CN1267150C - 滴眼剂 - Google Patents

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Abstract

在滴眼时不引起不适刺激、并具有良好的CPB-I长期储存稳定性的滴眼剂。所述的滴眼剂包含CPB-I和多元醇，优选地所述多元醇的羰基值为5μmol/g或更低。

Description

滴眼剂
                     I.技术领域
本发明涉及一种在滴眼时不会引起不适刺激，并具有良好的CPB-I长期储存稳定性的滴眼剂，及其生产方法。
                     II.背景技术
CPB-I(也称作“膜联蛋白V”)是一种广泛分布于组织、以及包括人胎盘在内的活体分泌物中(Chem.Pharm.Bull，38，1957-1960，1990)的物质，其存在于细胞胞质中，具有生理活性如抗凝作用。据报道，从人或其他动物器官中可以提取出CPB-I(日本专利公开出版物(Kokai)No.62-174023)，也可以通过基因重组技术表达CPB-I(日本专利公开出版物(Kokai)No.64-20095)。有报道称已将CPB-I用作角膜疾病的治疗剂(WO92/08475)。
同时，滴眼剂中常混有盐(如氯化钠或氯化钾)作为等渗剂以去除滴眼时对眼睛产生的不适刺激。但是，如果在含有CPB-I的滴眼剂中混入上述的盐，将产生长期CPB-I储存稳定性不良的问题。为使CPB-I稳定，考虑过混入抗氧化剂乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐，或者混入抗坏血酸。但是EDTA或其盐可抑制CPB-I的伤口愈合活性，对于抗坏血酸，由于其与CPB-I的稳定pH值范围不同所以也并非优选。
迄今为止，已知的稳定CPB-I的方法是混入碱性氨基酸或糖类，并紧接着进行分离、纯化、冷冻干燥等等(日本专利公开出版物(Kokai)Nos.4-198195和4-198196)。但没有检查过滴眼剂的长期储存稳定性。也就是说，很难制备出在滴眼时不引起不适刺激，并具有良好的CPB-I长期储存稳定性的滴眼剂，因此，迄今为止还没有令人满意的产品。
                    III发明内容
本发明是基于上述观点完成的，其目的在于提供一种在滴眼时不引起不适刺激、并具有良好的CPB-I长期储存稳定性的含CPB-I滴眼剂，及其生产方法。
本发明的发明人对上述情况进行了认真的研究，结果发现了一种在滴眼时不引起不适刺激、并具有良好的CPB-I长期储存稳定性的滴眼剂组合物。也就是说，他们发现将多元醇作为等渗剂混入滴眼剂中，可制成在滴眼时不引起不适刺激、并具有良好的CPB-I长期储存稳定性的含CPB-I滴眼剂，由此完成了本发明。此外，他们还发现应用低羰基值的多元醇可获得具有更出色CPB-I长期储存稳定性的滴眼剂，由此完成了本发明。
也就是说，本发明提供下述内容；
(1)含CPB-I和多元醇的滴眼剂。
(2)如(1)所述的滴眼剂，其中，所述的多元醇选自：甘油，丙二醇，甘露糖醇和山梨糖醇。
(3)如(1)或(2)所述的滴眼剂，其中，所述的多元醇具有5μmol/g或更低的羰基值。
(4)一种生产含CPB-I的滴眼剂的方法，其包括将具有5μmol/g或更低的羰基值的多元醇与CPB-I一起混入所述滴眼剂。
下面将详细描述本发明。
本发明的滴眼剂含CPB-I作为活性成分。对于CPB-I可提及的是人来源的CPB-I。人CPB-I的氨基酸序列已有报道(日本专利公开出版物(Kokai)No.64-20095)。人CPB-I具有序列表中SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列。
此外，典型地，CPB-I具有下述的性质。
<性质>
(i)分子量(由还原态的SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳测定)：34,000±2,000
(ii)等电点(利用两性电解质通过等电点柱电泳法测定)4.7±0.1
(iii)稳定性
(a)50℃热处理30min灭活
(b)在pH4到10稳定
(c)在血浆中37℃稳定30min
(iv)对血液凝固系统的作用
(a)进一步添加钙后可延长凝血时间
(b)延长凝血酶原时间
(c)延长激活的部分促凝血酶原激酶时间
(v)在氨基酸分析中观察到存在天冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、1/2半胱氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、赖氨酸和精氨酸。
对于本发明的CPB-I而言，其来源、其中是否存在糖链等并没有特别的限制，只要其表现出作为滴眼剂活性成分的作用，如对角膜疾病的治疗作用即可。另外，只要其表现出上述的作用，也可应用通过改变或修饰(如氨基酸取代)所得的衍生物。
尽管应用于本发明的中CPB-I优选人源CPB-I，其也可以是含有包括取代、缺失、插入或添加一个或多个氨基酸残基的SEQ ID NO：1所示氨基酸序列的蛋白，或在其C-或N-末端具有取代基的氨基酸序列，条件是它们可表现出上述作为活性成分的作用。
可从含CPB-I的人或动物器官中提取并纯化CPB-I(日本专利公开出版物(Kokai)No.62-174023)。但是要进行大量生产优选利用编码CPB-I的DNA通过重组DNA技术生产。目前已克隆出了编码CPB-I蛋白的DNA，其核苷酸序列已公开(日本专利公开出版物(Kokai)No.64-20095)。另外，用该DNA生产CPB-I的方法已有描述，优选地将用该方法生产的CPB-I用于本发明。
编码本发明中CPB-I的DNA并没有特别的限定，只要其所编码的氨基酸能满足上述的要求即可。其特定的例子包括具有在日本专利公开出版物(Kokai)No.64-20095中描述的核苷酸序列的DNA。
由于CPB-I蛋白的氨基酸序列及编码该蛋白的DNA核苷酸序列已经公开，可以利用基于所述序列的引物通过PCR从人或动物染色体DNA或染色体文库获得编码CPB-I蛋白的DNA。
日本专利公开出版物(Kokai)No.64-20095中描述了在通过重组DNA技术制备CPB-I蛋白的过程中所用到的：制备编码CPB-I的DNA、制备染色体DNA、制备染色体DNA文库、杂交、PCR、制备质粒DNA、DNA的消化、连接和转化等方法。
用于本发明的CPB-I的含量，按重量计占滴眼剂总重量的0.0001-1％，优选0.001-0.1％，特别优选0.003-0.03％。
本发明的滴眼剂含多元醇和CPB-I。就多元醇而言，优选二元醇至六元醇。其特定的例子包括甘油、丙二醇、甘露糖醇、山梨糖醇等，优选甘油。多元醇的含量优选以使滴眼剂组合物成为等渗状态为准。特定地，多元醇的含量按重量计占滴眼剂总重量的0.1-20％，优选1-10％，特别优选1.5到5％。
如果多元醇中所含的氧化醇，特别是羰基化合物含量高，则在滴眼剂储存过程中CPB-I的活性会降低。因此，优选使用具有低羰基值的多元醇。特定地，优选的羰基值低于下文实施例中所述的值，例如，5μmol/g或更低，更优选3μmol/g或更低，更优选1μmol/g或更低。
用于本发明的多元醇的羰基值此处是指1g样品中羰基化合物的μmol数，其可在特定的条件下通过2，4-二硝基苯肼显色后利用光谱测定法测定(A.S.Heick，M.F.Benca，Jr.Mitchell，JAOCS，31，88，1954；S.Mitsunaga & U.Shimamura，Oil Chemistry，7，275，1958)。下面描述一种测定羰基值的一般方法。
<测定羰基值的方法>
称取1g浓缩甘油，添加乙醇(无醛)至总体积50ml。将5ml制备好的溶液置于25ml容量瓶中，加入2ml 3.6％(w/v)的三氯乙酸溶液(溶于甲苯)和3ml 0.05％(w/v)2，4-二硝基苯肼(溶于甲苯)，搅拌，在60±1℃的恒温箱中反应30min，然后在冷却至室温。再向混合物中添加5ml 4％(w/v)氢氧化钾乙醇溶液(无醛)，然后加入甲苯至总体积25ml。加入氢氧化钾溶液10min后测定435nm下的吸光度。空白试验中不加浓缩甘油以进行校正。收集1、3、5、7ml的醛标准储液(依下述方法制备：将0.142g壬醛[Wako Pure Chemical Industries]溶于甲苯至总体积100ml，然后再向5ml上述溶液中加入甲苯至总体积100ml)，分别添加无醛的乙醇溶液至总体积25ml。将5ml上述溶液分别置于25ml容量瓶中，按照上述的标准实验方法进行实验以制备校准曲线。
本发明的滴眼剂可以包含常用的添加剂，例如缓冲剂，增稠剂，稳定剂，非离子型表面活性剂等。
缓冲剂的例子包括硼酸、硼砂、柠檬酸、一价磷酸盐、醋酸盐、二价磷酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐等。缓冲剂的含量按重量计占滴眼剂总重量的0.01-2％，优选0.05-1％，特别优选0.1-0.5％。所述的滴眼剂优选具有pH5-10，更优选6-9。
增稠剂的例子包括聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧乙烯聚合物等。增稠剂阻止所述滴眼剂从眼中流出，延长其在眼内的停留时间以提高药效。另外，如果振荡CPB-I滴眼剂，CPB-I可发生沉淀。但添加增稠剂可阻止CPB-I沉淀。增稠剂的含量按重量计占滴眼剂总重量的0.01-2％，优选0.25-1％，特别优选0.05-0.5％。
稳定剂的例子包括辛酸钠、精氨酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等。稳定剂的含量按重量计占滴眼剂总重量的0.01-2％，优选0.05-1％，特别优选0.1-0.5％。
非离子型表面活性剂的例子包括脂肪酸多元醇酯，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯醚，如聚氧乙烯氢化蓖麻油，环氧乙烷加合物，如烷基聚氧乙烯醚，烷基羰基聚氧乙烯和N’N’-二(聚氧乙烯)烷酰胺，脂肪酸蔗糖酯，N’N’-二(烷醇)烷酰胺，聚氧乙烯嵌段共聚物等。非离子表面活性剂的含量按重量计占滴眼剂总重量的0.01-5％，优选0.02-2％，特别优选0.03-1％。
考虑到CPB-I的长期储存稳定性，优选不使用常用的盐作为滴眼剂的等渗剂，如氯化钠或氯化钾，或者将其含量优选地减少到不使滴眼剂稳定性降低的范围。
本发明的滴眼剂是滴眼溶液试剂。其可制成在使用时需进行溶解或稀释的制剂。当将其制成在使用是需进行溶解的制剂时，CPB-I和多元醇可独立包装。
                      IV.附图简述
图1：表示多元醇羰基值对CPB-I稳定性的影响。
                 V.实施本发明的最佳方式
参照下述实施例对本发明进行更详细的描述。
下述实施例和比较实施例中制备的滴眼剂通过添加适量的硼酸、硼砂或磷酸氢二钠和磷酸二氢钠将所有制剂的pH调节到7.5。添加适量的浓缩甘油，丙二醇、山梨糖醇、氯化钠和氯化钾将所有制剂的渗透压调节至286m Osm。
                        实施例1.
0.01g的CPB-I，2.3g的浓缩甘油，0.11g的硼酸，0.085g的硼砂，0.05g的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯和0.1g聚乙烯吡咯烷酮加无菌净化水至总体积100mL，搅拌溶解。
                      实施例2.
以与实施例1中相同的方式制备制剂，所不同的是使用2.1g丙二醇替代2.3g浓缩甘油，用0.016g硼砂代替0.085g硼砂。
                      实施例3.
以与实施例1中相同的方式制备制剂，所不同的是使用4.0g山梨糖醇替代2.3g浓缩甘油，用0.26g磷酸氢二钠和0.05g磷酸二氢钠代替硼酸和硼砂。
                    实施例4-6.
以与实施例1中相同的方式制备制剂，所不同的是使用的浓缩甘油具有不同的羰基值。
                   比较实施例1.
以与实施例1中相同的方式制备制剂，所不同的是使用0.8g氯化钠替代2.3g浓缩甘油，用0.011g硼砂代替0.085g硼砂。
                   比较实施例2.
以与实施例1中相同的方式制备制剂，所不同的是使用1.0g氯化钾替代2.3g浓缩甘油，用0.011g硼砂代替0.085g硼砂。
<对上述实施例和比较实施例中的滴眼剂的评估>
测定了实施例1-6及比较实施例1和2所述滴眼剂中CPB-I的稳定性。CPB-I的稳定性是测量为使所述制剂在45℃下储存2周后剩余CPB-I的比率(基于将生产后立即测定的比率作为100％)进行测定的。
结果如表1、2及图1所示。图1是表2中结果的曲线图。
表1
  实施例1   实施例2   实施例3   比较实施例1   比较实施例2
  CPB-I   0.01   0.01   0.01   0.01   0.01
  浓缩甘油   2.3   -   -   -   -
  丙二醇   -   2.1   -   -   -
  山梨糖醇   -   -   4.0   -   -
  氯化钠   -   -   -   0.8   -
  氯化钾   -   -   -   -   1.0
  磷酸氢二钠   -   -   0.26   -   -
  磷酸二氢钠二水合物   -   -   0.05   -   -
  硼酸   0.11   0.11   -   0.11   0.11
  硼砂   0.085   0.016   -   0.011   0.011
  聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05
  聚乙烯吡咯烷酮   0.1   0.1   0.1   0.1   0.1
  无菌净化水   适量以使总量达100mL   适量以使总量达100mL   适量以使总量达100mL   适量以使总量达100mL   适量以使总量达100mL
  于45℃储存2周后剩余CPB-I的比率(％)   95   95   93   44   39
表2
 实施例1  实施例4  实施例5  实施例6
  浓缩甘油的羰基值  0.5  1  2  4
  于45℃储存2周后剩余CPB-I的比率(％)  95  93  92  86
如上所述，通过实施例1-3及比较实施例1和2可以确定，向滴眼剂中加入多元醇作为等渗剂可以获得具有良好的长期CPB-I稳定性的滴眼剂。
另外，从实施例1和4-6的结果中可以确定滴眼剂中所用多元醇的羰基值越低，CPB-I的长期稳定性越好。
                    工业实用性
本发明提供了一种在滴眼时不会引起不适刺激，并具有良好的CPB-I长期储存稳定性的滴眼剂。
                            序列表
<110>兴和株式会社
     财团法人化学及血清疗法研究所
<120>滴眼剂
<130>K-650P1311
<150>JP 2001-50297
<151>2001-02-26
<160>1
<170>PatentIn Ver.2.0
<210>1
<211>319
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>1
Ala Gln Val Leu Arg Gly Thr Val Thr Asp Phe Pro Gly Phe Asp Glu
                15                  10                  15
Arg Ala Asp Ala Glu Thr Leu Arg Lys Ala Met Lys Gly Leu Gly Thr
            20                  25                  30
Asp Glu Glu Ser Ile Leu Thr Leu Leu Thr Ser Arg Ser Asn Ala Gln
        35                  40                  45
Arg Gln Glu Ile Ser Ala Ala Phe Lys Thr Leu Phe Gly Arg Asp Leu
    50                  55                  60
Leu Asp Asp Leu Lys Ser Glu Leu Thr Gly Lys Phe Glu Lys Leu Ile
 65                 70                  75                  80
Val Ala Leu Met Lys Pro Ser Arg Leu Tyr Asp Ala Tyr Glu Leu Lys
                85                   90                  95
His Ala Leu Lys Gly Ala Gly Thr Asn Glu Lys Val Leu Thr Glu Ile
            100                 105                 110
Ile Ala Ser Arg Thr Pro Glu Glu Leu Arg Ala Ile Lys Gln Val Tyr
        115                 120                 125
Glu Glu Glu Tyr Gly Ser Ser Leu Glu Asp Asp Val Val Gly Asp Thr
    130                 135                 140
Ser Gly Tyr Tyr Gln Arg Met Leu Val Val Leu Leu Gln Ala Asn Arg
145                 150                 155                 160
Asp Pro Asp Ala Gly Ile Asp Glu Ala Gln Val Glu Gln Asp Ala Gln
                165                 170                 175
Ala Leu Phe Gln Ala Gly Glu Leu Lys Trp Gly Thr Asp Glu Glu Lys
            180                 185                 190
Phe Ile Thr Ile Phe Gly Thr Arg Ser Val Ser His Leu Arg Lys Val
        195                 200                 205
Phe Asp Lys Tyr Met Thr Ile Ser Gly Phe Gln Ile Glu Glu Thr Ile
    210                 215                 220
Asp Arg Glu Thr Ser Gly Asn Leu Glu Gln Leu Leu Leu Ala Val Val
225                 230                 235                 240
Lys Ser Ile Arg Ser Ile Pro Ala Tyr Leu Ala Glu Thr Leu Tyr Tyr
                245                 250                 255
Ala Met Lys Gly Ala Gly Thr Asp Asp His Thr Leu Ile Arg Val Met
            260                 265                 270
Val Ser Arg Ser Glu Ile Asp Leu Phe Asn Ile Arg Lys Glu Phe Arg
        275                 280                 285
Lys Asn Phe Ala Thr Ser Leu Tyr Ser Met Ile Lys Gly Asp Thr Ser
    290                 295                 300
Gly Asp Tyr Lys Lys Ala Leu Leu Leu Leu Cys Gly Glu Asp Asp
305                 310                 315

Claims (3)

1.一种含CPB-I和多元醇的滴眼剂，所述多元醇选自甘油和/或丙二醇。
2.如权利要求1所述的滴眼剂，其中，所述的多元醇的羰基值为5μmol/g或更低。
3.一种生产含CPB-I的滴眼剂的方法，该方法包括将具有5μmol/g或更低的羰基值的多元醇与CPB-I进行混合，所述多元醇选自甘油和/或丙二醇。
CNB028055853A 2001-02-26 2002-02-21 滴眼剂 Expired - Fee Related CN1267150C (zh)

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