galectina-3 (de tipo quimerico) tiene un solo DRC fusionado con un dominio no-lectina que puede formar complejos con otros monomeros de galectina-3 para formar un pentamero oligomerico. Cabe destacar que algunas galectinas, como la galectina-10, se unen a los glucanos que contienen manosa. Entre la familia de las galectinas, las galectinas -1, -3 y -9 son particularmente importantes como posibles dianas terapeuticas, y las galectinas -2, -4, -5, -6, -7, -8, -10, -11, -12, -13, -14 y -15 tambien aparecen implicadas en una variedad de rutas biologicas asociadas con la morbilidad y la mortalidad.

Por lo tanto, la galectina-7 se ha implicado en el desarrollo de ciertas formas de cancer. St. Pierre et al, Front. Biosci., 1:17, 438-50 (2012) y en una variedad de canceres espedficos, que incluyen gal-2, -4 y -8 en el contexto del cancer de colon y mama, Barrow et al, Clin. Cancer Res, 15; 17 (22) 7035-46 (2011). Se ha demostrado que el carcinoma de celulas escamosas de la lengua, Alves et al, Pathol. Res. Pract. 15; 207 (4) 236-40 (2011), esta asociado con niveles elevados de gal-1, -3 y -7, mientras que el carcinoma escamoso de cuello uterino se ha relacionado con niveles de gal-7, Zhu et al. Int. J. Cancer, (agosto de 2012). Se ha demostrado que varias galectinas, incluidas la gal-15, gal-13 y gal-10, estan relacionadas con problemas de implantacion y gestacion. Vease, por ejemplo, Than et al, Eur. J. Biochem. 271(6) 1065-78 (2004), Lewis et al, Biol. Reprod. 77 (6); 1027-36 (2007). Se han identificado diversas galectinas, incluyendo gal-2, 3, 8 y otras, que se correlacionan con diversos trastornos autoinmunitarios, como el lupus. Salwati el al., J. Infect. Dis. 1;202 (1) 117-24(2010), Pal et al, Biochim. Biophys Acta., 1820 (10) 1512-18 (2012) y Janko et al, Lupus.21 (7): 781-3 (2012). Los niveles elevados de diversas galectinas, incluida la gal-3, se asocian con la inflamacion y las fibrosis encontradas en la cicatrizacion de heridas y similares. Gal et al., Acta. Histochem. Cytochem.26:44 (5); 191-9 (2011). Es muy obvio, que la mediacion de las rutas inflamatorias y fibroticas hace que las galectinas sean elementos cnticos de una amplia variedad de enfermedades, lesiones y fenomenos relacionados con traumatismo. En muchos casos, la presencia de concentraciones no deseadas de galectinas puede agravar una patologfa o una situacion traumatica, o interferir con los intentos de tratar enfermedades, como el cancer o la insuficiencia cardfaca congestiva. Entre la familia de galectinas reconocidas como activas en seres humanos, la galectina-1, la galectina-3 y la galectina-9 tienen un interes particular. Como se indico anteriormente, estas protemas generalmente se denominan, y asf se denominan en este documento, gal-1, gal-3 y gal-9. Una amplia variedad de afecciones en seres humanos, que vanan desde problemas que van desde problemas para concebir hasta el asma, insuficiencia cardfaca cronica a cancer, infeccion vmca a ictus y mas alla, estan mediadas o agravadas por concentraciones de galectinas mas altas de las normales. Por lo tanto, entre otras galectinas, gal-3 destaca particularmente en la fibrosis, inflamacion y proliferacion celular, mientras que gal-1 tambien desempena un papel en la inmunosupresion necesaria para obtener una gestacion satisfactoria. Tambien se cree que gal-1 esta involucrada en la diferenciacion de las celulas nerviosas. Se ha demostrado que gal-9 esta involucrada en el control de las lesiones que surgen de enfermedades inmunoinflamatorias, y generalmente esta implicada en la inflamacion; aparentemente gal-9 desempena un papel en la acumulacion de eosinofilos en lugares inflamatorios. Tambien parece actuar como mediadora en la apoptosis en ciertas celulas activadas. Aunque en este documento el argumento es aplicable a gal-1, gal-3 y gal-9 activas circulantes, y a las galectinas en general, cuando los niveles elevados de galectina circulante estan asociados a enfermedades o lesiones, se ha aclarado mas sobre el papel de la gal-3 en la progresion de la enfermedad y el traumatismo que cualquiera de las otras galectinas, por lo que sirve como ejemplo en este documento. Mas espedficamente, esta invencion se centra en la eliminacion de gal-3 activa del plasma de mairnferos, particularmente de seres humanos. Se ha demostrado que la gal-3 esta involucrada en una gran cantidad de procesos biologicos, muchos de los cuales estan relacionados con patologfas de varios tipos. Po lo tanto, la actividad de union y bloqueo de gal-3 en la circulacion, o la eliminacion de grandes cantidades de gal-3 de la circulacion puede mejorar los tratamientos medicos existentes, suprimir y/o reducir la inflamacion y la fibrosis resultantes de otros, y permite intervenir en varias patologfas que no se tratan facilmente de otra manera. La invencion tambien puede aplicarse a la reduccion en los niveles circulantes de otras galectinas activas para tratar afecciones mediadas por esas galectinas. Por galectinas "activas", se hace referencia a moleculas biologicamente activas. Como se senalo, por ejemplo, la gal-3 puede ser activa, es decir, actuar como mediadora en las respuestas de los mai^eras a diversos traumatismos y afecciones, como un monomero y como un oligomero. En cualquier mai^ero, en un momento dado, cantidades significativas de gal-3 y otras galectinas estan presentes en un estado inactivo, es decir, estan unidas o ligadas a tejidos de tal manera que inhiben la interaccion molecular. Aunque dichas moleculas de galectinas pueden volverse activas, y pueden ser o convertirse en el objetivo de eliminacion por la invencion desvelada en este documento, al monitorizar las afecciones del paciente y controlar las respuestas, el centro de la invencion es un dispositivo adecuado para la eliminacion de galectinas activas de la corriente sangumea. La presente invencion utiliza la plasmaferesis, a veces denominada aferesis, y/o intercambio de plasma terapeutico, para controlar los niveles de gal-3, y mas espedficamente, de galectina biologicamente activa en circulacion. La sangre entera se separa primero en sus componentes celulares y plasmaticos. El plasma se lleva despues a traves de una via de fluido y se mezcla con un agente de union a gal-3 que puede separarse del plasma, o se devuelve al cuerpo con la gal-3 inactivada bloqueada, o se pasa a un soporte solido que se une a gal-3, regresando posteriormente el plasma al cuerpo con un nivel reducido de gal-3. Por lo tanto, esta invencion puede utilizarse para eliminar la gal-3 unida como parte de una estrategia para reducir el contenido total de gal-3. Sin embargo, en esta solicitud, como una medida terapeutica, el enfoque es eliminar la gal-3 activa o no unida

Tecnica relacionada

Esta solicitud esta relacionada con la solicitud de patente estadounidense No. 13/153.648, presentada el 6 de junio de 2011. A su vez, esta solicitud reivindica beneficio de prioridad respecto a la patente estadounidense 8.426.567, expedida el 23 de abril de 2013. En la solicitud de patente estadounidense No. de serie 13/153.648 (publicacion de patente estadounidense US-2011-0294755 A1) se describe un metodo para tratar afecciones de proliferacion celular, inflamacion y fibrosis agravada que implica la administracion de un agente que puede unirse a gal-3 circulante, como la pectina dtrica modificada (PCM), una pectina dtrica que tiene un peso molecular reducido de veinte mil (20.000) Dalton o menor, preferentemente diez mil (10.000) Dalton o menor. La PCM esta disponible comercialmente en EcoNugenics de Santa Rosa, California y se comenta en las patentes estadounidenses Nos. 6.274.566 y 6.462.029.

Antecedentes de la biologia

La gal-3 tiene un peso molecular de aproximadamente 30 kDa y, como todas las galectinas, contiene un dominio de union de reconocimiento de carbohidratos (DRC) de aproximadamente ciento treinta (130) aminoacidos que permite la union espedfica de los p-galactosidos. La gal-3 esta codificada por un solo gen, LGALS3, ubicado en el cromosoma 14, locus q21-q22. Se ha demostrado que esta protema esta involucrada en una gran cantidad de procesos biologicos. La lista expuesta en el presente documento es solo ilustrativa cuando se revelan continuamente nuevas situaciones y roles para gal-3. Entre los procesos biologicos a nivel celular que se ha demostrado que estan mediados, al menos en parte, por gal-3, se encuentran la adhesion celular, la migracion celular, la invasion celular, la activacion celular y la quimioatraccion, el crecimiento y diferenciacion celular, la angiogenesis y la apoptosis.

Dada la amplia funcionalidad biologica de gal-3, se ha demostrado que esta involucrada en un gran numero de patologfas o implicaciones medicas. Los estudios tambien han demostrado que la expresion de gal-3 esta implicada en una variedad de procesos asociados con la insuficiencia cardfaca, incluida la proliferacion de miofibroblastos, la fibrogenesis, la reparacion de tejidos, la inflamacion y la remodelacion ventricular y de tejidos. Se ha encontrado que los niveles elevados de gal-3 en la sangre se asocian significativamente a un aumento de la morbilidad y mortalidad. Tambien se ha encontrado que estan significativamente asociados a un mayor riesgo de muerte en poblaciones con insuficiencia cardfaca tanto descompensada como cronica.

Varias investigaciones han demostrado que los niveles elevados de gal-3 agravan una amplia variedad de enfermedades asociadas a proliferacion celular. Los altos niveles de gal-3 estan relacionados con el crecimiento y la progresion del cancer a una fase metastasica en una variedad de canceres sorprendente. Diversos canceres se han relacionado espedficamente con niveles elevados de gal-3 o estan asociados a ellos, incluidos el cancer de Idgado, cancer de rinon, cancer de mama, cancer de prostata, cancer de colon, cancer de tiroides, cancer de vesfcula biliar, cancer de nasofaringe, leucemia linfodtica, cancer de pulmon, melanoma, mieloma multiple, glioblastoma multiforme, cancer uterino, cancer de ovario, cancer de cuello uterino, cancer de cerebro y otros. Tambien se ha demostrado que los niveles elevados de gal-3 interfieren con, o suprimen, regfmenes antineoplasicos convencionales, tales como los tratamientos quimioterapeuticos como el cisplatino, la doxorrubicina y agentes quimioterapeuticos relacionados.

La inflamacion es una afeccion corporal que se encuentra comunmente, una respuesta natural del cuerpo a una variedad de enfermedades y traumatismos. Al igual que con las otras afecciones mencionadas anteriormente, los niveles de gal-3 por encima de los niveles normales estan implicados en una amplia variedad de situaciones en las que se encuentra una inflamacion perjudicial. Nuevamente, la lista de afecciones y patologfas es demasiado extensa para agotar todas las posibilidades, pero las afecciones inflamatorias asociadas con niveles elevados de gal-3 incluyen inflamacion agravada asociada con patogenos no degradables, reacciones autoinmunitarias, alergias, exposicion a radiacion ionizante, diabetes, cardiopatfa y disfuncion cardiaca, aterosclerosis, inflamacion bronquial, ulceras intestinales, inflamacion intestinal de los intestinos, inflamacion hepatica asociada a cirrosis, inflamacion asociada a infeccion parasitaria, inflamacion asociada a infeccion vmca, inflamacion asociada a infeccion fungica, inflamacion asociada a infeccion bacteriana, inflamacion asociada a infeccion causada por organismos intracelulares e infecciones asociadas tales como tuberculosis, sarcoidosis, fiebre por aranazo de gato, micoplasma, enfermedad de Lyme, bartonelosis, erliquiosis, rickettsiosis, babesiosis y otras. Tambien se puede tratar la inflamacion asociada a artritis, a esclerosis multiple, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrofica (ELA). Nuevamente, aunque la inflamacion es una ruta que el cuerpo emplea con frecuencia para responder a una serie de exposiciones, se ha encontrado que los niveles elevados de gal-3 agravan y promueven la inflamacion, causando danos y lesiones que conducen a la morbilidad o la mortalidad en una amplia variedad de situaciones que de otra manera son manejables, incluida la inflamacion debida a intoxicacion por metales pesados, pesticidas, agentes oxidantes, xenoestrogenos y toxinas similares, ictus y lesiones isquemicas relacionadas, inflamacion hepatica debida al paracetamol, varias respuestas mediadas por linfocitos T generalmente involucradas en enfermedades autoinmunitarias y similares. Gal-3 tambien esta involucrada con lesion renal y enfermedad renal, hepatitis, hipertension pulmonar y fibrosis, diabetes y afecciones inflamatorias gastrointestinales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad celfaca y otras.

Como se senalo, los niveles elevados de gal-3 activa, en circulacion, estan asociados a, y aparentemente promueven, una serie de afecciones inflamatorias, incluidas las que contribuyen a enfermedades cardiovasculares, renales, pulmonares, cerebrales y hepaticas. Gal-3 tambien se asocia a una formacion fibrotica, particularmente en respuesta al dano de un organo. Se encuentra que los niveles mas altos de gal-3 circulante inducen fibrosis patogenas en enfermedades cardiovasculares, enfermedades gastroenterologicas, traumatismos cardiovasculares, traumatismos del tejido renal, traumatismos cerebrales, traumatismos pulmonares, traumatismos del tejido hepatico, dano tisular debido a la radioterapia y enfermedades y afecciones del tejido conectivo y la piel como la esclerosis sistemica.

Por consiguiente, la tecnica esta repleta de observaciones de que los niveles elevados de gal-3, asf como de gal-1 y gal-9, pueden complicar o exacerbar una amplia variedad de enfermedades y afecciones por lesiones. Sena util encontrar un modo de controlar la inflamacion y la formacion de fibrosis, donde la inflamacion y la fibrosis son perjudiciales, particularmente en los entornos descritos anteriormente, y especialmente en la atencion cardfaca y otras enfermedades y traumatismos de tejidos organicos. De la misma manera, sena util controlar las respuestas celulares mediadas por gal-3 que aceleran la proliferacion y transformacion celular, incluida la formacion y el crecimiento de tumores, la transformacion de celulas cancerosas y la propagacion metastasica del cancer. Otro objetivo en la tecnica es evitar el problema planteado por la interferencia de niveles elevados de gal-3 en el tratamiento del cancer por agentes convencionales, como bleomicina, doxorrubicina (Adriamicina) y otras antraciclinas, ciclofosfamida y ciclosporina, asf como agentes biologicos espedficos como los inhibidores de VEGF y EGF, siendo ejemplos de estos bevacizumab (Avastin) y erbitux (Cetuximab). Algunos de los efectos secundarios causados por estos agentes estan mediados por gal-3, y pueden ser abordados y mejorados por la invencion, mientras que su mecanismo de accion puede ser bloqueado por gal-3 (mejorando la angiogenesis). Los niveles elevados de gal-3 tambien parecen interferir con los productos farmaceuticos utilizados en otras aplicaciones, como el farmaco antiarntmico amiodarona (Cordarona) y farmacos basados en estatinas.

La plasmaferesis es una tecnologfa de separacion de la sangre, en la que la sangre se redirige desde el cuerpo a traves de una aguja o un cateter a un separador que extrae las celulas de la sangre y las devuelve al cuerpo, dejando el plasma. Las celulas se devuelven al cuerpo cuando el plasma se ha reunido con los componentes celulares o se ha agregado un Kquido de reemplazo a las celulas sangumeas. Este tipo de tecnica se ha utilizado historicamente en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, en las que los anticuerpos en cuestion se eliminan al poner en contacto el plasma con los ligandos a los que se unen. Despues, el plasma se incrementa segun sea necesario, con anticoagulantes, agentes terapeuticos y elementos asociados, se recombina con las celulas sangumeas y se devuelve al cuerpo. En los metodos de la tecnica anterior que emplean terapias de intercambio de plasma o de reemplazo en general, como se ilustra en la publicacion de patente estadounidense US 2006/0129082, la tecnologfa se utilizo para dirigirse y eliminar "componentes toxicos del suero" como el amomaco, el acido urico y los inhibidores del crecimiento celular. La misma referencia, en los parrafos [0009] y [0010], advierte contra el uso de intercambio de plasma en general. Se indicaron advertencias similares en Kyles et al, Am. J. Crit. Care, 14, 109-112 (2005) que revisaban el uso de la plasmaferesis como soporte del tratamiento de septicemia por inmunoglobulina, observando que tradicionalmente, la plasmaferesis se ha utilizado en tratamientos para eliminar autoanticuerpos patogenos y endotoxinas en trastornos autoinmunitarios y para eliminar sustancias daninas producidas por la infeccion de organismos causantes de septicemia.

Antecedentes de los dispositivos de plasmaferesis

En la patente estadounidense n.° 3.625.212, que describe medidas para asegurar el retorno del plasma tratado, asf como las celulas sangumeas separadas, al donante apropiado, se expone una primera forma de aparato para la plasmaferesis. La patente estadounidense 4.531.932 aborda la plasmaferesis por centrifugacion, el metodo utilizado para separar los globulos rojos, de forma rapida y casi continua. Cada una de las patentes estadounidenses Nos.

6.245.038 y 6.627.151 describen una variedad de metodos para separar los contenidos del plasma y devolver el plasma tratado al paciente despues de eliminar primero los globulos rojos, en general, para reducir la viscosidad de la sangre mediante la eliminacion de protemas de alto peso molecular. Aunque la invencion objeto de esta solicitud se centra en la reduccion de los niveles circulantes de galectinas, como los niveles de gal-3 y no de las protemas de alto peso molecular o abordan directamente la viscosidad, la divulgacion de estas cuatro (4) patentes es de posible interes para su divulgacion sobre las tecnicas y los aparatos de plasmaferesis disponibles que generalmente se pueden emplear en esta invencion. Los avances en la aferesis en general, incluida la plasmaferesis, han demostrado la efectividad del uso de equipos de hemodialisis utilizando una membrana altamente permeable como el Plasmaflo AP-05H de Asahi Medical y una maquina de dialisis estandar en modo de ultrafiltracion. Esto es similar a la hemoperfusion en la aplicacion.

El documento WO 2013/085604 A1 desvela la eliminacion de gal-3 en suero de la circulacion por plasmaferesis utilizando agentes de union a gal-3, bien en un lecho fijo, o en una forma que se elimina facilmente, tal como formando un complejo con partmulas magneticas. El proceso puede combinarse con la administracion de agentes de union a gal-3, tales como pectina dtrica modificada, para disminuir aun mas los niveles de gal-3 no unida, hasta el punto en el que la gal-3 puede dirigirse a los tejidos.

El documento US 2010/012577 A1 desvela una membrana de separacion de plasma.

Sumario de la invencion

Segun la presente invencion, se proporciona el dispositivo de plasmaferesis de la reivindicacion 1. En las reivindicaciones dependientes se exponen aspectos adicionales de la invencion.

reclamaciones.

El dispositivo de plasmaferesis de esta invencion progresa en la tecnica al proporcionar la eliminacion selectiva de gal-3 del plasma que se ha separado de la sangre completa de un mamffero que necesita una reduccion activa de gal-3. Como se hace referencia en las solicitudes de patente estadounidenses, en tramite junto con la presente, con N° de serie 13/863.989 presentada el 28 de septiembre de 2012 y 14/141.509 presentada el 27 de diciembre de 2013, la eliminacion del gal-3 activa de la corriente sangumea de un mairnfero puede realizarse para tratar una inflamacion no deseada, reducir el peligro que representa la fibrosis, especialmente la fibrosis cardfaca, para reducir el peligro o propagacion de una variedad de canceres, para mejorar los tratamientos, etc. Por lo tanto, el requisito crftico de este dispositivo de plasmaferesis es la eliminacion selectiva de gal-3. Esto se ve afectado al dirigir el plasma separado a traves de un componente que se une selectivamente a gal-3. Este puede ser una columna, un recipiente o una plataforma similar en donde un material que se une positivamente a gal-3, tal como un anticuerpo para el mismo, se mantiene ffsicamente, de modo que a medida que el plasma pasa a traves de el, una fraccion significativa de la gal-3 arrastrada en su interior se une a la columna. En otras realizaciones, la eliminacion selectiva de gal-3 se efectua combinando la corriente de plasma en el conducto de la maquina con un material que se une a gal-3, y despues eliminandola facilmente, ya sea por un anticuerpo espedfico contra el, o por medios secundarios, tales como partmulas magneticas unidas que pueden extraerse mediante la aplicacion selectiva de una carga magnetica.

Sin embargo, la invencion no se limita a la eliminacion de gal-3. Las maquinas ideales proporcionan esta capacidad de eliminacion selectiva con la capacidad de eliminar otros componentes de la sangre que pueden actuar como mediadores o reforzar las patologfas. Solo como un ejemplo de posibles escenarios, la maquina puede contar con multiples columnas de eliminacion o absorcion, con una eliminacion de gal-3, y una segunda eliminacion de TNFa y una tercera eliminacion de TGFp, o la misma columna tener multiples filtros en orden secuencial para eliminar estos tres. Son ejemplos adicionales de compuestos que se eliminaran, la protema reactiva con C (CRP, C-reactive protein), el fibrinogeno, el NFkp, las diferentes citocinas inflamatorias, etc., que pueden estar implicados en un paciente con inflamacion cronica en una variedad de patologfas, incluido el cancer. El tratamiento de la sangre en el dispositivo de la invencion no solo eliminara a los potenciadores reforzadores de la respuesta de la inflamacion, sino que, al hacerlo, y posiblemente eliminando a los receptores de estos marcadores que los bloquean, la eficacia de los medicamentos o tratamientos antineoplasicos puede potenciarse. Por lo tanto, el dispositivo de la invencion incluye ventajosamente multiples columnas o elementos de eliminacion, para eliminar selectivamente no solo gal-3, sino tambien otros agentes comunmente encontrados elevados en la sangre de individuos con una variedad de afecciones tanto cronicas como agudas.

Sin embargo, como tambien se describe en los casos prioritarios, el tratamiento eficaz puede depender no solo de la eliminacion selectiva de gal-3 de la sangre, y otros agentes sangumeos, sino que puede depender de la adicion de elementos terapeuticos o beneficiosos antes de que la sangre retorne al mairnfero. A menudo, la adicion del agente al plasma es un medio eficaz y eficiente de administracion del tratamiento, tal como un medicamento, una vitamina o un componente similar. Por lo tanto, aunque no es esencial para la eliminacion selectiva de gal-3, el dispositivo inventivo de esta invencion incluye multiples puertos para la adicion de una variedad de agentes al plasma y sangre entera acunada. Los ejemplos incluyen diversos medicamentos homeopaticos, reguladores del metabolismo, modificadores de la reaccion inmunitaria, productos farmaceuticos y diversos compuestos citotoxicos, agentes antimicrobianos, agentes quelantes, posiblemente dirigidos, para ayudar en el tratamiento.

Breve descripcion de los dibujos

Los dibujos adjuntos, que se incorporan en el presente documento y que forman parte de esta memoria descriptiva, ilustran realizaciones ejemplares de la invencion y, junto con la descripcion general dada anteriormente y la descripcion detallada dada a continuacion, sirven para explicar las caractensticas de la invencion.

La figura 1 es una amplia ilustracion esquematica del dispositivo de la presente invencion, que refleja la separacion de sangre entera en sangre y plasma, el tratamiento del plasma, el retorno del plasma al componente sangumeo y la reincorporacion al paciente de la sangre entera tratada.

La figura 2 es una ilustracion esquematica de la parte del dispositivo donde el plasma se separa de la sangre tratada (lo cual puede producirse mediante una de las diversas tecnologfas de separacion existentes), en al menos una columna y retorna, a traves de un conducto, a la sangre y al donante.

La figura 3 es un esquema del dispositivo de la invencion que repite deliberadamente la estructura de la figura 1, pero que refleja la capacidad de este dispositivo para introducir multiples columnas y puertos para eliminar y anadir una variedad de componentes al plasma y, en ultima instancia, al paciente.

Descripcion detallada de las realizaciones preferidas

Descripcion

El dispositivo de plasmaferesis de la presente invencion se representa en general en la figura. 1. La sangre se extrae del paciente mai^ero 1002, normalmente a traves de la insercion de un cateter venoso, ya sea periferico en una extremidad o vena central. Las venas centrales permiten caudales mas altos y son mas convenientes para los procedimientos de repeticion, pero son mas a menudo el lugar donde se producen complicaciones, especialmente infecciones bacterianas. El cateter, como tal, no forma parte del dispositivo de la invencion, y normalmente lo proporciona el operario, por ejemplo, de una clmica u hospital. El cateter esta conectado al conducto del dispositivo, 1000, y el flujo positivo, asistido por la bomba 1006, distribuye la sangre a traves del sistema.

Una vez que se extrae la sangre del cuerpo del paciente, como tal, el dispositivo de plasmaferesis comienza con el metodo normal. Por lo tanto, como primera etapa en el uso del dispositivo, se proporciona un anticoagulante, tal como heparina o una sustancia no natural, como acenocumarol o fenindiona, en la entrada 1004. La adicion de un anticoagulante eficaz para prevenir la coagulacion inducida por el flujo a traves del conducto y el retorno al paciente es esencial. En muchos individuos, sera util, aunque no esencial, proporcionar una entrada entre la adicion del anticoagulante y el dispositivo de separacion de sangre/plasma 1012, como se ilustra en la figura 1.

Para reducir la viscosidad y la presion, y hacer que el tratamiento sea practico y efectivo, los componentes celulares, tales como los globulos rojos (eritrocitos), los globulos blancos (GB) y las plaquetas, se eliminan y se separan del plasma. Esto incide en el dispositivo de separacion 1012. El dispositivo de separacion puede tener un uso convencional. La separacion por centrifugacion es un proceso antiguo en la tecnica. Puede incluir la centrifugacion de flujo discontinuo donde se utiliza un cateter venoso, y se extraen a la vez partes alfcuotas de sangre, quizas de hasta aproximadamente 500 ml, y se centrifugan para eliminar las celulas sangumeas del plasma. La centrifugacion de flujo continuo tambien se conoce, lo que reduce la cantidad de sangre que sale del cuerpo en un momento dado, pero requiere utilizar dos lmeas venosas. Este es el metodo mas comunmente utilizado, donde la sangre se extrae de un sitio y se devuelve a traves de otro sitio, generalmente en dos extremidades diferentes. Los cateteres utilizados permiten invertir el flujo. Casi siempre, se utiliza flujo continuo, con solo 180 ml de sangre fuera del cuerpo (extracorporea) en un momento dado. Este procedimiento generalmente extrae un promedio de 60 ml/minuto de sangre y puede filtrar 1,5 veces el volumen de plasma en aproximadamente 2 horas. El caudal y el volumen de plasma que se va a filtrar pueden ajustarse en funcion de las necesidades medicas.

Como una alternativa a la centrifugacion, la separacion de plasma con una membrana, que utiliza membranas de dialisis ahora estandar, puede ser mas delicada, pero puede aumentar el tiempo empleado en el tratamiento.

Como observacion general, se requiere el apoyo y la supervision del paciente durante el uso del dispositivo de la invencion. Aunque el dispositivo puede ser en gran parte automatizado, este no es un dispositivo generalmente adecuado para uso domestico o sin supervision. Para ello, se proporciona una estacion de control para el operario o una interfaz, que permite el control dirigido, asf como la automatizacion de practicamente cualquier funcion del dispositivo, incluidos los niveles de agentes, tales como el anticoagulante anadido, la velocidad de transporte, el tipo de columna, el muestreo de entradas, y funciones similares. Es practico y posible monitorizar continuamente una amplia variedad de indicaciones de mairnferos utilizando el dispositivo, y se proporcionan entradas de muestreo para ese fin. Parte de la plataforma operativa puede incluir un monitor que verifique la frecuencia del pulso, la saturacion de oxfgeno, el ritmo ECG basico y la presion arterial.

En la unidad de separacion 1012, la corriente extrafda del paciente m ai^ero 1002 se divide, con globulos rojos y otros componentes celulares soportados en el fluido que se dirigen hacia el retorno. Antes del retorno, normalmente se proporcionan una o mas entradas en esta lmea. Puede haber una variedad de razones para eliminar las celulas en este punto. Esto puede combinarse con el dispositivo de separacion de plasma, pero se proporcionan entradas para eliminar varias celulas ademas de separar las celulas sangumeas, incluidas celulas tales como celulas madre, linfocitos T, linfocitos B, linfocitos NK, etc. Hay mas oportunidades para capturar varias celulas del plasma y uso o retorno, pero esta operacion puede combinarse con, e integrarse en, la unidad de separacion de plasma 1012.

El plasma del separador es impulsado por la bomba 1010 a traves de al menos una columna 1008. La columna 1008 contiene, como se describe anteriormente, uno o mas elementos que se unen o eliminan selectivamente gal-3 del plasma. En el formato mas tradicional, la "columna" es un tubo que esta revestido con un agente de union ffsicamente fijo, tal como un anticuerpo unido a la pared interior del tubo a traves de un agente como sefarosa, pero se conoce bien una amplia variedad de protemas de union a anticuerpos, entre las que se incluyen la protema A, la protema G y la protema L, que son compatibles con el paso de plasma in vitro. Se pueden utilizar otros aglutinantes, tales como compuestos cargados negativamente, resinas, glicoprotemas, etc. A medida que el plasma pasa a traves del conducto, necesariamente "bana" los restos de union que eliminan selectivamente un porcentaje de gal-3 del plasma. Las columnas pueden ser de cualquier variedad conocida, y como se indico anteriormente, de hecho, puede que no sean "columnas tradicionales" (como las columnas de espm), sino que pueden ser pasos abiertos en los que gal-3 esta unida selectivamente por partmulas modificadas, tales como partmulas de pectina que son biologicamente compatibles o la molecula de union a galectina, N-acetil-lactosamina, o pectina modificada, tal como la pectina dtrica. Estas partmulas normalmente se modifican para incluir un elemento que hace que su fijacion y/o eliminacion sea directa, tal como una partmula atrafble magneticamente para unirse mediante un iman adecuado. La naturaleza de la columna no esta particularmente limitada, salvo que debe unirse de manera selectiva a gal-3. El tamano y el numero de las columnas variaran, e idealmente, el dispositivo de la invencion puede llevar un numero diferente de columnas en funcion de las necesidades del paciente. Una columna puede ser efectiva para eliminar, por ejemplo, 10 % o mas de gal-3 activa en la circulacion del paciente. Si bien el diez por ciento sera efectivo para producir efectos terapeuticos en muchos pacientes, en algunos pacientes, dependiendo de la naturaleza de los criterios de seleccion, incluida, por ejemplo, la seleccion para el alivio de la inflamacion en lugar de la inhibicion de la propagacion del cancer metastasico, es posible que se necesite eliminar mas cantidad. Para este fin, el dispositivo de la invencion puede estar provisto de multiples columnas 1008. Por lo tanto, el uso del dispositivo puede ser eficaz para eliminar el quince por ciento, el veinte por ciento, o incluso mas, en hasta quiza un cuarenta por ciento de gal-3 circulante. La cantidad de gal-3 eliminada de forma selectiva por una o mas columnas 1008 esta efectivamente limitada por la dinamica de flujo del sistema, las afinidades de union de los materiales y las necesidades del paciente. Las columnas de regeneracion pueden colocarse paralelas entre sf para que una pueda regenerarse o limpiarse y la maquina pueda cambiar entre ellas automaticamente a ciertos intervalos de volumen de plasma. Las caractensticas asociadas comunmente empleadas en la tecnica de la plasmaferesis incluyen lmeas de presion para la sangre entera, el plasma y para columnas que tienen, cada una de ellas, filtros de presion y lmeas de monitorizacion de presion. Se necesitan bombas individuales para la sangre entera, y despues para la via del flujo de plasma, y tambien necesitan su propia bomba ciertos tipos de columnas, tales como las columnas de adsorcion de doble regeneracion, ya que se lavan y limpian y alternan de atras a adelante. Tambien se emplean comunmente detectores de aire, detectores de perdida de sangre, detectores de conductividad, calentadores de sangre, bolsas/lmeas de desechos, etc. y lmeas de alimentacion de fluido para la regeneracion de las columnas. En el presente documento, estos reciben en conjunto el nombre de elementos de soporte de la columna.

Despues del tratamiento del plasma, que incluye la eliminacion selectiva de gal-3, el flujo de plasma se recombina con el flujo de los componentes celulares (GR, GB, plaquetas) y la sangre recombinada retorna al paciente. A menudo, se utiliza algun nivel de aumento, utilizando plasma sintetico, albumina, celulas sangumeas auxiliares y, a veces, solucion salina, para facilitar el retorno del flujo mediante la adicion a traves de las entradas a los conductos del dispositivo. Las velocidades y presiones observadas son convencionales. Por consiguiente, el tratamiento puede incluir varias horas en las que el paciente esta conectado a la maquina. El tratamiento eficaz depende de una amplia variedad de factores, incluidos los del paciente y la capacidad de la propia maquina. A menudo, el tratamiento se realiza mas de una vez a la semana y, en casos graves, mas de una vez al dfa. La concentracion de gal-3, asf como la concentracion de otros agentes dirigidos al paciente en cuestion, se monitoriza, tanto en el plasma/sangre de retorno como en la sangre que se extrae, para permitir la monitorizacion y el equilibrio. Cuando los niveles de gal-3 activa se han reducido a un nivel beneficioso, finaliza la extraccion de sangre y el tratamiento concluye al retornar el ultimo plasma/sangre al paciente.

La figura 2 refleja el "circuito del plasma" del dispositivo. Como se muestra, la sangre entera extrafda del paciente se introduce en el conducto 2000, despues de la adicion de anticoagulante. En la figura 2, la separacion de sangre/plasma se produce en el dispositivo de separacion 2012, que opcionalmente es un dispositivo de separacion por membrana, donde se permite el paso segun el tamano. El plasma se desvfa en la direccion de las flechas tal como se muestra, mientras que los globulos rojos y otros componentes celulares continuan a traves del conducto 2000. La caractenstica principal de este circuito es la "columna" 2008. No es preciso que la columna sea una columna tradicional. La tecnologfa de filtro de fibra de vidrio hueca esta ampliamente disponible. Un producto representativo es el ofrecido por Calux de China, pero se conocen numerosos proveedores. Lo novedoso y diferente de esta "columna" es su eliminacion selectiva de gal-3.

Claramente, un paciente cuya afeccion podna mejorarse mediante plasmaferesis, obtendna posiblemente el beneficio terapeutico adicional de la eliminacion de otras sustancias o agentes anormalmente elevados o potencialmente perjudiciales que se encuentran en el plasma, por lo que puede utilizarse mas de una "columna" 2008. En realizaciones preferidas, el dispositivo de la presente invencion puede proporcionar multiples filtros que giren hacia adentro o hacia afuera como un "casete". Entre las posibles dianas para la eliminacion conjunta junto con la eliminacion selectiva de gal-3 pueden estar los metales pesados (por ejemplo, mercurio), anticuerpos como autoanticuerpos peligrosos, pesticidas y toxinas, lipoprotemas (LDL), Lp-PLA-2, LP(a), colesterol oxidado , LDL oxidadas, citocinas (ejemplos tales como IL-6, IL-8), inmunoglobulinas de varios tipos, complemento, CRP, TNFa, receptores para TNFa, TGFp, NFkp, factores de crecimiento tales como VEGF, otros componentes inflamatorios tales como CRP, fibrinogeno, protemas de union a metales pesados, tales como ceruloplasmina para cobre, otras galectinas (en particular galectinas-1 y 9) y receptores de citocinas, tales como receptores de IL-2, receptores de TNF-a, etc. Por consiguiente, siempre que se proporcione la eliminacion selectiva de gal-3 al principio, en la mitad o al final del circuito del tratamiento del plasma, se pueden eliminar otros elementos utilizando columnas espedficas para su eliminacion.

Como se senalo, ademas del valor de la eliminacion de gal-3, el dispositivo reivindicado puede proporcionar ventajosamente la adicion de diversos agentes antes de la reintroduccion de la sangre al paciente. Se contemplan las adiciones descritas anteriormente, asf como otros productos farmaceuticos. Como una ilustracion particular, la publicacion de patente mencionada anteriormente deja claro que la eliminacion de una cierta cantidad de gal-3 circulante puede potenciar la eficacia de ciertos productos farmaceuticos antineoplasicos. Para maximizar esa potenciacion, el producto farmaceutico podna agregarse ventajosamente al plasma o a la corriente sangumea reunida, antes de retornar al paciente, anadiendose asf en un momento en el que los niveles de gal-3 en el paciente sean probablemente los mas bajos. En la figura 3 se ilustra un dispositivo optimizado para que el experto pueda comparar el dispositivo simplificado con la descripcion expuesta anteriormente. La sangre del paciente 3002 fluye nuevamente a traves del conducto 3000 donde se anade anticoagulante para impedir la coagulacion ex vivo asf como despues de la reintroduccion al paciente. El anticoagulante se anade a 3004, despues de lo cual la sangre fluye a traves de la bomba 3006 a traves de un puerto 3016. Multiples puertos 3016 se incluyen en los conductos a traves de los cuales fluyen la sangre, los globulos rojos y el plasma. Se ilustran tres entradas, pero en realidad el dispositivo puede incluir tantas como sean apropiadas para el proposito, y normalmente incluiran mas. Seis puede ser un valor mas realista, pero las entradas pueden utilizarse tanto para extraer lfquido como para anadir los elementos mencionados anteriormente. En realizaciones preferidas, el funcionamiento de las entradas, incluida la extraccion y adicion, se lleva a cabo mediante el sistema de control automatico del dispositivo, con operaciones que el operario ha seleccionado previamente, con la opcion de un funcionamiento manual segun sea necesario. Ventajosamente, las entradas se proporcionan en la lmea donde se extrae la sangre del paciente, la lmea de plasma, la lmea de globulos rojos despues de la separacion, y en la lmea recombinada antes de la reintroduccion al paciente, pero la colocacion y seleccion de las entradas variara de una maquina a otra.

Ademas de la eliminacion y adicion de los diversos elementos indicados anteriormente, el dispositivo descrito permite el uso de separadores tales como el separador 3012 para 'recoger' una variedad de celulas para tratamiento o uso, tales como linfocitos B y T, plaquetas, celulas madre y similares. Muchas de estas celulas y fragmentos se depositan en bancos de manera util para el tratamiento posterior del paciente. Ventajosamente, las celulas pueden extraerse y modificarse y devolverse con el mismo dispositivo, por ejemplo, los linfocitos T o B que se tratan para poder reconocer celulas cancerosas de un tipo espedfico en un paciente espedfico y atacarlas. Cuando se reintroduce en este dispositivo mientras se reducen gal-3 y otros mediadores inflamatorios, el efecto antineoplasico puede potenciarse al tiempo que se impide la respuesta inflamatoria peligrosa y, a menudo, letal. Con este tipo de dispositivo se aprovechan mejor de varias terapias de mejora, tales como la terapia de celulas tumorales circulantes (CTC). Entre una variedad de ventajas, el uso de esta maquina influye en la simplificacion del muestreo del paciente, en la reduccion de la posibilidad de infeccion y la mejora de la monitorizacion y el control. En las CTC, las celulas tumorales se eliminan del plasma separado en el separador. Estas celulas, que en efecto son embolias tumorales metastasicas, se modifican para transportar anticuerpos y/o virus y se devuelven al cuerpo. Se convierten en efecto en linfocitos citolfticos que el cuerpo reconoce y no ataca. Tambien pueden utilizarse para crear anticuerpos que despues se reintroducen en el cuerpo y atacan cualquier cancer presente en el paciente, o los linfocitos que se recogen del paciente con cancer se sensibilizan contra ciertas protemas de membrana de la superficie espedficas de las celulas cancerosas del paciente y despues se devuelven. La realizacion de dichos procedimientos bajo una carga inflamatoria reducida, reduce los efectos secundarios y puede potenciar la efectividad de dichas terapias.

Cada dispositivo de plasmaferesis puede optimizarse de manera diferente, pero el dispositivo ilustrado en la figura 3 incluye tres columnas diferentes 3008a-c. Estas se identifican por separado. Si bien una de estas eliminara de forma selectiva gal-3 como se indico anteriormente, las dos restantes, en cualquier orden, pueden eliminar de manera selectiva otros componentes cuya eliminacion puede proporcionar un beneficio terapeutico. Cada una de estas columnas 3008 contara con sus propios elementos de soporte. Los elementos de soporte 3014 relacionados pueden distribuirse a lo largo del paso del conducto del dispositivo de plasmaferesis. Como se indico anteriormente, en la mayona de los dispositivos, se producira la eliminacion y adicion de varios factores, asf como el muestreo. Esto se efectua mas facilmente a traves de distintos elementos de soporte 3014, que pueden combinarse con columnas 3008, o por separado, como se muestra en la figura 3.

La monitorizacion puede efectuarla un operario en la interfaz de control 3018, que como se muestra esta en comunicacion efectiva con los dispositivos y entradas descritos anteriormente. La comunicacion puede conectarse por cable, de manera similar a los dispositivos para la manipulacion quirurgica, tal como el dispositivo DaVinci™, o puede ser remota y efectuarse mediante bluetooth o internet. El control informatico a traves de la interfaz 3018, que convencionalmente incluye una pantalla visual que puede mostrar una variedad de datos relevantes, permite el funcionamiento preprogramado de gran parte del dispositivo de plasmaferesis de la presente invencion, y el uso de alarmas y metodos similares para alertar al operario sobre situaciones que surgen fuera de los parametros "normales". Ventajosamente, a traves del control del servomotor, el operario, ya sea mediante operaciones preprogramadas o directamente, puede efectuar cambios de columnas, modificar el flujo, abrir y cerrar entradas, extraer y anadir, sin necesidad de mas personal. Esto no solo limita el coste y el tiempo del tratamiento, sino que tambien reduce la complejidad y limita el riesgo de que se produzcan infecciones.

Habiendo descrito las muchas realizaciones de la presente invencion con detalle, sera obvio que es posible realizar modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance de la invencion que se define en las reivindicaciones adjuntas. Ademas, debe apreciarse que aunque todos los ejemplos de la presente divulgacion ilustran muchas realizaciones de la misma, estos se proporcionan como ejemplos no limitativos y, por lo tanto, no deben considerarse como limitantes de los diversos aspectos asf ilustrados.

Aunque la presente invencion se ha desvelado con referencias a ciertas realizaciones, son posibles numerosas modificaciones, alteraciones y cambios en las realizaciones descritas, sin apartarse del campo de accion y del alcance de la presente invencion, como se define en las reivindicaciones adjuntas. Por consiguiente, se pretende que la presente invencion no se limite a las realizaciones descritas, sino que tenga el alcance completo definido por el idioma de las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo para realizar plasmaferesis, que comprende:

un primer conducto (2000) a traves del cual la sangre extrafda de un paciente m ai^ero se desplaza mediante bombeo;

un separador (1012, 2012, 3012) en conexion fluida con dicho primer conducto, separando dicho separador del plasma, los componentes celulares de dicha sangre;

un dispositivo de columna (1008, 2008, 3008) en comunicacion fluida con dicho separador y a traves del cual fluye dicho plasma, en el que dicho dispositivo de columna esta configurado para eliminar, de manera selectiva, la galectina-3 de dicho plasma, para proporcionar plasma tratado;

un segundo conducto (2014) en comunicacion fluida con dicho dispositivo de columna y configurado para recibir dicho plasma tratado y combinarlo con celulas sangumeas separadas en dicho separador antes de que regrese a dicho paciente;

en el que dichos primer y segundo conductos proporcionan un flujo sustancialmente continuo de dicha sangre y plasma desde dicho paciente y regresan a dicho paciente mairnfero; y caracterizado por que dicho dispositivo comprende al menos un dispositivo de columna (3008) adicional, configurado para la eliminacion de un componente de plasma distinto de galectina-3.

2. El dispositivo de la reivindicacion 1, en el que dicho dispositivo comprende al menos una entrada (3018) a traves de la cual puede anadirse un agente terapeutico a dicho plasma tratado, sangre separada, o ambos, antes de que regrese a dicho paciente.

3. El dispositivo de la reivindicacion 1, en el que dicho dispositivo comprende ademas una estacion de monitorizacion (3018) para permitir la monitorizacion y el control sobre dicha plasmaferesis.

4. El dispositivo de la reivindicacion 3, en el que dicha estacion de monitorizacion (3018) proporciona un control automatizado sobre dicho separador (3012) y dicho dispositivo de columna (3008), y ademas proporciona la monitorizacion de indicadores del paciente seleccionados del grupo que consiste en la frecuencia del pulso, la saturacion de oxfgeno, el ritmo de ECG y la presion arterial.

5. El dispositivo de la reivindicacion 1, en el que dicho separador (1012, 2012, 3012) comprende un separador centnfugo.

6. El dispositivo de la reivindicacion 5, en el que dicho separador (1012, 2012, 3012) centnfugo es un separador centnfugo de flujo continuo.

7. El dispositivo de la reivindicacion 5, en el que dicho separador (1012, 2012, 3012) es un separador de flujo discontinuo.

8. El dispositivo de la reivindicacion 1, en el que dicho separador (1012, 2012, 3012) es un separador de plasma de membrana.

9. El dispositivo de la reivindicacion 1, en el que dicho dispositivo comprende ademas al menos una bomba (1006, 3006) para hacer avanzar dichos componentes celulares a traves de dicho conducto.

10. El dispositivo de la reivindicacion 1, que comprende ademas al menos una entrada (3016) a traves de la cual puede recogerse un componente sangumeo seleccionado del grupo que consiste en linfocitos B, linfocitos T, plaquetas, celulas madre y mezclas de los mismos, para su modificacion y despues devolverlo a dicho paciente a traves de un conducto.

11. El dispositivo de la reivindicacion 1, en el que dicho dispositivo de columna (1008) comprende un tubo provisto de un interior, en el que dicho interior lleva una composicion que soporta un agente que se unira a galectina-3, y en el que dicho agente se encuentra en una zona de dicho tubo a traves de la cual pasara dicho plasma durante la utilizacion del dispositivo.

12. El dispositivo de la reivindicacion 11, en el que dicho agente comprende un ligando que se une a galectina-3.

13. El dispositivo de la reivindicacion 1, en el que dicho dispositivo comprende un dispositivo de columna (3008) que elimina el factor de necrosis tumoral a y un dispositivo de columna (3008) que elimina el factor de crecimiento transformante p.

14. El dispositivo de la reivindicacion 9, en el que dicho dispositivo comprende una entrada (1004, 3004) corriente arriba de dicho separador para la adicion de un anticoagulante.