JP3695657B2 - 点眼剤 - Google Patents
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Description
【0001】
本発明は、点眼時に眼に対する不快な刺激がなく、かつCPB−Iの長期保存安定性の良い点眼剤、及びその製造法に関する。
【背景技術】
【0002】
CPB−I(別名「アネキシンV」)はヒト胎盤をはじめとする生体内の組織及び分泌液に広く分布し(Chem.Pharm.Bull、38、1957−1960、1990)、細胞内では細胞質に存在する抗血液凝固作用等の生理活性を有する物質である。CPB−Iをヒトあるいは動物の臓器から抽出することができること(特開昭62−174023号公報)、及び遺伝子組換え技術により発現させることができることが(特開昭64−20095号公報)報告されている。また、CPB−Iを角膜疾患治療剤として用いることが報告されている(WO92/08475号)。
【0003】
ところで、点眼剤では、点眼時の眼に対する不快な刺激をなくすため、等張化剤として塩化ナトリウムまたは塩化カリウム等の塩類を配合することが一般的である。しかしCPB−Iを含有した点眼剤とした場合、先の塩類を配合させるとCPB−Iの長期保存安定性が問題となり、好ましくない。また、CPB−Iの安定化のために抗酸化剤であるエチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはその塩、アスコルビン酸の配合が考えられるが、EDTAまたはその塩は、CPB−Iの創傷治癒作用を阻害するおそれがあり、一方アスコルビン酸は、安定なpH域がCPB−Iとアスコルビン酸では異なるため好ましくない。
【0004】
これまでに塩基性アミノ酸や糖類を配合する事によりCPB−Iを分離精製、凍結乾燥等を行う際に安定化させる方法(特開平4−198195号公報、特開平4−198196号公報)が知られているが、点眼剤の長期保存安定性については検討されていない。すなわち点眼時に眼に対する不快な刺激がなく、かつCPB−Iの長期保存安定性の良い点眼剤を調製する事は困難であり、いまだ満足の行くものは得られていないのが現状である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明は、上記観点からなされたものであり、CPB−I含有の点眼剤であって、点眼時に眼に対する不快な刺激がなく、かつCPB−Iの長期保存安定性の良い点眼剤及びその製造法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明者らは、以上の点を考慮して鋭意研究を重ねた結果、点眼時に不快な刺激がなく、かつCPB−Iの長期保存安定性の良い点眼剤の処方を見出した。即ち、CPB−Iを含有した点眼剤において、等張化剤として多価アルコールを含有させることにより、点眼時に不快な刺激がなく、かつCPB−Iの長期保存安定性の良い点眼剤が提供できることを見出し本発明を完成した。さらには、多価アルコールをカルボニル価の低い多価アルコールとすることにより、CPB−Iの長期保存安定性が更にすぐれた点眼剤が提供できることを見出し本発明を完成した。
【0007】
すなわち本発明は、以下のとおりである。
(1)CPB−Iと多価アルコールとを含有することを特徴とする点眼剤。
(2)(1)の多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコール、マンニトール及びソルビトールの中から選ばれることを特徴とする(1)に記載の点眼剤。
(3)(1)の多価アルコールのカルボニル価が5μmol/g以下である(1)又は(2)記載の点眼剤。
(4)CPB−Iを含有する点眼剤の製造法において、CPB−Iとともに、カルボニル価が5μmol/g以下である多価アルコールを点眼剤に配合することを特徴とする方法。
【発明の効果】
【0008】
本発明により、点眼時に不快な刺激がなく、かつCPB−Iの長期保存安定性の良い点眼剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0009】
以下、本発明を詳細に説明する。
【0010】
本発明の点眼剤は、CPB−Iを有効成分として含有する。CPB−Iとしては、ヒト由来のCPB−Iが挙げられる。ヒトCPB−Iのアミノ酸配列は、すでに報告されている(特開昭64−20095号公報)。ヒトCPB−Iは配列表の配列番号1で表されるアミノ酸配列を有する。
また、CPB−Iは、典型的には以下の性質を有する。
【0011】
<性質>
i)分子量(SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、還元状態)34,000±2,000
ii)等電点(アンフォライトを用いる等電点カラム電気泳動法)4.7±0.1
iii)安定性
(イ)50℃、30分加熱処理で失活
(ロ)pH4−10で安定
(ハ)血漿中37℃、30分で安定
iv)血液凝固系に対する作用
(イ)カルシウム再加凝固時間を延長
(ロ)プロトロンビン時間を延長
(ハ)活性化部分トロンボプラスチン時間を延長
v)アミノ酸分析で、アスパラギン酸、スレオニン、セリン、グルタミン酸、プロリン、グリシン、アラニン、1/2シスチン、バリン、メチオニン、イソロイシン、ロイシン、チロシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、リジン及びアルギニンの存在が認められる。
【0012】
本発明に用いるCPB−Iは、点眼剤の有効成分としての効果、例えば角膜疾患治療等の効果を有する限り、その由来、糖鎖の有無等は特に制限されない。また、前記効果を有する限り、アミノ酸置換等の改変、修飾を施された誘導体であってもよい。
【0013】
本発明に用いられるCPB−Iは好ましくはヒトCPB−Iであるが、前記有効成分としての効果を有する限り、配列番号1のアミノ酸配列において、1又は複数のアミノ酸残基が置換、欠失、挿入、又は付加されたアミノ酸配列、又はC末端あるいはN末端に置換基を有するアミノ酸配列を有するタンパク質であってもよい。
【0014】
CPB−Iは、CPB−Iを含有するヒトあるいは動物の臓器から抽出、精製することによって取得することも可能であるが(特開昭62−174023号)、大量生産の観点からは、CPB−IをコードするDNAを用いた組換えDNA技術によって製造することが好ましい。CPB−Iタンパク質をコードするDNAは、すでにクローニングされ、その塩基配列が明らかにされている(特開昭64−20095号)。また、同DNAを用いたCPB−Iを産生させる方法が記載されており、この方法によって生産されるCPB−Iは、本発明に好適に用いることができる。
【0015】
本発明のCPB−IをコードするDNAは、コードされるアミノ酸配列が、上記条件をみたすものであれば特に制限されないが、具体的には例えば特開昭64−20095号公報に記載された塩基配列を有するDNAが挙げられる。
【0016】
上記のようなCPB−Iタンパク質をコードするDNAは、すでにCPB−Iタンパク質のアミノ酸配列及びそれらをコードするDNAの塩基配列が明かとなっているため、その配列に基づいて作製したプライマーを用いたPCRによって、ヒト又は動物の染色体DNA又は染色体ライブラリーから取得することができる。
【0017】
CPB−IをコードするDNAの調製、組換えDNA技術を用いたCPB−Iの製造において、染色体DNAの調製、染色体DNAライブラリーの作製、ハイブリダイゼーション、PCR、プラスミドDNAの調製、DNAの切断及び連結、形質転換等の方法は、特開昭64−20095号に記載されている。
【0018】
本発明に用いるCPB−Iの含有量は、点眼剤の全量に対して0.0001〜1重量%、好ましくは0.001〜0.1重量%、特に好ましくは0.003〜0.03重量%であるとよい。
【0019】
本発明の点眼剤には、上記CPB−Iと併せて多価アルコールを含有させる。多価アルコールとしては、好ましくは2価〜6価のアルコール、具体的にはグリセリン、プロピレングリコール、マンニトール及びソルビトール等があげられ、好ましくはグリセリンが挙げられる。多価アルコールの含有量は、点眼剤組成物が等張となる程度の量、具体的には点眼剤の全量に対して0.1〜20重量%、好ましくは1〜10重量%、特に好ましくは1.5〜5重量%であるとよい。
【0020】
多価アルコール中に含まれるアルコール酸化物、具体的にはカルボニル化合物の含量が高いと、点眼剤の保存中にCPB−Iの活性が低下することがある。したがって、多価アルコールはカルボニル化の低いものを使用することが好ましい。具体的には、カルボニル価は後記実施例に示した値よりも低い値、例えば5μmol/g以下、より好ましくは3μmol/g以下、さらに好ましくは1μmol/g以下であることが望ましい。
【0021】
ここで、本発明で用いる多価アルコールのカルボニル価とは、例えば試料を一定条件下で、2,4−ジニトロフェニルヒドラジンで発色させ、吸光度法で求めたときの、試料1g中のカルボニル化合物のμmol数をいう(A.S.Heick,M.F.Benca,Jr.Mitchell,JAOCS 31,88(1954)、光永新二、島村馬次郎、油化学;7,275(1958))。以下にカルボニル価の一般的な測定方法を示す。
【0022】
<カルボニル価の測定法>
濃グリセリン1gを秤取し、アルデヒドフリーエタノールを加え全量を50mlとする。調製した液5mlを25mlメスフラスコに採り、3.6%(W/V)トリクロロ酢酸溶液(トルエンに溶解)2mlと0.05%(W/V)2,4−ジニトロフェニルヒドラジン溶液(トルエンに溶解)3mlを加え攪拌し、60±1℃の恒温槽で30分間反応させた後、室温まで放冷する。更に、4%(W/V)水酸化カリウム・アルデヒドフリーエタノール溶液5mlを加え、トルエンを加えて25mlとする。水酸化カリウム溶液を加えてから10分後に435nmで吸光度を測定する。濃グリセリンを加えないで、空試験を行い補正する。検量線の作成は、アルデヒド標準原液(ノナナール[和光純薬]0.142gをトルエンに溶かして100mlとし、この液5mlにトルエンを加えて100mlとしたもの)を1、3、5及び7ml採取し、アルデヒドフリーエタノールを加えて各々25mlとする。各5mlを25mlメスフラスコに採り、前記の標準試験法と同様の操作を行う。
【0023】
本発明の点眼剤は、一般的に用いられる添加剤、例えば緩衝剤、粘稠剤、安定化剤及び非イオン界面活性剤等を含有することが可能である。
【0024】
緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ砂、クエン酸、リン酸第一塩、酢酸塩、リン酸第二塩、炭酸水素塩及び炭酸塩等があげられる。緩衝剤の含有量は、点眼剤の全量に対して0.01〜2重量%、好ましくは0.05〜1重量%、特に好ましくは0.1〜0.5重量%であるとよい。点眼剤のpHは、好ましくは5〜10、より好ましくは6〜9である。
【0025】
粘稠剤としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びカルボキシビニルポリマー等があげられる。粘稠剤は点眼液の眼外流出を防ぎ、かつ、眼内滞留時間を延長して薬効を高める。また、CPB−I点眼剤を振とうするとCPB−Iの析出が生じる恐れがあるが、粘稠剤を含有することによりCPB−Iの析出が抑制される。粘稠剤の含有量は、点眼剤の全量に対して0.01〜2重量%、好ましくは0.025〜1重量%、特に好ましくは0.05〜0.5重量%であるとよい。
【0026】
安定化剤としては、カプリル酸ナトリウム、アルギニン、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等があげられる。安定化剤の含有量は、点眼剤の全量に対して0.01〜2重量%、好ましくは0.05〜1重量%、特に好ましくは0.1〜0.5重量%であるとよい。
【0027】
非イオン界面活性剤としては、脂肪酸多価アルコールエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のポリオキシエチレンエーテル、アルキルポリオキシエチレンエーテル、アルキルカルボニルポリオキシエチレン、N,N′−ジ(ポリオキシエチレン)アルカンアミドなどのエチレンオキシド付加体、脂肪酸ショ糖エステル、N,N′−ジ(アルカノール)アルカンアミド及びポリオキシエチレンブロックコポリマ等があげられる。非イオン界面活性剤の含有量は、点眼剤の全量に対して0.01〜5重量%、好ましくは0.02〜2重量%、特に好ましくは0.03〜1重量%であるとよい。
【0028】
尚、CPB−Iの長期保存安定性の観点から、一般に点眼剤の等張剤として用いられる塩化ナトリウムまたは塩化カリウム等の塩類は使用しないか、又は含有量を安定性を損なわない程度に低くすることが好ましい。
【0029】
本発明の点眼剤は、点眼溶液製剤である。同製剤は、用時溶解製剤または用時希釈製剤とすることもできる。用時溶解製剤とする場合は、CPB−Iと多価アルコールを別包としてもよい。
【実施例】
【0030】
本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。
【0031】
尚、以下に記載の実施例及び比較例で示す点眼剤は、全てpHを7.5に調節する為に、ホウ酸とホウ砂又はリン酸1水素2ナトリウムとリン酸2水素1ナトリウム・2水をそれぞれ調整して配合した。また全ての浸透圧を286mOsmに調整するように、濃グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、塩化ナトリウム及び塩化カリウムを調整して配合した。
【0032】
実施例1
CPB−Iを0.01g、濃グリセリン2.3g、ホウ酸0.11g、ホウ砂0.085g、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル0.05g、ポリビニルピロリドン0.1gを滅菌精製水に加え、全量を100mLとし、撹拌溶解した。
【0033】
実施例2
濃グリセリン2.3gのかわりにプロピレングリコール2.1g、ホウ砂0.085gのかわりにホウ砂0.016gを含有したほかは、実施例1と同様の方法で調製を行った。
【0034】
実施例3
濃グリセリン2.3gのかわりにソルビトール4.0gを、ホウ酸及びホウ砂のかわりにリン酸1水素2ナトリウム0.26g及びリン酸2水素1ナトリウム・2水0.05gを含有したほかは、実施例1と同様の方法で調製を行った。
【0035】
実施例4〜6
カルボニル価の異なる濃グリセリンを使用したほかは、実施例1と同様の方法で調製を行った。
【0036】
比較例1
濃グリセリン2.3gのかわりに塩化ナトリウム0.8g、ホウ砂0.085gのかわりにホウ砂0.011gを含有したほかは、実施例1と同様の方法で調製を行った。
【0037】
比較例2
濃グリセリン2.3gのかわりに塩化カリウム1.0g、ホウ砂0.085gのかわりにホウ砂0.011gを含有したほかは、実施例1と同様の方法で調製を行った。
【0038】
<実施例及び比較例の点眼剤の評価>
実施例1〜6及び比較例1〜2の点眼剤について、CPB−Iの安定性の検討を行った。
CPB−Iの安定性は、45℃で2週間保存した時のCPB−Iの残存率(製造直後を100%とした)を測定した。
【0039】
結果を表1、表2及び図1に示す。尚、図1は表2の結果をグラフに表したものである。
【0040】
【表1】
【0041】
【表2】
【0042】
以上のように、実施例1〜3及び比較例1〜2の結果より、点眼剤に等張化剤として多価アルコールを含有させれば、CPB−Iの長期安定性の良い点眼剤が得られることが確認できた。
また、実施例1、4〜6の結果より、多価アルコールのカルボニル価が低いほど、CPB−Iの長期安定性の良い点眼剤が得られることが確認できた。
【配列表】
Claims (3)
- CPB−Iとグリセリン及び/またはプロピレングリコールとを含有することを特徴とする点眼剤。
- 前記グリセリン及び/またはプロピレングリコールのカルボニル価が5μmol/g以下である請求項1記載の点眼剤。
- CPB−Iとともに、カルボニル価が5μmol/g以下であるグリセリン及び/またはプロピレングリコールを点眼剤に配合することを特徴とするCPB−I含有点眼剤の製造方法。
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